ES2564677T3

ES2564677T3 - Toxinas clostridiales para uso en el tratamiento de la eyaculación precoz

Info

Publication number: ES2564677T3
Application number: ES13188887.7T
Authority: ES
Inventors: Gustavo M. Gaxiola; Ivan E. Aguilar; Gilberto P. Paz
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2009-08-26
Filing date: 2010-08-10
Publication date: 2016-03-28
Anticipated expiration: 2030-08-10
Also published as: JP2015163654A; BR112012004246A2; RU2568844C2; US20130059789A1; WO2011028371A1; PT2470202E; US9907841B2; HK1171658A1; DK2708239T3; IN2012DN02210A; US20150064167A1; CY1114792T1; DK2470202T3; AU2010289969A1; AU2015213381A1; US20140140981A1; US9186395B2; KR101612988B1; US8617570B2; MX349947B

Abstract

Una neurotoxina clostridial para uso en un método para tratar la eyaculación precoz de un paciente que lo necesita, método que comprende la operación de administrar localmente la neurotoxina clostridial al paciente, tratándose por ello la eyaculación precoz del paciente, en donde la administración local es la administración en el pene del paciente.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

DESCRIPCION

Toxinas clostridiales para uso en el tratamiento de la eyaculacion precoz

Se presentan metodos para tratar la eyaculacion precoz. Mas particularmente, y en un aspecto, se proporcionan metodos para tratar la eyaculacion precoz mediante la administracion de una neurotoxina, tal como una neurotoxina botulmica, a un paciente.

La eyaculacion precoz (EP) es una disfuncion sexual comun en los hombres, particularmente en aquellos con edad en el intervalo de aproximadamente 18 a aproximadamente 40 anos. En general, la eyaculacion precoz puede ser definida como la existencia de eyaculacion antes o mas pronto de lo esperado por uno o ambos miembros de una pareja sexual [vease, por ejemplo, "The Merck Manual", 16a edicion, pagina 1576, publicado por Merck Research Laboratories, 1992]. Como un ejemplo, la eyaculacion precoz puede ser experimentada como una eyaculacion antes de, tras o poco despues de, la penetracion peniana de un miembro de la pareja sexual. Si los casos de eyaculacion precoz son pocos y muy espaciados, puede que entonces tales sucesos no sean un motivo de preocupacion. Sin embargo, si se presentan casos de eyaculacion precoz casi cada vez que se intenta la relacion sexual, o incluso si se presenta eyaculacion precoz en mas de aproximadamente el 10% o aproximadamente el 20% de las veces que se intenta la relacion sexual, es probable que este entonces justificado el tratamiento del estado.

La eyaculacion precoz puede ser clasificada como primaria o secundaria de acuerdo con el "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", cuarta edicion (DSM-IV), que clasifica los trastornos sexuales en 4 categonas particulares: (1) primarios, (2) relacionados con el estado medico general, (3) inducidos por sustancias, y

(4) no distintamente especificados. La primaria se aplica a los individuos que han tenido el estado desde que fueron capaces de actuar sexualmente (es decir, despues de la pubertad). La secundaria indica que el estado se manifiesta en un individuo que habfa tenido previamente un nivel aceptable de control eyaculatorio y mas tarde comenzo a experimentar la eyaculacion precoz. En la eyaculacion precoz secundaria, el problema no tiene que ver con un trastorno medico general y no esta normalmente relacionado con el estimulo de sustancias; sin embargo, una hiperexcitabilidad podna estar relacionada en casos concretos con el uso de farmacos psicotropicos y se resuelve cuando se retira el farmaco.

Se estima que el mdice de incidencia de eyaculacion precoz en los varones americanos esta en el intervalo de 3070%. El National Health and Social Life Survey (NHSLs) indica una incidencia del 30%, que es bastante constante en todas las categonas de la edad adulta. La eyaculacion precoz puede aparecer a casi cualquier edad en la vida de un hombre adulto. Como un estado declarado, es mas comun en los hombres jovenes (de 18-30 anos de edad) pero tambien puede aparecer junto con impotencia secundaria en hombres de 45-65 anos de edad.

Se conocen composiciones que se pueden utilizar para tratar la eyaculacion precoz. Por ejemplo, se conoce y reivindica el uso de inhibidores selectivos de la reabsorcion de serotonina (SSRI; del ingles, selective serotonin reuptake inhibitors) para tratar la eyaculacion precoz, tal como, por ejemplo, en la Patente de EE.UU. n° 7.105.516, que se dirige a nuevos SSRI eficaces para el tratamiento de la eyaculacion precoz, asf como en la Patente de EE.UU. n° 6.777.437. En la Patente de EE.UU. n° 6.974.839, que ensena la administracion de una cantidad eficaz de un material de tramadol (un inhibidor de la absorcion de monoaminas) a un varon antes de una relacion sexual, y en la Patente de EE.UU. n° 6.495.154, que reivindica el retraso del inicio de la eyaculacion en un varon al administrar sistemicamente al individuo una formulacion farmaceutica de liberacion rapida que contiene clomipramina y sales farmaceuticamente aceptables de la misma por adicion de acido, se pueden hallar metodos adicionales para tratar la eyaculacion precoz. La Patente de EE.UU. n° 7.018.648 se dirige a un dispositivo transdermico para administrar testosterona y/o al menos un derivado de la misma, para tratar la eyaculacion precoz; la Patente de EE.UU. n° 6.593.335 se dirige a un metodo para tratar la eyaculacion precoz mediante la administracion de un agente abridor del canal de potasio; en la Patente de EE.UU. n° 6.727.283 se describe la ingestion oral de un concentrado lfquido y esencialmente no acuoso de hidrocloruro de sertralina. En ciertos ejemplos, tambien se prescribe fluoxetina o paroxetina (20 mg y 40 mg, respectivamente, y tomados diariamente) con objeto de tratar la eyaculacion precoz. Otros planteamientos que se conocen incluyen la aplicacion de anestesicos topicos, tal como, por ejemplo, una crema de lidocama al 5%, en el pene antes de la relacion sexual. Los inconvenientes asociados con el uso de dichos anestesicos incluyen una reduccion indeseada de sensibilidad y/o la incapacidad a corto plazo del paciente para alcanzar una ereccion.

La bacteria Gram positiva anaerobica Clostridium botulinum produce una potente neurotoxina polipeptfdica, la neurotoxina botulmica, que causa en seres humanos y animales una enfermedad neuroparalizante a la que se hace referencia como botulismo; sin embargo, esta neurotoxina ha sido ahora utilizada durante decenios para tratar en seres humanos diversos estados. Una unidad (U) de toxina botulmica se define como la DL50 tras una inyeccion intraperitoneal a hembras de raton Swiss Webster que pesan 18-20 gramos. En otras palabras, una unidad de toxina botulmica es la cantidad de toxina botulmica que mata el 50% de un grupo de hembras de raton Swiss Webster. Se han caracterizado siete neurotoxinas botulmicas generalmente distintas desde el punto de vista inmunologico, siendo estas, respectivamente, los serotipos de neurotoxina botulmica A, B, C1, D, E, F y G, cada uno de los cuales se distingue por la neutralizacion con anticuerpos espedficos del tipo. Los diferentes serotipos de toxina botulmica vanan en las especies animales a las que afectan y en la gravedad y la duracion de la paralisis que provocan. Por ejemplo, se ha determinado que la toxina botulmica de tipo A es 500 veces mas potente, segun se mide por el mdice

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

de paralisis producido en la rata, que la toxina botulmica de tipo B. Ademas, se ha determinado que la toxina botulmica de tipo B es atoxica en primates en una dosis de 480 U/kg, que es aproximadamente 12 veces la DL50 de la toxina botulmica de tipo A en primates. Las toxinas botulmicas se unen aparentemente con elevada afinidad a neuronas motoras colinergicas, se translocan en la neurona y bloquean la liberacion presinaptica de acetilcolina.

Se han empleado toxinas botulmicas en ambitos clmicos para el tratamiento de trastornos neuromusculares caracterizados por musculos esqueleticos hiperactivos. La toxina botulmica de tipo A fue aprobada por la U.S. Food and Drug Administration en 1989 para el tratamiento del blefaroespasmo esencial, el estrabismo y el espasmo hemifacial en pacientes con mas de doce anos de edad. En el ano 2000, la FDA aprobo preparaciones comerciales de serotipos de toxina botulmica del tipo A y el tipo B para el tratamiento de la distoma cervical, y, en el ano 2002, la FDA aprobo una toxina botulmica del tipo A para el tratamiento cosmetico de ciertas arrugas faciales hipercineticas (glabelares). Los efectos clmicos de la toxina botulmica intramuscular periferica de tipo A se ven normalmente en una semana despues de la inyeccion y a veces en unas pocas horas. La duracion tfpica de la paralisis muscular flaccida de una sola inyeccion intramuscular de toxina botulmica de tipo A puede ser aproximadamente tres meses, aunque se ha comunicado que, en algunos casos, los efectos de una denervacion de una glandula, tal como una glandula salival, provocada por toxina botulmica duran varios anos.

