KR101606448B1 - 뉴런성 세포외방출 저해 펩티드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 뉴런성 세포외방출을 조절할 수 있는 하기 화학식 1에 따른 펩티드, 이들의 입체이성질체, 라세미 또는 비라세미 혼합물 및 미용상 또는 약제학상 허용될 수 있는 염에 관한 것이다.
화학식 1
R1-AA-R2
(상기 식에서, AA는 아미노산 서열 SEQ ID No. 1에 포함된 3 내지 40개의 인접 아미노산 서열이고, R1은 H 또는 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 아실기로 구성되는 군으로부터 선택되고, R2는 지방족기 또는 환형기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기, 히드록실기 또는 티올기로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단, R1이 H 또는 아세틸이면, R2는 치환되지 않은 아미노, 히드록실 또는 티올이 아니다).
또한, 본 발명은 상기 펩티드 수득 방법과, 이를 포함하는 화장료 또는 약제 조성물과, 뉴런성 세포외방출 조절이 필요한 상태(바람직하게는, 피부 치료)를 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
뉴런성 세포외방출, 펩티드, 피부 약제
Description
본 발명은 뉴런성 세포외방출을 조절할 수 있는 펩티드, 뉴런성 세포외방출 조절이 필요한 상태 치료(예컨대, 근육 경련, 안면 비대칭 및/또는 안면 주름, 바람직하게는, 표정 주름)에 유용한 상기 펩티드를 포함하는 화장료(화장품) 또는 약제 조성물에 관한 것이다.
인체 노화의 가장 눈에 띠는 징후 중 하나는 피부가 겪는 변화, 즉 건조, 점, 이완(flaccidity) 및 주름이다. 이러한 현상은 태양으로의 지속적인 노출, 대기 오염 또는 세정 제품에 포함된 화학 제제와의 접촉 등 외인성 요인 등에 의해 야기될 수 있으나, 콜라겐이나 엘라스틴 등 단백질의 합성 저하, 단백질 가수분해 증진 및 피부 보호, 결합 조직 및 결합의 전반적인 파괴에 의한 인체의 고유한 생리적, 생화학적 및 조직학적 변화의 결과이기도 하다.
노화 징후를 예방하거나 감소시키는 레티노이드, 히드록시산, 플라보노이드 또는 비타민 C 및 E 유도체 등 다양한 활성 성분이 설명되어 왔다. 이러한 화합물은 일반적으로 피부 수화를 촉진하거나, 세포 재생을 증진하거나, 피부 형성 조직의 변성을 예방하는 역할을 한다. 그러나, 근육 수축에 의한 안면 주름을 예방하거나 치료하는 효능은 제한된다. 안면 표정 주름(facial expression wrinkle)의 형성 원인이나 그 메카니즘은 피부를 내부로 당기는 표피 근육 긴장에 있다. 이러한 근육 긴장은 안면 근육 약화 신경의 활동 과다의 결과이다. 신경의 과잉활동은 근육 섬유를 자극하는 제어되지 않은 과도한 신경전달물질의 방출 특성이다. 이 때문에, 뉴런성 세포외방출 조절 분자는 근육의 긴장을 이완시켜, 안면 주름을 제거하는 데 기여한다.
이에 따라, 뉴런성 세포외방출(neuronal exocytosis)을 조절하여, 근육 경련을 치료하고 안면 비대칭 및/또는 안면 주름(특히, 안면 표정 주름)을 감소하거나 제거하는 화장료 또는 약제 조성물을 제조하는데 효능이 있는 것으로 증명된 신규 활성 성분을 개발할 필요가 있다.
표정 주름은 얼굴 표정을 만드는 안면 근육 수축에 의해 가해지는 압력에 의해 발생되는 주름이다. 표정 주름은 대개 이마, 눈썹 사이의 공간, 입가 및/또는 눈가에서 나타난다. 안면 형태, 발현 주기 및 틱(tics: 안면 근육인 경우, 하나 이상의 근육의 자발적인 수축에 의해 빈번하게 반복되는 경련 움직임)이 있느냐에 따라, 표정 주름은 청소년기에도 나타날 수 있다. 태양 노출 등 외부 요인은 이들의 깊이와 시인성을 강화한다.
보툴리누스균 (특히, A-혈청형)은 표정 주름을 줄이고/줄이거나 제거하는 목적으로 널리 이용되어 왔다 (BOTOX® Cosmetic, Allergan Inc.) [Carruthers J.D. and Carruthers J.A. (1992) “Treatment of glabellar frown lines with C. botulinum-A exotoxin” J. Dermatol. Surg. Oncol. 18, 17-21; Mendez-Eastman S.K. (2003) “Botox: a review” Plast. Surg. Nurs. 23, 64-69]. BOTOX®의 치료 및 미용 처리는 근육의 긴장이 존재하는 영역에 희석 약제(보톨리누스 A-헤마글루티닌 복합체, 500 kDa)의 국부 주입을 포함한다. 보툴리누스균의 마비 효과는 평균 6 개월간 가역적이다 [Jankovic J. and Brin F.M. (1991) “Therapeutic uses of botulinum toxin” New Engl. J. Med. 324, 1186-1194; Jankovic J. (1994) “Botulinum toxin in movement disorders” Curr. Opin. Neurol. 6, 358-366]. 그러므로, 이러한 처리에는 보툴리누스균의 반복 주입이 필요하다. 이러한 처리의 큰 문제점은 보툴리누스균 분자가 환자의 면역계에 의해 인식될 수 있는 크기를 가지므로 약제에 대한 면역 반응이 유발될 수 있다는 점이다. 보툴리누스균에 대한 항체의 양상(appearance)은 현저한 치료 효능 손실을 초래하므로 심각한 문제이다 [Jankovic J. and Brin F.M. (1991) “Therapeutic uses of botulinum toxin” New Engl. J. Med. 324, 1186-1194; Jankovic J. (1994) “Botulinum toxin in movement disorders” Curr. Opin. Neurol. 6, 358-366; Jankovic J. and Brin M.F. (1997) “Botulinum toxin: historical perspective and potential new indications” Muscle Nerve Suppl. 6, S129-S145; Davis L.E. (1993) “Botulinum toxin-from poison to medicine” West J. Med. 128, 25-28; Hughes A.J. (1994) “Botulinum toxin in clinical practise” Drugs 48, 888-893; Hambleton P. (1992) “Clostridium botulinum toxins a general review of involvement in disease, structure, mode of action and preparation for clinical use” J. Neurol. 239, 16-20; Borodic G.E. and Pearces L.B. (1994) “New concepts in botulinum toxin therapy” Drug Safety 11, 145-152; Brin M.F., Blitzer A., Stewart C., Pine Z., Borg-Stein J., Miller J., Nagalapura N.S. and Rosenfeld D.B. (1993) “Disorders with excessive muscle contraction: Candidates for treatment with intramuscular botulinum toxin (BoTox®)” Botulinum and Tetanus Neurotoxins (Ed. B.R. DasGupata), 559-576]. 이러한 BOTOX®의 치료 효능 손실에 따라 후속 처리 과정에서 제제 농도를 증가시킬 필요가 있어, 추후에 면역 반응 증강을 초래한다. A 항원형 보툴리누스균 처리의 대안으로서, BoTox B, BoTox F 및 BoTox E 등 다양한 항원형의 보툴리누스균이 고려되었다. 그럼에도 불구하고, 머지 않아 면역반응이 다시 일어날 수 있으므로, 이러한 문제점의 해결책으로서, 약학 분야에 각 항원형의 적용을 고려할 수 없다. 게다가, 보툴리누스균 처리는 주로 이를 함유하는 약제의 치환성과 불안정성에 의해 비싸다.
그러므로, 면역 반응을 유발하지 않는 보다 간단하고 안정한 분자 구조를 갖으면서, 제조 비용이 효율적인, 보툴리누스균와 흡사한 마비 효과를 나타내는 분자의 개발이 절실하다. 펩티드 성질이 있는 분자는 이러한 특성에 부합된다.
분자 수준의 보툴리누스균은 칼슘 이온 활성화 세포외방출 메카니즘에 수반되는 신경 단백질을 분해하는 단백질 분해효소이다 [Schiavo G., Rossetto O. and Montecucco C. (1996) “Bases Moleculares del tetanos y del botulismo” Investigacion y Ciencia 234, 46-55; Montecucco C. and Schiavo G. (1994) “ Mechanism of action of tetanus and botulinum neurotoxins” Mol. Microbiol. 13, 1-8; Schiavo G., Rosetto O., Benfenati F., Poulain B. and Montecucco, C. (1994) “Tetanus and botulinum neurotoxins are zinc proteases specific for components of the neuroexocytosis apparatus” Ann. NY Acad. Sci. 710, 65-75]. 예를 들면, 안면 주름과 안면 비대칭 제거 용도로 임상 실험과 미용에 가장 보편적으로 이용되는 A형 보툴리누스균은 경련성 질환 증상을 경감하기 위해 SNAP 25 신경단백질을 절단한다. 이러한 SNAP 25 단백질은 소낭에 축적된 아세틸콜린의 방출을 주도하고 조절하는 (SNARE 또는 융합 복합체로 알려진) 단백질 복합체의 형성에 관여하므로, 신경물질분비에 중요한 역할을 한다. 이러한 융합 단백질의 코어는 시냅스 전 원형질막(연접 앞막)에 위치하는 신택신과 SNAP 25 단백질과, 소포 원형질막에 위치하는 시냅토브레빈 또는 VAMP 단백질에 의해 형성된다 [Calakos N. and Scheller R.H. (1996) “Synaptic vesicle biogenesis, docking and fusion: a molecular description” Physiol. Rev. 76, 1-29; Sutton R.B., Fasshauer D., Jahn R. and Brunger A.T. (1998) “Crystal structure of a SNARE complex involved in synaptic exocytosis at 2.4Å resolution” Nature 395, 347-353]. 융합 복합체의 주기능은 신경전달물질 (아세틸콜린)이 축적된 소포를 시냅스 전 원형질막에 가까이 이동시켜 접하게 하는 것이다 [Calakos N. and Scheller R.H. (1996) “Synaptic vesicle biogenesis, docking and fusion: a molecular description” Physiol. Rev. 76, 1-29; Sutton R.B., Fasshauer D., Jahn R. and Brunger A.T. (1998) “Crystal structure of a SNARE complex involved in synaptic exocytosis at 2.4Å resolution” Nature 395, 347-353]. 이에 따라, 칼슘 이온 증강에 대응한 두 원형질막 융합이 촉진되어, 신경전달물질이 방출된다. 이러한 소포성 융합/결합 SNARE 단백질 복합체는 신경물질분비를 조절하는 주요 표적을 형성한다. 융합 복합체 형성 단백질의 절단은 복합체의 결합을 방지하여 소포 방출을 저해하고 뉴런성 세포외방출을 조절한다.
