KR101496194B1 - 항균성 중합체 제품, 이의 제조방법 및 이의 사용방법 - Google Patents

항균성 중합체 제품, 이의 제조방법 및 이의 사용방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 중합체 전반에 걸쳐 분산된 입자 크기 약 200nm 미만의 금속 염 입자를 함유하는 항균성 중합체 제품 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
항균, 안과용, 콘택트 렌즈

Description

항균성 중합체 제품, 이의 제조방법 및 이의 사용방법 {Antimicrobial polymeric articles, processes to prepare them and methods of their use}
본 발명은 항균성 중합체 제품, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
항균 특성을 갖는 물질들이 다수의 용도에서 사용되어 오고 있다. 카테터, 보철물, 임플란트, 안과용 디바이스와 같은 의료용 디바이스의 경우, 표면의 미생물 침습은 심각한 감염 및 디바이스 파손을 초래할 수 있다. 또한, 표면에 집중된 감염은 식품 부패, 식품-매개된 질환의 전염 및 물질의 생물-오염에 연루된다. 따라서, 건강 및 생체의료용 디바이스, 식품 및 개인 위생 산업에서의 적용을 위한 항균성 물질의 개발이 상당히 중요하다.
은 염은 수술 후 감염에 대한 방부제로서 사람의 건강관리 및 의학에서, 치과학에서, 상처 치유에서 및 의료용 디바이스에서 오랫동안 사용되어 왔다. 질산은은 신생아에서 신생아 안염의 예방을 위해 사용되어 왔다. 콜로이드성 은은 1800년대에 도입되었으며, 1930년대 이전에는 의료용 질산은에 대한 대체물로서 널리 사용되어 왔다.
보다 최근에, 은 화합물은 각종 형태, 예를 들면, 가용성 및 불용성 염, 결합 중합체와 제올라이트와의 착물, 금속성 은 및 산화 은의 형태로 의료용 디바이스에 첨가되어 왔다. 그러나, 많은 이들 은 화합물들이 중합체 조성물에 삽입되는 경우, 중합체 조성물은 높은 헤이즈, 일관성이 없는 은 로딩, 복잡한 제작, 은의 원치않는 급속한 방출 또는 효능 결여를 포함하는 결함을 갖는다.
착물 은 화합물의 환원 또는 합성과 같은 화학적 워크업, 미리형성된 은 입자와 중합체와의 혼합, 또는 스퍼터링 및 플라즈마 침착과 같은 복잡한 물리적 기술을 포함하는, 은을 중합체성 매트릭스로 혼입하기 위한 여러 개의 기술이 기술되어 왔다. 이들 과정들은 복잡하며, 중합체성 물질에 은 화합물의 일관된 로딩을 항상 제공하는 것은 아니다. 콜로이드성 금속 염 입자로서의 은 염과 같은 미량동작용(oligodynamic) 금속 염의 의료용 디바이스로의 혼입이 기술되었다. 그러나, 상기 염의 광중합에 의해 형성된 디바이스로의 혼입을 위한 방법 및 상기 염의 환원제 함유 반응 혼합물로의 혼입을 위한 방법은 기술된 바 없다.
콘택트 렌즈는 1950년대 이후로 시력을 개선하기 위해 상업적으로 사용되어 왔다. 제1 콘택트 렌즈는 경질 물질로 제조되었다. 이들은 작업 시간 동안 환자에 의해 사용되며 세척을 위해 떼어낸다. 이 분야에서의 최근의 발달로 소프트 콘택트 렌즈가 나왔으며, 이는 수 일 동안 또는 그 이상 동안 세척을 하기 위해 떼어내지 않고도 연속 착용될 수 있다. 이들의 증진된 편안함 때문에 많은 환자들이 이들 렌즈를 선호하지만, 이들 렌즈는 사용자에게 얼마간의 유해 반응을 일으킬 수 있다. 렌즈의 연장된 사용은, 소프트 콘택트 렌즈의 표면에서의 세균 또는 다른 미생물들, 특히 슈도모나즈 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)의 축적을 촉진할 수 있다. 세균 및 다른 미생물들의 축적은, 콘택트 렌즈 급성 충혈안 등과 같은 유해한 부작용을 일으킬 수 있다. 세균 및 다른 미생물들의 문제가 소프트 콘택트 렌즈의 연장된 사용과 가장 빈번히 연관되지만, 세균 및 다른 미생물들의 축적은 또한 하드 콘택트 렌즈 착용자들에 대해서도 발생한다.
따라서, 안과용 디바이스 표면에서의 세균 또는 기타 미생물의 성장 및/또는 세균 또는 기타 미생물의 부착을 억제하는 콘택트 렌즈와 같은 안과용 디바이스를 제조할 필요가 있다. 또한, 세균 또는 기타 미생물의 콘택트 렌즈 표면에의 부착 및/또는 성장을 증진시키지 않는 콘택트 렌즈와 같은 안과용 디바이스를 제조할 필요가 있다. 또한, 세균 또는 기타 미생물의 성장과 관련된 유해 반응을 억제하는 콘택트 렌즈를 제조할 필요가 있다.
도 1은 렌즈 모서리로부터의 거리의 함수로서 실시예 16 및 비교 실시예 2의 렌즈의 은 농도를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 16 및 비교 실시예 2에서 제조된 콘택트 렌즈에서의 은 방출을 시간의 함수로서 비교하는 그래프이다.
도 3은 실시예 16 및 비교 실시예 2에서 제조된 콘택트 렌즈에서의 슈도모나즈 아에루기노사에 대한 효능을 시간의 함수로서 비교하는 그래프이다.
도 4는 실시예 22 및 합성 실시예 3의 혼합물에 대한 UV-VIS 스펙트럼이다.
도 5는 실시예 23A 및 23B의 반응 혼합물에 대한 UV-VIS 스펙트럼이다.
[발명의 요지]
하나의 양태에서, 본 발명은 중합체 전반에 걸쳐 균일하게 분포되는 입자 크기 약 200nm 미만의 항균성 금속 염 입자를 포함하는 하나 이상의 중합체로부터 형성되는 제품으로서, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 중의 하나 이상에 대해 약 0.5 이상의 log 감소를 나타내고 CSI 렌즈와 비교하여 약 70마이크론 두께에서 헤이즈 값이 약 100% 미만인 제품에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은
(a) 용매 중에 하나 이상의 염 전구체를, 임의로 반응성 중합체 혼합물의 하나 이상의 성분과 함께 용해시켜, 염 전구체 혼합물을 형성시키는 단계;
(b) 용매 중에 하나 이상의 금속제와 하나 이상의 분산제를, 임의로 하나 이상의 반응 성분과 함께 용해시킴으로써 분산제-금속제 착물을 형성시켜, 금속제 혼합물을 형성시키는 단계(여기서, 상기 용매 및 성분들은 동일하거나 상이할 수 있다);
(c) 상기 염 전구체 혼합물과 상기 금속제 혼합물을 입자 형성 조건하에 혼합시켜, 하나 이상의 항균성 금속 염 [Mq+]a[Xz-]b를 포함하는 입자 함유 혼합물을 형성시키는 단계;
(d) 임의로, 추가의 반응 성분들을 상기 입자 함유 혼합물과 혼합하여, 입자 함유 반응 혼합물을 형성시키고, 단, 반응 성분들이 단계(a) 및 (b)에 포함되지 않는 경우 하나 이상의 반응 성분을 단계(d)에 첨가하는 단계; 및
(e) 상기 입자 함유 반응 혼합물을, 단계(c)에서 첨가되는 상기 금속제로부터의 M의 약 90% 이상이 항균성 중합체 제품에서 Mq+로서 유지되기에 충분한 반응 조건하에서 반응시켜 항균성 중합체 제품을 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 입자 크기가 약 200nm 이하인 안정된 항균성 금속 염 입자 및 하나 이상의 자유 라디칼 반응 성분을 포함하는 반응 혼합물을, 상기 금속 염 입자에 대해 조절된 임계 파장 이상의 파장을 갖는 광, 열 또는 이들의 조합을 사용하여 경화시켜, 항균성 금속 염 입자를 포함하는 제품을 형성함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 하나 이상의 중합체(이로부터 제품이 제조된다) 전반에 걸쳐 균일하게 분포되는 입자 크기 약 200nm 미만의 항균성 금속 염 입자를 포함하거나, 상기 항균성 금속 염 입자로 필수적으로 이루어지거나, 상기 항균성 금속 염 입자로 이루어지며, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 중의 하나 이상 또는 이들 둘 다에 대해 약 0.5 이상의 log 감소를 나타내고 헤이즈 값이 약 100% 미만인 항균성 제품을 포함한다. 제품 중의 항균성 금속 염 입자의 입자 크기는 스캐닝 전자 현미경으로 측정될 수 있다.
본원에서 사용되는 "항균성"은, 세균 또는 기타 미생물의 제품에의 부착 억제, 세균 또는 기타 미생물의 제품에서의 성장 억제, 및 세균 또는 기타 미생물의 제품 표면 또는 제품 주변의 구역에서의 사멸 중의 하나 이상의 특성을 나타내는 제품을 의미한다. 본 발명의 목적상, 세균 또는 기타 미생물의 제품에의 부착, 세균 또는 기타 미생물의 제품에서의 성장, 및 세균 또는 기타 미생물의 제품 표면에의 존재는 총체적으로 "미생물성 콜로니화"로 언급된다. 바람직하게는, 본 발명의 제품은 생존 세균 또는 기타 미생물의 약 0.25 이상의 log 감소, 몇몇 양태에서는 0.5 이상의 log 감소, 및 몇몇 양태에서는 약 1.0 이상의 log 감소(90% 이하 억제)를 나타낸다. 이러한 세균 또는 기타 미생물은 슈도모나스 아에루기노사, 아칸타모에바 종(Acanthamoeba species), 스타필로코쿠스 아우레우스, 이. 콜라이(E. coli), 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphyloccus epidermidis) 및 세라티아 마르세센스(Serratia marcesens)를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
자유 라디칼 반응 성분은 자유 라디칼 개시 반응을 통해 중합될 수 있는 중합가능한 성분을 포함한다. 자유 라디칼 반응 그룹의 비제한적 예는 (메트)아크릴레이트, 스티릴, 비닐, 비닐 에테르, C1-6알킬(메트)아크릴레이트, (메트)아크릴아미드, C1-6알킬(메트)아크릴아미드, N-비닐락탐, N-비닐아미드, C2-12알케닐, C2-12알케닐페닐, C2-12알케닐나프틸, C2-6알케닐페닐C1-6알킬, O-비닐카바메이트 및 O-비닐카보네이트를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "금속 염"은 화학식 [Mq +]a[Xz -]b(여기서, X는 음으로 하전된 임의의 이온을 포함하고, a, b, q 및 z는 독립적으로 1 이상의 정수이며, q(a)는 z(b)와 같다)의 모든 분자를 의미한다. M은 양으로 하전된 임의의 금속 이온일 수 있으며, Al+3, Cr+2, Cr+3, Cd+1, Cd+2, Co+2, Co+3, Ca+2, Mg+2, Ni+2, Ti+2, Ti+3, Ti+4, V+2, V+3, V+5, Sr+2, Fe+2, Fe+3, Au+2, Au+3, Au+1, Ag+2, Ag+1, Pd+2, Pd+4, Pt+2, Pt+4, Cu+1, Cu+2, Mn+2, Mn+3, Mn+4, Zn+2, Se+4, Se+2 및 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있지만 이로 제한되지 않는다. 또 다른 양태에서, M은 Al+3, Co+2, Co+3, Ca+2, Mg+2, Ni+2, Ti+2, Ti+3, Ti+4, V+2, V+3, V+5, Sr+2, Fe+2, Fe+3, Au+2, Au+3, Au+1, Ag+2, Ag+1, Pd+2, Pd+4, Pt+2, Pt+4, Cu+1, Cu+2, Mn+2, Mn+3, Mn+4, Se+4, Zn+2 및 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다. X의 예는 CO3 -2, NO3 -1, PO4 -3, Cl-1, I-1, Br-1, S-2, O-2, 아세테이트, 이들의 혼합물 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 또한, X는 CO3 -2, SO4 -2, PO4.-3, Cl-1, I-1, Br-1, S-2, O-2, 아세테이트 등을 포함하는 음으로 하전된 이온, 예를 들면, C1 - 5알킬CO2 -1을 포함한다. 또 다른 양태에서, X는 CO3 -2, SO4 -2, Cl-1, I-1, Br-1, 아세테이트 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 금속 염은 미국 특허 제2003-0043341-A1호에 기술된 바와 같은 제올라이트는 포함하지 않는다. 하나의 양태에서, a는 1, 2 또는 3이다. 하나의 양태에서, b는 1, 2 또는 3이다. 하나의 양태에서, 금속 이온은 Mg+2, Zn+2, Cu+1, Cu+2, Au+2, Au+3, Au+1, Pd+2, Pd+4, Pt+2, Pt+4, Ag+2, Ag+1 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다. 특히 바람직한 금속 이온은 Ag+1이다. 적합한 금속 염의 예는 황화마그네슘, 산화아연, 탄산아연, 황산칼슘, 황화셀레늄, 요오드화구리, 황화구리 및 인산구리를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 은 염의 예는 탄산은, 인산은, 황화은, 염화은, 브롬화은, 요오드화은 및 산화은을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 하나의 양태에서, 금속 염은 하나 이상의 은 염, 예를 들면, 요오드화은, 염화은 및 브롬화은을 포함한다.