A todos los serotipos de toxinas botulmicas inhiben la liberacion del neurotransmisor acetilcolina en la juntura neuromuscular, lo hacen afectando a diferentes protemas neurosecretoras y/o escindiendo estas protemas por diferentes sitios. La toxina botulmica A es una endopeptidasa de zinc que puede hidrolizar espedficamente un enlace peptfdico de la protema intracelular SNAP-25, asociada a vesmulas. La toxina botulmica de tipo E tambien escinde la protema asociada a sinaptosomas (SNAP-25), de 25 kilodaltones (kDa), pero se dirige a diferentes secuencias de aminoacidos de esta protema en comparacion con la toxina botulmica de tipo A. Las toxinas botulmicas de los tipos B, D, F y G actuan sobre la protema asociada a vesmulas (VAMP, tambien llamada sinaptobrevina), escindiendo cada serotipo la protema por un sitio diferente. Finalmente, se ha mostrado que la toxina botulmica de tipo C1 escinde tanto la sintaxina como la protema SNAP-25.

Al margen del serotipo, parece que los mecanismos moleculares de la intoxicacion por toxina son similares e implican al menos tres pasos o etapas. En el primer paso del proceso, la toxina se une a la membrana presinaptica de la neurona diana por medio de una interaccion espedfica entre la cadena pesada (cadena H) y un receptor de la superficie celular; se cree que el receptor es diferente para cada serotipo de toxina botulmica y para la toxina tetanica. Parece que el segmento terminal carboxflico de la cadena H, He, es importante para el direccionamiento de la toxina a la superficie celular. En el segundo paso, la toxina atraviesa la membrana plasmatica de la celula envenenada. La toxina es primero engullida por la celula a traves de una endocitosis mediada por receptor, y se forma un endosoma que contiene la toxina. La toxina sale luego del endosoma al citoplasma de la celula. Se cree que este ultimo paso es mediado por el segmento terminal ammico de la cadena H, Hn, que desencadena un cambio conformacional de la toxina en respuesta a un pH de aproximadamente 5,5 o inferior. Se sabe que los endosomas poseen una bomba de protones que disminuye el pH intraendosomico. El cambio conformacional expone restos hidrofobos en la toxina, lo que permite que la toxina se incruste en la membrana endosomica. La toxina se transloca luego al citosol a traves de la membrana endosomica. Parece que el ultimo paso del mecanismo de la actividad de la toxina botulmica implica la reduccion del enlace disulfuro que une las cadenas H y L. La actividad toxica completa de las toxinas botulmica y tetanica esta contenida en la cadena L de la holotoxina; la cadena L es una endopeptidasa de zinc (Zn++) que escinde selectivamente protemas esenciales para el reconocimiento de vesmulas que contienen neurotransmisores y el acoplamiento de estas con la superficie citoplasmatica de la membrana plasmatica, y para la fusion de las vesmulas con la membrana plasmatica. La neurotoxina tetanica y las toxinas botulmicas B, D, F y G causan la degradacion de la sinaptobrevina [tambien llamada protema de membrana asociada a vesmulas (VAMP; del ingles, vesicle-associated membrane protein)], una protema de membrana sinaptosomica. La mayor parte de la VAMP presente en la superficie citosolica de la vesmula sinaptica es eliminada como resultado de cualquiera de estos procesos de escision. Cada toxina escinde espedficamente un enlace diferente.

El peso molecular de la molecula proteica de toxina botulmica, para los siete serotipos de toxina botulmica conocidos, es aproximadamente 150 kDa. Resulta interesante que las toxinas botulmicas son liberadas por la bacteria clostridial como complejos que comprenden la molecula proteica de toxina botulmica de 150 kDa junto con protemas no toxmicas asociadas. De esta manera, el complejo de la toxina botulmica de tipo A puede ser producido por la bacteria clostridial como formas de 900 kDa, 500 kDa y 300 kDa. Los tipos B y C1 de la toxina botulmica son aparentemente producidos solo como un complejo de 500 kDa. La toxina botulmica de tipo D es producida como complejos tanto de 300 kDa como de 500 kDa. Finalmente, los tipos E y F de la toxina botulmica son producidos solo como complejos de aproximadamente 300 kDa. Se cree que los complejos (es decir, de peso molecular superior a aproximadamente 150 kDa) contienen una protema hemaglutinina no toxmica y una protema no hemaglutinina no toxmica y no toxica. Estas dos protemas no toxmicas (que junto con la molecula de toxina botulmica pueden comprender el complejo neurotoxmico relevante) pueden actuar para proporcionar estabilidad frente a la desnaturalizacion a la molecula de toxina botulmica y proteccion contra los acidos digestivos cuando se ingiere la toxina. Ademas, es posible que los complejos de toxina botulmica mas grandes (de peso molecular superior a aproximadamente 150 kDa) puedan dar lugar a una velocidad de difusion mas lenta de la toxina botulmica desde el sitio de la inyeccion intramuscular de un complejo de toxina botulmica. Los complejos toxmicos se pueden disociar en protema toxmica y protemas hemaglutininas al tratar el complejo con globulos rojos en un pH de 7,3. La

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

protema toxmica presenta una notable inestabilidad tras la separacion de la protema hemaglutinina.

Todos los serotipos de toxina botulmica son producidos por bacterias Clostridium botulinum como protemas inactivas de cadena unica que deben ser escindidas o cortadas por proteasas para que lleguen a ser neuroactivas. Las cepas bacterianas que producen los serotipos A y G de toxina botulmica poseen proteasas endogenas, y, por lo tanto, los serotipos A y G pueden ser recuperados de cultivos bacterianos predominantemente en su forma activa. Por el contrario, los serotipos C1, D y E de toxina botulmica son sintetizados por cepas no proteoltticas y, por lo tanto, estan tfpicamente inactivados cuando se recuperan del cultivo. Los serotipos B y F son producidos por cepas tanto proteolfticas como no proteoltticas y, por lo tanto, pueden ser recuperados en forma activa o inactiva. Sin embargo, incluso las cepas proteolfticas que producen, por ejemplo, el serotipo de toxina botulmica de tipo B solo escinden una porcion de la toxina producida. La proporcion exacta de moleculas cortadas a no cortadas depende del tiempo de incubacion y de la temperatura del cultivo. Por lo tanto, es probable que cierto porcentaje de cualquier preparacion de, por ejemplo, la toxina botulmica de tipo B sea inactivo, lo que probablemente explique la menor potencia de la toxina botulmica de tipo B en comparacion con la toxina botulmica de tipo A. La presencia de moleculas inactivas de toxina botulmica en una preparacion clmica contribuira a la carga proteica global de la preparacion, que ha sido vinculada a una antigenicidad aumentada, sin contribuir a su eficacia clmica.

Estudios in vitro han indicado que la toxina botulmica inhibe la liberacion, inducida por potasio cationico, tanto de acetilcolina como de norepinefrina a partir de cultivos celulares primarios de tejido del tronco encefalico. Ademas, se ha comunicado que la toxina botulmica inhibe la liberacion provocada tanto de glicocola como de glutamato en cultivos primarios de neuronas de medula espinal y que, en preparaciones de sinaptosomas cerebrales, la toxina botulmica inhibe la liberacion de cada uno de los neurotransmisores acetilcolina, dopamina, norepinefrina, CGRP y glutamato.

Se puede producir toxina botulmica cristalina de tipo A de alta calidad a partir de la cepa Hall A de Clostridium botulinum, con caractensticas de > 3x106 7 U/mg, una relacion A260/A278 inferior a 0,60 y un definido patron de formacion de bandas en electroforesis en gel. Se puede emplear el conocido procedimiento de Shantz para obtener toxina botulmica cristalina de tipo A, como se expone en E. J. Shantz et al., "Properties and use of Botulinum toxin and Other Microbial Neurotoxins in Medicine", Microbiol. Rev. 56: 80-99 (1992). Generalmente, el complejo de toxina botulmica de tipo A puede ser aislado y purificado a partir de una fermentacion anaerobica al cultivar Clostridium botulinum de tipo A en un medio adecuado. La toxina bruta puede ser recolectada por precipitacion con acido sulfurico y ser concentrada mediante ultramicrofiltracion. La purificacion puede ser llevada a cabo disolviendo el precipitado acido en cloruro calcico. La toxina puede ser luego precipitada con etanol fno. Se puede disolver el precipitado en tampon de fosfato sodico y centrifugar la disolucion. Tras un secado, se puede obtener luego el complejo cristalino de toxina botulmica de tipo A de aproximadamente 900 kDa con una potencia espedfica de 3x107 U/mg de DL50 o superior. Este conocido procedimiento puede ser tambien utilizado, tras la separacion de las protemas no toxmicas, para obtener toxinas botulmicas puras, tales como, por ejemplo: toxina botulmica purificada de tipo A con un peso molecular de aproximadamente 150 kDa y una potencia espedfica de 1-2x108 U/mg de DL50 o superior; toxina botulmica purificada de tipo B con un peso molecular de aproximadamente 156 kDa y una potencia espedfica de 1-2x108 U/mg de DL50 o superior; y toxina botulmica purificada de tipo F con un peso molecular de aproximadamente 155 kDa y una potencia espedfica de 1-2x107 U/mg de DL50 o superior.