SNARE 복합체 형성 단백질 서열에서 유래되는 펩티드가 뉴런성 세포외방출을 저해하는 것은 본 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, SNAP 25 단백질의 아미노 및 카르복시 영역에서 유래하는 펩티드 [Apland J.P., Biser J.A., Adler M., Ferrer-Montiel A.V., Montal M., Canaves J.M. and Filbert, M.G. (1999) “peptides that mimic the carboxy-terminal domain of SNAP 25 block acetylcholine release at an aplysia synapse” J. Appl. Toxicol. 19, Suppl.1: S23-S26; Mehta P.P., Batternger E. and Wilson M. (1996) “SNAP 25 and synaptotagmin involvement in the final Ca 2+ -dependent triggering of neurotransmitter exocytosis” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 10471-10476; Ferrer-Montiel A.V., Gutierrez L.M., Apland J.P., Canaves J.M., Gil A., Viniegra S., Biser J.A., Adler M. and Montal M. (1998) “The 26 mer peptide released from cleavage by botulinum neurotoxin E inhibits vesicle docking” FEBS Lett. 435, 84-88; Gutierrez L.M., Canaves J.M., Ferrer-Montiel A.V., Reig J.A., Montal M. and Viniegra S. (1995) “A peptide that mimics the carboxy-terminal domain of SNAP 25 blocks Ca 2+ dependent exocytosis in chromaffin cells” FEBS Lett. 372, 39-43; Gutierrez L.M., Viniegra S., Rueda J., Ferrer-Montiel A.V., Canaves J.M. and Montal M. (1997) “A peptide that mimics the C terminal sequence of SNAP 25 inhibits secretory vesicle docking in chromaffin cells” J. Biol. Chem. 272, 2634-2639; Blanes-Mira C, Valera E., Fernandez-Ballester G., Merino J.M., Viniegra S., Gutierrez L.M., Perez-Paya E. and Ferrer-Montiel A. (2004) “Small peptide patterned after the N terminus domain of SNAP 25 inhibit SNARE complex assembly and regulated exocytosis” J. Neurochem. 88, 124-135], 신택신의 아미노산 서열에서 유래되는 펩티드 [Martin F., Salinas E., Vazquez J., Soria B. and Reig J.A. (1996) “Inhibition of insulin release by synthetic peptides show that the H3 region at the C terminal domain of syntaxin 1 is crucial for Ca 2+ but not for guanosine 5´ [gamma thio]thriphosphate induced secretion” Biochem. J. 320, 201-205], 시냅토브레빈의 아미노산 서열에서 유래되는 펩티드 [Cornille F., Deloye F., Fournie-Zaluski M.C., Roques B.P. and Poulain B. (1995) “Inhibition of neurotransmitter release by synthetic proline rich peptides shows that the N terminal domain of vesicle-associated membrane protein/synaptobrevin is critical for neuro-exocytosis” J. Biol. Chem. 270, 16826-16830], 시냅토타그민의 아미노산 서열에서 유래되는 펩티드 [Mehta P.P., Batternger E. and Wilson M. (1996) “SNAP 25 and synaptotagmin involvement in the final Ca 2+ dependent triggering of neurotransmitter exocytosis” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 10471-10476], 및 스냅인(snapin) 단백질 아미노산 서열에서 유래되는 펩티드 [Ilardi J.M., Mochida S. and Sheng Z.H. (1999) “Snapin: A SNARE associated protein implicated in synaptic transmission” Nat. Neurosci. 2, 119-124]를 들 수 있다. 같은 방법으로, 적합하게 설계하거나 뉴런성 세포외방출을 저해하는 SNARE 복합체 형성에 관여하는 합성 화학물질 라이브러리를 추적하여 얻는 합성 펩티드도 개시되었다 [Blanes-Mira C., Pastor M.T., Valera E., Fernandez-Ballester G., Merino J.M., Gutierrez L.M., Perez-Paya E. and Ferrer-Montiel A. (2003) “Identification of SNARE complex modulators that inhibit exocytosis form an α-helix constrained combinatorial library” Biochem J. 375, 159-166].
이러한 화합물류의 산업 적용은 제한되었다. 표정 주름의 치료 및 형성 예방 용도에 한하여 보툴리눅스균 작용을 모사하는 화합물을 개발하기 위해서 미용 산업에서 상당한 노력이 이루어졌다 [Blanes-Mira C., Clemente J., Jodas G., Gil A., Fernandez-Ballester G., Ponsati B., Gutierrez L.M., Perez-Paya E. and Ferrer-Montiel, A. (2002) “A synthetic hexapeptide (Argireline®) with anti-wrinkle activity” Int. J. Cosmetic Res. 24, 303-310]. 상세하게는, 유럽 특허 제 1,180,524호 (Lipotec, S.A)는 주름 방지 효과가 있는 SNAP 25 단백질의 아미노 말단부에서 유래되는 펩티드를 개시하고, 국제특허 제 WO 97/34620호는 뉴런성 세포외방출을 저해할 수 있는 SNAP 25 단백질, 시냅토브레빈 또는 신택신의 아미노산 서열(구체적으로, 카르복시 말단부)로부터 유래하는 펩티드를 개시한다.
상술한 특허 중에서 뉴런성 세포외방출 조절제로서 비가역적으로 화학개질된 SNAP 25 단백질 유도체에 관한 것은 없다. 유럽 특허 제 1,180,524호는 생체이용성과, 세포내 에스테라아제에 의해 생분해되어 생활성 개질되지 않은 펩티드를 재생하는 아스파르트산과 글루탐산 잔기 측쇄의 에스테르화와 같은 뇌혈관장벽과 상피 조직의 투과용이성을 증진하기 위한 SNAP 25 단백질 아미노 말단 펩티드의 가역적 화학 개질 가능성을 기술한다. 놀랍게도, 본 발명의 출원인은 펩티드의 아미노와 카르복실 말단부를 비가역적으로 화학 개질하면, 세포내 단백질 분해 효소에 대한 우수한 항분해성을 부여하여 장기간의 뉴런성 세포외방출 조절제로서의 효능을 부여할 뿐만 아니라, 생체외 효능이 대응 개질되지 않은 펩티드에 비해 2-30배까지 증진됨을 발견하였다.
지질 사슬에 의한 단백질 개질은 아미노 말단부 또는 리신 잔사의 측쇄의 서열에 존재하는 아미노기에서 일어나는 경우에는 비가역적이고, 개질 펩티드나 단백질은 대응 티올에스테라제에 의해 생체내에서 가수분해되므로, 시스테인 잔사의 티올기에서 일어나면 가역적이다 [Magee A.I. (1990) “Lipid modification of proteins and its relevance to protein targeting” J. Cell Sci. 97, 581-584; Mumby S.M. (1997) “Reversible palmitoylation of signaling proteins” Curr. Opin. Cell Biol. 9, 148-154]. 생체내 효능을 증진하거나, 피부 투과성을 증진하 거나[Lintner K. and Peschard O. (2000) “Biologically active peptides: from a laboratory bench curiosity to a functional skin care product” Int. J. Cosmet. Sci. 22, 207-218], 강력한 백신으로 개발하기 위한 우수한 면역학적 반응 을 얻을 뿐만 아니라 [Gahery H., Choppin J., Bourgault I., Fischer E., Maillere B. and Guillet J.G. (2005) “HIV preventive vaccine research at the ANRS: the lipopeptide vaccine approach” Therapie 60, 243-248], 세균에 대한 우수한 세포독성 효과를 유도하거나 [Eisenstein B.I. (2004) “Lipopeptide, focusing on daptomycin, for the treatment of Gram-positive infections” Expert Opin. Investig. Drugs 13, 1159-1169], 균류에 대한 우수한 세포독성 효과를 유도하는 [Avrahami D. and Shai Y. (2004) “A New Group of Antifungal and Antibacterial Lipopeptide Derived from Non-membrane Active Peptide Conjugated to Palmitic Acid” J. Biol. Chem. 279, 12277-12285] 지방산 사슬 유도체에 의한 펩티드의 비가역적 개질의 예들을 기술한 선행 문헌이 있다. 개질 형태는 펩티드의 생체외 효능 변화를 반드시 초래하는 것은 아니다. 예들 들면, GHK 트리펩티드의 팔미토일화는 섬유아세포에서 콜라겐 합성을 유도할 수 있는 특성을 변화시키지 않으므로 [Lintner K. and Peschard O. (2000) “Biologically active peptides: from a laboratory bench curiosity to a functional skin care product” Int. J. Cosmet. Sci. 22, 207-218], 탄화수소기에 의한 펩티드의 개질이 대응 미개질 펩티드로부터 변하지 않는 생체외 효능을 증진하거나, 감소하거나, 유지함을 본 발명으로부터 본 기술 분야의 당업자는 예측할 수 있을 것이다.
근본적으로, 펩티드와 단백질의 생체내 반감기를 연장하고, 독성을 감소하고, 면역원성과 항원성을 감소시킬 목적의 폴리에틸렌 글리콜 반복 단위의 공유 결합에 의한 (페길화(PEGylation)로 알려져 있는) 펩티드와 단백질의 비가역성 화학 개질도 본 기술 분야에 공지되어 있다 [Savoca K.V., Abuchowski A., van Es T., Davis F.F. and Palczuk N.C. (1979) “Preparation of a non-immunogenic arginase by the covalent attachment of polyethylene glycol” Biochim. Biophys. Acta 578, 47-53; Hershfield M.S., Buckley R.H., Greenberg M.L., Melton A.L., Schiff R., Hatem C., Kurtzberg J., Markert M.L., Kobayashi R.H., Kobayashi A.L., et al. (1987) “Treatment of adenosine deaminase deficiency with polyethylene glycol-modified adenosine deaminase” N. Engl. J. Med. 316, 589-596; Katre N.V. (1990) “Immunogenicity of recombinant IL 2 modified by covalent attachment of polyethylene glycol” J. Immunol. 144, 209-213; Wang Q.C., Pai L.H., Debinski W., FitzGerald D.J. and Pastan I. (1993) “Polyethylene glycol-modified chimeric toxin composed of transforming growth factor oc and Pseudomonas exotoxin” Cancer Res. 53, 4588-4594; Clark R., Olson K., Fuh G., Marian M., Mortensen D., Teshima G., Chang S., Chu H., Mukku V., Canova-Davis E., Somers T., Cronin M., Winkler M. and Wells J.A. (1996) “Long-acting growth hormones produced by conjugation with polyethylene glycol” J. Biol. Chem. 271, 21969-21977; He X.H., Shaw P.C. and Tam S.C. (1999) “Reducing the immunogenicity and improving the in vivo activity of trichosanthin by site-directed pegylation” Life Sci. 65, 355-368; Harris J.M. and Chess R.B. (2003) “Effect of PEGylation on pharmaceuticals” Nat. Rev. Drug Discov. 2, 214-221]. 본 선행 기술에 포함된 예시들은 약리학적 분포성과 제거성을 증진하여 생체외 생체활성을 바꾸지 않으면서, 생체내 생체활성을 높일 수 있는 펩티드와 단백질의 개질을 설명하지만, 강력한 페길화는 단백질의 생체외 생체활성을 증진할 수 있음을 제시한 건은 없다. 이와는 달리, 자연 인터페론에 비해서 생체외 활성이 감소된 페길화 인터페론 예들이 있다 [Rajender Reddy K., Modi M.W. and Pedder S. (1992) “Use of peginterferon alfa 2a (40 KD) (Pegasys) for the treatment of hepatitis C” Adv. Drug Deliv. Rev. 54(4), 571-86].
놀랍게도, 본 발명은 SNAP 25 단백질로부터 유도된 펩티드 서열을 비가역적으로 화학 개질하면 상기 서열의 뉴런성 세포외방출 저해 효능을 증진시킬 수 있음을 보여준다. 선행 기술에는 이러한 개질이 상기 펩티드의 저해 효능을 증진할 것이라는 것을 암시하는 바가 없으므로, 본 기술 분야의 당업자는 뉴런성 세포외방출 저해성을 증진하기 위해 필요한 펩티드 개질의 본질을 추론할 수 없었다.
그러므로, 본 발명은 선행 기술에 이미 공지된 대응 미개질 펩티드보다 효과적이고 장기적인 방법으로 뉴런성 세포외방출을 저해할 수 있는 SNAP 25 단백질로부터 유래되는 비가역성 화학 개질 펩티드의 발견을 포함하는 기존의 요구에 따른새로운 해결책을 제시한다.
