CN103637925B - γ-氨基丁酸(GABA)和一种小肽在化妆品中的联合应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及γ-氨基丁酸和一种小肽在化妆品中的联合应用，其特征在于：通过均质工艺将γ-氨基丁酸和小肽添加在化妆品中，其中所述的小肽为：(a)Glu-Glu-Lys-Ala-Asp所示的序列组成的小肽；(b)Gla-Glu-Glu-Lys-Ala-Asp-Pro所示的序列组成的小肽；或(c)Glu-Glu-Lys-Ala-Asn所示的序列组成的小肽。该小肽能与GABA转运蛋白GAT-1结合，降低其对GABA的摄取功能，还能与Syntaxin 1A竞争性结合SNAP-25，最终造成兴奋性神经递质的传递抑制，从而抑制了神经传递，减轻了肌肉收缩和面部皱纹。本发明首次将神经递质摄取通路抑制剂与神经细胞抑制因子在化妆品中联合应用，使用功能小肽JKB-A和神经细胞抑制因子GABA对天然抑制通路进行调节，比现有的抗皱类产品更加安全高效，而且生产成本低，易于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及γ-氨基丁酸(GABA)和一种小肽在化妆品中的联合应用，具体涉及γ-氨基丁酸(GABA)和一种具有Syntaxin 1A H3结构域类似功能的小肽在化妆品中的联合应用，属于日化产品/生物技术产品领域。
背景技术
神经递质是指神经元在进行化学突触传递过程中，起信息传递的化学物质，神经递质在神经元细胞中合成，存储于神经末梢的突触小泡中，在外界刺激的作用下，一种称为N-乙基马来酰胺敏感因子附着蛋白受体(Soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein receptor proteins，SNARE)的蛋白刺激突触小泡，使其释放出神经递质，并经突触缝隙到达突触后膜，产生突触去极化电位或超极化电位，导致突触后神经兴奋性升高或降低。
SNARE是一类位于细胞器及膜泡膜上的跨膜蛋白家族，介导膜泡与靶膜的准确识别。SNARE复合体(SNARE complex)由两个位于细胞质膜上的定向SNARE蛋白(target-SNARE)Syntaxin 1A、SNAP-25以及一个位于囊泡膜上的囊泡SNARE蛋白(vesicle-SNARE)VAMP-2三者组成。在参与神经递质传递过程中，Syntaxin 1A和SNAP-25首先形成一个中间复合体，即定向SNARE复合体(target-SNARE complex)，再与VAMP-2结合，形成SNARE复合体。
主要的神经递质包括乙酰胆碱、儿茶酚胺、谷基酸、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸(GABA)、P物质和一氧化氮等。其中GABA和谷氨酸为抑制性神经递质，其他均为兴奋性神经递质。
从生理上来讲，皱纹的产生与面部肌肉纤维的紧张收缩有关。在外界作用下，SNARE受体刺激突触小泡，使其释放出乙酰胆碱、儿茶酚胺等兴 奋性神经递质，促使肌肉发生收缩。而通过直接减少肌肉运动收缩或减弱神经递质对肌肉收缩的作用可以减少皱纹的产生或者消除已经生成的皱纹。