본 발명의 몇몇 양태에서, 금속 M의 약 90% 이상, 몇몇 양태에서는 금속 M의 약 95% 이상이 금속 염인 [Mq+]a[Xz-]b의 형태이다. 백분율(%)은 이온성 금속 및 금속0의 측정 값으로부터 계산될 수 있다. 예를 들면, 제품이 하이드로겔 콘택트 렌즈이고 항균성 금속 염이 요오드화은인 경우, 이온성 금속은, 추가 염이 추출 용액에 존재하지 않을 때까지 USP AppVII를 사용하는데 기술된 절차를 사용하여 포스페이트 완충 식염수(Dulbecco의 포스페이트 완충된 염수 10X, 시판사: Media Tech, Inc.(미국 버지니아주 Herndon 소재))에서 렌즈를 추출함으로써 계산될 수 있다. 추출 후, 제품은 기기 중성자 활성화 분석("INAA": instrumental neutron activation analysis)을 사용하여 측정된다. Ag0은 사용되는 조건하에서는 추출가능하지 않기 때문에, 추출 후 렌즈에서 측정되는 모든 은은 Ag0 산화 상태에 있다.
당해 제품이 혈액, 소변, 눈물 또는 타액과 같은 수혼화성 체액과 접촉하는 의료용 디바이스이고 약 12시간을 초과하는 항균성 효능이 필요한 경우의 양태에서, 금속 염은 25℃의 순수 중에서 약 2×10-10미만의 Ksp를 갖는다. 하나의 양태에서, 금속 염은 약 2.0×10-17mol/ℓ 이하의 용해도 곱상수를 갖는다. 특정 양태에서, 제품은 생체의료용 디바이스, 안과용 디바이스 또는 콘택트 렌즈일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "순수함"은 문헌[참조: CRC Handbook of Chemistry and Physics, 74th Edition, CRC Press, Boca Raton Fla., 1993]에 정의된 바와 같은 사용되는 물의 품질에 관한 것이다. 각종 염에 대해 25℃의 순수에서 측정되는 용해도 곱상수(Ksp)는 문헌[참조: CRC Handbook of Chemistry and Physics, 74th Edition, CRC Press, Boca Raton Fla., 1993]에 공개되어 있다. 예를 들면, 금속 염이 탄산은(Ag2CO3)인 경우, Ksp는 하기 수학식으로 표현된다.
Ag2CO3(s) → 2Ag+(aq)+CO3 2 -(aq)
Ksp는 하기 수학식으로 계산된다.
Ksp = [Ag+]2[CO3 2]
탄산은이 용해함에 따라, 2개의 은 양이온마다 용액 중 하나의 카보네이트 음이온이 존재하며([CO3 2-] = 1/2 [Ag+]), 용해도 곱상수 수학식은 다음과 같이 용해된 은 농축물에 대한 해법을 위해 재배열될 수 있다:
Ksp = [Ag+]2(1/2[Ag+]) = 1/2[Ag+]3
[Ag+] = (2Ksp)1/3
약 2×10-10 이하의 용해도 곱상수를 갖는 금속 염을 포함하는 제품을 25℃에서 측정하는 경우 1 내지 30일의 기간 또는 그 이상 동안 렌즈로부터 금속을 계속해서 방출할 것이라는 것이 밝혀졌다. 하나의 양태에서, 적합한 금속 염은 요오드화은, 염화은, 브롬화은 및 이들의 혼합물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 금속 염은 요오드화은을 포함한다.
본 발명의 제품은 중합체로부터 제조되며, 식품, 약물 및 의료용 디바이스의 포장을 포함한 포장, 저장 용기 및 랩, 생체의료용 디바이스 등에 적용할 수 있다. 생체의료용 디바이스는 카테터, 스텐트, 혈액 저장백 및 튜브, 보철물, 임플란트, 안과용 디바이스(안과용 렌즈를 포함)(렌즈에 대해서는 하기에서 상술된다)를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제품은 광중합되는 중합체, 구체적으로 자유 라디칼 반응 성분, 예를 들면, 가시광에의 노출에 의해 중합되는 성분으로부터 제조된다. 기타 양태에서, 제품은 사용 동안 가시광 및 UV 광에 노출된다. 이러한 제품은 포장 용기(packaging), 저장 용기, 플라스틱 랩 및 안과용 디바이스를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 제품은 안과용 디바이스이다.
이들 제품은 당해 기술 분야에서 공지되어 있으며, 각종 중합체로부터 형성될 수 있다. 몇몇 양태에서, 당해 제품은 하나의 중합체로부터 형성되고 상이한 중합체로 피복될 수 있다. 항균성 중합체는 디바이스 또는 디바이스의 일부로 성형상되거나 피복물로서 사용될 수 있다.
다수의 이들 양태에서, 제품의 투명성(clarity)이 사용자에게 중요하다. 예를 들면, 하나의 비제한적 양태에서, 제품이 안과용 디바이스, 예를 들면, 콘택트 렌즈인 경우, 본 발명에서 사용되는 금속 염의 입자 크기가 매우 작아야 상기 제품이 특히 적합하게 된다. 몇몇 양태에서, 본 발명은 약 200nm 미만, 약 100nm 미만의 입자 크기, 몇몇 양태에서 약 50nm 미만의 입자 크기를 갖는다. 가시광 파장의 입자 크기보다 작은 이러한 매우 작은 입자 크기는, 본 발명의 제품이 투명성이 필요한 용도에 대해 특히 유용하게 되도록 한다. 이러한 양태는 콘택트 렌즈, 안구내 렌즈, 혈액 저장백 및 튜빙, 및 식품 포장을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 중합체의 광학 품질이 요구되지 않은 경우, 상기 범위보다 큰 입자가 사용될 수 있다.
하나의 양태에서, 금속 염 입자는 또한 제품이 제조되는 하나 이상의 중합체에 걸쳐 균일하게 분포된다. 본원에서 사용되는 용어 "균일하게 분포됨"은 입자의 응집체가 형성되지 않고 입자가 항균성 금속 염을 포함하는 중합체의 특정 부분에 실질적으로 농축되지 않는다는 것을 의미한다. 하나의 양태에서, 균일하게 분포된다는 것은 중합체의 임의의 2개 영역들 사이에서의 금속 염 입자 농도에 약 20% 미만의 차이가 있음을 의미한다(건조 입자의 중량을 기준으로 한 중량%로서 측정됨). 또 다른 양태에서, 임의의 2개 영역들 사이에서의 금속 염 입자 농도에 약 10% 미만의 차이가 있다. 또 다른 양태에서, 중합체의 임의의 2개의 영역에서 약 5% 미만의 차이가 있다. 분포의 균일성은 특징적인 X선들의 발광 유도하는 고에너지 전자를 사용하는 원소 분석 기술을 사용하여 최종 제품에서 측정될 수 있다. 이러한 적용을 위해, 전자 프로브 마이크로분석(EPM)이 사용되었다(20Kev, 50nA 및 20um의 분석 조건을 사용하는 4개 파장의 분광계를 갖춘 Cameca SX100 및 SX50 자동 전자 마이크로프로브).
하나의 양태에서, 본 발명의 제품은 눈에 보이는 헤이즈 및 원치않는 색상이 없다. 항미생성 제품의 투명성은 하기에서 상술되는 CSI 렌즈에 대해 약 70마이크론 두께의 샘플을 사용하여 측정되는 헤이즈(%)를 통해 측정된다. 약 100% 미만, 약 50% 미만의 헤이즈 값은, 본 발명을 사용하여 용이하게 달성될 수 있다.
완성된 중합체 제품의 색상은 분광광도계 사용하여 측정되고 CIE 1976 L*a*b* 스케일로 보고될 수 있다. 본 발명의 제품은 약 89 초과, 몇몇 양태에서는 약 90 초과의 L*, 약 2 미만, 몇몇 양태에서는 약 1.4 미만의 a* 를 가질 수 있다. 색상 측정은, 마감 제품의 색상에 영향을 끼칠 수 있는 중합체 성분(예를 들면, UV 흡수제, 핸들링 틴트(handling tint), 광발색성 화합물 등)의 부재하에 중합체에 대해 수행되어야 한다.
중합체 중의 금속 염의 양은 무수 중합체의 총 중량을 기준으로 하여, 측정된다. 중합체 중의 금속 염의 양은 제품의 최종 사용 및 최종 사용 조건에 의존적이다. 예를 들면, 하나의 양태에서, 제품이 콘택트 렌즈인 경우, 투명성 및 색상이 중요하다. 제품이 콘택트 렌즈이고 금속 염이 AgI인 경우, 중합체 중의 은의 양은 중합체의 건조 중량을 기준으로 하여, 약 100 내지 약 1000ppm이고, 몇몇 양태에서는 200 내지 약 1000ppm이다. 기타 양태에서, 중합체 중의 은의 양은 중합체의 건조 중량을 기준으로 하여, 약 0.00001중량%(0.1ppm) 내지 약 10.0중량%, 바람직하게는 약 0.0001중량%(1ppm) 내지 약 1.0중량%, 가장 바람직하게는 약 0.0001중량%(1ppm) 내지 약 0.1중량%일 수 있다. 금속 염의 첨가에 있어, 금속 염의 분자량은 금속 이온의 금속 염으로의 중량%의 전환을 결정하며, 당업자는 목적하는 양의 항균성 금속을 제공하는데 필요한 염의 양을 계산할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명의 제품은
(a) 하나 이상의 염 전구체를 반응성 중합체 혼합물의 하나 이상의 성분에 용해시켜 염 전구체 혼합물을 형성시키는 단계;
(b) 하나 이상의 금속제와 하나 이상의 분산제를 반응성 중합체 혼합물의 하나 이상의 성분에 용해시킴으로써 분산제-금속제 착물을 형성시켜, 금속제 혼합물을 형성시키는 단계;
(c) 상기 염 전구체 혼합물과 상기 금속제 혼합물을 입자 형성 조건하에 혼합하여 입자 함유 반응 혼합물을 형성시키는 단계;
(d) 임의로 추가의 반응성 중합체 성분을 상기 입자 함유 반응 혼합물과 혼합하는 단계; 및
(e) 상기 입자 함유 반응 혼합물을 반응시켜, 항균성 금속인 M의 약 90% 이상이 금속 염의 형태로 존재하는 금속 염을 포함하는 항균성 중합체 제품 또는 부품을 형성시키는 단계에 의해 형성될 수 있다.
상기 용어 "금속 염"은 상술된 의미를 갖는다. 용어 "염 전구체"는 금속 이온으로 치환될 수 있는 양이온을 함유하는 임의의 화합물 또는 조성물(수용액을 포함)을 언급한다. 이러한 양태에서, 염 전구체는 약 1㎍/㎖ 이상에서 렌즈 제형물에 가용성이다. 이 용어는 미국 특허 제2003/0043341(발명의 명칭: "항균성 콘택트 렌즈 및 이의 사용방법")에 기술된 제올라이트 또는 국제 공개공보 제WO 02/062402호(발명의 명칭: "활성화된 은을 포함하는 항균성 콘택트 렌즈 및 이들의 제조방법")에 기술된 활성화된 은은 포함하지 않는다. 염 전구체는 화학량론적 양, 몇몇 양태에서는, 최종 플라스틱 제품에서 바람직한 항균성 금속의 양에 대해 몰 과량으로 반응 혼합물에 첨가된다. 예를 들면, 20㎍의 AgI이 금속 염으로서 제품에 존재하는 양태에서, NaI는 약 12㎍ 이상의 양으로 반응 혼합물 중에 존재한다. 염 전구체의 예는 무기 분자, 예를 들면, 염화나트륨, 요오드화나트륨, 브롬화나트륨, 염화리튬, 황화리튬, 황화나트륨, 황화칼륨, 나트륨 테트라클로로 아르겐테이트, 이들의 혼합물 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 유기 분자의 예는 테트라-알킬 암모늄 락테이트, 테트라-알킬 암모늄 설페이트, 테트라-알킬 포스포늄 아세테이트, 테트라-알킬 포스포늄 설페이트, 4급 암모늄 또는 포스포늄 할라이드, 예를 들면, 테트라-알킬 암모늄 클로라이드, 테트라-알킬 포스포늄 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 하나의 양태에서, 전구체 염은 요오드화나트륨을 포함한다.