본 발명은 SNAP 25 단백질의 아미노산 서열로부터 유래하는 아미노산 서열을 갖는 적어도 하나의 펩티드를 함유하는 조성물을 포유류 신체에 도포하는 것과, 그의 아미노 및/또는 카르복실 말단의 비가역적인 화학적 개질이 포함되는, 뉴런성 세포외방출을 제어하기 위한 간단하고 효과적이며 위험이 없는 해결 방법을 제공한다.
그러므로, 본 발명의 일 특성에 따르면, 화학식 1에 따른 뉴런성 세포외방출 조절 펩티드와, 이들의 입체이성질체와, 이들의 라세미체 또는 비라세미체와, 이들의 화장료적 또는 약제학상 허용될 수 있는 염이 제공된다.
(상기 식에서,
AA는 아미노산 서열 SEQ ID No. 1에 포함된 3 내지 40개의 인접 아미노산 서열이고,
R1은 H 또는 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 아실기로 구성되는 군으로부터 선택되고,
R2는 지방족기 또는 환형기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기, 히드록실기 또는 티올기로 구성되는 군으로부터 선택되며,
단, R1이 H 또는 아세틸기이면, R2는 치환되지 않은 아미노, 히드록실 또는 티올기는 아니다).
화학식 1에 나타낸 펩티드의 바람직한 구조는, 식 중
R1은 H, 아세틸기, 또는 포화되거나 포화되지 않은 선형, 가지형 또는 환형 C3-C24 아실기 또는 폴리에틸렌 글리콜 중합체이고,
R2는 아미노 또는 히드록실기이고, 임의로 포화되거나 포화되지 않은 선형, 가지형 또는 환형 C1-C24 지방족기로 치환되며,
단, R1이 H 또는 아세틸인 경우, R2는 치환되지 않은 아미노 또는 히드록실기는 아니다.
화학식 1에 나타낸 펩티드에 있어서,
상기 폴리에틸렌 글리콜 중합체는,
삭제
또한, 바람직한 구조는 식 중 R1이 CH3-(CH2)m-CO- 의 아실기이고, m은 1 내지 22로 할 수 있다.
본 발명의 펩티드는 입체 이성질체나 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 예를 들면, 이들을 형성하는 아미노산은 L- 또는 D-배치일 수 있고, 서로 독립적으로 라세미체일 수 있다. 따라서, 이성질체 또는 이성질체 혼합물의 존재 및 비대칭 탄소수에 따라, 이성질체 혼합물뿐만 아니라, 라세미체 또는 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 순수한 부분입체 이성질체 또는 에난티오머를 얻을 수 있다. 상기 화학식 1의 펩티드의 바람직한 구조는 에난티오머 또는 부분입체 이성질체 등의 순수한 이성질체이다.
본 발명의 명세서에서, "지방족기(aliphatic group)"라는 용어는 포화되거나 포화되지 않은 선형 또는 환형기를 말한다.
본 발명에 사용된 "탄화수소기(hydrocarbon group)"라는 용어는 알킬기, 알케닐기 또는 알키닐기 등을 포함한다.
"알킬기(alkyl group)"라는 용어는 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸, 헵틸, 도데실, 헥사데실, 옥타데실, 아밀, 2-에틸헥실, 2-메틸부틸, 5-메틸헥실 등을 포함하는 포화된 선형 또는 가지형 탄화수소기를 말한다.
"알케닐기(alkenyl group)"라는 용어는 비닐기와 같이, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화된 선형 또는 가지형 탄화수소기를 말한다.
"알키닐기(alkynyl group)"라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화된 선형 또는 가지형 탄화수소기를 말한다.
"환형기(cyclic group)"라는 용어는 지방족기, 방향족기 또는 이종 환형기로 분류될 수 있는 폐쇄형 탄화수소 고리를 말한다.
"지환족기(alicyclic group)"라는 용어는 지방족기와 유사한 특성을 갖는 환형 탄화수소기를 말한다.
"방향족기(aromatic group)" 또는 "아릴기(aryl group)"이라는 용어는 단일환 또는 다중환 방향족 탄화수소기를 말한다.
"이종환형기(heterocyclic group)"라는 용어는 고리 원자 중 하나 이상의 원자가 탄소 이외의 원자(예를 들면, 질소, 산소, 황 등)인 폐쇄된 탄화수소 고리를 말한다.
"폴리에틸렌 글리콜 중합체(polyethylene glycol polymer)"라는 용어는 -CH2CH2O- 기의 반복 단위를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 사슬을 말한다.
높은 치환도는 허용될 뿐만 아니라, 권장됨은 본 기술 분야에서 자명하다. 그러므로, 본 발명의 펩티드에 치환이 있을 수 있다. 본 발명을 간략하게 설명할 목적으로, "기(group)"와 "블럭(block)"은 치환하거나 치환될 수 있는 화학종 "기(group)"와, 치환하지 않거나 치환될 수 없는 화학종 "블럭(block)"을 구분하는 데 이용될 것이다. 이러한 방식으로, "기(group)"라는 용어는 화학 치환기를 언급하는 데 이용되고, 상술한 화학 물질은 비치환기와 O, N 또는 S 원자를 함유하는 것을 포함한다.
또한, "블럭(block)"이라는 용어를 화학적 화합물이나 치환체를 언급하는 데 이용하는 경우, 치환되지 않은 화학 물질만이 포함된다. 예를 들면, "알킬기"라는 표현은 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸 등 개방형 사슬 포화 알킬 화합물뿐만 아니라, 히드록실, 알콕실, 아미노, 카르복실, 카르복사미드, 할로겐 원자, 시아노, 니트로, 알킬술포닐 등 본 기술 분야에 알려진 치환기를 포함하는 알킬 치환기도 포함한다. 따라서, "알킬기"는 에테르기, 할로알킬기, 알콜기, 티올기, 카르복실기, 아민기, 히드록시알킬기, 술포알킬기, 구아니딘기 등을 포함한다. 또한, "알킬 블럭"이라는 표현은 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸 등 개방형 사슬 포화 알킬 치환기를 포함하는 것에 제한된다.
본 발명은 명세서에서, "SNAP 25 단백질의 아미노산 서열로부터 유래된 아미노산 서열(amino caid sequence derived from the amino acid sequence of the SNAP-25 protein)"은 SNAP 25 단백질의 아미노산 서열에 포함된 임의의 아미노산 서열 또는 단편을 의미하며, 그 배열은 SNAP 25 단백질 활성을 갖는 펩티드에 대응되는 경우, SEQ ID No.1 또는 적어도 하나의 아미노산의 변이, 삽입, 탈락(결실) 또는 치환이나, 유전 암호 퇴화(중복)에 의한 SEQ ID No.1 서열에 포함된 서열과는 다른 아미노산 서열에 의해 정의된다. 변이, 삽입 또는 치환은 유전적으로 암호화된 아미노산이나 암호화되지 않은 아미노산에 의해 발생될 수 있다. 이들은 천연물 또는 비천연물일 수 있고, 비제한적 예로는 시트룰린, 오르니틴, 사르코신, 데스모신, 노르발린, 4-아미노부티르산, 2-아미노부티르산, 2-아미노이소부티르산, 6-아미노헥산산, 1-나프틸알라닌, 2-나프틸알라닌, 2-아미노벤조산, 4-아미노벤조산, 4-클로로페닐알라닌, 2,3-디아미노프로피온산, 2,4-디아미노부티르산, 사이클로세린, 카르니틴, 시스틴, 페니실라민, 피로글루탐산, 티에닐알라닌, 히드록시프롤린, allo-이소류신, allo-트레오닌, 이소니페코틱산, 이소세린, 페닐글리신, 스타틴, ß-알라닌, 노르류신, N-메틸아미노산, ß-아미노산 또는 γ-아미노산뿐만 아니라 이들의 유도체를 들 수 있다. 비천연 아미노산의 리스트는 "The peptides, Vol. 5 (1983), Chapter VI, Gross E. and Meienhofer J., Eds., Academic Press, New York, USA"에서 D.C. Roberts and F.Vellaccio에 의한 논문 "Unusual amino acids in peptide synthesis"이나, NeoMPS, Bachem, Novabiochem, Sigma Aldrich, peptides International, Advanced ChemTech, Chem Impex, Maybridge Chemical, Chirotech Technology, Peninsula Laboratories 또는 RSP Amino Acid Analogues 등 특정 기업의 시판용 카탈로그에 게재되어 있다.
SEQ ID No.1로 정의되고, 비가역적인 방법으로 화학 개질되는 SNAP 25의 아미노산 서열로부터 유래되는 본 발명의 펩티드중에 바람직한 서열(배열)은 SEQ ID No. 2로 정의되는 SNAP 25 단백질의 아미노산 말단부 영역의 배열에 포함된 아미노산 서열 또는 SEQ ID No. 3으로 정의되는 SNAP 25 단백질의 카르복실 말단부 영역의 배열에 포함된 아미노산 서열을 갖는 것이며, 보다 바람직하게는, SEQ ID No. 4로 정의되는 10 내지 22 잔기 사이에 이루어진 영역에 포함되거나, SEQ ID No. 5로 정의된 25 내지 40 잔기 사이에 이루어진 영역에 포함되거나, SEQ ID No. 6으로 정의되는 65 내지 81 잔기 사이에 이루어진 영역에 포함되거나, SEQ ID No. 7로 정의되는 181 내지 206 잔기 사이에 이루어진 영역에 포함되거나, SEQ ID No. 8로 정의되는 12 내지 19 잔기 사이에 이루어진 영역에 포함되거나, SEQ ID No. 9로 정의되는 26 내지 38 잔기 사이에 이루어진 영역에 포함되거나, SEQ ID No. 10으로 정의되는 68 내지 79 잔기 사이에 이루어진 영역에 포함되거나, 상세하게는, SEQ ID No. 11로 정의되는 12 내지 17 잔기 사이에 이루어진 영역에 포함된다.
본 발명은 SNAP 25 단백질의 아미노산 서열로부터 유래된 비가역적 화학 개질 펩티드와 실질적으로 동일한 펩티드도 포함한다. "실질적으로 동일한 펩티드(Substantially homologous peptide)"는 아미노산 서열이 SEQ ID No.1 서열과 60% 이상 동일하고, 바람직하게는 80% 이상 동일하고, 보다 바람직하게는 95% 이상 동일한 것으로 이해된다. "동일 퍼센트(percentage of identity)"는 두 아미노산 서열을 최적하게 배치한 후 비교했을 때, 서열이 동일한 아미노산의 퍼센트를 말하며, 퍼센트는 통계값일 뿐이고, 두 아미노산 서열간 차이는 서열 전체에서 불규칙적으로 분포된다. "최적 배치(Optimal alignment)"는 높은 동일 퍼센트를 부여하는 아미노산 서열의 배치로 이해된다. 동일 퍼센트는 비교되는 두 서열에서 아미노산이 동일한 동일 지점의 수를 정하고, 동일 지점의 수를 비교 지점의 수로 나눈 값에 백을 곱하여 두 서열 간 동일한 부분의 퍼센트를 얻어 계산된다. 두 아미노산 서열 간 서열 비교는 수작업이나, 이를 테면, 인터넷 웹사이트 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/로 접근할 수 있는 BLAST (Basic Local Alignment Search Tool) 알고리즘 등 컴퓨터 프로그램에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 펩티드의 미용상 또는 약제학상 허용가능한 염은 본 발명의 범주에 포함된다. "미용상 또는 약제학상 허용가능한 염(cosmetically or pharmaceutically acceptable salts)"이라는 용어는 금속염이나 산부가염의 형성에 일반적으로 이용되는 유기염(비제한적 예로서, 초산염, 구연산염, 올레산염, 옥살산염 또는 글루톤산염)이나 무기염(비제한적 예로서, 염화염, 황산염, 붕산염 또는 탄산염 등)을 포함한다. 미용상 또는 약제학상 허용될 수 있는 한 염의 특성은 중요하지 않다. 본 발명에 따른 펩티드의 미용상 또는 약제학상 허용가능한 염은 본 기술 분야에 공지된 종래 방법으로 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 펩티드의 합성은 고상 펩티드 합성법 [Stewart J.M. and Young J.D. (1984) “Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition”, Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois. Bodanzsky M. and Bodanzsky A. (1984) “The practice of Peptide Synthesis”, Springer Verlag, New York; Lloyd-Williams, P., Albericio, F. and Giralt, E. (1997) “Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins” CRC, Boca Raton (FL, USA)], 용액 합성, 고상 합성 및 용액 합성의 조합, 또는 효소 합성법[Kullmann W. (1980) “Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid Peptides” J.Biol.Chem. 255, 8234-8238] 등 본 기술 분야에 공지된 종래 방법에 따라 수행될 수 있다. 펩티드는 원하는 서열 형성 목적으로 유전공학에 의해 개질되거나 개질되지 않은 박테리아종에 의한 발효나, 적어도 원하는 서열을 포함하는 펩티드 단편을 방출하는 동물 또는 식물 기원(바람직하게는, 식물 기원) 단백질의 제어된 가수분해에 의해서도 얻을 수도 있다.