γ-氨基丁酸(γ－aminobutyric acid，GABA)是一种天然存在的非蛋白质氨基酸，是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经传达物质，约50％的中枢神经突触部位以GABA为递质。GABA可以快速穿透皮肤，释放皱纹，淡化细纹，增强肌肉本身的放松机能，从而减压美容的效果。另外，GABA可抑制中枢神经系统过度兴奋，具有安定、促进放松和消除神经紧张的作用。但体内GABA的作用会受到机体自身终止途径的干扰，降低GABA的效果或者缩短GABA的有效作用时间。
神经递质的作用可通过两个途径中止：一是再回收抑制，即通过突触前载体的作用将突触间隙中多余的神经递质回收至突触前神经元并贮存于囊泡；另一途径是酶解，如以多巴胺(DA)为例，它经由位于线粒体的单胺氧化酶(MAO)和位于细胞质的儿茶酚胺邻位甲基转移酶(COMT)的作用被代谢和失活。
GABA转运蛋白(GABA transporter)会重摄取突触间隙中的GABA以终止突触的信号传递。syntaxin 1A及SNAP-25/syntaxin 1A复合体(即定向SNARE复合体)可以与位于神经元上的GABA转运蛋白GAT-1(GABA transporter-1)亚型直接结合,从而抑制它的重摄取功能。SNAP-25与syntaxin1A结合加强了syntaxin 1A与GAT-1的相互作用,从而显著增强了syntaxin1A介导的对GAT-1重摄取功能的抑制。例如，一氧化氮(NO)促进的syntaxin1A与SNAP-25结合以及SNARE复合体形成能够加强syntaxin 1A与GAT-1的相互作用，从而抑制GAT-1对GABA的重摄取。
当前已有部分开发的产品及其相关发明涉及通过阻断乙酰胆碱在神经-肌肉接头处的释放和抑制SNARE受体的合成，引起脸部肌肉组织的松弛，释放皱纹。如A型肉毒毒素(Botox)结合到神经元细胞膜，通过钙和pH依赖易位过程进入细胞，并以温度和锌离子依赖方式阻断SNARE位点，从而抑制了钙依赖性神经元的细胞释放神经递质，使得肌肉因没有接受到信息而不产生收缩。虽然Botox除皱效果优异，但因其毒性强，只能在医嘱 条件下谨慎使用，难以普及。因此另有公司试图合成与SNAP-25类似的小肽，以期达到与Botox相似的功效，如西班牙LipoTec公司的Agriline和法国Kappa Biotech公司开发的LETTICELINE。该小肽是一种已肽物(Ac-EEMQRR-NH2)，模仿了SNAP-25的末端链，可与SNAP-25竞争占有SNARE中的位置，从而抑制了钙依赖性儿茶酚胺从亲铬细胞中释放出来。
由于目前已开发和申请专利的抑制剂主要是通过强烈阻断完整的神经细胞信号通路达到目的，因此可能会引起正常细胞的信号通路紊乱。如果能够利用机体中存在的天然神经信号抑制通路，既可以达到抑制神经兴奋，阻止肌肉收缩的效果，又可以避免外在强制阻断信号通路的弊端。如前所述，GABA是一种天然存在的抑制性神经传达物质，在神经信号抑制通路中起重要作用，但目前在体外使用含有GABA的产品涂抹皮肤，大多未发现有明显的体内神经递质抑制效应。
发明内容
为了克服现有技术的缺点，本发明人对抑制性神经递质GABA的信号通路进行了深入研究，最终设计出了一种具有Syntaxin 1A H3结构域类似功能的小肽(在本文中称为JKB-A小肽)，实现了对GABA的再回收抑制。并且在化妆品中偶联利用GABA与GABA回收途径抑制剂JKB-A小肽，因而提高局部GABA的有效作用浓度，降低机体对GABA的回收终止作用，从而达到减轻肌肉收缩和面部皱纹的功效。目前，还没有关于神经递质摄取通路抑制剂与神经细胞抑制因子在化妆品中联合应用的报道和专利申请。