용어 "금속제(metal agent)"는 금속 이온을 포함하는 임의의 조성물(수용액을 포함)을 언급한다. 이러한 조성물의 예는 질산은, 은 트리플레이트, 은 아세테이트, 은 테트라플루오로보레이트, 질산구리, 황산구리, 황산마그네슘, 황산아연, 이들의 혼합물 등의 수성 또는 유기 용액을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 용액 중의 금속제의 적합한 농도는 최종 제품에 포함될 금속 염의 바람직한 양을 기준으로 하여, 계산될 수 있다. 예를 들면, 하나의 양태에서, 금속제의 농도는 최종 제품에 약 0.00001중량%(0.1ppm) 내지 약 10.0중량%, 약 0.0001중량%(1ppm) 내지 약 1.0중량%, 또 다른 양태에서, 약 0.0001중량%(1ppm) 내지 약 0.1중량%의 금속 염을 제공하도록 선택된다.
몇몇 양태에서, 안정한 색상이 바람직하다. 예를 들면, 플라스틱 제품이 안과용 디바이스인 경우, 디바이스가 반응 혼합물과 동일한 색상 및 투명성을 갖는 것이 바람직할 수 있다. 은 염은 감광성인 것으로 공지되어 있다. 따라서, 이의 형성 및 이들을 포함하는 제품의 경화 시에 주의를 가지지 않으면, 목적하는 은 염이 제품에 생성되지 않는다. 예를 들면, 요오드화은은 약 400nm 미만의 파장 빛에 대해 감광성이며, 주의를 기울이지 않는 경우, 광개시를 통해 경화되는 반응 혼합물은 바람직하지 않게도 황색 또는 갈색 렌즈를 형성할 수 있으며, 이는 은 염이 환원되었다는 것을 나타낸다. 광환원은 금속 염을 포함하는 반응 혼합물을 선택된 금속 염에 대한 결합 에너지와 동등한 파장("임계 파장") 보다 큰 파장에서 경화시킴으로써 최소화될 수 있다. 예를 들면, AgI는 60 kcal/mol의 결합 에너지를 갖는다. 이러한 결합 에너지와 관련된 파장은 EAgI = hc/(λNA)(여기서, h는 플랑크 상수이고, c는 빛의 속도이며, λ는 입사광의 파장이고, NA는 아보가드로 수이다)의 전자기 수학식을 사용하여 계산될 수 있다.
AgI에 대해 λ는 477nm이다. 임계 파장은 몰드 물질 및 포장 물질 및 용액에 의한 에너지의 흡수 또는 반사를 고려하여 조절될 수 있다. 예를 들면, 제품이 AgI를 포함하는 콘택트 렌즈이고 이 렌즈가 10%의 에너지 전달 손실의 원인이 되는 플라스틱 몰드를 사용하는 직접적 몰딩에 의해 제조되는 경우, 조절된 임계 파장은 다음과 같다.
λ = (1-10%)×477nm
λ = 429nm
따라서, 이러한 양태에서 경화 조건은 약 429nm 이상의 파장을 포함한다. 또는, 반응 혼합물은 광을 포함하지 않는 조건, 예를 들면, 열적 경화를 사용하여 경화될 수 있지만 이로 제한되지 않는다.
또한, 광환원은, 금속제 모두가 실질적으로 금속 염으로 전환되도록, 금속제와 비교하여 염 전구체를 몰 과량으로 사용함으로써 최소화될 수 있다. 약 1.1:1 또는 그 이상의 염 전구체:금속제의 몰 비가 허용가능하다. 이는 최종 제품 중 항균성 금속 M의 약 90% 이상이 금속 염의 형태이도록 하는 것을 확실하게 해준다. 몇몇 양태에서, 제품은 개시제 및 UV 광 이외의 조건을 사용하여 경화된다.
금속제 혼합물 및 염 전구체 혼합물 중 적어도 하나는 하나 이상의 분산제를 추가로 포함하고, 하나의 양태에서, 금속제 혼합물은 하나 이상의 분산제를 추가로 포함한다. 적합한 분산제는 고립쌍 전자를 갖는 작용기를 포함하는 중합체를 포함한다. 분산제의 예는 하이드록시알킬메틸셀룰로스 중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리사카라이드, 예를 들면, 전분, 펙틴, 젤라틴; 폴리아크릴아미드(폴리디메틸아크릴아미드 포함), 폴리아크릴산, 오가노알콕시실란, 예를 들면, 3-아미노프로필트리에톡시실란(APS), 메틸-트리에톡시실란(MTS), 페닐-트리메톡시실란(PTS), 비닐-트리에톡시실란(VTS), 3-글리시드옥시프로필트리메톡시실란(GPS), 폴리에테르, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세린의 붕산 에스테르(BAGE), 분자량이 10,000을 초과하고 점도를 증가시키는 기, 예를 들면, 수소 결합기, 예를 들면, 하이드록실기 및 우레탄기 및 이들의 혼합물을 포함하는 실리콘 마크로머를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
하나의 양태에서, 분산제는 하이드록시알킬메틸셀룰로스 중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 글리세린, 글리세린의 붕산 에스테르(BAGE), 젤라틴, 폴리아크릴산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 분산제는 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 젤라틴, 글리세린, BAGE 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 분산제는 폴리비닐알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
분산제가 중합체인 경우, 이는 일정한 범위의 분자량을 가질 수 있다. 약 1000 내지 수 백만의 분자량이 사용될 수 있다. 상한은 금속 염 혼합물, 염 전구체 혼합물 및 반응 혼합물에서의 분산제의 가용성에 의해서만 제한된다. 글리코사이드 중합체, 예를 들면, 젤라틴 및 메틸 셀룰로스에 대해, 분자량은 백만 이상일 수 있다. 비-글리코사이드 중합체, 예를 들면, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리아크릴산에 대해, 분자량은 약 2,500 내지 약 2,000,000달톤, 몇몇 양태에서 약 10,000 내지 약 1,800,000달톤, 몇몇 양태에서 약 20,000 내지 약 1,500,000의 범위일 수 있다. 몇몇 양태에서는 약 50,000달톤을 초과하는 분자량이 사용될 수 있으며, 이는 이러한 범위의 분산제가 일부 중합체 시스템에서 보다 우수한 안정화를 제공하기 때문이다.
또는, 분산-안정화 중합체의 분자량은 또한, 문헌[참조: Encyclopedia of Polymer Science and Engineering, N-Vinyl Amide Plymers, Second edition, Vol 17, pgs. 198-257, John Wiley & Sons Inc]에 기술되는 바와 같이, 동적 점도 측정에 기초하여, K 값에 의해 표현될 수 있다. 이러한 방식으로 표현되는 경우, 비-글리코사이드 분산제 중합체는 약 5 내지 약 150, 몇몇 양태에서는 약 5 내지 약 100, 약 5 내지 약 70, 다른 양태에서는 약 5 내지 약 50의 K 값을 가질 수 있다.
금속 염 나노입자가 중합체 반응 혼합물에서 직접 형성되는 경우, 분산제는 반응 혼합물 중에, 모든 성분의 중량%를 기준으로 하여, 약 0.001 내지 약 40중량%의 양으로 존재할 수 있다. 몇몇 양태에서, 분산제는 약 0.01 내지 약 30중량%, 다른 양태에서 약 0.1 내지 약 30중량%의 양으로 존재할 수 있다. 몇몇 양태에서, 분산제는 또한, 폴리비닐 알코올을 포함하는 콘택트 렌즈가 생성되는 경우와 같이, 중합체 제품을 형성하는데 사용되는 반응 성분이다. 이러한 양태에서, 사용되는 분산제의 양은, 반응 혼합물 중의 모든 성분의 중량%를 기준으로 하여, 약 90중량% 이하, 몇몇 양태에서는 약 100중량% 이하일 수 있다.
몇몇 양태에서, 분산제는 생성 중합체에 대해 추가의 이점을 제공한다. 예를 들면, PVP가 입자 안정화제인 경우, PVP는, 분산 안정화를 제공하는 것 이외에도, 습윤성, 마찰 계수, 수분 함량, 몰드 이형 등의 개선을 제공할 수 있다. 이들 양태에서, 분산제는 분산 안정화를 제공하는데 필요한 양 보다 많은 분산제를 포함하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 이들 양태에서, 목적하는 크기의 입자가 형성되는 것을 확실히 하기 위해서 탈기 및 숙성 단계와 같은 기타 공정 조건들을 균형 맞추는 것이 바람직할 것이다.
염 전구체 혼합물 및 금속제 혼합물은 입자 형성 조건하에서 혼합된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 입자 형성 조건은, 반응 혼합물 전반에 걸쳐 분포되는 약 200nm 미만, 몇몇 양태에서는 약 100nm 미만, 다른 양태에서는 약 50nm 미만의 평균 입자 크기를 갖는 금속 염 입자를 형성하기에 적합한 시간, 온도 및 pH를 포함한다.
혼합 온도는 반응 혼합물 중의 반응 성분에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응 혼합물의 빙점 이상 내지 약 100℃의 혼합 온도가 사용될 수 있다. 몇몇 양태에서, 약 10℃ 내지 약 90℃의 혼합 온도가 사용될 수 있고, 다른 양태에서, 약 10℃ 내지 약 50℃의 혼합 온도가 유용하다.
염 전구체 혼합물 또는 금속제 혼합물 중 어느 하나 또는 둘 모두가 반응 혼합물과의 혼합 전에 탈기될 수 있다.
하나의 양태에서, 염 전구체 혼합물 또는 금속제 혼합물은 스트림, 예를 들면, 단일 제트를 통해 도입되거나 둘 모두가 이중 제트를 통해 동시에 도입될 수 있다. 단일 제트 방법에서, 용액, 예를 들면, 금속제 혼합물은 조절된 속도의 제트를 통해 염 전구체 혼합물 및 분산제를 포함하는 교반 용액으로 도입된다. 또는, 이중 제트 공정을 사용하여 금속제 혼합물 및 염 전구체 혼합물 모두를 분산제를 포함하는 교반 용액으로 2개의 분리된 제트에 의해 동시에 가할 수 있다. 몇몇 양태에서, 추가량의 분산제, 염 전구체 혼합물 및/또는 금속제 혼합물을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
염 전구체 혼합물 및 금속제 혼합물은 약 10분 미만의 시간에 걸쳐, 몇몇 양태에서는 약 10초 내지 약 5분의 추가 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가될 수 있다.
생성 용액이 균일한 한, 어떠한 혼합 시간도 사용될 수 있으며, 안정한 분산액이 형성되었다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 안정한 분산액은 약 12시간 이상 동안 실질적으로 가라앉지 않는다. 상업적으로 바람직한 혼합 시간은 약 1분 내지 약 수일, 몇몇 양태에서는 약 10분 내지 약 12시간을 포함할 수 있다.
고전단 혼합 기술은 낮은 MW 중합체와 함께 사용될 수 있으며, 상기 열거된 범위의 하단에서의 혼합 시간을 고려한다.
또한, 반응 혼합물은 진공하에 또는 반응 혼합물 중의 어떠한 성분과도 반응하지 않는 가스를 사용하여 탈기될 수 있다. 적합한 불활성 기체는 질소, 아르곤, 이들을 포함하는 혼합물 등을 포함한다. 탈기는 전체 진공(예: 10mbar) 이하의 압력 및 약 60분 이하의 시간 동안, 몇몇 양태에서는 약 40분 이하의 시간 동안 수행될 수 있다. 또한, 소정의 반응 혼합물과 함께 사용될 온도 및 압력뿐만 아니라 탈기 단계의 지속시간은 기타 인자들, 예를 들면, 사용되는 용매의 휘발성에 의존할 수 있다.
본 공정은 탈기 단계 전에 입자 숙성 단계를 추가로 포함할 수 있다. 매우 작은 입자는 가열 시 더 큰 입자보다 용이하게 용해된다. 따라서, 투명성이 중요한 적용(예: 안과용 디바이스에서와 같은 적용)에 있어, 추가의 가공(예: 멸균, 용융 가공, 어닐링, 소결) 또는 저장 동안 입자가 과도하게 숙성되지 않게 충분히 크게 하는 것을 확실히 하게 할 입자 숙성 단계를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 입자 숙성 단계에서, 반응 혼합물은 미립자(fine)를 줄이도록 5분 내지 약 1시간 동안 약 30 내지 약 70℃의 온도로 가열된다. 이러한 단계는 멸균되는 의료용 디바이스에 대해 특히 유용할 수 있다. 예를 들면, 플라스틱 제품이 렌즈인 경우, 렌즈는 이의 형성 시 가시적인 헤이즈가 없어야 하며, 가공(포장 멸균 포함), 저장 및 사용 동안에도 가시적인 헤이즈가 없어야 한다. 미립자의 생성은 또한 분산제의 양을 감소시킴으로써 감소될 수 있다.
하나의 양태에서, 반응 혼합물 중의 90% 이상의 입자가 약 100nm 미만의 입자 크기를 가지며, 또 다른 양태에서, 반응 혼합물 중의 90% 이상의 입자가 약 80nm 미만의 입자 크기를 가지며, 또 다른 양태에서, 반응 혼합물 중의 90% 이상의 입자가 약 60nm 미만의 입자 크기를 갖는다. 반응 혼합물의 입자의 크기는, 하기 시험 방법 단락에서 기술되는 바와 같이, 빛의 산란을 통해 측정될 수 있다.