예를 들면, 본 발명에 따른 펩티드를 얻는 방법은 프리-카르복실기를 갖는 본 발명의 펩티드 단편이나 이들의 반응성 유도체가 적어도 하나의 프리-수소 원자를 구비한 아미노기를 갖는 상보성 단편과 반응하여 아미드 결합을 형성하고, 아미드 결합 형성에 참여하지 않는 상기 단편의 관능기가 존재하는 경우, 이들을 일시 또는 영구 보호기에 의하여 적합하게 보호하는 것이다.
본 발명의 펩티드를 얻는 방법의 다른 예는 토실기, 메실기 및 할로겐기 등의 이탈기를 갖는 본 발명의 펩티드 단편이 적어도 하나의 프리-수소 원자를 구비한 아미노기를 갖는 상보적 단편과 친핵 치환 반응을 통해 반응시키고, N-C 결합의 형성에 참여하지 않는 상기 단편의 관능기가 존재하는 경우에, 이들을 일시 또는 영구적으로 보호기에 의하여 알맞게 보호하는 방법이다. 보호기의 예, 이들의 삽입과 제거는 문헌 [Greene T.W. (1981) “Protective groups in organic synthesis” John Wiley & Sons, New Cork; Atherton B. and Sheppard R.C. (1989) “Solid Phase peptide Synthesis: A practical approach” IRL Oxford University Press]에 기술되어 있다. "보호기(protective groups)"라는 용어는 고상 합성에 이용되는 고분자 지지체도 포함한다.
이러한 합성이 고상으로 전체 또는 부분적으로 수행되는 경우, 본 발명의 방법에 이용되는 고체 지지체로서 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 글리콜이 그라프트된 폴리스티렌 등으로 이루어진 지지체를 이용할 수 있고, 이들의 예로는 p-메틸벤즈히드릴아민 수지 (MBHA)[Matsueda G.R. and Stewart J.M. (1981) “A p-methylbenzhydrilamine resin for improved solid-phase synthesis of peptide amides” peptides 2, 45-50], 2-chlorotrityl resin [(a) Barlos K., Gatos D., Kallitsis J., Papaphotiu G., Sotiriu P., Wenqing Y. and Schafer W. (1989) “Darstellung geschutzter peptid-fragmente unter einsatz substituierter triphenylmethyl-harze” Tetrahedron Lett. 30, 3943-3946; (b) Barlos K., Gatos D., Kapolos S., Papaphotiu G., Schafer W. and Wenqing Y. (1989) “Veresterung von partiell geschutzten peptid-fragmenten mit harzen. Einsatz von 2-chlorotritylchlorid zur synthese von Leu15-gastrin I” Tetrahedron Lett. 30, 3947-3951], TentaGel® 수지 등을 들 수 있고, 이들은 5-(4-아미노메틸-3,5 디메톡시페녹시) 발레르산 (PAL) [Albericio F., Kneib-Cordonier N., Biancalana S., Gera L., Masada R.I., Hudson D. and Barany G. (1990) “Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)-valeic acid (PAL) handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions” J. Org. Chem. 55, 3730-3743], 2-[4-아미노메틸-(2,4-디메톡시페닐) 페녹시아세트산 (AM) [Rink H. (1987) “Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin” Tetrahedron Lett. 28, 3787-3790], Wang [Wang S.S. (1973) “p-alkoxybenzyl alcohol resin and p-alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments” J. Am. Chem. Soc. 95, 1328-1333] 등 상기 고분자 지지체로부터 상기 화합물을 보호하면서, 이와 동시에 분해하는 불안정한 스페이서를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 펩티드는 뉴런성 세포외방출을 조절하도록 화합물을 이를 함유하는 조성물 형태로 포유류, 바람직하게는 인체내 작용 부위에 접하게 하는 방법으로 투여될 수 있다. 이러한 관점에서, 본 발명은 화학식 1의 적어도 하나의 펩티드 또는 이들의 화장료적 또는 약제학적 허용될 수 있는 염을 포함하는 화장료 또는 약제 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 본 기술 분야의 당업자에게 공지된 종래 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 펩티드는 원하는 효과를 달성할 수 있도록 본 발명의 화장료 또는 약제 조성물에 화장료적 또는 약제학적 유효한 농도로 이용된다. 그 농도는 바람직하게는 0.00000001 wt% 내지 20 wt%이고, 보다 바람직하게는 0.00001 wt% 내지 10 wt%이고, 그 보다 바람직하게는 0.0001 wt% 내지 5 wt%이다.
본 발명의 펩티드 대상물은 그들의 서열 특성이나 이들이 갖는 아미노와 카르복실 말단의 개질에 따라 수용성이 달라진다. 비수용성 펩티드는 종래의 화장료적 또는 약제학적 허용가능한 용매, 이를 테면, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 부틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜에 용해될 수 있다.
병리를 치료하기 위해 투여되는 본 발명에 따른 약제학상 유효량의 펩티드 및/또는 약제 조성물과 그 투여량은 연령, 환자의 상태, 손상이나 질병의 심각도 및 투여 방법을 포함한 다양한 요인과 사용될 특정 펩티드에 좌우된다.
본 발명의 펩티드를 함유하는 약제 조성물은 고체나 액체 형태로 투여될 수 있고, 원하는 투여 형태의 제제에 필요한 약제 부형제를 포함하도록 예를 들면, 경구, 비강, 비경구, 직장, 국소 또는 경피 등 적합한 경로로 투여될 수 있다. 본 명세서에서, "비경구(parenteral)"는 정맥내, 근육내, 척추, 두개내, 관절내, 수막강내 및 복강내 주사 등을 포함하는 피하, 피내, 혈관내 주사뿐만 아니라, 기타 유사한 주사 또는 주입 방법을 포함한다. “Tratado de Farmacia Galenica”, C. Fauli i Trillo, 1993, Luzan 5, S.A. Ediciones, Madrid 등에, 다양한 약제와 이들을 얻는 데 필요한 부형제의 다양한 약제 형태로의 약제품 투여 조사가 보고되어 있다.
본 발명의 펩티드는 활성 성분의 침투를 향상시키고/향상시키거나 약동학적 및 약력학적 특성을 증진할 목적으로, 리포좀, 밀리파티클, 마이크로파티클 및 나노파티클, 스폰지, 소낭, 미셀, 밀리스피어, 마이크로스피어, 나노스피어, 리포스피어, 밀리캡슐, 마이크로캡슐 및 나노캡슐 등 미용상 또는 약제학상 서방형 시스템 및/또는 전달 시스템이나, 마이크로에멀젼이나 나노에멀젼에 미리 혼입될 수 있다. 제어된 서방 제제는 본 기술 분야에 공지된 방법으로 제조되어, 접착 패치를 포함한 국부 투여나, 경구, 직장 또는 피하 주입이나, 신체 특정부에 직접 주입에 의해 투여될 수 있고, 본 발명의 펩티드를 비교적 일정량 방출하는 것이 바람직하다. 제어된 서방 제제에 포함된 펩티드량은 투여 부위, 본 발명의 펩티드의 방출 속도와 기간, 치료나 예방될 질병 특성 등에 따라 결정된다.
본 발명의 펩티드는 탈크, 벤토나이트, 실리카, 전분 또는 말토덱스트린 등 고체 유기 고분자나 무기 지지체에 흡착될 수도 있다.
본 발명의 펩티드를 함유하는 화장료 또는 약학 제제는 붙인 채로 및 씻어내는 처방을 포함하는 국소적용을 위한 다양한 타입의 제제로 이용될 수 있고, 이들의 비제한적인 예로는 크림, 수중 오일 및/또는 실리콘의 에멀젼, 오일 및/또는 실리콘 중 물의 에멀젼, 오일, 밀크, 향유, 밤(balm), 폼, 로션, 젤, 리너먼트(liniments), 세럼, 비누, 연고, 무스, 고약, 바(bar), 펜슬 또는 스프레이 등 다양한 형태의 제형에 이용될 수도 있고, 본 기술 분야에 공지된 기법으로 타월렛(towelette), 하이드로겔, 접착성(또는, 비접착성) 패치 또는 페이스 마스크 등의 다양한 고체 보조제에 혼입되거나, 메이크업 파운데이션, 로션, 메이크업 리무버 밀크, 컨실러, 아이섀도우, 립스틱 등 다양한 메이크업 라인 제품에 혼입될 수도 있다.
본 발명의 펩티드는 직물에 고착되는 시스템의 생물분해, 신체와의 의복의 마찰, 신체 수분, 피부의 pH 또는 신체 온도에 의해 방출되도록 신체의 피부와 직접 접촉하는 의료(garment)를 제조하는 직물에 혼입될 수 있다. 미세캡슐화를 포함한 패브릭에 펩티드를 고정화하는 의복, 패브릭 및 방법의 예는 문헌에 기술되고, 본 기술 분야에 공지되어 있다[Schaab C.K. (1986) "Impregnating Fabrics With Microcapsules", HAPPI May 1986; Nelson G.(2002) “Application of microencapsulation in textiles” Int. J. Pharm. 242, 55-62]. 바람직한 의료(衣料)는 붕대이다.
본 발명의 화장료 또는 약학 조성물은 활성 성분의 침투를 높이기 위해 피하 주사, 피내 주사, 스팀 랩(steam wrap)를 이용하거나, 이온도입치료법을 통해 치료를 요하는 신체 부위에 도포된다. 도포 부위는 치료될 상태에 따라 결정된다. 바람직한 도포 부위는 표정 주름이 있는 이마, 눈썹간 부위, 입가 및/또는 눈가 주름과 미세라인이다.