De List Biological Laboratories, Inc., Campbell, California, EE.UU.; Centre for Applied Microbiology and Research, Porton Down, U.K.; y Wako (Osaka, Japon); asf como de Sigma Chemicals de St. Louis, Missouri, EE.UU., se pueden obtener toxinas botulmicas y complejos toxmicos ya preparados y purificados, adecuados para preparar formulaciones farmaceuticas.

Se ha comunicado que se ha utilizado una toxina botulmica en ambitos clmicos como los siguientes:

(1) aproximadamente 75-125 unidades de BOTOX® por inyeccion intramuscular (multiples musculos) para tratar la distoma cervical;

(2) 5-10 unidades de BOTOX® por inyeccion intramuscular para tratar lmeas glabelares (arrugas de la frente) (5 unidades inyectadas intramuscularmente en el musculo procer y 10 unidades inyectadas intramuscularmente en cada musculo superciliar corrugador);

(3) aproximadamente 30-80 unidades de BOTOX® para tratar el estrenimiento por inyeccion intraesfmter en el musculo puborrectal;

(4) aproximadamente 1-5 unidades por musculo de BOTOX® intramuscularmente inyectado para tratar el blefaroespasmo, por inyeccion en el musculo orbicular pretarsal lateral del parpado superior y el musculo orbicular pretarsal lateral del parpado inferior;

(5) para tratar el estrabismo, se han inyectado intramuscularmente aproximadamente 1-5 unidades de BOTOX® en musculos extraoculares, variando la cantidad inyectada segun el tamano del musculo en que se realiza la inyeccion y el grado de paralisis muscular deseado (es decir, la cantidad de correccion de dioptnas deseada);

(6) para tratar la espasticidad de extremidades superiores despues de un accidente cerebrovascular, mediante

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

inyecciones intramusculares de BOTOX® en cinco musculos flexores diferentes de la extremidad superior, del modo siguiente:

(a) flexor profundo de los dedos: de 7,5 U a 30 U;

(b) flexor superficial de los dedos: de 7,5 U a 30 U;

(c) flexor cubital del carpo: de 10 U a 40 U;

(d) flexor radial del carpo: de 15 U a 60 U;

(e) biceps braquial: de 50 U a 200 U. En la misma sesion de tratamiento se han realizado inyecciones en cada uno de los cinco musculos indicados, de modo que el paciente recibe de 90 U a 360 U de BOTOX® en musculos flexores de la extremidad superior por inyeccion intramuscular en cada sesion de tratamiento.

(7) para tratar la migrana, la inyeccion pericraneal (realizada simetricamente en musculos glabelares, frontales y temporales) de 25 U de BOTOX® ha mostrado un significativo beneficio como tratamiento profilactico de la migrana en comparacion con el vehmulo, segun se ha medido mediante valores disminuidos de la frecuencia de migranas, la gravedad maxima, los vomitos asociados y el uso de medicacion aguda durante el periodo de tres meses despues de la inyeccion de 25 U.

Ademas, se ha utilizado la toxina botulmica por via intramuscular en el tratamiento de temblores en pacientes con la enfermedad de Parkinson, aunque se ha comunicado que los resultados no han sido impactantes (J. Marjama-Jyons et al., Tremor - Predominant Parkinson's Disease, Drugs & Aging 16 (4); 273-278: 2000).

Se conoce el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales y del musculo liso con una toxina botulmica. Veanse, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. numeros 5.427.291 y 5.674.205 (Pasricha). Ademas, se conoce la inyeccion transuretral de una toxina botulmica en el esfmter de la vejiga para tratar un trastorno urinario (vease, por ejemplo, D. D. Dykstra et al., Treatment of detrusor - sphincter dyssynergia with botulinum A toxin: A double - blind study, Arch. Phys. Med. Rehabil., enero de 1990; 71: 24-6), asf como la inyeccion de una toxina botulmica en la prostata para tratar la hiperplasia prostatica. Vease, por ejemplo, la Patente de EE.UU. n° 6.365.164 (Schmidt).

En la Patente de EE.UU. n° 5.766.605 (Sanders) se propone el tratamiento de diversos trastornos autonomos, tales como la hipersalivacion y la rinitis, con una toxina botulmica.

Ademas, en el Documento WO 95/17904 (PCT/US94/14717) (Aoki) se discuten diversas afecciones, tales como la hiperhidrosis y la cefalea, tratables con una toxina botulmica. En el Documento EP 0605501 B1 (Graham) se discute el tratamiento de la paralisis cerebral con una toxina botulmica, y en la Patente de EE.UU. n° 6.063.768 (First) se discute el tratamiento de la inflamacion neurogenica con una toxina botulmica. Se ha informado de la disfuncion erectil como un smtoma de botulismo [G. Jenzer et al., Autonomic dysfunction in botulism B: a clinical report, Neurology 1975, 25: 150-153; M. Naumann et al., Pure autonomic dysfunction in botulism type B, Naunyn Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, junio de 2002 (suplemento 2); 365 (resumen 89 en r31)]. Este puede ser un resultado de la toxina botulmica circulante presente en un paciente con botulismo, que actua bloqueando la liberacion de acetilcolina de las terminaciones nerviosas parasimpaticas colinergicas en los cuerpos cavernosos del pene. Esto causana una inhibicion de la relajacion del musculo liso peniano y, por lo tanto, un flujo reducido de sangre en las estructuras penianas y, por consiguiente, un pene flacido. Por el contrario, se ha especulado con que se puede usar una toxina botulmica para causar una ereccion del pene (Jones D. High performance, Nature 1989; 3: 348).

Se sabe que la toxina botulmica de tipo A puede presentar eficacia durante hasta 12 meses [European J. Neurology 6 (suplemento 4): S111-S1150: 1999] y, en algunas circunstancias, durante tanto como 27 meses (The Laryngoscope 109: 1344-1346, 1999). Sin embargo, la duracion habitual de una inyeccion intramuscular de Botox® es tfpicamente de aproximadamente 3 a 4 meses. El exito de la toxina botulmica de tipo A para tratar una diversidad de estados clmicos ha conducido al interes por otros serotipos de toxina botulmica. Ademas, se ha usado toxina botulmica pura para tratar a seres humanos. Vease, por ejemplo, A. Kohl et al., Comparison of the effect of botulinum toxin A (Botox(R)) with the highly-purified neurotoxin (NT 201) in the extensor digitorum brevis muscle test, Mov. Disord. 2000; 15 (supl 3): 165. Por lo tanto, se puede preparar una composicion farmaceutica usando una toxina botulmica pura.

La molecula de toxina botulmica (de aproximadamente 150 kDa) asf como los complejos de toxina botulmica (de aproximadamente 300-900 kDa), tal como el complejo de toxina de tipo A, son tambien muy susceptibles a la desnaturalizacion debida a la desnaturalizacion superficial, el calor y las condiciones alcalinas. La toxina inactivada forma protemas toxoides que pueden ser inmunogenicas. Los anticuerpos resultantes pueden hacer que un paciente se vuelva refractario a la inyeccion de toxina. Una composicion farmaceutica comercialmente disponible que contiene toxina botulmica se vende bajo la marca comercial BOTOX® (asequible de Allergan, Inc., de Irvine, California, EE.UU.). El BOTOX® consiste en un complejo purificado de toxina botulmica de tipo A, albumina y cloruro sodico envasados en forma esteril y secada bajo vacfo. La toxina botulmica de tipo A se prepara a partir de un cultivo de la cepa Hall de Clostridium botulinum cultivada en un medio que contiene amina N-Z y extracto de

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

levadura. El complejo de toxina botulmica de tipo A se purifica a partir de la disolucion de cultivo mediante una serie de precipitaciones con acido hasta un complejo cristalino que consiste en la protema toxmica activa de alto peso molecular y una protema hemaglutinina asociada. El complejo cristalino se redisuelve en una disolucion que contiene disolucion salina y albumina y se esteriliza por filtracion (0,2 micrometros) antes del secado bajo vacm. El BOTOX® se puede reconstituir con disolucion salina esteril sin conservantes antes de la inyeccion intramuscular. Cada vial de BOTOX® contiene aproximadamente 100 unidades (U) de complejo de toxina de tipo A de Clostridium botulinum, 0,5 miligramos de albumina serica humana y 0,9 miligramos de cloruro sodico en una forma secada bajo vado y esteril sin un conservante.