본 발명의 입자 함유 반응 혼합물은 가시적인 헤이즈 및 원치않는 색상이 모두 없다. 원치않는 색상의 결여는 백색 배경에 대해 주관적으로 평가되거나 후술되는 L*a*b* 방법을 사용하여 평가될 수 있다.
추가의 성분이 혼합 단계 동안 임의로 첨가될 수 있다. 추가의 중합체 성분은 반응성 단량체, 예비중합체 및 마크로머, 개시제, 가교제, 연쇄이동제, UV 흡수제, 습윤제, 이형 조제, 광발색성 화합물, 건강식 및 약학적 화합물, 착색제, 염료, 안료, 이의 조합 등을 포함한다. 이들은 단량체, 올리고머 또는 예비중합체를포함한 임의의 형태로 첨가될 수 있다.
반응 혼합물 중의 임의 성분이 원소성 금속을 형성하기 위해 금속제와 반응할 수 있거나 원소성 금속이 바람직한 경우, 이러한 성분은, 하나의 양태에서, 금속 염 입자가 형성된 후 및 반응 혼합물의 경화 전에 반응 혼합물에 첨가되어 중합체 제품을 형성한다. 예를 들면, AgNO3는 N,N-디메틸아크릴아미드(DMA)와 반응하여 목적하지 않는 Ag0를 형성할 수 있다. 따라서, DMA를 포함하는 반응성 화합물을 위해, DMA는, 하나의 양태에서(금속 염이 AgI인 경우), 금속 염 입자(AgI)가 형성된 후 반응 혼합물에 첨가된다. 당업자는 임의의 성분을 용매 중에서 금속제와 혼합하고 화학적 분석으로 분석하거나, 특정한 경우, 혼합물의 가시적 외관의 변화에 의해 상기 성분이 환원제로서 작용하는지를 용이하게 측정할 수 있다.
또는, 나노입자 금속 염은 중합체 반응 혼합물로부터 별도로 형성될 수 있다. 예를 들면, 안정된 금속 염 입자는 하나 이상의 염 전구체를 포함하는 염 전구체 용액을 형성하고; 중량 평균 분자량이 약 1000 이상인 하나 이상의 분산제 약 20 내지 약 50중량% 및 하나 이상의 금속제를 포함하는 금속제 용액을 형성하며; 첨가 동안 투명한 용액을 유지하고 입자 크기가 약 200nm 미만인 안정된 금속 염 입자를 포함하는 생성물 용액을 형성하기에 충분한 속도로 하나의 용액을 다른 용액에 첨가하고; 상기 안정된 금속 염 입자를 건조시킴으로써 형성될 수 있다. 안정된 금속 염 입자는 입자 크기가 약 200nm 미만이고 하나 이상의 분산제와 착물을 이루는 금속 염 입자이다. 몇몇 양태에서, 안정된 금속 염 입자는 입자 크기가 약 100nm 미만이고, 몇몇 양태에서는 약 50nm 미만이다.
이러한 양태에서, 금속제 및 염 전구체 용액은 (a) 금속제, 염 전구체 및 분산제를 용해시킬 수 있고, (b) 금속제를 금속을 환원시키지 않으며, (c) 공지된 방법으로 용이하게 제거될 수 있는 임의의 용매를 사용하여 형성된다. 물, 알코올 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 금속제 및 염 전구체를 가용화시킬 수 있는 적합한 알코올이 선택될 수 있다. 질산은 및 요오드화나트륨이 금속제 및 염 전구체로서 사용되는 경우, 알코올, 예를 들면, t-아밀 알코올, 트리프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 이들의 혼합물 및 물과의 혼합물이 사용될 수 있다. 물은 또한 단독으로 사용될 수 있다.
상술된 임의의 분산제를 사용될 수 있다. 혼합물이 사용될 수 있다. 분산제는 금속제 및 염 전구체 용액 중 어느 하나 또는 둘 모두에 포함될 수 있거나, 제3의 용액에 포함될 수 있으며, 제3의 용액에 금속제 및 염 전구체 용액이 첨가된다. 하나의 양태에서, 금속제 용액은 또한 하나 이상의 분산제를 포함한다. 염 전구체 용액 및 금속제 용액 모두가 하나 이상의 분산제를 포함하는 양태에서, 분산제는 동일하거나 상이할 수 있다.
분산제는 약 500nm의 금속 염 입자 크기를 제공하기에 충분한 양("입자 크기 안정화 유효량")으로 포함된다. 최종 제품의 투명성이 중요한 양태에서, 입자 크기는 약 200nm 미만, 몇몇 양태에서 약 100nm 미만, 또 다른 양태에서 약 50nm 미만이다. 하나의 양태에서, 약 20중량% 이상의 분산제가 목적하는 입자 크기가 달성되는 것을 확실하게 하기 위해 하나 이상의 용액에 사용된다. 분산제 단위 대 금속제의 몰 비는 적어도 약 1.5, 적어도 약 2이고, 몇몇 양태에서 적어도 약 4이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 분산제 단위는 분산제 내의 반복 단위이다. 몇몇 양태에서, 두 용액 모두에서 동일한 분산제 농도를 갖는 것이 편리할 것이다.
용액 중 분산제에 대한 상한 농도는 선택된 용매 중 분산제의 용해도 및 용액의 취급의 용이성에 의해 결정될 수 있다. 하나의 양태에서, 각각의 용액은 약 50cps 미만의 점도를 갖는다. 하나의 양태에서, 생성물 용액은 약 50중량% 이하의 분산제를 가질 수 있다. 상술된 바와 같이, 금속제 및 염 전구체 용액은 동일하거나 상이한 농도의 분산제를 가질 수 있다. 모든 중량%는 용액 중 모든 성분들의 총 중량에 기초한다.
이러한 양태에서, 각각의 금속제 및 염 전구체 용액 중 금속제 및 염 전구체의 농도는 바람직하게는 적어도 약 1500ppm 내지 선택된 용매 중 금속제 또는 염 전구체에 대한 용해도 한계 이하, 몇몇 양태에서 약 5000ppm 내지 용해도 한계, 몇몇 양태에서, 약 5000 내지 50,000ppm(5중량%) 및 다른 양태에서 약 5000 내지 약 20,000ppm(2중량%)이다.
용액의 혼합은 실온에서 수행될 수 있으며, 유리하게는 교반을 포함할 수 있다. 소용돌이가 발생되는 교반 속도 또는 그 이상의 속도가 사용될 수 있다. 선택된 교반 속도는 거품(frothing), 포말 또는 혼합 용기로부터 용액의 손실을 일으키지 않아야 한다. 교반은 첨가하는 동안 계속된다.
혼합은 주위 압력 또는 감압에서 수행될 수 있다. 몇몇 양태에서, 혼합은 용액이 거품 또는 포말이 발생되게 할 수 있다. 포말 또는 거품은, 보다 고농도의 금속 염의 포켓이 형성되게 하여 목적하는 입자 크기보다 크게 할 수 있으므로, 바람직하지 않다. 이러한 경우, 감압이 사용될 수 있다. 압력은 주위 압력과 선택된 용매에 대한 증기압력 사이의 임의의 압력일 수 있다. 하나의 양태에서, 물이 용매인 경우, 압력은 주위 압력 내지 약 40mbar일 수 있다.
염 전구체 및 금속제 용액의 첨가 속도는, 혼합 과정에 걸쳐 투명한 용액을 유지하도록 선택된다. 다소 국지화된 헤이즈는, 용액이 교반으로 투명한 한, 허용가능할 수 있다. 용액의 투명성은 가시적으로 관측되거나 UV-VIS 분광계를 사용하여 모니터링될 수 있다. 적합한 첨가 속도는 목적하는 농도를 갖는 일련의 용액을 준비하고, 상이한 첨가 속도에서 용액의 투명성을 모니터링함으로써 결정될 수 있다. 이러한 절차는 실시예 26 내지 31에서 예시된다. 또한, 염 전구체 용액에 분산제를 포함함으로써 보다 빠른 첨가 속도가 가능할 수 있다.
또 다른 양태에서, 보다 빠른 첨가 속도가 바람직한 경우, 금속제 및 분산제는, 염 전구체 용액과 혼합하기 전의 착물 형성 시간을 포함하는 착물 형성 조건하에 혼합된다. 금속제 용액 중의 분산제가 금속제와 착물을 형성하는 것으로 사료된다. 이러한 양태에서, 금속제 용액과 염 전구체 용액을 배합하기 전 금속제가 분산제와 완전히 착물을 형성하게 하는 것이 바람직하다. "완전히 착물을 형성함"은 실질적으로 모든 금속 이온이 하나 이상의 분산제와 착물화되는 것을 의미한다. "실질적으로 모든"은 적어도 약 90%, 몇몇 양태에서는 적어도 95%의 금속 이온이 하나 이상의 분산제와 착물화되는 것을 의미한다.
착물 형성 시간은 UV-VIS 또는 FTIR과 같은 분광학을 통해 용액 중에서 모니터링될 수 있다. 분산제의 부재하에 금속제 용액의 스펙트럼이 측정된다. 금속제 용액의 스펙트럼은 분산제의 첨가 후 모니터링되고, 스펙트럼의 변화가 모니터링된다. 착물 형성 시간은 스펙트럼 변화가 안정 상태에 이르는 시간이다.
또는, 착물화 시간은, 동일한 농도를 갖는 일련의 금속제-분산제 용액을 형성하고, 각각의 용액을 상이한 시간(예를 들면, 1시간, 3시간, 6시간, 12시간, 24시간, 72시간 및 1주) 동안 혼합하며, 각각의 금속제-분산제 용액을 염 전구체 용액과 배치식으로 혼합함으로써 경험적으로 측정될 수 있다. 착물 형성 시간 동안 혼합되는 금속제-분산제 용액은, 금속제 및 염 전구체 용액을 첨가 속도의 조절 없이 직접 함께 붓는 경우, 투명한 용액을 형성할 것이다. 예를 들면, 20㎖의 금속제 용액은 1초 이하로 20㎖의 염 전구체 용액에 첨가될 수 있다.
착물화 조건은 착물화 시간(상술됨), 온도, 분산제 대 금속제의 비율 및 교반 속도를 포함한다. 온도, 분산제 대 금속제의 몰 비 및 교반 속도의 증가는 착물화 시간을 단축시킬 것이다. 당업자는 본원의 교시에 따라 기술된 착물화 수준을 달성하는 조건을 변화시킬 수 있을 것이다.
금속제 및 분산제가 완전히 착물화되지 않는 경우, 혼합 조건은 혼합물 중의 반응이 착물화되지 않은 금속 염의 형성을 능가하게 분산제-금속제 착물의 형성으로 편향되도록 선택될 수 있다. 이러한 편향은 (a) 염 전구체 중의 분산제의 농도, 또는 염 전구체 및 금속제 용액이 첨가되는 용액 및 (b) 금속제 및 염 전구체 용액의 혼합 속도를 조절함으로써 달성될 수 있다.
금속제 및 염 전구체 용액이 혼합되면, 생성물 용액은 건조될 수 있다. 냉동 건조기, 분무 건조기 등과 같은 임의의 통상의 건조 장치가 사용될 수 있다. 건조 장치 및 공정은 당해 기술 분야에서 널리 공지되어 있다. 적합한 분무 건조기의 예는 사이클론 분무 건조기, 예를 들면, GEA Niro, Inc.에서 시판되는 것이다. 분무 건조시, 분무 입구의 온도는 선택된 용매에 대한 인화점 이상이다.
냉동 건조기는 GEA Niro, Inc를 포함한 다수의 제작자로부터 입수가능하다. 냉동 건조 온도 및 압력은 당업자에게 널리 공지된 바와 같이 용매를 승화시키도록 선택된다. 선택된 방법에 대한 통상의 범위 내의 어떠한 온도도 사용할 수 있다.
생성물 용액은 생성된 분말이 약 10중량% 미만, 몇몇 양태에서는 약 5중량% 미만, 몇몇 양태에서는 약 2중량% 미만의 용매 함량을 가질 때까지 건조된다. 안정된 금속 염을 형성하기 위해 사용되는 용매가 중합체 제품을 형성하기 위해 사용되는 반응 혼합물과 혼화성을 나타내는 경우, 보다 높은 용매 농도가 적합할 수 있다. 분말은, 투과 전자 현미경, 광자 상관 분광학 또는 물 중 분산에 의한 동적 광 산란에 의해 측정되는 입자 크기가 약 100nm 이하, 약 50nm 이하, 몇몇 양태에서는 약 15nm 이하인 안정된 금속 염 입자를 포함한다.
안정된 금속 염 분말은 반응 혼합물에 직접 첨가될 수 있다. 목적하는 수준의 항균성 금속 이온을 제공하기 위해 첨가되는 안정된 금속 염 분말의 양은 용이하게 계산될 수 있다.