본 발명에서 청구된 화장료 또는 약제 조성물은, 피부 관리, 세정 및 치료 조성물, 예컨대 이들의 비제한적 의미로 유화제, 연화제(emollients), 유기 용액, 피부 컨디셔너 등에 일반적으로 이용되는 부가 성분을 함유할 수 있다. 보다 구체적으로는 휴멕턴트(humectants), 알파-히드록시산, 보습제, 비타민, 안료 또는 염료, 겔화 고분자, 증점제, 연화제(softeners), 주름방지제, 눈 밑 부대(bags) 감소제 또는 치료제, 미백제 또는 탈색제, 및/또는 박리제, 노화방지제, 자유라디칼 포획제, 및/또는 대기오염 방지제, NO-합성효소(synthase) 저해제, 항산화제, 글리케이션(glycation) 방지제(抗糖化劑), 항균제, 항진균제, 진피 또는 외피 거대 분자의 합성 촉진제 및/또는 이들의 분해 저해제(예컨대 콜라겐 합성 촉진제, 엘라스틴 합성 촉진제, 라미닌 합성 촉진제, 데코린 합성 촉진제, 콜라겐 분해 저해제, 엘라스틴 분해 저해제, 섬유아세포 증식 촉진제, 섬유아세포 분화 촉진제, 지질과 각질층 성분(세라마이드, 지방산 등)의 합성 촉진제), 피부이완제, 글리코스아미노글리칸 합성 촉진제, 퍼밍제(firming agents), 튼살방지제, 진정제(calming agents), 소염제, 모세관 순환 및/또는 미세순환 작용제, 세포 대사 작용제, 멜라닌 합성 촉진제 및/또는 저해제, 진피-표피 결합 촉진제, 항균제, 보존제, 방향제, 킬레이트제, 식물 추출물, 정유, 해조 추출물, 생물발효로 제조된 제제, 무기염, 세포 추출물과 선스크린(UVA 및 UVB선에 활성인 유기 또는 무기 광보호제)를 들 수 있다.
이들은 조성물의 다른 성분과 물리적 및 화학적으로 혼합가능하고 특히 본 발명의 조성물에 포함된 화학식 Ⅰ 펩티드와 혼합가능하다. 상기 부가 성분의 본질은 합성 물질이거나 식물 추출물 등 천연 물질일 수 있다.
이들은 조성물의 다른 성분과 물리적 및 화학적으로 혼합가능하고 특히 본 발명의 조성물에 포함된 화학식 Ⅰ 펩티드와 혼합가능하다. 상기 부가 성분의 본질은 합성 물질이거나 식물 추출물 등 천연 물질일 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 화장료적 또는 약제학적 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 펩티드뿐만 아니라, 화장료적 또는 약제학적 유효량의 적어도 하나의 주름 방지성 및/또는 노화 방지성 추출물 (비제한적인 예로는, 포도(Vitis vinifera), 로즈힙(Rosa canina), 울금(Curcuma longa), 아이리스(Iris pallida), 코코아(Theobroma cacao), 은행(Ginkgo biloba) 또는 해조(Dunaliella salina) 추출물을 들 수 있음)과, 화장료적 또는 약제학적 유효량의 적어도 하나의 주름방지성 및/또는 노화방지성 합성 화합물, 추출물 또는 생물발효 생성물 (이들의 비제한적인 예로는, Sederma사에서 시판하는 Matrixyl®, Pentapharm에서 시판하는 Vialox® 또는 Syn-ake®, Cognis에서 시판하는 MyoxinolTM, Exsymol에서 시판하는 Algisum C® 또는 hydroxyprolisilane CN®, Lipotec에서 시판하는 Argireline®, Leuphasyl®, Aldenine® 또는 Lipochroman®, Institut Europeen de Biologie Cellulaire에서 시판하는 Kollaren®, Vincience에서 시판하는 Collaxyl® 또는 Quintescine®, 알베린, 망간염 또는 마그네슘염 등의 Ca2+ 채널 길항제, 2차 또는 3차 아민, 레티놀과 그 유도체, 아이디비논과 그 유도체, 코엔자임 Q10과 그 유도체, 보스웰산과 그 유도체, 감마-아미노부티르산 또는 클로라이드 채널 촉진제)를 포함하는 화장료 또는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 민감성 피부와 관련된 부풀음과 자극을 줄이는 진통성 화합물 및/또는 소염성 화합물을 함유하거나, 이와 함께 투여될 수 있다. 하이드로코르티손과 같은 스테로이드성 화합물, 파라세타몰 또는 아세틸살리실산과 같은 비스테로이드성 화합물, 천연 추출물 또는 정유가 진통성과 소염성을 갖는다.
본 발명의 펩티드는 뉴런성 세포외방출을 저해하는 보툴리누스균과 작용 메카니즘이 유사하므로, 펩티드는 안면 주름 및/또는 안면 비대칭 치료 효능과, 근긴장이상(dystonias: 失調症), 사시, 안검경련, 사경, 틱증 등 근육 경련이 나타나는 질환 치료에도 효능이 있는 것으로 생각된다.
그러므로, 본 발명의 다른 양태는 뉴런성 세포외방출 조절이 필요한 포유류(바람직하게는, 인체) 질환 치료용 화장료 또는 약제 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 적어도 하나의 펩티드의 용도(사용)에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태는 피부 치료, 세정 또는 관리용 화장료 또는 약제 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 적어도 하나의 펩티드의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태는 안면 비대칭과 안면 주름(바람직하게는, 표정 주름)을 감소하고/감소하거나 제거하는 화장료 또는 약제 조성물을 제조하기 위한 SNAP 25 단백질의 아미노산 서열로부터 유래되는 적어도 하나의 비가역적 화학 개질 단백질의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태는 근긴장이상, 사시, 안검경련, 사경, 틱증 등 근육 경련이 나타나는 신경성 질환이나 병태를 치료하는 화장료 또는 약제 조성물을 제조하기 위한 SNAP 25 단백질의 아미노산 서열로부터 유래되는 적어도 하나의 비가역적 화학 개질 단백질의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는, 바람직하게는 펩티드를 포함하는 화장료 또는 약제 조성물 형태로, 유효량의 화학식 1의 적어도 하나의 펩티드를 투여하는 것을 포함하는, 뉴런성 세포외방출 조절이 필요한 포유류(바람직하게는, 인체) 질환(상태)의 화장료적 또는 약제학적 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 본 발명의 적어도 하나의 펩티드를 함유하는 화장료 또는 약제 조성물 또는 그것의 화장료적 또는 약제학적 허용가능한 염을 안면 피부에 도포하는 것을 포함하는, 안면 주름을 감소하고/감소하거나 제거하거나, 안면 비대칭을 치료하는 화장료적 또는 약제학적 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 실조증, 사시, 안검경련, 사경, 티크 등의 근육 경련을 나타내는 신경장해 또는 병리를 치료하기 위한 화장료적 또는 약제학적 방법을 제공한다. 그 방법에는 본 발명의 1 이상의 펩티드, 또는 화장료적 또는 약제학적 허용가능한 그 염을 함유하는 화장품 또는 의약 조성물의 적용이 포함된다.
또한 본 발명은 실조증, 사시, 안검경련, 사경, 티크 등의 근육 경련을 나타내는 신경장해 또는 병리를 치료하기 위한 화장료적 또는 약제학적 방법을 제공한다. 그 방법에는 본 발명의 1 이상의 펩티드, 또는 화장료적 또는 약제학적 허용가능한 그 염을 함유하는 화장품 또는 의약 조성물의 적용이 포함된다.
도포(적용) 회수는 객체 즉 대상의 필요량에 따라 광범위하게 달라지고, 월 1회부터 일 10회까지, 바람직하게는 주 1회부터 일 4회까지, 바람직하게는 주 3회 내지 일 2회, 보다 바람직하게는, 일 1회 범위로 제안될 수 있다.
바람직한 화장료적 또는 약제학적 방법에서, 도포는 표정 주름이 나타나는 안면이나 이마 부위, 바람직하게는, 입가 및/또는 눈가 주름, 및/또는 이마 주름 및/또는 눈썹간 주름에 수행되는 것이다.
도 1은 본 발명의 펩티드 0.1 mM 존재하에, 쥐 해마 뉴런의 일차 배양액으로부터 [3H]-L-글루타메이트의 방출이 40% 이상 억제되므로, 이 화합물이 뉴런성 세포외방출 저해제 즉 억제물질임을 나타내는 도면이다. 동일한 농도의 SEQ ID No.11로 정의되는 SNAP 25 단백질의 아미노산 서열로부터 유래되는 개질되지 않은 펩티드에 의한 [3H]-L-글루타메이트 방출 저해는 5%에 불과하며, 비가역적으로 화학 개질된 펩티드와 동일한 수준의 억제에 도달하려면 30배 이상(3mM)의 농도가 필요하다.
이제부터, 하기 실시예를 통해 본 발명의 특성을 설명할 것이다. 이러한 실시예는 예시 목적으로만 제시되는 것일 뿐, 본 특허청구범위를 제한하는 것으로 이해되지 않아야 한다.
일반적인 방법론
화학적 합성
모든 합성 과정은 다공성 폴리에틸렌 디스크가 장착된 폴리프로필렌 시린지에서 수행하였다. 모든 시약과 용매는 합성용 품질이고, 별도로 처리하지 않고 이용되었다. 용매와 시약은 흡입 게거하였다. Fmoc기의 제거는 피페리딘-DMF (2:8, v/v) (1 x 1 min, 1 x 5 min; 5 mL/g 수지) [Lloyd-Williams P., Albericio F. and Giralt, E. (1997) “Chemical Approaches to the Synthesis of peptides and Proteins” CRC, Boca Raton (FL, USA)]를 이용하여 수행하였다. 탈보호, 커플링 및 재탈보호 과정 중 세척은 매회마다 용매 10 mL/수지 g을 이용한 DMF (3 x 1 min) 를 이용하여 수행하였다. 커플링 반응은 용매 3 mL/수지 g을 이용하여 수행하였다. 커플링 조절은 닌히드린 시험을 이용하여 수행된다 [Kaiser E., Colescott R.L., Bossinger C.D. and Cook P.I. (1970) “Color test for detection of free terminal amino groups in the solid-phase synthesis of peptides” Anal. Biochem. 34, 595-598]. 모든 합성 변형과 세척은 25℃에서 수행하였다.
전기분무 질량분석법은 이동상으로 MeCN:H2O 4:1 (+0.1% TFA) 혼합물과 유속 0.2 mL/분을 이용한 LCMS-QP 8000 Shimadzu 장치 (일본, 교토)에서 수행하였다.
약어:
아미노산에 사용된 약어는 Eur. J. Biochem. (1984) 138, 9-37과 J. Biol. Chem. (1989) 264, 633-673에 기술된 생화학 명명 연합 IUPAC-IUB 규칙에 따른다.
AM, 2-[4-아미노메틸-(2,4-디메톡시페닐)-페녹시아세트산(2-[4-aminomethyl-(2,4-dimethoxyphenyl)]-phenoxyacetic acid); BoNT A, 보툴리누스균 A 항원형(botulinum toxin serotype A); cps, 센티푸아즈(centipoise); DCM, 디클로로메 탄(dichloromethane); DIEA, N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine); DIPCDI, N,N'-디이소프로필카보디이미드(N,N'-diisopropylcarbodiimide); DMF, N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide); DPPC, 디팔미토일포스파티딜콜린(dipalmitoylphosphatidylcholine); eq., 당량(equivalent); Fmoc, 플루오레닐메톡시카보닐(fluorenylmethoxycarbonyl); HOBt, 1-히드록시벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole); INCI, 국제 미용제품 성분 명명법(International Nomenclature of Cosmetic Ingredients); MBHA, p-메틸벤즈히드릴아미나(p-methylbenzhydrylamina); MeCN, 아세토니트릴(acetonitrile); MLV, 다층 액포(multilaminar vesicles); MeOH, 메탄올(methanol); NMP, N-메틸피롤리돈(N -methylpyrrolidone); Pbf, 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐(2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl); PEG, 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol); PEGn, -[NH-CH2-(CH2CH2O)3-(CH2)3-NH-CO-CH2CH2-CO-]n; rpm, 분당 회전수 (revolutions per minute); SNAP 25, 시냅토솜 연관 단백질 synaptosomal associated protein (25 kDa); tBu, 터트 부틸(tert butyl); TFA, 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid); THF, 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran); ULV, 단층 액포(unilaminar vesicles).