Para reconstituir el BOTOX® secado bajo vacm en disolucion salina normal esteril sin un conservante, se usa cloruro sodico al 0,9% para inyeccion extrayendo la cantidad apropiada de diluyente con una jeringa de tamano apropiado. Puesto que el BOTOX® se desnaturaliza por burbujeo o una agitacion violenta similar, el diluyente se inyecta lentamente en el vial. El BOTOX® se debena administrar en las cuatro horas despues de la reconstitucion. Durante este periodo de tiempo, el BOTOX® reconstituido se conserva en una nevera (de 2 °C a 8 °C). El BOTOX® reconstituido es claro e incoloro y esta exento de materia corpuscular. El producto secado bajo vacm se conserva en una nevera a, o por debajo de, -5 °C. El BOTOX® se administra en un plazo de cuatro horas despues de la extraccion del vial de la nevera y la reconstitucion. Durante estas cuatro horas, el BOTOX® reconstituido se puede conservar en una nevera (de 20°C a 8 °C).

Otras composiciones farmaceuticas comercialmente asequibles que contienen toxina botulmica incluyen Dysport® (complejo de hemaglutinina y toxina de tipo A de Clostridium botulinum con albumina y lactosa en la formulacion, asequible de Ipsen Limited, Berkshire, Reino Unido, como un polvo que se ha de reconstituir con cloruro sodico al 0,9% antes de su uso), y MyoBloc™ (una solucion inyectable que comprende toxina botulmica de tipo B, albumina serica humana, succinato sodico y cloruro sodico en un pH de aproximadamente 5,6, asequible de Solstice Neurosciences, Inc.).

Por lo tanto, lo que se necesita es un metodo sencillo para el tratamiento de la eyaculacion precoz y/o la prolongacion del tiempo de climax. En particular, se desea un metodo no sistemico y de larga duracion para el tratamiento de la eyaculacion precoz y/o la prolongacion del tiempo de climax, que no acarree la ingestion oral ni repetida de un compuesto farmaceutico antes de entablar una actividad sexual.

Sumario

La presente invencion es definida por las reivindicaciones.

La presente invencion satisface esta necesidad y proporciona una neurotoxina clostridial para uso, como es definido por las reivindicaciones, en un metodo eficaz y de larga duracion para el tratamiento de la eyaculacion precoz y/o la prolongacion del tiempo de climax en un paciente que lo necesita. En un ejemplo, se proporciona una neurotoxina clostridial para uso en un metodo para tratar la eyaculacion precoz en un paciente que lo necesita, metodo que comprende la operacion de administrar localmente una neurotoxina clostridial al paciente para tratar de este modo la eyaculacion precoz del paciente, en donde la administracion local es administracion al pene del paciente. Como un ejemplo, la administracion local de una cantidad terapeutica de neurotoxina clostridial, de acuerdo con el tratamiento descrito en esta memoria, se lleva a cabo mediante administracion transdermica, intramuscular, subcutanea, subdermica, intradermica o por implante al pene del paciente. En una realizacion, la administracion local de una cantidad terapeutica de neurotoxina clostridial es por inyeccion en el pene del paciente. Una neurotoxina clostridial preferible para uso en los metodos descritos en esta memoria es una neurotoxina botulmica, que puede ser seleccionada del grupo que consiste en las neurotoxinas botulmicas de los tipos A, B, C, D, E, F y G y es preferiblemente una neurotoxina botulmica de tipo A. De acuerdo con las ensenanzas de la presente descripcion, se pueden administrar terapeuticamente diversos intervalos/cantidades de neurotoxina botulmica; por ejemplo, la toxina botulmica se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 1 unidad a 20.000 unidades, dependiendo, por supuesto, de la potencia del tipo de toxina botulmica utilizado y de su metodo de administracion (por ejemplo, la cantidad de toxina botulmica contenida en un implante de liberacion lenta o un implante pulsatil puede ser muchas veces mayor que la cantidad de toxina botulmica que se administra directamente y de una vez en lugar de ser lentamente liberada desde un implante). Las cantidades utiles ejemplares para una neurotoxina botulmica de tipo A o tipo B pueden ser de aproximadamente 1 unidad a 2500 unidades o de aproximadamente 100 a aproximadamente 15.000 unidades, respectivamente, o una cantidad o intervalo intermedio.

En una realizacion particular, la administracion local de la cantidad terapeutica de la neurotoxina clostridial al paciente se lleva a cabo por inyeccion de la neurotoxina clostridial en una o mas zonas del pene del paciente.

Definiciones

Como se usan en esta memoria, las palabras o expresiones expuestas mas adelante tienen las definiciones siguientes. "Aproximadamente" significa cerca de o casi y, en el contexto de un valor o intervalo numerico expuesto en esta memoria, significa ± el 10% del valor o intervalo numerico citado o reivindicado.

"Cantidad terapeuticamente eficaz", como se emplea en esta memoria, significa una cantidad de una neurotoxina

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

clostridial, por ejemplo, una toxina botulmica del tipo A, B, C, D, E, F o G, que mejora o elimina uno o mas smtomas de una enfermedad o estado concreto o previene o retrasa el inicio de uno o mas smtomas de una enfermedad o estado concreto.

"Administracion local" significa administracion directa por una via no sistemica en, o en los alrededores de, el sitio de una afeccion o trastorno. De este modo, la administracion local de un producto farmaceutico que comprende una neurotoxina clostridial, tal como una neurotoxina botulmica, excluye la administracion intravenosa u oral pero incluye, por ejemplo, la inyeccion intramuscular, transdermica o subcutanea o la colocacion de un implante para la administracion de la neurotoxina.

"Tratar" significa aliviar (o eliminar) al menos un smtoma, sea temporalmente o sea permanentemente. En esta memoria, esto incluye aumentar el tiempo (es decir, la prolongacion del tiempo de climax) que tarda un paciente en alcanzar el climax despues de una excitacion sexual. En un ejemplo particular, el tiempo de climax es el tiempo entre el inicio de la relacion sexual y el momento en que se alcanza el climax. La toxina clostridial es preferiblemente una toxina botulmica [sea como un complejo o sea como una toxina pura (es decir, la molecula de aproximadamente 150 kDa, el componente neurotoxico de la toxina botulmica, exenta de protemas complejantes)], tal como una toxina botulmica A, B, C, D, E, F o G. La administracion de la toxina clostridial puede ser por una via transdermica (por ejemplo, por aplicacion de una toxina clostridial en un vehmulo de crema, parche o locion), una via subdermica (es decir, por inyeccion subcutanea o intramuscular) o una via intradermica de administracion. "Neurotoxina" incluye neurotoxinas clostridiales, tanto en forma de toxinas puras como complejadas con de una a mas protemas toxmicas o no toxmicas asociadas, creadas por la bacteria clostridial nativa o por medios recombinantes en una especie no clostridial. "Neurotoxina botulmica" significa una neurotoxina botulmica no complejada (es decir, una molecula de neurotoxina botulmica pura que tiene un peso molecular de aproximadamente l5o kDa) o en forma de complejo (es decir, un complejo que tiene un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 900 kDa, que comprende una molecula de neurotoxina y una o mas moleculas atoxicas asociadas), y excluye toxinas botulmicas que no son neurotoxinas, tales como las toxinas botulmicas citotoxicas C2 y C3, pero puede incluir toxinas botulmicas recombinantemente preparadas, tnbridas, modificadas y quimericas.

"Paciente" significa un sujeto humano que recibe atencion medica.

"Tiempo de lmea de base del climax" es el tiempo de climax de un paciente antes del tratamiento, es decir, el tiempo o tiempo medio que tarda un paciente en alcanzar el climax despues de llegar a estar sexualmente excitado.

"Prolongacion del tiempo de climax" significa un aumento del tiempo (aumento del tiempo de lmea de base del climax) que va desde el momento en que un paciente llega a estar sexualmente excitado hasta el momento del climax sexual (es decir, el orgasmo). En un aspecto, "tratar la eyaculacion precoz" significa aumentar el tiempo entre el comienzo de la excitacion sexual de un paciente y la eyaculacion del paciente, y, en casos particulares, puede significar aumentar el tiempo desde que comienza la relacion sexual hasta el momento de la eyaculacion.

La presente invencion abarca una neurotoxina clostridial para uso en un metodo para tratar la eyaculacion precoz mediante la administracion local de una toxina clostridial al pene de un mamffero, tal como un paciente humano. Preferiblemente, la toxina botulmica es una toxina botulmica de tipo A. La toxina botulmica se puede administrar en una cantidad de entre aproximadamente 1 unidad y aproximadamente 10.000 unidades, y la eyaculacion precoz y/o la prolongacion del tiempo de climax se pueden aliviar durante un periodo de entre aproximadamente 2 semanas y aproximadamente 6 meses. En ejemplos particulares, la eyaculacion precoz y/o la prolongacion del tiempo de climax se pueden aliviar durante un periodo de aproximadamente 2 meses a aproximadamente 6 meses, o de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 meses, por ejemplo. La operacion de administracion local se lleva a cabo mediante la administracion directa de la toxina clostridial, tal como una neurotoxina botulmica, en al menos una zona del pene del paciente.