금속 염을 포함하는 반응 혼합물은 항균성 중합체 제품을 형성하도록 반응된다. 반응 조건은 반응 혼합물 중의 성분들을 기준으로 하여, 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 항균성 중합체 제품이 자유 라디칼 반응 성분으로부터 형성되는 콘택트 렌즈인 경우, 반응 혼합물은 개시제를 포함하고, 반응 조건은 광 또는 열로 경화하는 것을 포함할 수 있다. 감광성인 항균성 금속 염, 예를 들면, AgI, AgCl 및 AgBr의 경우, 상기 금속 염의 상술된 바와 같은 임계 파장 이하의 파장에의 노출은 Ag+를 Ag0로 전환시키며, 이로써 염이 삽입되는 제품을 어둡게 한다. 따라서, 하나의 양태에서, 자유 라디칼 반응 성분이 사용되는 경우, 경화는 가시광에의 노출을 통해 수행된다. 다른 양태에서, 반응 혼합물은 하나 이상의 UV 흡수 화합물을 추가로 포함하며, 가시광, 열 또는 이의 조합을 사용하여 경화된다. 또 다른 양태에서, 반응 혼합물은 하나 이상의 UV 흡수 화합물 및 가시광 광개시제를 추가로 포함하며, 가시광을 사용하여 경화된다.
금속 염은 각종 중합체에 형성되거나 첨가될 수 있다. 적합한 중합체는 의도된 사용에 기초하여 선택될 수 있다. 예를 들면, 식품 포장 용도를 위해, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 고밀도 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌과 같은 중합체가 식품 및 음료 용기에 통상적으로 사용되며, 저밀도 폴리에틸렌은 플라스틱 랩에 통상 사용된다.
여러 개의 이식가능한 디바이스, 예를 들면, 관절 대체물이 고도로 가교된 초고분자 폴리에틸렌(UHMWPE)을 사용하여 제조되며, 이는, 본질적으로 0의 용융 지수(ASTM D-1238) 및 8을 초과하고, 몇몇 양태에서는 약 25 내지 30인, 감소된 비중에 의해 정의되는 바와 같이, 통상적으로 적어도 약 400,000, 몇몇 양태에서 약 1,000,000 내지 약 10,000,000의 분자량을 갖는다.
봉합사 및 상처 드레싱을 제조하는데 얀으로서 사용하기에 적합한 흡수가능한 중합체의 예는 지방족 폴리에스테르을 포함하지만 이로 제한되지 않으며, 이는 락타이드(락트산 d-, l- 및 메소 락타이드를 포함)의 단독 중합체 및 공중합체, 글리콜라이드(글리콜산 포함), ε-카프롤락톤, p = 디옥사논(1,4-디옥산-2-온), 트리메틸렌 카보네이트(1,3-디옥산-2-온), 트리메틸렌 카보네이트의 알킬 유도체, δ-바테롤락톤, β-부티롤락톤, γ-부티롤락톤, δ-데칼락톤, 하이드록시부티레이트, 하이드록시발레레이트, 1,4-디옥센판-2-온(이의 이량체 1,5,8,12-테트라옥사사이클로테트라데칸-7,14-디온 포함), 1,5-디옥세판-2-온, 6,6-디메틸-1,4-디옥산-2-온 및 이들의 중합체 블렌드를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
또한, 봉합사는 비흡수성 중합체 물질로부터 제조될 수 있으며, 예를 들면, 폴리아미드(폴리헥사메틸렌 아디파미드(나일론 66), 폴리헥사메틸렌 세바카미드(나일론 610), 폴리카프라미드(나일론 6), 폴리도데카나미드(나일론 12) 및 폴리헥사메틸렌 이소프탈라미드(나일론 61) 공중합체 및 이의 블렌드), 폴리에스테르(예: 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸 테레프탈레이트, 공중합체 및 이의 블렌드), 플루오로 중합체(예: 폴리테트라플루오로에틸렌 및 폴리비닐리덴 플루라이드) 폴리올레핀(예: 이소탁틱 및 신디오탁틱 폴리프로필렌을 포함한 폴리프로필렌 및 이의 블렌드 뿐만 아니라 헤테로탁틱 폴리프로필렌(예: 본원에 참조로 인용된 것으로서 Ethicon Inc.에게 양도되고 1985년 12월 10일자로 허여된 미국 특허 제4,557,264호에 기술된 것) 및 폴리에틸렌(예: Ethicon Inc에게 양도되고 1985년 12월 10일자로 허여된 미국 특허 제4,557,264호에 기술된 것) 및 이의 배합물과 블렌딩된 이소탁틱 또는 신디오탁틱 폴리프로필렌으로 주로 구성된 블렌드를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
눈물점마개(punctal plug)의 바디가 임의의 적합한 생체적합성 중합체로 제조될 수 있으며, 상기 중합체는 실리콘, 실리콘 블렌드, 실리콘 공중합체, 예를 들면, pHEMA(폴리하이드록시에틸메타크릴레이트)의 친수성 단량체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 글리세롤 및 실리콘 하이드로겔 중합체, 예를 들면, 문헌[참조: 미국 특허 제5,962,548호, 제6,020,445호, 제6,099,852호, 제6,367,929호 및 제6,822,016호]에 기술된 것을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 기타 적합한 생체적합성 물질은, 예를 들면, 폴리(에틸렌 글리콜); 폴리(에틸렌 옥사이드); 폴리(프로필렌 글리콜); 폴리(비닐 알코올); 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트); 폴리(비닐피롤리돈); 폴리아크릴산; 폴리(에틸옥사졸린); 폴리(디메틸 아크릴아미드); 인지질, 예를 들면, 포스포릴 콜린 유도체; 폴리설포베타인; 폴리사카라이드 및 탄수화물, 예를 들면, 히알루론산, 덱스트란, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록실 프로필 셀룰로스, 젤란 검, 구아 검, 헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 헤파린 및 알기네이트; 단백질, 예를 들면, 젤라틴, 콜라겐, 알부민 및 오브알브민; 폴리아미노산; 플루오르화된 중합체, 예를 들면, 폴리테트라플루오로에틸렌("PTFE"), 폴리비닐리덴 플루오라이드("PVDF") 및 테프론; 폴리프로필렌; 폴리에틸렌; 나일론; 및 에틸렌 비닐 알코올("EVA")을 포함한다.
초음파 수술 기구의 중합체 부분은 폴리이미드, 플루오라 에틸렌 프로펜(FEP 테플론), PTFE 테플론, 실리콘 고무 및 EPDM 고무(이들은 테플론 또는 흑연과 같은 물질로 충전되거나 충전되지 않을 수 있다)로 제조될 수 있다. 미국 특허 제20050192610호 및 제6458142호에 예시되어 있다.
상기 중합체를 제조하는 방법은 널리 공지되어 있으며, 안정된 금속 염 입자는 용융 회합을 통하거나 중합 동안 용이하게 삽입될 수 있다. 각각의 시스템에 대한 적합한 분산제는 분산제 및 분산제-금속제 착물의 열적 안정성을 고려하여 용이하게 선택될 수 있다.
하나의 양태에서, 항균성 중합체 제품은 렌즈이다. 본원에서 사용되는 용어 "렌즈"는 눈안에 또는 눈위에 놓이는 안과용 디바이스를 언급한다. 이러한 디바이스는 시력 교정, 치료적 효과, 미용 효과 또는 이들의 조합을 제공할 수 있다. 이 용어는 소프트 콘택트 렌즈, 하드 콘택트 렌즈, 안내 렌즈, 중첩(overlay) 렌즈, 눈 삽입물 및 눈 삽입물, 예를 들면, 눈물점 마개를 비제한적으로 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
소프트 콘택트 렌즈는 실리콘 탄성중합체 또는 하이드로겔(실리콘 하이드로겔을 포함하지만 이로 제한되지 않는다) 및 플루오로하이드로겔로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 렌즈는 광학적으로 투명하며, 광학 투명성은 에타필콘 A로 제조된 렌즈에 필적한다.
본 발명의 금속 염은 문헌[참조: 미국 특허 제5,710,302호, WO 9421698, 유럽 특허 제406161호, 일본 공개특허공보 제2000016905호, 미국 특허 제5,998,498호, 미국 특허 출원 제09/532,943호, 미국 특허 제6,087,415호, 미국 특허 제5,760,100호, 미국 특허 제5,776,999호, 미국 특허 제5,789,461호, 미국 특허 제5,849,811호 및 미국 특허 제5,965,631호]에 기술되는 소프트 콘택트 렌즈 제형물에 첨가될 수 있다. 또한, 본 발명의 금속 염은 시판되는 소프트 콘택트 렌즈의 제형물에 첨가될 수 있다. 소프트 콘택트 렌즈 제형물의 예는 에타필콘 A, 겐필콘 A, 레네필콘 A, 폴리마콘, 아쿠아필콘 A, 발라필콘 A, 로트라필콘 A, 로트라필콘 B, 갈리필콘, 세노필콘 및 콤필콘을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 하나의 양태에서, 콘택트 렌즈 제형물은, 문헌[참조: 미국 특허 제5,998,498호, 미국 특허 출원 제09/532,943호, 미국 특허 부분연속출원 제09/532,943호(출원일: 2000년 8월 30일), WO 03/022321, 미국 특허 제6,087,415호, 미국 특허 제 5,760,100호, 미국 특허 제5,776,999호, 미국 특허 제5,789,461호, 미국 특허 제5,849,811호 및 미국 특허 제5,965,631호]에서 기술되는 바와 같은, 에타필콘 A, 발라필콘 A, 아쿠아필콘 A, 로트라필콘 A, 로트라필콘 B, 세노필콘, 갈리필콘, 콤필콘이고, 다른 양태에서 에타필콘 A, 갈리필콘, 콤필콘 및 실리콘 하이드로겔이다. 이들 특허 및 본 단락에 기술된 기타 특허는 모두 본원에 참조로 인용된다. 하나의 양태에서, 본 발명의 금속 염은 미국 특허 제11/757,484호에 기술된 바와 같이 적어도 약 41의 친수성 지수를 갖는 렌즈 물질에 첨가된다. 하나의 양태에서, 제품은 갈리필콘으로부터 형성되는 콘택트 렌즈이다.
하드 콘택트 렌즈는 폴리(메틸)메타크릴레이트, 규소 아크릴레이트, 실리콘 아크릴레이트, 플루오로아크릴레이트, 플루오로에테르, 폴리아세틸렌 및 폴리이미드를 비제한적으로 포함하는 중합체로부터 제조되며, 대표적인 예의 제조는 미국 특허 제4,330,383호에서 찾을 수 있다. 본 발명의 안내 렌즈는 공지된 물질을 사용하여 형성될 수 있다. 예를 들면, 렌즈는 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리스티렌, 폴리카보네이트 등 및 이의 배합물을 비제한적으로 포함하는 경질 물질로부터 제조될 수 있다. 또한, 하이드로겔, 실리콘 물질, 아크릴 물질, 플루오로카본 물질 등, 또는 이의 배합물을 비제한적으로 포함하는 유연 물질이 사용될 수 있다. 전형적인 안내 렌즈가 문헌[참조: 제WO 00/26698호, 제WO 00/22460호, 제WO 99/29750호, 제WO 99/27978호 및 제WO 00/22459호; 미국 특허 제4,301,012호, 제4,872,876호, 제4,863,464호, 제4,725,277호 및 제4,731,079호]에 기술되어 있다. 금속 염은 하드 콘택트 렌즈 제형물 및 안내 렌즈 제형물에 상술된 바와 같이 첨가될 수 있다.
안과용 렌즈를 포함한 생체의료용 디바이스는, 피복물이 항균성 금속 염의 활성을 방해하거나 바람직하지 못하게 감소시키지 않는 한, 살아있는 조직과의 적합성을 증가시키기 위해 피복될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제품은 렌즈를 피복하는데 사용되는 다수의 제제로 피복될 수 있다. 또는, 안정된 금속 염 입자는 편리하게는 본 발명의 교시에 따라 임의의 공지된 피복 조성물, 몇몇 양태에서는 딥코팅 용액, 몰드 이송 피복물, 반응성 피복물 등과 같은 용액 및 반응 혼합물로부터 형성되는 용액 조성물에 첨가될 수 있다. 적합한 예는, 커플링제를 사용하는 피복물 또는 타이 층(tie layer), 예를 들면, 미국 특허 제6,087,415호 및 미국 특허 제200/0086160호에 기술된 것, 숨은 친수성(latent hydrophilic) 피복물, 예를 들면, 제5,779,943호에 기술된 것, 폴리에틸렌 옥사이드 스타 피복물, 예를 들면, 제5,275,838호에 기술된 것, 공유 결합된 피복물, 예를 들면, 제4,973,493호에 기술된 것, 제5,135,297호에 기술된 바와 같이 피복된 제품과 접촉되는 반응성 단량체의 중합 및 가교에 의해 형성되는 피복물, 그래프트 중합 피복물, 예를 들면, 제6,200,626호에 기술된 것, 비반응성 또는 착물 형성 피복물, 예를 들면, 유럽 특허 제1,287,060호, 미국 특허 제6,689,480호 및 제WO 2004/060431호에 기술된 것, "층상(layer-by-layer) 피복물", 예를 들면, 유럽 특허 제1252222호, 미국 특허 제7,022,379호, 미국 특허 제6,896,926호, 미국 특허 제2004/0224098호, 미국 특허 제2005058844호 및 미국 특허 제6,827,966호에 기술된 것, 몰드 이송 피복물, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 03/011551A1호에 기술된 것 및 제5,760,100에 기술된 표면 개질 공정물을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 미국 특허 제6,193,369호에 기술된 바와 같은 실리케이트 피복물 및 제6,213,604호에 기술된 바와 같은 플라즈마 피복물이 제품, 예를 들면, 항균성 금속 염을 포함하는 안과용 디바이스 상에 적용될 수 있다. 이들 적용 및 특허는 이들 절차, 조성물 및 방법에 대해 참조로 본원에 인용된다.