실시예 1
Fmoc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Gln-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-AM-MBHA 수득
Fmoc기를 제거하기 위해, 전술한 일반적인 프로토콜에 따라 0.628 mmol/g (95 mmol, 1 eq.)의 관능화도를 갖는 Fmoc-AM-MBHA 수지 151.3 g을 피페리딘-DMF로 처리하였다. DIPCDI (36.6 mL, 237 mmol, 2.5 eq.)와 HOBt (36.6 g, 237 mmol, 2.5 eq.) 존재 하에, 용매로서 DMF를 이용하여 탈보호된 수지에 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH (237 mmol, 2.5 eq.) 154.1 g을 한 시간 동안 도입하였다.
이어, 일반적인 방법으로 수지를 세척하고, Fmoc기의 탈보호 처리를, 다음 아미노산을 도입하기 위하여 반복하였다. HOBt (474 mmol, 5 eq.) 71.3 g을 이용하는 Fmoc-L-Gln-OH 투입 단계를 제외하고, 상술한 프로토콜에 따라, HOBt (237mmol, 2.5 eq.) 36.5 g과 DIPCDI (237 mmol, 2.5 eq.) 36.6 mL 존재 하에, Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH (237 mmol, 2.5 eq.) 154.1 g, Fmoc-Gln-OH (474 mmol, 5 eq.) 87.5 g, Fmoc-L-Met-OH (237 mmol, 2.5 eq.) 88.2 g, Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH (237 mmol, 2.5 eq.) 105.3 g, 및 Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH (237 mmol, 2.5 eq.) 105.3 g을 차례로 커플링하였다.
수득한 Fmoc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Gln-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-AM-MBHA을 DMF (5 x 1 분), DCM (4 x 1분)과 디에틸 에테르 (4 x 1 분)에서 세척하고, 진공하에 건조하였다.
실시예 2
CH
3
-(
CH
2
)
m
-
CO
-
Glu
-
Glu
-
Met
-
Gln
-
Arg
-
Arg
-
NH
2
수득
상술한 통상적인 방법에 따라, Fmoc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Gln-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-AM-MBHA (0.5 mmol, 0.296 mmol/g, 1 eq.) 1.68 g의 아미노 말단 Fmoc기를 탈보호하고, HOBt (5mmol, 10 eq.) 770 mg 및 DIPCDI (5 mmol, 10 eq.) 770 L 존재 하에, DMF (10 mL)에 용해된 CH3-(CH2)m-COOH (5 mmol, 10 eq.)을 투입하였다. 15 시간 반응시키고, THF (5 x 1 분), DCM (5 x 1 분), DMF (5 x 1 분), MeOH (5 x 1 분), DMF (5 x 1 분), THF (5 x 1 분), DMF (5 x 1 분), DCM (4 x 1 분), 에테르 (3 x 1 분)로 세척하고, 진공 건조하였다.
건조 펩티딜 수지 1.00 g를 실온에서 2시간 동안 TFA-Pr3Si-H2O (90:5:5) 15 mL를 이용하여 처리하였다. 여과액을 냉 디에틸 에테르 (100 mL)로 취하고, 4,000 rpm에서 5분간 원심분리하고, 에테르 용액을 디캔팅하였다. 에테르로 5회 세척하였다. 최종 침전물은 진공 건조하였다.
m 수득량 순도 MW 계산치 MW 실험치 |
6 291.2mg 88.2% [M+H]+ = 972.5 [M+H+ ]= 973.8 [M+2H+/2] = 487.5 8 240.1mg 872% [M+H]+ = 1000.5 [M+H+ ]= 1001.8 [M+2H+/2] = 501.5 12 327.5mg 80.7% [M+H]+ = 1056.6 [M+H+ ] = 1057.8 [M+2H+/2] = 529.5 14 292.8mg 80.9% [M+H]+ = 1084.6 [M+H+ ] = 1085.9 [M+2H+/2]= 543.7 20 233.7mg 85.1% [M+H]+ = 1168.74 [M+H+ ] =1170.0 [M+2H+/2]= 585.7 |
실시예 3
Ac-PEG
n
-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH
2
수득
상술한 통상적인 방법으로 Fmoc-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Gln-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-AM-MBHA (0.095 mmol, 0.296 mmol/g, 1 eq.) 321.0 mg의 아미노 말단 Fmoc기를 탈보호하고, NMP에 사전 용해된 Fmoc-PEG1-OH (2.5 eq.)를 HOBt (0.237 mmol, 2.5 eq.) 36.5 mg 및 DIPCDI (0.237 mmol, 2.5 eq.) 36.6 μL 존재 하에 40-60분 가하였다. 일반적인 방법으로 기술된 아미노 말단 Fmoc기, Fmoc-PEG1-OH 병합 반응과 Fmoc 탈보호 반응을 n-1회 반복하였으며, 다른 유도체를 얻으려면 n = 1-100이다. 아미노 말단부의 아세틸화는 DMF 중 con Ac2O (2.5 eq.) 및 DIEA (2.5 eq.)에서 30분 수행하였다.
Ac-PEGn-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Gln-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-AM-MBHA 수지는 DMF (5 x 1 분), DCM (4 x 1 분), 및 디에틸 에테르 (4 x 1 분)으로 세척하고 진공 건조하였다.
Ac-PEGn-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Gln-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-AM-MBHA 22.4 mg 을 TFA-Pr3Si-H2O (95:2.5:2.5) 칵테일 1,57 mL로 0℃에서 5분간, 이어서 실온에서 90분간 처리하였다. 여과물은 냉 디에틸 에테르(10 mL)에서 수거하고, 4,000 rpm에서 5분간원심분리하고, 에테르 용액은 디캔팅하였다. 세척은 에테르로 5회 반복하였다. 최종 오일 잔사는 MeCN:H2O 1:1에 재용해하고, 동결건조하였다.
m 수득량 순도 MW 계산치 MW 실험치 |
1 7.7mg 72% [M+H]+ = 1191.6 [M+2H+/2] = 596.4 [M+3H+/3] = 398.0 2 10.0mg 60% [M+H]+ = 1494.7 [M+2H+/2] = 747.6 [M+3H+/3] = 498.7 3 10.4mg 64% [M+H]+ = 1796.1 [M+2H+/2] = 898.7 [M+3H+/3] = 599.6 [M+4H+/4] = 449.8 4 13.7mg 65% [M+H]+ = 2099.5 [M+2H+/2] = 1050 [M+3H+/3] = 700.4 [M+4H+/4] = 525.4 [M+5H+/5] = 420.5 5 10.4mg 65% [M+H]+ = 2400.3 [M+2H+/2] = 1201.1 [M+3H+/3] = 801.1 [M+4H+/4] = 601.0 [M+4H+/4] = 481.0 [M+6H+/6] = 400.9 |
실시예 4
Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH-(CH
2
)
s
-CH
3
수득
건조 2-클로로트리틸 수지 (2.0 g, 3.3 mmol)에 DIEA (2.9 mmol, 0.90 eq.) 500 μL이 첨가된 DCM 20 mL에 용해된 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH (3.23 mmol, 1 eq.) 2.10 g를 도입하였다. 그것을 5분간 교반하고, DIEA (5.9 mmol, 1.81 eq.) 1 mL를 첨가하였다. 그것을 40분간 반응시켰다. MeOH 1.6 mL를 처리하여 남은 클로라이드기를 보호하였다.
일반적인 방법에 기술된 바와 같이, 아미노 말단 Fmoc기를 탈보호하고, 아미노아실-수지 Fmoc-L-Arg(Pbf)-ClTrt® 1 mmol에, DIPCDI (770 μL, 5 mmol, 5 eq.)와 HOBt (770 g, 5 mmol, 5 eq.)의 존재 하에 용매로 DMF를 이용하여 한 시간 동안 Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH (5 mmol, 5 eq.) 3.24 g을 도입하였다. 일반적인 방법에 기술된 바와 같이, 수지를 세척하고, Fmoc기의 탈보호 처리를, 다음 아미노산을 도입하기 위하여 반복하였다. 상술한 프로토콜에 따라, Fmoc-L-Gln-OH (5 mmol, 5 eq.) 1.84 g, Fmoc-L-Met-OH (5 mmol, 5 eq.) 1.86 g, Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH 2.12 g 및 Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH (5 mmol, 5 eq.) 2.12 g을, HOBt (5 mmol, 5 eq.) 770 mg과 DIPCDI (5 mmol, 5 eq.) 770 μL의 각 결합의 존재하에, Fmoc-L-Gln-OH 투입 단계를 제외하고 HOBt (10 mmol, 10 eq.) 1.54 g을 부가하여 순차적으로 커플링하였다.
일반적인 방법에 따라, 아미노 말단 Fmoc기를 탈보호하고, DIEA (25 mmol, 25 eq.) 4.28 mL의 존재 하에 용매로 DMF를 이용하여 무수 아세트산 (25 mmol, 25 eq.) 2.36 mL로 펩티딜-수지를 30분간 처리하고, 이것을 DMF (5 x 1분), DCM (4 x 1분) 및 디에틸 에테르 (4 x 1분)로 세척하고, 진공 건조하였다.
완전 보호된 펩티드, [Ac-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Gln-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-OH]는 KOH 존재 하에 미리 진공 건조된 펩티딜 수지를 DCM 중 3% TFA 용액으로 5분간 처리하여 얻었다. 냉 디에틸 에테르로 여과물을 수거하고, 처리 단계를 3회 반복하였다. 에테르 용액을 실온에서 건조 상태로 회전 증류하고, 침전물은 H2O 중 50% MeCN에 재현탁하고, 동결건조하였다. 얻은 조 생성물(raw product) 279 mg의 질량을 기구(balloon)에서 측정하고, 3 eq.의 CH3-(CH2)s-NH2와 무수 DMF 30 mL를 첨가하였다. DIPCDI (2 eq.) 120 μL를 첨가하고, 47℃에서 마그네틱 교반하면서 반응시켰다. 24시간 후 초기 생성물이 사라질 때까지, HPLC를 이용하여 반응을 조절하였다. 용매는 건조 상태로 증류하고, DCM으로 2회 공증류하였다. 얻은 잔사, [Ac-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Gln-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-NH-(CH2)s-CH3]는 TFA-Pr3Si-H2O (90:5:5) 혼합물 50 mL에서 재현탁하고, 30분간 실온에서 반응하였다. 냉 디에틸 에테르 250 mL를 첨가하고, 용매는 회전 증류하고, 에테르를 이용하여 두 번의 공증류를 더 수행하였다. 잔사를 H2O 중 MeCN 50% 혼합물에 용해하고, 동결건조하였다.
s 수득량 순도 MW 계산치 MW 실험치 |
11 391.2 mg 92.2% [M+H]+ = 1058.3 [M+H+] = 1057.9 [M+2H+/2] = 529.8 15 424.5 mg 90.5% [M+H]+ = 1114.74 [M+H+] = 1114.0 [M+2H+/2] = 557.6 |
실시예 5
실시예 1 내지 4에 기술된 일반적인 프로토콜에 따라, 시약과 펩티드 서열의 특성을 달리하면서, 본 발명의 범위에 포함되는 SNAP 25 단백질 서열로부터 유래되는 비가역적 화학 개질 펩티드를 더 얻었다.