En otra realizacion, se proporciona el tratamiento de la eyaculacion precoz en un paciente que lo necesita, donde el tratamiento comprende una operacion de administrar localmente, por inyeccion, una neurotoxina botulmica en el pene del paciente, tratandose de este modo la eyaculacion precoz del paciente. En realizaciones particulares, la neurotoxina botulmica se inyecta en al menos dos zonas penianas, y, en algunos ejemplos, en al menos tres zonas penianas. En ejemplos espedficos, la administracion local de neurotoxina botulmica es en el frenillo del pene, siendo las cantidades ejemplares de 1 a aproximadamente 2500 unidades de una toxina botulmica de tipo A. Cuando, por ejemplo, se utiliza una toxina botulmica de tipo B, la cantidad administrada puede ser de entre aproximadamente 1 unidad y aproximadamente 25.000 unidades, o de aproximadamente 100 unidades a aproximadamente 20.000 unidades, o de aproximadamente 500 unidades a aproximadamente 15.000 unidades, o cualquier cantidad intermedia.

Como otro ejemplo, se proporciona en esta memoria el tratamiento de la eyaculacion precoz en un paciente que lo necesita, en donde se administra localmente neurotoxina botulmica de tipo A en al menos una zona del pene del paciente, en donde la zona es el frenillo y/o el glande del pene, para tratar de este modo la eyaculacion precoz del paciente, en donde las cantidades utiles ejemplares incluyen la administracion de aproximadamente 1 unidad a aproximadamente 2500 unidades de neurotoxina botulmica en la al menos una zona. En realizaciones particulares, se puede llevar a cabo una administracion adicional de neurotoxina botulmica en el pene del paciente, por ejemplo,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

de al menos aproximadamente 2 meses a aproximadamente 3 meses o mas despues de una administracion inicial de neurotoxina botulmica en el pene. En realizaciones particulares, la administracion local de la neurotoxina botulmica de tipo A es de aproximadamente 1 unidad a aproximadamente 500 unidades por sitio de inyeccion y por visita del paciente. La administracion ejemplar de neurotoxina botulmica puede ser en una sola zona del pene (por ejemplo, el frenillo) o se puede distribuir sobre dos o mas porciones anatomicamente distintas del pene (por ejemplo, el frenillo peniano, el prepucio peniano, el glande del pene y la abertura uretral).

Ademas, se proporciona la prolongacion del tiempo de climax en un paciente que la necesita, en donde el tratamiento comprende la operacion de administrar localmente una neurotoxina botulmica en el pene del paciente para prolongar por ello el tiempo de climax del paciente. La administracion de la neurotoxina botulmica puede ser por medio de administracion transdermica, intramuscular, subcutanea, subdermica, intradermica o por implante, y puede ser en el frenillo o el prepucio, por ejemplo. En realizaciones particulares, la neurotoxina botulmica se administra por inyeccion y la neurotoxina botulmica es neurotoxina botulmica de tipo A o tipo B.

El intervalo de edades de los pacientes en los que se puede llevar a la practica el tratamiento descrito en esta memoria puede ser de aproximadamente 18 anos de edad a aproximadamente 60 anos de edad, mas particularmente de aproximadamente 18 anos de edad a aproximadamente 40 anos de edad, y aun mas particularmente de aproximadamente 18 anos de edad a aproximadamente 30 anos de edad. En casos particulares, el paciente ha probado varios tratamientos previos que no han sido considerados satisfactorios en cuanto al tratamiento de su eyaculacion precoz.

Los pacientes que pueden ser tratados de acuerdo con las reivindicaciones pueden haber tomado previamente parte en regfmenes para tratar su eyaculacion precoz o para la prolongacion de su tiempo de climax. Los regfmenes ejemplares pueden incluir tomar un inhibidor selectivo de la reabsorcion de serotonina, tal como fluoxetina o paroxetina, por ejemplo. Otros planteamientos que se pueden haber intentado incluyen la aplicacion de anestesicos topicos, tal como una crema de lidocama al 5%, aplicados en el pene antes de la relacion sexual. Si se desea, dichos planteamientos se pueden combinar con los tratamientos descritos en esta memoria con objeto de tratar la eyaculacion precoz o para la prolongacion del tiempo de climax.

En realizaciones particulares, la neurotoxina botulmica se administra basandose en el concepto de "segun se necesita". La dosis sera determinada para, y sera particular para, el paciente/la presentacion particular de eyaculacion precoz, con las cantidades ejemplares no restrictivas proporcionadas en esta memoria. La duracion del efecto despues de la administracion de toxina botulmica puede ser, por ejemplo, de hasta aproximadamente 4 meses despues de la administracion. En casos particulares, la duracion del efecto despues de la administracion de toxina botulmica puede ser de aproximadamente 2 dfas a aproximadamente 3 meses despues de la administracion de la toxina botulmica. Una duracion mas corta de los efectos se puede asociar con una toxina botulmica que tiene un perfil de accion/una duracion del efecto cortos, tal como una toxina botulmica de tipo E, con respecto a otra toxina botulmica, tal como una toxina botulmica de tipo A, por ejemplo.

Descripcion

Se proporciona en esta memoria una neurotoxina clostridial para uso en un metodo para tratar la eyaculacion precoz, metodo que comprende la operacion de administrar localmente una toxina clostridial, preferiblemente una toxina botulmica seleccionada del grupo que consiste en las toxinas botulmicas de los tipos A, B, C, D, E, F y G, mas preferiblemente una toxina botulmica de tipo A o B, lo mas preferiblemente una toxina botulmica de tipo A, en el pene de un paciente que la necesita. La neurotoxina clostridial para uso en un metodo descrito en esta memoria proporciona a los pacientes la capacidad para prolongar el tiempo de climax y/o tratar la eyaculacion precoz por medio de un metodo de tratamiento seguro, sencillo y de larga duracion que puede producir el efecto deseado con una duracion de hasta aproximadamente 6 meses.

Hay varias maneras utiles mediante las cuales se puede administrar localmente la toxina clostridial. Por ejemplo, en la tecnica se conocen metodos transdermicos para administrar una toxina botulmica utilizando diversas formulaciones botulmicas. Dichas formulaciones se pueden basar en agua; como formas comerciales actualmente disponibles de toxina botulmica se diluyen con, o se suministran en, disolucion salina. Sin embargo, tambien se contemplan otros vehmulos de distribucion acuosos o no acuosos, tales como cremas, lociones, geles, unguentos o emulsiones (para la administracion transdermica de toxinas botulmicas vease, por ejemplo, la siguiente lista no exhaustiva: Solicitud de Patente de EE.UU. n° 20040009180, presentada el 11 de julio de 2002, titulada "Transdermal botulinum toxin compositions"; Solicitud de Patente de EE.UU. n° 20090087457, presentada el 3 de marzo de 2006, titulada "Compositions and Methods for Topical Application and Transdermal Delivery of Botulinum Toxins"; Solicitud de Patente de EE.UU. n° 20070116724, presentada el 16 de noviembre de 2006, titulada "Compositions and Methods of Topical Application and Transdermal Delivery of Botulinum Toxins without Reduced Non-Toxin Proteins"; Solicitud de Patente de EE.UU. n° 20030113349, presentada el 18 de diciembre de 2002, titulada "Topically applied Clostridium botulinum toxin compositions and treatment methods"; Solicitud de Patente de EE.UU. n° 20080220021, presentada el 23 de mayo de 2008, titulada "Topical Botulinum Toxin Compositions for the Treatment of Hyperhidrosis"; Publicacion WIPO n° WO/2008/070538, presentada el 30 de noviembre de 2007, titulada "Micellar Nanoparticles Comprising Botulinum Toxin"; y Patente de EE.UU. n° 7445783, titulada "Topical and transdermal treatments using urea formulations").

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

La presente invencion incluye dentro de su alcance: (a) un complejo de neurotoxina botulmica as^ como una neurotoxina botulmica pura, obtenidos o procesados mediante cultivo bacteriano, extraccion de toxinas, concentracion, conservacion, liofilizacion y/o reconstitucion; y (b) una neurotoxina botulmica modificada o recombinante, que es una neurotoxina botulmica que ha tenido uno o mas aminoacidos o secuencias de aminoacidos deliberadamente suprimidos, modificados o sustituidos mediante procedimientos qmmicos/bioqmmicos conocidos para modificacion de aminoacidos o mediante el uso de tecnologfas recombinantes conocidas de celula huesped/vector recombinante, asf como derivados o fragmentos de las neurotoxinas botulmicas as^ preparadas, e incluye neurotoxinas botulmicas con uno o mas componentes de direccionamiento fijados no nativos para un receptor de la superficie celular presente en una celula.