상기 인용된 많은 렌즈 제형물은 사용자가 1 내지 30일의 연속 시간 동안 렌즈를 삽입하는 것을 가능하게 할 수 있다. 렌즈가 눈에 있는 시간이 길어질 수록 세균 및 기타 미생물이 이들 렌즈의 표면에 증식될 기회가 보다 크다고 공지되어 있다. 본 발명의 렌즈는 중합체 제품, 예를 들면, 콘택트 렌즈에 세균의 증식을 방지하는 것을 돕는다.
또한, 본 발명은, 14일 이상 동안 포유동물의 눈에 하나 이상의 항균성 금속 염을 포함하는 항균성 렌즈를 배치시키는 것을 포함하거나 이로 이루어지거나 이로 필수적으로 이루어지는, 포유동물의 눈 부위에 놓이는 렌즈에서 미생물 콜로니화와 관련된 유해 증상을 감소시키는 방법을 포함하며, 이때 상기 렌즈는 14일 이상의 기간 후에도 약 0.5㎍ 이상의 추출가능한 항균성 금속을 포함한다. 또 다른 양태에서, 렌즈는 적어도 30일 후 약 0.5㎍ 이상의 추출가능한 항균성 금속을 포함한다. 이러한 양태에서, 렌즈는 연속 착용되거나 1일 착용 방식으로(수면시 벗고 작업시 재삽입) 착용될 수 있다. 항균성 금속 염의 추출은 상술된 조건을 사용하여 측정될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 렌즈는 의도된 착용 기간 동안 0.5㎍의 항균성 금속/일을 방출하기에 충분하도록 항균성 금속 염의 초기 농도를 포함한다. 의도된 착용 기간은 환자에 의한 렌즈 착용이 권장되는 시간의 길이이다.
용어 렌즈, 항균성 렌즈 및 금속 염은 모두 상술된 의미 및 바람직한 범위를 갖는다. 용어 "미생물 콜로니화와 관련된 유해 증상"은 콘택트 눈 염증, 콘택트 렌즈 연관된 주변 궤양, 콘택트 렌즈 관련된 충혈안, 침윤성 각막염, 미생물성 각막염 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 용어 포유동물은 임의의 온혈 고등 척추동물을 의미하며, 바람직한 포유동물은 사람이다.
하기 시험 방법이 실시예에서 사용되었다.
렌즈의 오토클레이빙(autoclaving) 후 렌즈의 은 함량은 INAA(Instrumental Neutron Activation Analysis)에 의해 측정되었다. INAA는, 핵 반응기 내에서 중성자의 조사에 의한 특정 방사성 핵종의 인위적 유도에 기초한, 정성적 및 정량적 원소 분석법이다. 샘플의 조사 후 방사성 핵종의 붕괴에 의해 방출되는 특징적인 감마선의 정량적 측정이 이어진다. 특정 에너지에서 검출되는 감마선은 특정 방사성 핵종의 존재를 나타내며, 높은 정도의 특이성을 제공한다[참조: Becker, D. A.; Greenberg, R. R.; Stone, S. F. J. Radioanal. Nucl. Chem. 1992, 160(1), 41-53; Becker, D. A.; Anderson, D. L.; Lindstrom, R. M.; Greenberg, R. R.; Garrity, K. M.; Mackey, E. A. J. Radioanal. Nucl. Chem. 1994, 179(1), 149-54]. 콘택트 렌즈 물질 중의 은 및 요오드 함량을 정량하는데 사용되는 INAA 절차는 하기의 2개의 핵 반응을 사용한다:
1. 활성화 반응. 핵 반응기에서 생성되는 방사성 중성자의 포착후 110Ag는 안정한 109Ag로부터 생성되며, 128I는 안정한 127I로부터 생성된다.
2. 붕괴 반응. 110Ag(τ1/2= 24.6초) 및 128I(τ1/2= 25분)은 방사성 핵종에 특징적인 에너지(Ag에 대해 657.8keV, I에 대해 443keV)로 초기 농도에 비례하는 음전자 방출에 의해 주로 붕괴한다.
조사되는 표준물 및 샘플로부터의 110Ag 및 128I의 붕괴에 대해 특이적인 감마선 방사는, 잘 확립된 펄스-높이 분석 기술인 감마선 분광학으로 측정되며, 분석물의 농도 측정값을 제공한다.
헤이즈는 주위 온도에서 투명한 20×40×10mm 유리 셀 중의 보레이트 완충된 염수 중의 수화된 시험 렌즈를 평평한 검정 배경 위에 놓고, 렌즈 셀에 대해 수직으로 66°각으로 광섬유 램프(Titan Tool Supply Co., 4 내지 5.4의 전력이 공급되는 0.5" 직경의 광 가이드를 갖는 광섬유 광)를 아래로부터 비추며, 렌즈 플랫폼으로부터 14mm 위에 위치된 비디오 카메라(DVC 1300C:19130 RGB 카메라, Navitar TV Zoom 7000 줌 렌즈 장착)를 사용하여 렌즈 셀에 대해 수직으로 상단으로부터 렌즈의 이미지를 포착함으로써 측정된다. 배경 산란은, EPIX XCAP V 1.0 소프트웨어를 사용하여 블랭크 셀의 이미지를 공제함으로써, 렌즈의 산란으로부터 감해진다. 공제된 산란된 광 이미지는, 렌즈의 중앙 10mm에 걸쳐 합계를 한 후, -1.00디옵터 CSI Thin Lens®(임의로 헤이즈 값 100으로 설정됨)(렌즈 부재시 헤이즈 값 0으로 설정됨)와 비교하여 정량적으로 분석된다. 5개의 렌즈를 분석하여 그 결과를 평균함으로써 표준 CSI 렌즈에 대한 백분율(%)로서 헤이즈 값을 구한다.
주관적인 헤이즈 측정은 완전 개방된 조리개 세트와 함께 "다크 필드" 모드에서 Nikon SMZ1500 현미경을 사용하여 수행된다. 평가될 렌즈는 SSPS로 채워진 유리 페트리 디쉬에 놓은 후 현미경 검사 단계를 수행한다. 이러한 방법으로부터의 정량적 값은, 다음과 같이, 상기 측정된 헤이즈(%)에 대락적으로 상응한다:
"높은 헤이즈": > 약 100%
"낮은 헤이즈": < 약 70
"매우 낮은 헤이즈": < 약 40%
색상은 다음과 같이 측정된다. 샘플을 실온에서 보레이트 완충된 황산나트륨 패킹 용액(SSPS)에서 평형을 이루게 하였다. 과도한 습기를 렌즈 표면으로부터 제거하였다. 렌즈를 현미경 슬라이드에 놓고, 스폰지 웹으로 평평하게 롤링하였다. 패킹 용액 한방울을 렌즈에 놓고, 제2 현미경 슬라이드로 덮음으로써 렌즈에 또는 렌즈 아래에 어떠한 공기 방울도 없게 하였다. 렌즈를 백색 배경의 앞에서 QA Master 2000 소프트웨어가 장착된 X-Rite Model SP64 비색계의 구멍의 중앙에 놓는다. 이 기구는 1ㆍDAY ACUVUE 콘택트 렌즈를 사용하여 보정된다. 3개의 판독물을 취하여, 평균을 낸다. 상술된 시험을 사용하여, 1ㆍDAY ACUVUE 콘택트 렌즈에 대한 L*a*b* 값을 6회 측정하고 다음과 같이 평균을 구한다: L* = 72.33±0.04, a* = 1.39±0, b* = 0.38±0.01.
반응 혼합물의 UV-Vis 스펙트럼을 UVICAM UV300 기구를 사용하여 측정하였다. 하나의 스캔 및 1.5nm의 밴드폭을 사용하여 200 내지 800nm에서의 자료를 수집하였다. 사용된 기본 용매는 각각의 실시예에 열거되어 있다. 가공하지 않은 자료를 플로팅 및 분석을 위해 엑셀에 이동시켰다. 비교를 위해, 플로팅된 파장에 대해 스펙트럼을 표준화하였다. 은을 포함하는 단량체에 대해, UV-Vis 자료를 은 함유 성분을 첨가한 지 24시간 후 수득하였다.
렌즈의 UV-Vis 스펙트럼(200 내지 800nm에서의 투과율(%))을, 4nm 슬릿, 960mn/min 스캔 속도, 평탄화(smooth) = 2nm, NIR 감도 = 3, 램프 변화 = 319.2nm 및 검출기 변화 = 860.8nm의 설정을 갖는, 평형화된 Perkin Elmer Lambda 19 UV/VVIS 스캐닝 분광계(이중 단색발광기 시스템)을 사용하여 1nm의 간격으로 200 내지 800nm의 범위에 걸쳐 수득하였다. 렌즈를 둥근 샘플 홀더에 평평하게 놓고, 주름지고 스크레칭되는 것을 최소화하게 고정시킨다. 렌즈 및 홀더를 패킹 용액으로 채워진 큐벳에 넣고, 전방 커브가 샘플 빔을 향하도록 방향을 맞춘다. 수학식 T평군(%) = S/N(여기서, S는 특정 구역에서의 T%의 합이고, N은 파장수이다)을 사용하여, 기구에 포함된 소프트웨어를 사용하여 스펙트럼을 계산한다.
플라스틱 제품의 전반에 걸친 금속 염의 분포는 실시예 23에 기술된 바와 같이 전자 프로브 마이크로분석(Electron Probe Microanalysis)을 사용하여 측정하였다.
입자 크기는 레이저광 산란 또는 동적 광 산란을 사용하여 측정하였다. 입자 크기가 약 500nm를 초과하는 샘플에 대해서는, Horiba-LA930 회절 입자 크기 분석기를 사용하였다. 기구 점검은 블랭크 T%로부터 수행하였다. 1㎖의 샘플 용액을 매질로서 150㎖의 물을 함유한 순환조에 도입하였다. 1.7 내지 0.1i의 상대적 굴절 지수 및 5의 순환 속도가 사용되었다. 샘플을 기구에서 초음파를 사용하여 측정하기 2분 전에 초음파처리하였다. Triton® X-100(Uion Carbide로부터 시판됨)(0.1%)를 분석시 계면활성제로서 사용하였다. 삼중 분석을 수행하고, 트레이스를 비교하여 이들이 서로 일치하게 하였다. 기구는 평균 입자 크기에 대한 값과 함께 입자 크기 분포 그래프를 포함하는 리포트를 제공한다.
입자 크기 범위가 약 500nm 미만인 샘플에 대해, Malvern 4700 동적 광 산란 기구를 사용하였다. NIST 추적가능한 표준 크기 폴리스티렌 입자를 사용하여 샘플의 분석 이전에 기구를 점검을 수행하였다. 1㎖의 샘플을 20㎖의 물로 희석하고, 샘플을 브란슨 초음파 프로브(Branson Ultrasonic probe)를 사용하여 1분 동안 음파처리하고, 상대적 굴적 지수 및 점도 값 모두를 소프트웨어에 입력하였다. 당해 기구는 평균 입자 크기에 대한 값과 함께 입자 크기 분포 그래프를 포함하는 보고서를 제공한다.
렌즈를 하기 방법을 사용하여 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 효능에 대해 평가하였다. 스타필로코쿠스 아우레우스 임상 분리물 031(Staphylococcus aureus Clinical isolate 031)의 배양물을 트립신 처리된 콩 배지(TSB)에서 밤새 성장시켰다. 배양물을 포스페이트 완충된 염수(PBS, pH = 7.4±0.2)로 3회 세척하고, 세균 펠렛을 10㎖의 2% TSB-PBS에 재현탁시켰다. 세균 접종물을 제조하여 약 1×108 콜로니 형성 단위/㎖(cfu/㎖)의 최종 농도를 만들었다. 2% TSB-PBS에서의 일련의 희석을 통해 1×104cfu/㎖의 접종물 농도를 달성하였다.