실시예 6
[
3
H]-L-글루타메이트의 뉴런성 세포외방출에 미치는 SNAP 25 단백질 유래 비가역적 화학 개질 펩티드의 활성 분석
본 발명의 펩티드가 신경전달물질의 뉴런성 세포외방출을 저해하는 지를 확인하기 위해, 쥐(rat) 해마 뉴런 1차 배양액의 L-글루타메이트 신경전달물질 방출에 미치는 이들의 활성을 연구하였다. 뉴런 배양액 중 신경전달물질의 세포외 방출은 세포의 전기 탈분극에 의해 이루어질 수 있다. 쥐 배아 해마의 1차 배양액은 종래 방법을 이용하여 제조하였고 [Blanes-Mira C., Merino J.M., Valera E., Fernandez-Ballester G., Gutierrez L.M., Viniegra S., Perez-Paya E. and Ferrer-Montiel A. “Small peptides patterned after the N terminus domain of SNAP25 inhibit SNARE complex assembly and regulated exocytosis” J. Neurochem. 88, 124-135], 37℃ 및 5% CO2 배양기에서 14일간 계속 배양하였다. [3H]-L-글루타메이트를 해마뉴런 1차 배양액에 탑재(load)하기 위해 37℃에서, 3시간 동안 [3H]-L-글루타민산과 함께 배양액을 배양하였다. 과량의 [3H]-L-글루타민을 세척한 후, 연구 대상인 펩티드 0.1 mM로 37℃에서, 1 시간 배양하였다. 생리적 버퍼(완충액)로 완충된 75 mM KCl 및 2 mM CaCl2용액을 이용한 37℃, 10분간 탈분극에 의해 [3H]-L-글루타메이트는 방출되었다. 배양액을 수거하고, [3H]-L-글루타메이트량은 베타선 측정기로 정량하였다. 펩티드 없이 방출된 [3H]-L-글루타메이트에 대하여 그 결과를 표준화하였고, 칼슘 없이 이루어진 기준 방출량으로 보정하였다.
실시예 7
CH
3
-(CH
2
)
14
-CO-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-CONH
2
함유 화장료 조성물의 제조
본 발명에서 기술한 바와 같이, 다음과 같은 제제를 제조하였다.
충분한 크기의 반응기에서 A상 성분의 질량을 측정하고, 혼합물을 80℃에서 가열하여 왁스를 용융하였다. 전체 함량에 적합한 콘테이너로 B상 성분의 질량을 측정하고, 70℃에서 가열하였다. 격렬하게 교반하면서 A상을 B상에 서서히 첨가한 후, 교반하면서 상기 혼합물에 C상을 첨가하였다. 첨가가 종료된 후, 온화하게 교반하면서 냉각하고, 혼합물이 실온이 되면, CH3-(CH2)14-CO-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-CONH2과 레시틴의 수용액을 첨가하고, 균질화하고, 필요한 경우, 트리에탄올아민으로 pH를 맞추었다.
수득한 크림의 pH는 6 내지 7이었고, 점도는 10,000-15,000 cps (6/50)이었다.
성분(INCI) | 질량% |
A상 미네랄 오일 스테아르산 세테아릴 알콜 밀랍 B상 글리세린 물 C상 카보머 트리에탄올아민 D상 물 CH3-(CH2)14-CO-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-CONH2 (0.05%) 레시틴 |
8.0 2.4 1.6 0.8 2.4 63.4 0.3 0.9 15.0 5.0 0.4 |
실시예 8
CH
3
-(CH
2
)
14
-CO-ELEEMQRRADQLA-NH
2
함유 리포좀의 제조
디팔미토일포스파티딜콜린 (DPPC)의 질량을 측정하고, 클로로포름에 용해하였다. 인지질 박층을 얻을 때까지 용매를 진공 증류하고, 이러한 층을 바람직한 농도로 펩티드를 함유하는 수용액 (Phenonip® 함유)으로 55℃에서 처리하여, MLV 리포좀을 얻었다. ULV 리포좀은 55℃에서 5분 간격을 두고 2분간 8 주기(사이클)로 초음파 용융탕(세정기)에 MLV 리포좀을 함침함으로써 얻어졌다.
성분 | 중량% |
디팔미토일포스파티딜콜린 | 4.0 |
CH3-(CH2)14-CO-ELEEMQRRADQLA-NH2 | 0.2 |
PHENONIP® | 0.5 |
일 특성에 따르면, 본 발명은 화학식 1에 따른 펩티드와, 이들의 입체이성질체와, 이들의 화장료적 또는 약제학적 허용될 수 있는 염 및 이들의 혼합물에 관한 것이다.
화학식 1
R1-AA-R2
(상기 식에서,
AA는 아미노산 서열 SEQ ID No. 1에 포함된 3 내지 40개의 인접 아미노산 서열이고,
R1은 H 또는 알킬기, 아릴기, 아릴알킬기 또는 아실기로 구성되는 군으로부터 선택되고,
R2는 지방족기 또는 환형기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기, 히드록실기 또는 티올기로 구성되는 군으로부터 선택되며,
단, R1이 H 또는 아세틸기이면, R2는 치환되지 않은 아미노, 히드록실 또는 티올기는 아니다).
일 특성에 따르면, 화학식 1에 나타낸 펩티드에서, R1은 바람직하게는 포화되거나 포화되지 않은 선형, 가지형 또는 환형 C3-C24 아실기이다. R1은 바람직하게는 CH3-(CH2)m-CO-의 아실기이며, 여기서 m은 1 내지 22 일 수 있다.
일 특성에 따르면, 화학식 1에 나타낸 펩티드에서, R1은 바람직하게는 폴리 에틸렌 글리콜 중합체이다.
본 발명의 일 특성에 따르면, 화학식 1에 나타낸 펩티드에서, R1은 바람직하게는 분자량이 200 내지 35,000 돌턴인 폴리에틸렌 글리콜 중합체이다.
(여기서, n은 1 내지 100일 수 있고, 보다 바람직하게는 n은 1 내지 5이다).
일 특성에 따르면, 화학식 1에 나타낸 펩티드에서, R2는 바람직하게는 포화되거나 포화되지 않은 선형, 가지형 또는 환형 C1-C24 지방족기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노 또는 히드록실기이다.
일 특성에 따르면, 화학식 1에 나타낸 펩티드에서, AA는 바람직하게는 MAEDADMRNELEEMQRRADQL, ADESLESTRRMLQLVEESKDAGI, ELEEMQRRADQLA, ELEEMQRRADQL, ELEEMQRRADQ, ELEEMQRRAD, ELEEMQRRA, ELEEMQRR, LEEMQRRADQL, LEEMQRRADQ, LEEMQRRAD, LEEMQRRA, LEEMQRR, EEMQRRADQL, EEMQRRADQ, EEMQRRAD, EEMQRRA, EEMQRR, LESTRRMLQLVEE, NKDMKEAEKNLT, KNLTDL, IMEKADSNKTRIDEANQRATKMLGSG, SNKTRIDEANQRATKMLGSG, TRIDEANQRATKMLGSG, DEANQRATKMLGSG, NQRATKMLGSG 및 QRATKMLGSG 아미노산 서열로 구성되는 군으로부터 선택되는 서열에 포함된 3 내지 40의 인접 아미노산 서열로 구성된다.
일 특성에 따르면, 본 발명은 고상 펩티드 합성을 토대로 하는 화학식 1의 펩티드 수득 공정(제조방법)에 관한 것이다.
일 특성에 따르면, 본 발명은 Fmoc/t-부틸, Fmoc/트리틸 및 Fmoc/알릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 보호기를 이용한 화학식 1의 펩티드 수득 공정에 관한 것이다.
일 특성에 따르면, 본 발명은 화장료적 또는 약제학적 유효량의 적어도 하나의 화학식 1의 펩티드와, 적어도 하나의 화장료적 또는 약제학적 허용가능한 부형제 또는 보조제를 포함하는 화장료 또는 약제 조성물에 관한 것이다.
일 특성에 따르면, 본 발명은 리포좀, 밀리캡슐, 마이크로캡슐, 나노캡슐, 스폰지, 소낭, 미셀, 밀리스피어, 마이크로스피어, 나노스피어, 리포스피어, 마이크로에멀젼, 나노에멀젼, 밀리파티클, 마이크로파티클 및 나노파티클로 구성되는 군으로부터 선택되는 화장료적 또는 약제학적 허용가능한 서방형 시스템 및/또는 캐리어에 혼입된 적어도 하나의 화학식 1의 펩티드를 포함하는 화장료 또는 피부약제 조성물에 관한 것이다.
일 특성에 따르면, 본 발명은 탈크, 벤토나이트, 실리카, 전분 또는 말토덱스트린으로부터 선택된 고체 유기 고분자나 무기 지지체에 흡착된 적어도 하나의 화학식 1의 펩티드를 포함하는 화장료 또는 피부약제 조성물에 관한 것이다.
일 특성에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1의 펩티드는 크림, 수중 오일 및/또는 실리콘의 에멀젼, 오일 및/또는 실리콘 중 물의 에멀젼, 오일, 밀크, 향유, 밤, 폼, 로션, 젤, 리너먼트(liniments), 세럼, 비누, 연고, 무스, 고약, 바, 펜슬 및 스프레이를 포함하는 군으로부터 선택된 제제에 포함되어 있는 화장료 또는 피부약제 조성물에 관한 것이다.
일 특성에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1의 펩티드는 크림, 수중 오일 및/또는 실리콘의 에멀젼, 오일 및/또는 실리콘 중 물의 에멀젼, 오일, 밀크, 향유, 밤, 폼, 로션, 젤, 리너먼트(liniments), 세럼, 비누, 연고, 무스, 고약, 바, 펜슬 및 스프레이를 포함하는 군으로부터 선택된 제제에 포함되어 있는 화장료 또는 피부약제 조성물에 관한 것이다.
일 특성에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1의 펩티드는 타월렛(towelette), 하이드로겔, 접착성 패치, 비접착성 패치 및 페이스 마스크로 구성되는 군으로부터 선택되는 고체 지지제에 혼입된 화장료 또는 피부약제 조성물에 관한 것이다.
일 특성에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1의 펩티드가 직물(바람직하게는, 붕대 형상)에 혼입되어 있는 화장료 또는 피부약제 조성물에 관한 것이다.
일 특성에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1의 펩티드가 컨실러, 메이크업 파운데이션, 메이크업 리무버 로션 및 밀크, 아이섀도우 및 립스틱으로 구성된 군으로부터 선택되는 메이크업 라인 제품에 혼입되어 있는 화장료 또는 피부약제 조성물에 관한 것이다.
일 특성에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1의 펩티드를 0.00000001 wt% 내지 20 wt%의 농도로 함유하는 화장료 또는 피부약제 조성물에 관한 것이다.
일 특성에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1의 펩티드를 0.0001 wt% 내지 5 wt%의 농도로 함유하는 화장료 또는 피부약제 조성물에 관한 것이다.