Preferiblemente, a causa de su historia clmica para tratar exitosamente diversas indicaciones, la neurotoxina clostridial para uso en un metodo dentro del alcance de la presente invencion incluye la administracion local de una toxina botulmica de tipo A o una toxina botulmica de tipo B en el pene del paciente, aunque la toxina botulmica de tipo B se utiliza con una mayor carga proteica que la toxina de tipo A. Una toxina botulmica de tipo A para uso en un metodo dentro del alcance de la presente invencion puede ser un complejo de toxina y protemas no toxmicas, que comprenden conjuntamente un peso molecular total de hasta aproximadamente 900 kDa. Los intervalos y cantidades de administracion, como los de cualquier producto farmaceutico, se basan en el tamano, la edad y la salud del paciente, asf como en la particular preparacion comercial de la toxina botulmica empleada. Como se sabe en la tecnica, el uso terapeutico de toxinas botulmicas se adapta al paciente concreto que se presenta para el tratamiento, por ejemplo, para tratar una eyaculacion precoz. Una toxina botulmica de tipo B para uso en un metodo dentro del alcance de la presente invencion puede ser una toxina pura o un complejo de toxina y protemas no toxmicas, que se emplea en una dosis de entre aproximadamente 50 y aproximadamente 20.000 unidades. Se pueden usar otros serotipos de toxina botulmica en proporcion con las dosis y concentraciones ejemplificadas en esta memoria, de acuerdo con sus respectivos niveles de actividad biologica. Por ejemplo, la mayona de las unidades enumeradas en la presente descripcion son de BOTOX®, pero se pueden utilizar diferentes serotipos o cepas de una toxina botulmica y se pueden administrar diferentes cantidades. Por ejemplo, se puede utilizar una cantidad de DYSPORT® (un complejo de toxina botulmica de tipo A, asequible de Ipsen Inc.) igual a aproximadamente 3-4 veces la cantidad de BOTOX®; se puede utilizar una cantidad de

NEUROBLOC®/MYOBLOC® (una toxina botulmica de tipo B, asequible de Solstice Neurosciences) igual a aproximadamente 40-50 veces la cantidad de BOTOX®; y se pueden utilizar cantidades aproximadamente equivalentes, en unidades, de XEOMIN® (una toxina botulmica de tipo A pura, de Merz Pharma) con respecto a las unidades de BOTOX®, para alcanzar el deseado efecto terapeutico, respectivamente. La presente invencion tambien abarca una neurotoxina clostridial para uso en un metodo para la administracion concurrente o sucesiva de una mezcla de dos o mas de las neurotoxinas anteriores para tratar eficazmente a un paciente con eyaculacion precoz.

Ademas de metodos transdermicos para administrar una toxina botulmica, Se puede utilizar la inyeccion de una toxina botulmica para tratar la eyaculacion precoz y/o para la prolongacion del tiempo de climax. Cuando se utilizan inyecciones, se puede utilizar una aguja apropiada para la inyeccion de la toxina botulmica, tal como, pero sin limitarse a, una aguja de calibre 30 o mas pequeno, preferiblemente de calibre aproximadamente 23 a calibre aproximadamente 25, y la zona es preferiblemente limpiada, tal como con alcohol, antes de la inyeccion. Se puede utilizar una crema anestesica local, anestesia general, sedacion o cualquier anestesico conocido por ser util, y puede ser necesario, dependiendo del paciente concreto (algunos pacientes son mas sensibles que otros), llevar el tratamiento a cabo de acuerdo con los metodos presentes. En ejemplos particulares, antes de la administracion de la toxina botulmica por medio de una aguja, se puede aplicar topicamente una crema anestesica, tal como, por ejemplo, de benzocama, butamben, dibucama, lidocama, oxibuprocama, pramoxina, proparacama, proximetacama y tetracama. Ademas, los metodos de administracion sin aguja para el suministro de toxinas botulmicas son bien conocidos en la tecnica (veanse, por ejemplo, las Patentes de EE.UU. numeros 7.479.281 y 7.479.134), y dicha administracion/aparato se puede utilizar como un medio de distribucion para la administracion de toxina botulmica de acuerdo con los metodos de tratamiento descritos en esta memoria.

En ejemplos particulares, se utiliza una crema anestesica topica de lidocama y se aplica a la zona donde se va a realizar la inyeccion. Se pueden usar otros metodos anestesicos, tal como el bloqueo de las ramas penianas del nervio pudendo utilizando, por ejemplo, una inyeccion de lidocama al 2% (un total de aproximadamente 5 cm3 a aproximadamente 10 cm3 de una preparacion de lidocama al 2%) administrada en la base del pene [en las partes anterior (ventral) y posterior (dorsal) de la base del pene]; y/o a veces se puede utilizar el enfriamiento de la zona donde se va a realizar la inyeccion, tal como mediante la aplicacion de hielo o aire fno (se puede aplicar aire fno utilizando, por ejemplo, un aparato "Zimmer Cryo 5" de Zimmer Medizin Systems, Irvine, California, EE.UU.).

La cantidad de la neurotoxina, tal como una toxina botulmica, administrada puede variar ampliamente de acuerdo con el paciente/caso concreto que se trata, su gravedad y otras diversas variables del paciente que incluyen su tamano, su peso, su edad y su sensibilidad a la terapia. En general, la dosis de neurotoxina botulmica que se va a administrar variara con la edad, el tamano y el estado manifiesto del paciente que se va a tratar. Cuando se utilizan terapeuticamente toxinas botulmicas, la potencia de la neurotoxina que se va a administrar es tambien una consideracion (la adaptacion de una dosis particular de toxina botulmica a un paciente/caso particular es bien conocida en las tecnicas de neurotoxinas botulmicas).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

En algunos casos, la dosis de neurotoxina botulmica administrada puede ser aumentada hasta que se alcance el efecto deseado (por ejemplo, hasta que el paciente este satisfecho con el resultante retraso de la eyaculacion). En una realizacion particular, una primera dosis puede ser de aproximadamente 10 unidades a aproximadamente 75 unidades de una toxina botulmica, o de aproximadamente 25 unidades a aproximadamente 50 unidades de una toxina botulmica, tal como BOTOX®. Si se observan resultados insatisfactorios, se puede aumentar la dosis del tratamiento, segun viene determinada por la evaluacion del facultativo medico del caso concreto en curso, aumentandose la dosis, por ejemplo, hasta aproximadamente 100 unidades de una toxina botulmica. En tales casos, el tiempo entre administraciones de dosis crecientes de toxina botulmica puede ser aproximadamente 3 semanas, preferiblemente aproximadamente 1 mes y lo mas preferiblemente aproximadamente 2 meses.

La presente neurotoxina clostridial para uso en un metodo para tratar la eyaculacion precoz y/o la prolongacion del tiempo de climax puede ser aplicada, por ejemplo, a un paciente de aproximadamente 18 anos de edad a aproximadamente 60 anos de edad, mas particularmente de aproximadamente 18 anos de edad a aproximadamente 40 anos de edad, y aun mas particularmente de aproximadamente 18 anos de edad a aproximadamente 30 anos de edad. En tal paciente, el problema de eyaculacion precoz se puede presentar cuando el paciente no es capaz de evitar la eyaculacion durante un tiempo suficiente, como el desea. Por ejemplo, un paciente puede experimentar un "tiempo basico de climax", es decir, el tiempo o tiempo medio que tarda el paciente en alcanzar el climax despues de llegar a estar sexualmente excitado, de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 10 minutos. En casos particulares, puede que esto no permita siquiera que el paciente comience/consiga la relacion sexual si el paciente eyacula precozmente antes incluso de que comience la relacion sexual (por ejemplo, antes de la penetracion peniana de la pareja) o se produce la eyaculacion instantaneamente despues de la penetracion peniana o incluso al intentar la penetracion. Evidentemente, un paciente que sufre dicho apuro resultana bien ayudado por el tratamiento descrito en esta memoria.

En ciertos casos, se puede experimentar eyaculacion precoz incluso despues del comienzo de la relacion sexual; es decir, incluso si un paciente es capaz de penetrar a su pareja (es decir, no eyacula antes de la penetracion), se produce precozmente la eyaculacion. En tales casos, es el penodo de tiempo entre la penetracion y la eyaculacion lo que se considera demasiado corto y, en consecuencia, se desea la prolongacion del tiempo de climax, el aumento del tiempo desde que comienza la relacion sexual hasta el momento de la eyaculacion. En ejemplos particulares no restrictivos, se puede considerar que un paciente padece eyaculacion precoz si se produce la eyaculacion despues de un periodo de aproximadamente 10 segundos a aproximadamente 15 minutos despues de la penetracion, de aproximadamente 15 segundos a aproximadamente 10 minutos despues de la penetracion o de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 5 minutos despues de la penetracion. En casos particulares, se puede considerar que un paciente padece eyaculacion precoz si se produce la eyaculacion despues de un periodo de aproximadamente 10 segundos a aproximadamente 3 minutos despues de la penetracion, de aproximadamente 25 segundos a aproximadamente 2 minutos despues de la penetracion o de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 1 minuto despues de la penetracion.