因此，本发明的目的在于提供γ-氨基丁酸和JKB-A小肽在化妆品中的联合应用。
本发明的另一目的在于提供一种含有γ-氨基丁酸和JKB-A小肽的抗皱类产品。
一方面，本发明的目的通过以下技术方案实现：
γ-氨基丁酸和JKB-A小肽在化妆品中的联合应用，是通过均质工艺将 γ-氨基丁酸和JKB-A小肽添加在化妆品中，其中所述的JKB-A小肽为：
(a)Glu-Glu-Lys-Ala-Asp(SEQ ID NO:1)所示的序列组成的小肽；
(b)Gla-Glu-Glu-Lys-Ala-Asp-Pro(SEQ ID NO:2)所示的序列组成的小肽；或
(c)Glu-Glu-Lys-Ala-Asn(SEQ ID NO:3)所示的序列组成的小肽。
本发明人将JKB-A小肽在UniProt数据库中进行对比搜索，未发现有功能相同的同类小肽。本发明人利用分析程序，按照本领域技术的默认参数对JKB-A小肽与Syntaxin 1A的同源性进行序列比对分析，结果得出JKB-A与Syntaxin 1A H3结构域的结构和功能类似，而Syntaxin 1A H3结构域已被鉴定为结合SNAP-25和GAT-1的位点(Fan,et al.,SNAP-25/syntaxin 1A complex functionally modulates neurotransmitter gamma-aminobutyric acid reuptake.J Biol Chem.2006；281(38):28174-84)。
本发明通过联合应用功能小肽JKB-A和神经细胞抑制因子GABA，增强了对GAT-1的重摄功能的抑制，从而延长GABA的抑制作用，提高局部GABA的有效作用浓度。同时，本发明人通过实验还证实JKB-A小肽在体外能够与Syntaxin 1A竞争性结合SNAP-25，导致SNARE复合体的结合效率降低甚至解聚。因为JKB-A小肽和SNAP-25形成的中间复合体，不能再与VAMP-2结合形成SNARE复合体，进一步阻止了皮肤神经细胞中的乙酰胆碱、儿茶酚胺等兴奋性神经递质经SNARE的激活作用，从而抑制了神经传递，减轻了肌肉收缩和面部皱纹。
由于本发明JKB-A小肽为仅有5～7个氨基酸序列的小肽，所以本领域的普通技术人员可以很容易对JKB-A小肽的氨基酸序列进行本领域常规的改变而不改变其功能，所述改变例如进行常规取代、缺失或添加等操作，尤其是进行非极性氨基酸间或是极性氨基酸间(特别是不带电荷的极性氨基酸间或带相同电荷(带正电荷或负电荷)的极性氨基酸间)的取代。
本发明的GABA的可通过现有技术中的化学合成法或生物合成法制备，或直接通过商业化途径购买。
作为对上述技术方案的改进，其中每克化妆品中JKB-A小肽的含量为0.08～0.20mg，纯度为90～99％；每克化妆品中γ-氨基丁酸的含量为0.05～ 0.30mg，纯度为85～99％。
作为对上述技术方案的改进，所述的均质工艺具体包括以下步骤：将化妆品原料中需要加热的成分分为油性组分和水性组分，分别加热后混合，接着匀质乳化，再将乳化原料冷却至35～50℃，加入不需加热的组分以及调配好的所述JKB-A小肽-γ-氨基丁酸溶液，搅拌均匀，真空脱气。
作为对上述技术方案的改进，通过纳米包封工艺将所述的JKB-A小肽制成稳定的纳米颗粒溶液，所述纳米包封工艺中所用的载体材料为壳聚糖。
作为对上述技术方案的改进，其中所述纳米包封颗粒的制备工艺具体包括以下步骤：