일 특성에 따르면, 본 발명은 박리제, 보습제, 색소제거제 또는 화이트닝제, 색소침착방지제, 임신살트임 방지제, 주름방지제, 항산화제, 항당화제, NO-합성효소 저해제, 눈 밑 부대 감소제 또는 제거제, 노화방지제, 진피 또는 외피 거대 분자합성 촉진제 및/또는 이들의 분해 저해제, 케라틴 형성 세포 증식 촉진제, 섬유아세포 증식 촉진제, 섬유아세포 및 케라틴 형성 세포 증식 촉진제, 케라틴 형성 세포 분화 촉진제, 진피-표피 결합 촉진제, 피부이완제, 퍼밍제, 대기오염 방지제 및/또는 항자유라디칼제, 모세관 순환 및/또는 미세순환 작용제, 진정제(calming agents), 항균제, 소염제, 세포 대사 작용제, UVA 및 UVB선에 활성인 유기 또는 무기 광보호제 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 활성제를 화장료적 또는 약제학적 유효량 포함하는 화장료 또는 피부약제 조성물에 관한 것이다. 상기 활성제는 합성 물질이거나, 식물 추출물이거나, 생물발효에 의해 제조되는 것이 바람직하다.
일 특성에 따르면, 본 발명은 주름방지제 및/또는 노화방지제가 Lipotec사 제품 Argireline®, Leuphasyl®, Decorinyl®, Decorinol®, Lipochroman® 및 Aldenine®으로 구성되는 군으로터 선택되는 화장료 또는 약제 조성물에 관한 것이다.
일 특성에 따르면, 본 발명은 뉴런성 세포외방출 조절 화장료 또는 약제 조성물을 제조하기 위한 상기 화학식 1의 펩티드 또는 그것의 화장료적 도는 약제학적 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
일 특성에 따르면, 본 발명은 피부 치료, 세정 또는 관리용 화장료 또는 약제 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 펩티드 또는 그것의 화장료적 또는 약제학적 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
일 특성에 따르면, 본 발명은 안면 주름과 안면 비대칭을 줄이고/줄이거나 제거하는 화장료 또는 약제 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 펩티드 또는 그것의 화장료적 또는 약제학적 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
일 특성에 따르면, 본 발명은 안면 표정 주름을 줄이고/줄이거나 제거하는 화장료 또는 약제 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 펩티드 또는 그것의 화장료적 또는 약제학적 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
일 특성에 따르면, 본 발명은 이마, 눈썹 사이 및/또는 눈가 및/또는 입가 주름 및 미세 라인에 국소 도포함으로써, 안면 표정 주름을 줄이고/줄이거나 제거하는 화장료 또는 약제 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 펩티드 또는 그것의 화장료적 또는 약제학적 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
일 특성에 따르면, 본 발명은 이마, 눈썹 사이 및/또는 눈가 및/또는 입가 주름 및 미세 라인에 이온도입법에 의해 도포함으로써, 안면 표정 주름을 줄이고/줄이거나 제거하는 화장료 또는 약제 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 펩티드 또는 그것의 화장료적 또는 약제학적 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
일 특성에 따르면, 본 발명은 이마, 눈썹 사이 및/또는 눈가 및/또는 입가 주름 및 미세 라인에 피하 또는 피내 주입(주사)으로 도포함으로써, 안면 표정 주름을 줄이고/줄이거나 제거하는 화장료 또는 약제 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 펩티드 또는 그것의 화장료적 또는 약제학적 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
일 특성에 따르면, 본 발명은 근육 경련을 줄이고/줄이거나 제거하는 화장료 또는 약제 조성물을 제조하기 위한 화학식 1의 펩티드 또는 그것의 화장료적 또는 약제학적 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
Claims (32)
- 하기 식으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 펩티드, 그의 업체이성질체, 또는 화장료적 및 약제학적 허용될 수 있는 그의 염.CH3-(CH2)8-CO-EEMQRR-NH2CH3-(CH2)10-CO-EEMQRR-NH2CH3-(CH2)12-CO-EEMQRR-NH2CH3-(CH2)14-CO-EEMQRR-NH2CH3-(CH2)16-CO-EEMQRR-NH2CH3-(CH2)18-CO-EEMQRR-NH2CH3-(CH2)20-CO-EEMQRR-NH2Ac-EEMQRR-NH-(CH2)11-CH3Ac-EEMQRR-NH-(CH2)13-CH3Ac-EEMQRR-NH-(CH2)15-CH3Ac-EEMQRR-NH-(CH2)17-CH3Ac-PEG1-EEMQRR-NH2Ac-PEG2-EEMQRR-NH2Ac-PEG3-EEMQRR-NH2Ac-PEG4-EEMQRR-NH2Ac-PEG5-EEMQRR-NH2
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- 고상(solid phase)으로 수행됨을 특징으로 하는 청구항 제1항에 따른 펩티드의 수득방법.
- 약제학적 유효량의 청구항 제1항에 따른 하나 이상의 펩티드를 포함하는 약제학적 조성물로서, 하나 이상의 약제학상 허용가능한 부형제 또는 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는 근육 경련을 감소 또는 제거하기 위한 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 펩티드가 리포좀, 밀리캡슐, 마이크로캡슐, 나노캡슐, 스폰지, 소냥, 미셀, 밀리스피어, 마이크로스피어, 나노스피어, 리포스피어, 마이크로에멀젼, 나노에멀젼, 밀리파티클, 마이크로파티클 및 나노파티클로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 허용가능한 서방형 시스템 또는 캐리어에 혼입되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 펩티드가 탈크, 벤토나이트, 실리카, 전분 또는 말토덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 허용가능한 유기 고분자 또는 고체 무기 지지체에 흡착되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 청구항 제1항에 따른 약제학적 유효량의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 약제학적 조성물로서, 박리제, 보습제, 색소 제거제 또는 화이트닝제, 색소 침착 방지제, 임신살 트임 방지제, 주름방지제, 항산화제, 항당화제, NO-합성효소 저해제, 눈 밑 부대 감소제 또는 제거제, 진피 또는 외피 거대 분자합성 촉진제 또는 이들의 분해 저해제, 섬유아세포 및 케라틴 형성 세포 증식 촉진제, 케라틴 형성 세포 분화 촉진제, 진피-표피 결합 촉진제, 피부 이완제, 퍼밍제, 대기 오염 방지제 또는 항자유라디칼제, 모세관 순환 또는 미세순환 작용제, 진정제, 항균제, 소염제, 항진균제, 세포 대사 작용제, 비타민, 킬레이트제, UVA 및 UVB선에 활성인 유기 또는 무기 광보호제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 활성제를 약제학상 유효량 포함하는 것을 특징으로 하는 근육 경련을 감소 또는 제거하기 위한 약제학적 조성물.
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- 안면 주름을 감소 또는 제거하기 위하여 청구항 제1항에 따르는 화학식 1의 하나 이상의 펩티드를 화장료적 유효량 포함하는 화장료 조성물.
- 제13항에 있어서, 안면 표정 주름을 감소 또는 제거하기 위한 화장료 조성물.
- 청구항 제1항에 따른 하나 이상의 펩티드를 약제학적 유효량을 포함하는 안면 비대칭을 감소 또는 제거하기 위한 약제학적 조성물.
- 화장료적 유효량의 청구항 제1항에 따르는 하나 이상의 펩티드를 포함하는 화장료 조성물로서, 하나 이상의 화장료적 허용가능한 부형제 또는 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 펩티드가 리포좀, 밀리캡슐, 마이크로캡슐, 나노캡슐, 스폰지, 소냥, 미셀, 멀리스피어, 마이크로스피어, 나노스피어, 리포스피어, 마이크로에멀젼, 나노에멀젼, 밀리파티클, 마이크로파티클 및 나노파티클로 이루어진 군으로부터 선택된 화장료적 허용가능한 서방형 시스템 또는 캐리어에 혼입되는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 펩티드가 탈크, 벤토나이트, 실리카, 전분 또는 말토덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 화장료적 허용가능한 유기 고분자 또는 고체 무기 지지체에 흡착되는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
- 제1항에 따른 화장료적 유효량의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 화장료 조성물로서, 박리제, 보습제, 색소 제거제 또는 화이트닝제, 색소 침착 방지제, 임신살 트임 방지제, 주름방지제, 항산화제, 항당화제, NO-합성효소 저해제, 눈 밑 부대 감소제 또는 제거제, 진피 또는 외피 거대 분자합성 촉진제 또는 이들의 분해 저해제, 섬유아세포 및 케라틴 형성 세포 증식 촉진제, 케라틴 형성 세포 분화 촉진제, 진피-표피 결합 촉진제, 피부 이완제, 퍼밍제, 대기 오염 방지제 또는 항자유라디칼제, 모세관 순환 또는 미세순환 작용제, 진정제, 항균제, 소염제, 항진균제, 세포 대사 작용제, 비타민, 킬레이트제, UVA 및 UVB선에 활성인 유기 또는 무기 광보호제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 활성제를 화장료적 유효량 포함하는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
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US11129906B1 (en) | 2016-12-07 | 2021-09-28 | David Gordon Bermudes | Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria |
US20200165312A1 (en) * | 2017-06-28 | 2020-05-28 | Lg Household & Health Care Ltd. | Cosmetic composition for improving skin conditions comprising fusion protein including skin penetration enhancing peptide |
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MA52869A (fr) * | 2018-06-13 | 2021-04-21 | Acraf | Peptides ayant une activité inhibitrice sur l'exocytose neuronale |
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WO2022162312A1 (fr) * | 2021-01-27 | 2022-08-04 | Fabien Schweighoffer | Peptides et leurs utilisations |
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CN113929749B (zh) * | 2021-11-18 | 2024-08-09 | 陕西未来多肽生物科技有限公司 | 一种十六肽化合物及其制备方法 |
CN114933634B (zh) * | 2021-11-18 | 2024-08-09 | 陕西未来多肽生物科技有限公司 | 一种乙酰基十六肽的合成方法 |
EP4230638A1 (en) | 2022-02-16 | 2023-08-23 | Lipotrue, S.L. | Peptides and compositions for use in cosmetics |
WO2023155881A1 (en) * | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Tsinghua University | Methods for regulating secretion via migrasomes |
WO2024011300A1 (en) * | 2022-07-13 | 2024-01-18 | L'oreal | Modified peptides, composition, method for inhibiting contraction of muscle cells, method for improving the skin and use of a modified peptide |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006094193A2 (en) | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of an oligopeptide |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL83398A0 (en) * | 1986-08-07 | 1987-12-31 | Fidia Spa | Novel neuronotrophic factor |
KR910016921A (ko) * | 1990-03-14 | 1991-11-05 | 파디아 에스. 피. 에이 | 인간의 모양체 신경원영양 인자, 그를 코딩하는 dna 서열 및 재조합 기술에 의한 그의 제조방법 |
US6169074B1 (en) | 1996-03-18 | 2001-01-02 | The Regents Of The University Of California | Peptide inhibitors of neurotransmitter secretion by neuronal cells |
ES2160485B1 (es) * | 1999-04-23 | 2002-05-16 | Lipotec Sa | Peptidos inhibidores de la exocitosis neuronal, composiciones cosmeticas y farmaceuticas que los contienen. |
JP4769709B2 (ja) * | 2003-05-08 | 2011-09-07 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー.ブイ. | 皮膚の構造を改善するために美容上適用するためのトリペプチドおよびその誘導体 |
ES2293753B1 (es) * | 2004-04-28 | 2009-03-16 | Lipotec, S.A. | Uso de peptidos xikvav en preparacion de composiciones cosmeticas para mejorar la firmeza de la piel mediante el aumento de la adhesion celular. |
ES2259928B1 (es) * | 2005-04-08 | 2007-11-01 | Lipotec, S.A. | Composicion cosmetica o dermofarmaceutica que comprende peptidos derivados de encefalinas para reducir y/o eliminar arrugas faciales. |
US7807625B2 (en) * | 2006-01-18 | 2010-10-05 | Grant Industries, Inc | Anti-wrinkle composition |
-
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WO2006094193A2 (en) | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of an oligopeptide |
Non-Patent Citations (1)
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J Org Chem. 2000,65,3829-3835. |
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