Los pacientes que sufren de eyaculacion precoz pueden haber hallado que los metodos de tratamiento previos, tal como la ingestion de SSRI (por ejemplo, fluoxetina o paroxetina, 20 mg y 40 mg, respectivamente, y tomadas diariamente), no trataron suficientemente su eyaculacion precoz, y, por lo tanto, hallaran que el presente tratamiento es util, ya sea en lugar de su regimen con inhibidores selectivos de la reabsorcion de serotonina o ya sea junto con dicho regimen. Los planteamientos previamente emprendidos que puede que no hayan proporcionado resultados satisfactorios pueden tambien incluir el uso de una terapia con anestesicos topicos, tal como la aplicacion de una crema de lidocama al 5% en el pene, por ejemplo, antes (por ejemplo, aproximadamente 10 minutos antes) de la relacion sexual. El paciente que utiliza una terapia con anestesicos topicos puede hallar que el presente tratamiento es util, ya sea en lugar de su regimen de terapia con anestesicos topicos o ya sea junto con un regimen de terapia con anestesicos topicos.

Se administra la neurotoxina clostridial, tal como una toxina botulmica de tipo A o B, en el pene. En particular, zonas tales como el glande, la superficie balanoprepucial y el frenillo, solas o en cualquier combinacion, por ejemplo, pueden ser dianas para la administracion de una neurotoxina botulmica con objeto de tratar la eyaculacion precoz.

En realizaciones ejemplares, el area que va a recibir la neurotoxina botulmica se limpia utilizando alcohol, tal como, por ejemplo, usando una gasa embebida en alcohol. Si se desea, se aplica luego un anestesico local (como el descrito en esta memoria) a la zona limpiada, despues de lo cual se administra la neurotoxina botulmica. Despues del procedimiento, se instruye al paciente para que no se implique en una actividad sexual durante las 48 horas siguientes, y, si se observa edema y/o inflamacion, se puede aplicar una compresa fna o una bolsa de hielo. Tfpicamente, los pacientes observan efectos (por ejemplo, el retraso de la eyaculacion previamente precoz) en un periodo de aproximadamente 48 a aproximadamente 72 horas, observandose normalmente los resultados completos (retraso maximo) despues de aproximadamente 3 semanas. Los ejemplos siguientes son ejemplos donde se tratan pacientes que sufren de eyaculacion precoz.

EJEMPLOS

Ejemplo 1

Tratamiento de la eyaculacion precoz

Un varon de 24 anos de edad se presenta en la consulta de su medico quejandose de que alcanza el climax 5 aproximadamente a los 2 minutos despues de la penetracion de su pareja (para este paciente, su tiempo de lmea de base del climax es 2 minutos). Esto es objeto de gran consternacion para el paciente asf como para su pareja. El medico trata al paciente limpiando con alcohol isopropflico el area donde se va realizar la inyeccion y administrando aproximadamente 50 unidades de una toxina botulmica de tipo A (BOTOX®) en el pene del paciente, empleando una aguja de calibre 30. La inyeccion es en el glande del pene y a aproximadamente 1 cm de la abertura uretral, y 10 se instruye al paciente para que no tenga sexo durante 48 horas. En una visita posterior, el paciente comunica que experimento en el sitio de la inyeccion un ligero dolor que desaparecio a las 24 horas de la inyeccion pero que, por lo demas, no ha advertido ninguna disfuncion erectil ni perdida de sensibilidad. El paciente comunica que su tiempo de lmea de base del climax se ha duplicado (de aproximadamente 2 minutos a aproximadamente 4 minutos) y que, frecuentemente, es incluso capaz de disfrutar de una relacion sexual durante mas de 4 minutos (mas del doble de su 15 tiempo de lmea de base del climax). Estos resultados, es decir, la prolongacion del tiempo que tarda este paciente en eyacular despues del inicio de la relacion sexual, se observan durante aproximadamente 4 meses despues de la administracion inicial de la neurotoxina botulmica, despues de los cuales el paciente vuelve para una nueva inyeccion de la misma cantidad de toxina botulmica en la misma zona.

Se advierte que, en este caso, el medico, si hubiera querido, podna haber escogido administrar otra 20 preparacion/serotipo de toxina botulmica, tal como, por ejemplo, aproximadamente 200 unidades de DYSPORT o aproximadamente 50 unidades de XEOMIN (preparaciones de toxina botulmica de tipo A) o aproximadamente 2500 unidades de MYOBLOC (preparacion de toxina botulmica de tipo B).

Ejemplo 2

Tratamiento de la eyaculacion precoz

25 Un varon de 32 anos de edad se presenta en la consulta de su medico quejandose de que, cada vez que se implica en una relacion sexual, alcanza el climax aproximadamente en los 10 segundos despues de la penetracion de su pareja (su tiempo de lmea de base del climax es aproximadamente 10 segundos), una situacion de la que tanto el paciente como su pareja estan cada vez mas cansados. En consecuencia, y despues de obtener una historia sexual detallada del paciente, el medico determina que el paciente sufre de eyaculacion precoz y decide administrar una 30 neurotoxina botulmica al paciente. En consecuencia, el medico limpia el frenillo peniano del paciente por la region anterior del glande con alcohol isopropflico y aplica posteriormente una crema anestesica topica de lidocama para anestesiar la zona, despues de lo cual inyecta 25 unidades de una neurotoxina botulmica (BOTOX®) utilizando una aguja de calibre 25. Despues del procedimiento, el paciente es instruido para que no tenga sexo durante las 48 horas siguientes. Si se advierte edema y/o inflamacion, se recomienda la apropiada aplicacion de una bolsa de hielo 35 a la zona (aplicada durante no mas de aproximadamente 15 minutos cada vez).

En una sesion posterior 2 semanas mas tarde, el paciente comunica que todavfa es incapaz de retener la eyaculacion durante mas de aproximadamente 10 segundos. En consecuencia, el medico prepara como antes al paciente para la inyeccion, administrando esta vez 50 unidades de una neurotoxina botulmica (BOTOX®), y manda al paciente las mismas instrucciones para despues del procedimiento. En una sesion posterior 3 semanas mas 40 tarde, el paciente comunica que su tiempo de lmea de base del climax se ha duplicado, durando de

aproximadamente 10 a 15 minutos en algunas ocasiones, y que tanto el como su pareja estan muy satisfechos con el resultado del tratamiento.

Ejemplo 3

Tratamiento de la eyaculacion precoz primaria

45 Despues de padecer durante decenios, un varon de 42 anos de edad visita a su medico en la consulta para comunicarle que su padecimiento de eyaculacion precoz evita que tenga relaciones sexuales ya que, una vez sexualmente excitado, eyacula precozmente incluso antes de comenzar la relacion sexual. Informa al medico que esto ha sido siempre asf desde que alcanzo la madurez sexual. Su medico decide prescribirle 20 mg de fluoxetina, tomados diariamente, para ver si esto ayuda a mitigar su eyaculacion precoz primaria. Despues de 2 meses de 50 tomar la fluoxetina, el paciente comunica que no ha habido cambio alguno en su eyaculacion precoz antes de

comenzar una relacion sexual. Ademas de la fluoxetina diaria, se prescribe una terapia topica; en particular, se

instruye al paciente para que se aplique topicamente una crema de lidocama al 5% aproximadamente 10 minutos antes de la relacion sexual. Tres semanas mas tarde, el paciente sigue sin comunicar cambio alguno en su situacion.

55 El medico decide administrar una neurotoxina botulmica en el pene del paciente. En consecuencia, se limpian el area de la region posterior del glande en la superficie balanoprepucial y el frenillo con alcohol y se realiza un bloqueo

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

del nervio pudendo utilizando una inyeccion de lidocama al 2% en las porciones dorsal y ventral de la base del pene (siendo la administracion bloqueante de anestesico, por ejemplo, como la utilizada en/similar a la de, la administracion para la circuncision de un varon). Se inyectan aproximadamente 50 unidades de toxina botulmica de tipo A (BOTOX) en la region posterior del glande en el area balanoprepucial y se administran otras 25 unidades en el frenillo. Despues del procedimiento, se instruye al paciente para que no tenga sexo durante las 48 horas siguientes. Si se advierte edema y/o inflamacion, se recomienda la apropiada aplicacion de una bolsa de hielo a la zona (durante no mas de aproximadamente 15 minutos cada vez), y se manda al paciente que continue con la fluoxetina. El paciente comunica 2 semanas mas tarde que ahora es capaz de penetrar a su pareja y tener con ella relaciones sexuales durante hasta aproximadamente 15 minutos sin eyacular precozmente, y estos resultados positivos se observan durante aproximadamente 3 meses.