멸균된 콘택트 렌즈를 30㎖의 포스페이트 완충된 염수(PBS, pH = 7.4±0.2)의 3회 교체로 세정하고 잔류 용액을 버렸다. 각각의 세정된 콘택트 렌즈를 500㎕의 세균 접종물과 함께 멸균 조직 배양 플레이트의 분리된 시험 웰에 놓고, 35±2℃에서 20±2시간 동안 쉐이커-인큐베이터(100rpm)에서 회전시켰다. 각각의 렌즈 및 상응하는 세포 현탁물을 각각의 웰로부터 꺼내어 0.05%(w/v) Tween™80(TPBS)을 포함하는 PBS 9.5㎖에 놓았다.
이어서, 렌즈 및 상응하는 세포 현탁물을 3분 동안 1600rpm에서 와류처리하고, 원심력을 사용하여 렌즈에 대한 잔류 세균을 탈착시켰다. 생성된 상등액을 표준 희석 및 플레이트 계수 기술을 사용하여 생존 세균의 수를 계산하였다. 렌즈와 관련되어 회수된 생존 세균에 대한 결과를 평균내었다.
본 발명을 설명하기 위해서, 하기 실시예가 기술된다. 이들 실시예는 본 발명을 설명한다. 이들은 단지 본 발명을 실시하는 방법을 제시하기 위한 것이다. 렌즈에 정통한 사람 및 기타 전문가들은 본 발명을 실시하는 다른 방법들을 알 수 있을 것이다. 그러나, 이들 방법도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주된다.
하기 약어가 실시예에 사용된다.
AHM = 3-알릴옥시-2-하이드록시프로필 메타크릴레이트
AMBN = 2,2'-아조비스(2-메틸부티로니트릴)
BHT = 부틸화된 하이드록시 톨루엔
블루 HEMA = 실시예 4 또는 미국 특허 제5,944,853호에 기술되어 있는 바와 같은, 반응성 블루 4번과 HEMA의 반응 생성물
CGI 1850 = 1-하이드록시사이클로헥실 페닐 케톤과 비스(2,6-디메틸옥시벤조일)-2,4-4-트리메틸펜틸 포스핀 옥사이드의 1:1(w/w) 블렌드
CGI 819 = 비스(2,4,6-트리메틸벤조일)-페닐포스핀옥사이드
DI수 = 탈이온수
DMA = N,N-디메틸아크릴아미드
DAROCUR 1173 = 2-하이드록시-2-메틸-1-페닐-프로판-1-온
EGDMA = 에틸렌글리콜 디메타크릴레이트
HEMA = 하이드록시에틸 메타크릴레이트
BAGE = 글리세린의 붕산 에스테르
IPA = 이소프로필 알코올
MAA = 메타크릴산
마크로머 = 실시예 22에서 생성되는 바와 같은, 실리콘 함유 마크로머
mPDMS = 모노-메타크릴옥시프로필 말단화된 폴리디메틸실록산(MW 800-1000)
Norbloc = 2-(2'-하이드록시-5-메타크릴릴옥시에틸페닐)-2H-벤조트리아졸
HO-mPDMS = 실시예 21에서 제조되는 바와 같은, 모노-(3-메타크릴옥시-2-하 이드록시프로필옥시)프로필 말단화된, 모노-부틸 말단화된 폴리디메틸실록산(MW 612)
AgI 입자 = 합성 실시예 3에 따라 형성되는 AgI 입자
ppm = 건조 렌즈 1g 샘플 100만㎍당 부
PAA = 폴리아크릴산 (Mw 2000)
PVP = 폴리비닐피롤리디논
PVA = 폴리비닐 알코올
SiMMA = 3-메타크릴옥시-2-하이드록시프로필옥시)프로필비스(트리메틸실록시)메틸실란
SSPS = 후술되는 바와 같이 제조되는 보레이트 완충된 황산나트륨 패킹 용액
TAA = t-아밀 알코올
TBACB = 테트라부틸암모늄 3-클로로벤조에이트
THF = 테트라하이드로푸란
TRIS = 3-메타크릴옥시프로필트리스(트리메틸실록시)실란
w/w = 중량/총중량
w/v = 중량/총용적
v/v = 용적/총용적
하기 조성물을 사용을 위해 제조하였다.
눈물 유사 유체(TLF: tear like fluid) 완충 용액:
눈물 유사 유체 완충 용액(TLF 완충액)은 0.137g 중탄산나트륨(Sigma, S8875) 및 0.01g D-글루코스(Sigma, G5400)를, 칼슘 및 마그네슘을 포함하는 PBS(Sigma, D8662))에 첨가하여 제조하였다. TLF 완충액을 성분들이 완전히 용해될 때까지(약 5분) 실온에서 교반하였다.
액체 스톡 용액은 TLF 완충액 중의 하기 액체를 철저히 교반하면서 약 1시간 동안 약 60℃에서 청명해질 때까지 혼합하여 제조하였다.
콜레스테릴 리놀리에이트 (Sigma, C0289) 24mg/㎖
리날릴 아세테이트 (Sigma, L2807) 20mg/㎖
트리올레인 (Sigma, 7140) 16mg/㎖
올레산 프로필 에스테르 (Sigma, O9625) 12mg/㎖
운데실렌산 (Sigma, U8502) 3mg/㎖
콜레스테롤 (Sigma, C8667) 1.6mg/㎖
액체 스톡 용액(0.1㎖)을 0.015g 뮤신(소 턱밑샘으로부터의 뮤신(Sigma, M3895, Type 1-S))과 혼합하였다. 3개의 1㎖ TLF 완충액을 액체-뮤신 혼합물에 가하였다. 이 용액을 모든 성분들이 용액이 될 때까지(약 1시간) 교반하였다. TLF 완충액을 충분히 가해 100㎖이 되게 하고 철저히 혼합하였다.
하기 성분들은 한번에 열거된 순서로 상기 제조된 액체-뮤신 혼합물 100㎖에 가하였다. 총 첨가 시간은 약 1시간이었다.
소 혈장으로부터의 산 당단백질 (Sigma, G3643) 0.05mg/㎖
우태 혈청 (Sigma, F2442) 0.1%
소 혈장으로부터의 감마 글로불린 (Sigma, G7516) 0.3mg/㎖
베타 락토글로불린 (소 밀크 리포칼린) (Sigma, L3908) 1.3mg/㎖
치킨 달걀 흰자로부터의 리소자임 (Sigma, L7651) 2mg/㎖
소 초유로부터의 락토페린 (Sigma, L4765) 2mg/㎖
생성된 용액을 4℃에서 밤새 정치시켰다. 1N HCl로 pH를 7.4로 조절하였다. 용액을 여과시키고 사용 전에 -20℃에서 저장하였다.
보레이트 완충된 황산나트륨 패킹 용액( SSPS )
패킹 용액은 탈이온수 중에 하기 성분을 포함한다.
붕산나트륨 [1330-43-4] (Mallinckrodt) 0.18중량%
붕산 [10043-35-3] (Mallinckrodt) 0.91중량%
황산나트륨 [7757-82-6] (Sigma) 1.4중량%
메틸에테르 셀룰로스 [232-674-9] (Fisher Scientific) 0.005중량%
실시예 1
탈이온수 중의 5% PVP(K12) 용액 12.6g을 제조하였다. 1% 질산은 용액 3.94g을 가하고, 실온에서 교반 막대 자석을 사용하여 5분 동안 혼합하였다. 이어서, 1% 요오드화나트륨 용액 3.47g을 가하고, 실온에서 교반 막대 자석을 사용하여 5분 동안 혼합하였다. 투명한 요오드화은 나노분산액을 수득하였다.
비교 실시예 1
1% AgNO3 용액 1.0g을 실온에서 1% NaI 용액 1.0g에 가하였다. AgI 침전물을 갖는 매우 흐린 분산액을 수득하였다. 이어서, 48시간 동안 자석 교반기를 사용하여 혼합하면서 5% PVP(K12) 용액 5g을 가하였다. 침전물은 청명해지지 않았다.
실시예 2
초기 용액을 PVP(K12) 대신 PVA(98% 가수분해됨)(Celvol 09-523, Celanese Chemicals, Dallas, Tex.) 로 제조한다는 것을 제외하고는, 실시예 1을 반복하였다. 투명한 나노분산액을 수득하였다.
합성 실시예 1
교반기, 온도 조절기 및 냉각 및 가열을 위한 제킷이 장착된 5ℓ 유리 반응기에 하기 화합물들의 혼합물을 충전시켰다.
성분 중량(g)
에탄올 2708.4g
HEMA 291.95g
MAA 5.96g
Norbloc 2.92g
블루 HEMA 0.0602g
TMPTMA 0.30g
반응 온도를 71℃로 올리고, 2.11g AMBN을 가하였다. AMBN을 용해시키고, 반응기를 질소의 느린 스트림으로 블랭킷처리하였다. 온도를 20시간 동안 71℃로 유지시켰다.
나사 뚜겅을 갖고 교반 막대 자석이 장착된 5개의 1ℓ 쟈(jar)를 준비하고, 조 생성물을 각각 600g씩 쟈에 부었다. 자석 교반기로 일정하게 교반하면서 용액을 수조에서 60℃로 가열하였다. 이어서, 헵탄(9%) 54g을 가하고, 용액을 60℃로 재가열하였다. 교반을 멈추고, 쟈를 60℃의 수조에 놓았다. 온도를 20시간에 걸쳐 24℃로 낮추었다. 상부 상은 투명한 액체이며, 하부 상은 반고체였다. 상부 상이 가장 컸으나(전체 단지의 약 80%), 낮은 중합체 고체 함량(약 1.5 내지 2.5 %) 이었다.
각각의 쟈의 상부 상을 버리고, 하부 상을 수성 에탄올에 재용해시켜 12%의 고체 및 3%의 물로 특징지어지는 중합체 용액 2125g을 수득하였다.
이 용액을 입구 루프, 출구 필터 및 고성능 사이클론이 장착된 미니 분무 드라이어 B-290을 사용하여 하기 변수로 분무 건조시켰다.
입구 온도 입구 루프 출구 온도 분무 유동 흡입기 펌프
120℃ -20℃ 50℃ 30mm 80% 65%
이로써 미세한 백색의 솜털형 분말(약 97% 건조) 250g을 수득하였다. 이 분말을 교반 막대 자석이 장착된 다수의 1ℓ 플라스크(각각 약 77g)에 옮겼다. 플라스크를 30 mbar 미만의 진공 압력 및 100 내지 130℃의 온도에서 밤새 진공 처리하여 물질을 더욱 건조시켰다.
다음날 아침, 진공을 건조 아르곤 대기로 중단시키고, 플라스크를 조절된 건조 질소 대기를 갖는 박스에 옮겼다. 플라스크의 전체 중량을 냉각 후 측정하였다. 각각의 1ℓ 플라스크에, 300g의 NMP(N-메틸피롤리돈 무수물; 푸룸(purum); 절대적; 분자체 통과, Fluka로부터 구입)를 가해 분말을 완전히 용해시키고, 플라스크의 균질성을 점검하였다. MAH(메타크릴산 무수물 98% 순도)를 50cc 실린더형 유리 용기에서 중량을 재고, 50g NMP를 가해 옮기기 전에 MAH를 희석시켰다. 또 다른 50g NMP를 사용하여 유리 용기를 플러싱하여 완전히 옮겼다. 핀 피펫을 사용하여 트리에틸아민(푸리스 피.에이(puriss p.a.), Fluka로부터 구입)을 직접 가하였다. 뚜겅을 조이고, 테이프로 밀폐시킨 후, 질소 흐름을 멈추었다. 약 40시간 동안 반응시켰다.
상기에서 생성된 중합체를 다음과 같이 정제하였다. 75g 중합체를 400㎖ NMP에 용해시켰다. 2개의 5ℓ 유리 비이커에 각각 4ℓ 탈이온수, 30㎖ 발연 HCl(염산) 및 교반 막대 자석을 넣었다. 이전 반응으로부터의 작용화된 생성물을 약 10㎖/sec의 속도로 각각 200㎖씩 비이커에 서서히 부었다. 침전이 생기며, 수성 상을 제거하였다. 생성된 팽창된 중합체를 300㎖ 에탄올에 재용해시켰다.
2개 이상의 5ℓ 유리 비이커를 각각 4ℓ 탈이온수 및 교반 막대 자석을 충전시켰다. 중합체/에탄올 용액을 2×4ℓ 탈이온수로 채워진 2개의 5ℓ 유리 비이커에 붓고, 다시 침전시켰다. 수성 상을 제거시키고, 신선한 탈이온수를 가해 잔류 HCl을 추가로 추출하였다. 약 12시간 후, 수성 상을 제거시키고, 팽창된 중합체 물질의 중량을 측정하였다(약 120g).
팽창된 중합체 물질을 에탄올에 재용해시켜 13±0.5%의 고체 함량을 수득한 후, 용액을 25mm GD/X 0.45㎛ 와트만 필터를 통해 여과시켰다. 용액을 입구 루프, 출구 필터 및 고성능 사이클론이 장착된 미니 분무 드라이어 B-290을 사용하여 건조시켰다. 하기 변수가 적용되었다:
입구 온도 이북 루프 출구 온도 분무 유동 흡입기 펌프
79℃ -20℃ 43℃ 30mm 80% 26%
이로써 약 155g의 미세한 백색의 솜털형 분말이 수득되었다.