(1)所述JKB-A小肽经脱盐、纯化处理后，溶解在一定体积二硫苏糖醇水溶液中，使得所述JKB-A小肽的终浓度达到10～25mg/mL；
(2)在均匀磁力搅拌下，将步骤(1)所得的溶液滴加到溶解有壳聚糖的HAc-NaAc缓冲溶液中，再加入多聚磷酸钠使所述小肽的终浓度达到3.39～8.47mM；
(3)将步骤(2)所得到的溶液在16℃下反应4小时，即可得到包封有所述JKB-A小肽的壳聚糖纳米颗粒悬浊液；
(4)将步骤(3)所得到的纳米颗粒悬浊液在0～20℃下透析，即可得到所述JKB-A小肽的纳米颗粒溶液。
所述的JKB-A小肽是使用自动多肽合成仪合成的或是用基因工程方法制备的，也可以是通过酶解切割细胞培养液天然分离的Syntaxin 1A得到的。其中SEQ ID NO:1的氨基酸序列测序结果如图3所示，
在上述技术方案中，所述的化妆品包括抗皱类产品、功能性化妆品、药物类化妆品和美容类化妆品。
进一步，所述抗皱类产品包括眼霜、面霜、润肤霜、护手霜、日霜、晚霜、紧肤水和化妆水；所述功能性化妆品包括美白护肤品、抗皱护肤品、保湿护肤品、祛痘护肤品和抗汗护肤品；所述药物类化妆品包括除皱化妆品、育发化妆品和美乳化妆品；所述美容类化妆品包括面膜、底霜、唇膏和胭脂。
另一方面，本发明提供了一种抗皱类产品，所述抗皱类产品含有相当于所述抗皱类产品质量80～200ppm的JKB-A小肽以及50～300ppm的γ-氨基丁酸。
另一方面，本发明提供了一种眼霜，主要含有如下按质量百分比计的成分：
本发明首次将神经递质摄取通路抑制剂与神经细胞抑制因子在化妆品中联合应用。通过联合应用功能小肽JKB-A和神经细胞抑制因子GABA，增强了对GAT-1的重摄功能的抑制，提高局部GABA的有效作用浓度，从而抑制了神经传递，减轻了肌肉收缩和面部皱纹。本发明联合应用功能小肽JKB-A和神经细胞抑制因子GABA对天然抑制通路进行调节，比现有的抗皱类产品更加安全高效，而且生产成本低，易于大规模工业化生产。
附图说明
图1显示JKB-A与GAT-1的结合。
图2显示JKB-A与Syntaxin 1A竞争性结合SNAP-25。
图3显示JKB-A的GC-MS检测峰。
图4显示眼周连续30天使用有效浓度0.01％(W/V)JKB-A与0.01％ (W/V)GABA溶液后皱纹变化。
具体实施方式
现在将通过实施例更详细地描述本发明。对于本领域技术人员显而言，这些实施例是为了更具体地说明，而如所附权利要求所述的本发明的范围并不限于这些实施例也不受这些实施例的限制。
实施例1：JKB-A的制备
1.利用单通道Liberty全自动流动微波多肽合成系统合成其全序列，通过HPLC反相C18柱脱盐、纯化。
2.利用高效液相(HPLC)分离检测(C18柱)，鉴定其纯度。
3.采用快原子轰击质谱法(FAB-MS)测定其分子量，其中以甘油：间硝基苄醇：二甲亚砜(体积比1:1:1)为底物，Cs+作为轰击粒子，电流为1μA，发射电压为25kV。
4.用自动氨基酸测序仪测定合成小肽序列的氨基酸序列结构。
实施例2：JKB-A活性小肽纳米颗粒溶液的制备
(1)将自动合成且纯化后重量含量为10mg的JKB-A活性小肽溶解在1ml二硫苏糖醇(DTT)水溶液中，使得JKB-A终浓度达到10mg/mL。在均匀磁力搅拌下，将10mg/mL的JKB-A溶液滴加到溶解有30mg壳聚糖的3mL HAc-NaAc缓冲溶液中，再加入1mL多聚磷酸钠(TPP)，使得JKB-A至终浓度3.39mM，16℃下反应4小时即可得到包封有JKB-A小肽的壳聚糖纳米颗粒的悬浊液。再将该蛋白纳米颗粒的悬浊液在温度20℃下透析，得到JKB-A小肽纳米颗粒溶液。