Ejemplo 4

Tratamiento de la eyaculacion precoz secundaria

Un hombre de 52 anos de edad se presenta en la consulta de su medico quejandose de que sufre de eyaculacion precoz. El paciente informa al medico de que no ha padecido previamente esta situacion pero que, sin embargo, desde que se ha comprometido sexualmente con su ultima pareja, no ha sido capaz de evitar episodios de eyaculacion precoz. El medico decide tratar al paciente administrando 2500 unidades de toxina botulmica de tipo B (MYOBLOC®) en el frenillo del paciente. Despues de la inyeccion, se instruye al paciente para que no tenga sexo durante las 48 horas siguientes. El paciente comunica 2,5 semanas mas tarde que ahora es capaz de penetrar a su pareja y tener con ella relaciones sexuales durante hasta aproximadamente 15 minutos sin eyacular precozmente, y estos resultados positivos se observan durante aproximadamente 4 meses, despues de los cuales el paciente vuelve para otra administracion de toxina botulmica. Esta vez, el medico administra la toxina botulmica en el frenillo del paciente utilizando una formulacion transdermica de toxina botulmica de tipo B. Se comunican unos resultados positivos, siendo el paciente capaz de aguantar la relacion sexual durante un mmimo de aproximadamente 9 minutos antes de que se produzca la eyaculacion.

Los tratamientos de acuerdo con los metodos descritos en esta memoria tienen muchas ventajas, incluyendo:

1. Alivio eficaz de la eyaculacion precoz, incluyendo tfpicamente al menos la duplicacion del tiempo de lmea de base del climax de un paciente, al utilizar un inicio relativamente rapido del efecto, advertido tfpicamente por vez primera en un periodo de aproximadamente 48 a aproximadamente 72 horas despues de la administracion de la neurotoxina botulmica;

2. Se puede alcanzar un alivio de larga duracion de la eyaculacion precoz, con una duracion observada del efecto que se extiende de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 6 meses despues de la administracion de la neurotoxina botulmica;

3. No hay efectos secundarios o estos son mmimos con la practica de la invencion descrita, y el tratamiento es localizado y no acarrea la ingestion ni la circulacion sistemica de productos farmaceuticos que se han utilizado hasta ahora en el tratamiento de la eyaculacion precoz;

4. El uso de las neurotoxinas de acuerdo con el tratamiento descrito en esta memoria no da lugar a ninguna disfuncion erectil ni a perdida de sensibilidad, a diferencia de los metodos previamente utilizados para tratar la eyaculacion precoz.

De acuerdo con la presente descripcion, ademas de una toxina botulmica, se describen otras neurotoxinas que pueden producir el mismo resultado deseado (el tratamiento de la eyaculacion precoz por administracion local de la toxina). De este modo, pueden mostrar eficacia una toxina tetanica asf como toxinas clostridiales recombinantes, quimericas y modificadas, incluyendo toxinas botulmicas recombinantes, quimericas y modificadas. Ademas, en la presente descripcion se incluye un tratamiento de la eyaculacion precoz mediante la administracion local de dos o mas neurotoxinas, tales como dos o mas toxinas botulmicas, que se administran concurrente o consecutivamente. Por ejemplo, se puede administrar una toxina botulmica de tipo A hasta que se desarrolle una perdida de respuesta clmica o se desarrollen anticuerpos neutralizantes, lo que va seguido de la administracion de toxina botulmica de tipo B o E. Alternativamente, se puede administrar localmente una combinacion de dos cualesquiera o mas de los serotipos botulmicos A-G para controlar el inicio y la duracion del deseado resultado terapeutico. Ademas, se pueden administrar compuestos no neurotoxmicos antes de, concurrentemente con o despues de, la administracion de la neurotoxina para un efecto adjunto demostrado, tal como una denervacion potenciada o un inicio mas rapido de la denervacion antes de que la neurotoxina, tal como una toxina botulmica, comience a ejercer su efecto terapeutico. Finalmente, el uso de una toxina botulmica de accion relativamente corta, tal como una toxina botulmica de tipo E, donde se indica el uso de una toxina de accion corta, puede ser tambien llevado a cabo del modo descrito en esta memoria para tratar la eyaculacion precoz, por ejemplo.

Se ha de considerar que los terminos "un", "una", "unos", "unas", "el", "la", "los", "las" y similares referentes usados en el contexto de la descripcion de la invencion (especialmente en el contexto de las reivindicaciones siguientes) abarcan tanto el singular como el plural a menos que se indique otra cosa en esta memoria o el contexto lo

contradiga claramente. La enumeracion de intervalos de valores en esta memoria esta meramente destinada a servir como un metodo taquigrafico para referirse individualmente a cada diferente valor que cae dentro del intervalo. A menos que se indique otra cosa en esta memoria, cada valor individual se incorpora a la memoria descriptiva como si fuera individualmente citado en esta memoria. Todos los metodos descritos en esta memoria pueden ser llevados 5 a cabo en cualquier orden adecuado a menos que se indique otra cosa en esta memoria o el contexto lo contradiga claramente. El uso de cualquier ejemplo y todos los ejemplos, o del lenguaje ejemplar proporcionado en esta memoria (por ejemplo, "tal como"), esta meramente destinado a ilustrar mejor la invencion y no plantea una limitacion al alcance de la invencion por lo demas reivindicada. Ningun lenguaje de la memoria descriptiva debena ser considerado como indicativo de un elemento no reivindicado esencial para la practica de la invencion.

Claims

5

10

15

20

25

30

REIVINDICACIONES

1. Una neurotoxina clostridial para uso en un metodo para tratar la eyaculacion precoz de un paciente que lo necesita, metodo que comprende la operacion de administrar localmente la neurotoxina clostridial al paciente, tratandose por ello la eyaculacion precoz del paciente, en donde la administracion local es la administracion en el pene del paciente.
2. La neurotoxina clostridial para uso segun la reivindicacion 1, en donde la administracion local de la cantidad terapeutica de neurotoxina clostridial se lleva a cabo mediante administracion transdermica, intramuscular, subcutanea, subdermica, intradermica o por implante.
3. La neurotoxina clostridial para uso segun la reivindicacion 1, en donde la neurotoxina clostridial es una neurotoxina botulmica, preferiblemente una neurotoxina botulmica seleccionada del grupo que consiste en neurotoxinas botulmicas de los tipos A, B, C, D, E, F y G, mas preferiblemente neurotoxina botulmica de tipo A.
4. La neurotoxina clostridial para uso segun la reivindicacion 1, en donde la neurotoxina clostridial es una neurotoxina botulmica y se administra en una cantidad de aproximadamente 1 unidad a 20.000 unidades.
5. La neurotoxina clostridial para uso segun la Reivindicacion 1, en donde la neurotoxina clostridial es una neurotoxina botulmica de tipo A o B y se administra en una cantidad de aproximadamente 1 unidad a 2.500 unidades o de aproximadamente 100 a aproximadamente 10.000 unidades, respectivamente.
6. La neurotoxina clostridial para uso segun la Reivindicacion 1, en donde la neurotoxina clostridial es una neurotoxina botulmica, y en donde la neurotoxina botulmica es neurotoxina botulmica de tipo A.
7. La neurotoxina clostridial para uso segun la Reivindicacion 1, en donde la neurotoxina clostridial es una neurotoxina botulmica, y en donde dicha administracion local es en el frenillo del pene.
8. Una neurotoxina clostridial para uso segun la Reivindicacion 1 o la Reivindicacion 2, en donde la neurotoxina clostridial es una neurotoxina botulmica de tipo A que se administra en al menos una zona del pene del paciente.
9. La neurotoxina clostridial para uso segun la Reivindicacion 8, en donde la cantidad de neurotoxina botulmica de tipo A administrada es de aproximadamente 1 unidad a aproximadamente 2500 unidades.
10. La neurotoxina clostridial para uso segun la Reivindicacion 8 o la Reivindicacion 9, en donde la neurotoxina botulmica de tipo A se administra en el frenillo o el glande del pene o en el prepucio del pene.
11. La neurotoxina clostridial para uso segun la Reivindicacion 8, que comprende ademas la administracion adicional de neurotoxina botulmica al paciente al menos aproximadamente 2 meses despues de la administracion inicial de neurotoxina botulmica.
12. Una neurotoxina botulmica para uso en un metodo terapeutico para la prolongacion del tiempo de climax en un paciente que la necesita, metodo que comprende la operacion de administrar localmente la neurotoxina botulmica al paciente, prolongando por ello el tiempo de climax del paciente, en donde la administracion local es una administracion directa por una via no sistemica en el sitio de la afeccion o el trastorno.