(2)将自动合成且纯化后重量含量为25mg的JKB-A活性小肽溶解在1ml二硫苏糖醇(DTT)水溶液中，使得JKB-A终浓度达到25mg/mL。在均匀磁力搅拌下，将25mg/mL的JKB-A溶液滴加到溶解有30mg壳聚糖的3mL HAc-NaAc缓冲溶液中，再加入1mL多聚磷酸钠(TPP)，使得至终浓度8.47mM，16℃下反应4小时即可得到包封有JKB-A小肽的壳聚糖纳 米颗粒的悬浊液。再将该蛋白纳米颗粒的悬浊液在温度0℃下透析，得到JKB-A小肽纳米颗粒溶液。
实施例3：含有JKB-A活性小肽与GABA的去皱眼霜
将眼霜成分进行分组，如表1所示，制备得到3种配方的含有JKB-A活性小肽与GABA的去皱眼霜。
表1
制备过程如下：将A组分于70～80℃溶解，加入B组分均质(负压，均质1-2次，每次15～30分钟)乳化，降温至35～50℃，加入C、D组分，搅拌均匀，真空脱气，得到三种含有JKB-A活性小肽与GABA的去皱眼霜。
实施例4：不含有JKB-A活性小肽与GABA的去皱眼霜
将眼霜成分进行分组，如表2所示，制备得到3种配方的不含有JKB-A 活性小肽与GABA的去皱眼霜，以跟实施例3制备的眼霜进行对比。
表2
制备过程如下：将A组分于70～80℃溶解，加入B组分均质(负压，均质1-2次，每次15～30分钟)乳化，降温至35～50℃，加入C、D组分，搅拌均匀，真空脱气，得到三种不含有JKB-A活性小肽与GABA的去皱眼霜。
实施例5：含有JKB-A活性小肽与GABA的去皱眼霜性能测试
在相同配方条件下，分别对8名志愿者的眼部一侧用实施例3制备的眼霜(试验组)，另一侧使用实施4制备的眼霜(对照组)。在实验进行的0天、15天和30天后(每天使用2次)，用激光扫描显微镜(DMIRB)观察皱纹变化情况。试验前，使眼部的皮肤保持干净，在皱纹中无任何裂缝。观察后，用三维图来表示皱纹部位的变化情况，三维图中，X、Y、Z范围分别为1500μm、1500μm、和500μm，整个三维图是由201个观察点组成的，每一个的间距为2.5μm。所有的参数值都是用UNE EN ISO4207标准化方法计算的，每位支援者的不同值用Pa方法(等同于DIN4768)递减百分 比来处理的。
三维图的制作：每位志愿者的眼部皱纹变化最终通过2个观察图确定：①皮肤地形图(深度图)：这是对观察到的皮肤皱纹表面结构的真实描述；②三维图像：它是从以上的皮肤地形图而得的，给出了它们表面的三维图像的描绘。
抗皱性试验结果显示，与实施例4制备的对比眼霜相比，如表3所示，实施例3中含有JKB-A活性小肽与GABA的去皱眼霜在30天实验数据组中具有明显的淡化(细化)皱纹的效果。
表3试验组与对照组30天涂抹眼周皱纹变化统计
*为通过图像分析处理统计包含皱纹的眼部范围(总表面积约125-150cm2)#为通过图像分析处理统计眼部范围内最大皱纹深度
并且，由图4可以看出，与安慰剂相比，一名志愿者眼周在连续30天使用有效浓度0.01％(W/V)JKB-A与0.01％(W/V)GABA溶液后，皱纹明显细化。
Claims (14)
1.γ-氨基丁酸和一种小肽在制备化妆品中的用途，其特征在于：通过均质工艺将γ-氨基丁酸和小肽添加在化妆品中，其中所述的小肽为：
(a)Glu-Glu-Lys-Ala-Asp所示的序列组成的小肽；
(b)Gla-Glu-Glu-Lys-Ala-Asp-Pro所示的序列组成的小肽；或
(c)Glu-Glu-Lys-Ala-Asn所示的序列组成的小肽。
2.如权利要求1所述的γ-氨基丁酸和一种小肽在制备化妆品中的用途，其特征在于：其中每克化妆品中小肽的含量为0.08～0.20mg，纯度为90～99％；每克化妆品中γ-氨基丁酸的含量为0.05～0.30mg，纯度为85～99％。
3.如权利要求1或2所述的γ-氨基丁酸和一种小肽在制备化妆品中的用途，其特征在于：所述的均质工艺具体包括以下步骤：将化妆品原料中需要加热的成分分为油性组分和水性组分，分别加热后混合，接着匀质乳化，再将乳化原料冷却至35～50℃，加入不需加热的组分以及调配好的所述小肽-γ-氨基丁酸溶液，搅拌均匀，真空脱气。
4.如权利要求3所述的γ-氨基丁酸和一种小肽在制备化妆品中的用途，其特征在于：通过纳米包封工艺将所述的小肽制成稳定的纳米颗粒溶液，所述纳米包封工艺中所用的载体材料为壳聚糖。
5.如权利要求4所述的γ-氨基丁酸和一种小肽在制备化妆品中的用途，其特征在于：所述纳米包封颗粒的制备工艺具体包括以下步骤：
(1)所述小肽经脱盐、纯化处理后，溶解在一定体积二硫苏糖醇水溶液中，使得所述小肽的终浓度达到10～25mg/mL；
(2)在均匀磁力搅拌下，将步骤(1)所得的溶液滴加到溶解有1％(W/V)壳聚糖的HAc-NaAc缓冲溶液中，再加入多聚磷酸钠使所述小肽的终浓度达到3.39～8.47mM；
(3)将步骤(2)所得到的溶液在16℃下反应4小时，即可得到包封有所述小肽的壳聚糖纳米颗粒悬浊液；
(4)将步骤(3)所得到的纳米颗粒悬浊液在0～20℃下透析，即可得到所述小肽的纳米颗粒溶液。
6.如权利要求1或2所述的γ-氨基丁酸和一种小肽在制备化妆品中的用途，其特征在于：所述的小肽是使用自动多肽合成仪合成的或是用基因工程方法制备的，也可以是通过酶解切割细胞培养液天然分离产物得到的。
7.如权利要求1或2所述的γ-氨基丁酸和一种小肽在制备化妆品中的用途，其特征在于：所述的化妆品包括功能性化妆品、药物类化妆品。
8.如权利要求7所述的γ-氨基丁酸和一种小肽在制备化妆品中的用途，其特征在于：所述的功能性化妆品包括美容类化妆品。
9.如权利要求7所述的γ-氨基丁酸和一种小肽在制备化妆品中的用途，其特征在于：所述的化妆品包括抗皱类产品。
10.如权利要求7所述的γ-氨基丁酸和一种小肽在制备化妆品中的用途，其特征在于：所述功能性化妆品包括美白护肤品、抗皱护肤品、保湿护肤品、祛痘护肤品和抗汗护肤品；所述药物类化妆品包括育发化妆品和美乳化妆品；所述美容类化妆品包括面膜、底霜、唇膏和胭脂。
11.如权利要求10所述的γ-氨基丁酸和一种小肽在制备化妆品中的用途，其特征在于，所述抗皱护肤品包括除皱化妆品。
12.如权利要求9所述的γ-氨基丁酸和一种小肽在制备化妆品中的用途，其特征在于：所述抗皱类产品包括眼霜、面霜、润肤霜、护手霜、日霜、晚霜、紧肤水和化妆水。
13.一种抗皱类产品，其特征在于：如权利要求1所述的小肽以及γ-氨基丁酸在所述抗皱类产品中的含量分别为80～200ppm和50～300ppm。
14.一种含有如权利要求1所述的小肽以及γ-氨基丁酸的眼霜，其特征在于主要含有如下按质量百分比计的成分：
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