실시예 3
합성 실시예 1(3.49g)에서 제조된 공중합체를 4.9g의 매스터 배치 용액(희석제로서 99.89% 프로필렌 글리콜, 광개시제로서 1.10% 디메톡시벤조일 비스(아실) 포스핀 옥사이드 및 억제제로서 0.011% 4-메톡시페놀을 포함)과 혼합하였다. 실시 예 1에서 제조된 2g의 나노분산액의 중량을 재고, 공중합체/매스터 배치 용액과 혼합하였다. 생성 혼합물을 15분 동안 2500rpm에서 원심분리시켜 트랩되었던 공기를 제거시켰다. 투명한 예비중합체가 수득되었다.
예비중합체를 12시간 동안 질소하에 탈기된 열가소성 콘택트 렌즈 몰드(폴리스티렌으로부터 제조된 전방 및 후방커브)로 분배하였다. 20℃의 공기 중, 30초 동안, 실온에서 30mW/㎠의 광 세기로 몰드에서 예비중합체를 조사하였다. 이어서, 렌즈를 20분 동안 20℃의 탈이온수 중에서 수화시키고, 보레이트 완충된 황산나트륨 패킹 용액(SSPS)에 패킹하고, 18분 동안 121℃에서 멸균시켰다. 렌즈는 암시야 현미경 측정시 매우 낮은 헤이즈를 갖는다. 중성자 활성화 기술을 사용하여 측정된 5개 렌즈에 대한 평균 은 함량은 9.72㎍(표준편차: 0.16㎍/렌즈)이었다.
실시예 4
0.339g PVP(K12) 분말을 3.487g의 1% NaI 용액에 가하고, 10분 동안 혼합하여 염 전구체 용액 A를 형성하였다. PVP(K12-0.266g)를 4.29g의 AgNO3 1% 용액에 서서히 가하여 금속제 용액 B를 형성하였다. 염 전구체 용액 A(0.379g)를 표 1에 나타난 단량체 혼합물 17.603g에 가하고, 3분 동안 혼합하였다. 이어서, 금속제 용액 B(0.3963g)를 단량체 혼합물에 가하고, 10분 동안 교반하였다.
단량체 혼합물을 20분 동안 진공(29" Hg)하에 탈기시켰다. 단량체 혼합물을 열가소성 콘택트 렌즈 몰드(폴리스티렌으로부터 제조된 전방 및 후방커브)로 분배 하고, 질소하에 6분 동안 실온에서 5mW/㎠의 광세기로 조사하였다. 이어서, 렌즈를 20분 동안 20℃의 탈이온수 중에서 수화시키고, SSPS에 패킹하고, 20분 동안 121℃에서 멸균시켰다. 렌즈는 암시야 현미경 측정시 매우 낮은 헤이즈를 갖는다. 중성자 활성화 기술을 사용하여 측정된 은 함량은 4.7㎍(표준편차: 0.11㎍/렌즈)이었다.
성분 중량부
HEMA 58.08
MAA 0.96
블루HEMA 0.07
EGDMA 0.71
Darocur 1173 0.14
BAGE 40
실시예 5
PVP(K12, 0.946g)를 표 1에 열거된 30.7g의 반응 혼합물에 서서히 가하고 25분 동안 혼합함으로써 용해시켰다. 0.0177g의 AgNO3(고체)를 가하고, 용해될 때까지 혼합하였다. 이어서, 0.0300g NaI(고체)를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 혼합하여 반응 혼합물을 포함하는 입자를 형성하였다. 입자 함유 반응 혼합물을 10분 동안 진공(29" Hg)하에 탈기시켰다. 입자 함유 반응 혼합물을 실시예 4에 기술된 바와 같이 콘택트 렌즈 몰드(폴리스티렌으로부터 제조된 전방 및 후방커브)로 분배하고, 경화시키고, 수화시키며, 패킹하고, 멸균시켰다. 렌즈는 암시야 현미경 측정시 매우 낮은 헤이즈를 가졌다. 중성자 활성화 기술을 사용하여 측정된 은 함량은 12.8㎍(표준편차: 0.4㎍/렌즈)이었다.
실시예 6 내지 13
각각의 하기 실시예에서, 2개의 혼합물이 제조되었다. 염 전구체 혼합물("SPM")은 표 1에 열거된 반응 혼합물, PVP(K12) 및 NaI를 표 2에 열거된 양으로 혼합하여 제조되었다. PVP의 농도(중량%)는 입자 함유 반응 혼합물에서 PVP중량%로 열거된다. 금속제 혼합물("MAM")은 표 1에 열거된 반응 혼합물 및 AgNO3를 표 2에 열거된 양을 혼합하여 제조되었다. 각각의 혼합물을 모든 성분들이 혼입될 때까지 혼합하고, 투명한 혼합물을 형성하였다(약 5 내지 약 19시간). 각각의 실시예에서, 약 등용적의 염 전구체 혼합물, SPM 및 금속제 혼합물, MAM을 혼합하여 표 3의 제2 컬럼에 열거된 NaI 대 AgNO3 몰 비의 반응 혼합물을 형성하였다. 각각의 반응 혼합물을 30분 이상 동안 혼합하였으며, 단 실시예 8에 대해서는 1시간 동안 혼합하였다. 반응 혼합물을 표 3에 열거된 조건하에 탈기시켰다. 각각의 탈기된 반응 혼합물을 실시예 4에 기술된 바와 같이 분배하고, 경화시키고, 수화시키며, 패킹하고, 멸균시켰다. 렌즈의 헤이즈는 암시야 현미경에서 측정하였다. 은 함량은 중성자 활성화 기술을 사용하여 측정하였다. 모든 렌즈에서 은 흡수(uptake)는 약 10㎍이었다. 그 결과가 표 3에 나타나 있다.
실시예 번호 SPM 중의 NaI
(g)		 SPPM 중의 RMM
(g)		 MAM 중 AgNO3
(g)		 MAM 중의 RMM
(g)		 [PVP](k12)
(wt%)
6 0.11 29.6 0.067 35 0.5
7 0.051 40 0.42 40 1
8 0.017 20 0.02 20 1.6
9 0.017 20 0.03 20 0.5
10 0.019 20 0.04 20 0.6
11 0.73 261 0.2 269 0.1
12 0.039 40 0.04 40 2.6
13 0.039 40 0.04 40 2.6
실시예 번호 NaI:AgNO3 몰 [PVP](k12)
(wt%)		 Dt 숙성 조건 헤이즈
멸균 전		 헤이즈
멸균 후		 렌즈
색상
6 1.9 0.5 5 N/A 매우 낮음 낮음 정상
7 1.4 1 5 N/A 매우 낮음 낮음 정상
8 0.98 1.6 5 N/A 매우 낮음 낮음 황색
9 0.71 0.5 5 N/A 매우 낮음 낮음 담갈색
10 0.58 0.6 5 N/A 매우 낮음 낮음 갈색
11 4.1 0.1 5 N/A 매우 낮음 매우 낮음 정상
12 1.1 2.6 50 N/A 매우 낮음 매우 높음 정상
13 1.1 2.6 50 70℃, 20분 매우 낮음 낮음
Dt = 탈기 시간(분)
몰 과량의 NaI를 포함하는 실시예 6 및 7은 멸균전 매우 낮은 헤이즈를 가지며, 멸균 후 낮은 헤이즈를 갖고, 정상적인 색상을 가졌다. 이와 비교하여, 동일한 조건하에 제조되었으나 AgNO3가 과량인 실시예 8, 9 및 10은 각각 황색, 담갈색 및 갈색을 나타내었다. 따라서, 실시예 6 및 7은, 특히 금속제가 금속 염보다 더 감광성인 경우, 금속제의 금속염으로의 전환을 확실히 하는 공정 조건이 향상된 색상을 제공한다는 것을 나타낸다.
2.6% PVP를 갖고 50분의 탈기 단계를 갖는 실시예 12는 멸균 전 매우 낮은 헤이즈를 나타내었으나, 멸균 후에는 높은 헤이즈를 나타내었으며, 이는 입자 숙성이 멸균 동안 일어날 수 있음을 제시한다. 그러나, 입자 숙성 단계를 반응 혼합물의 경화 전에 수행하는 경우(실시예 13, 70℃, 20분 동안), 생성된 렌즈는 멸균 후 낮은 헤이즈를 나타내었다.
실시예 14
표 4의 반응 혼합물을 제조하였다. 반응 성분들은 모든 반응 성분(희석제는 제외)에 대한 중량%로 나타내었으며, 희석제는 최종 반응 혼합물에 대한 중량%이다. AgNO3 고체(0.040g)를 28.09g 단량체 혼합물에 가한 후, NaI(고체, 0.0427g)를 혼합물에 가하고, 1시간 동안 실온에서 혼합하였다. 혼합 후, 용기의 바닥에는 여전히 고체가 존재하였다. 반응 혼합물을 열가소성 콘택트 렌즈 몰드(Zeon, Corp.로부터 입수된 Zeonor®로부터 제조된 전방 및 후방커브)로 분배하고, N2하에 10분 동안 실온에서 5mW/㎠의 광세기로 조사하였다. 이어서, 렌즈를 20분 동안 25℃의 탈이온수 중에서 수화시키고, 보레이트 완충된 황산나트륨 패킹 용액에 패킹하고, 약 20분 동안 121℃에서 오토클레이빙시켰다. 렌즈는 암시야 현미경 측정시 매우 낮은 헤이즈를 가졌으나, 약간 검은 색조를 가졌다. 중성자 활성화 기술을 사용하여 측정된 은 함량은 6.2㎍(표준편차: 0.21㎍/렌즈)이었다.
성분
SiMMA 30
PVP (K90) 6
DMA 31
MPDMS 23
HEMA 7.5
Norbloc 1.5
CGI 819 0.23
EGDMA 0.75
블루 HEMA 0.02
PVP (MW 2,500) 11
TAA 29
실시예 15
PVP K12(9.29g)를 교반하면서 200.00g TPME에 서서히 가하고, 20분 동안 혼합하였다. 이어서, 0.7040g 질산은 고체를 용액에 가해 금속제 용액을 형성하였다. 금속제 용액을 6시간 동안 자석 교반기를 사용하여 교반시켰다.
요오드화나트륨(0.8880g)을 200.13g TPME에 가하여 염 전구체 용액을 형성하였다. 염 전구체 용액을 6시간 동안 자석 교반기를 사용하여 교반하였다. 금속제 용액(170.89g)을 일정한 교반하에 염 전구체 용액(171.21g)에 가하였다. 투명한 나노분산액이 수득되었다. 용액을 25분 동안 혼합하였다. 이어서, 전체 나노분산액을 표 5에 열거된 반응 혼합물 500.20g과 혼합하였다.
성분 중량부
SiMMA 30.00
mPDMS1000 22.00
DMA 31.00
HEMA 8.50
EGDMA 0.75
PVP K90 6.00
Norbloc 1.50
블루 HEMA 0.02
CGI 819 0.23
반응 혼합물을 15분 동안 -29"(740mm) Hg에서 탈기시켰다. 반응 혼합물을 열가소성 콘택트 렌즈 몰드(Zeon, Corp.로부터 입수된 Zeonor®로부터 제조된 전방 및 후방커브)로 분배하고, 질소하에 6분 동안 실온에서 5mW/㎠의 광세기로 조사하였다. 이어서, 렌즈를 30분 동안 탈이온수 중 이어서 60분 동안 70% IPA 중에서 수화시키고, 1분 동안 탈이온수 중에서 세정한 후, 2시간 초과 동안 탈이온수 중에서 스테이징하였다(모두 실온). 이어서, 렌즈를 점검하고, SSPS 중에 패킹한 후, 18분 동안 121℃에서 오토클레이빙시켰다.
렌즈는 (5개의 렌즈에 대해) 10.70ug의 평균 은 흡수(표준편차: 0.2ug)를 가졌다. 렌즈의 헤이즈는 (5개의 렌즈에 대해) 68%(표준편차: 8.9%)였다.
실시예 16
419.5g의 반응 혼합물을 표 6에 열거된 성분들로부터 제조하였다.
HEMA를 TPME에 가해 HEMA/TPME(HEM:TPME 5.1:10) 용액을 형성하고, 1시간 동안 투명한 호박색 병에서 혼합하였다.
7g PVP(K12)를 투명한 호박색 병 중의 70.0g의 HEMA/TPME 용액에 서서히 가하고 교반 막대 자석으로 교반시켜 금속제 혼합물을 형성하였다. 금속제 혼합물을 모든 PVP(K12)가 용해될 때까지 혼합하였다. AgNO3(0.49g)을 가하고, 모든 고체가 용해될 때까지 6시간 동안 혼합하였다.
0.42g NaI를 투명한 호박색 병 중의 30g의 HEMA/TPME 용액에 가하고 모든 고체가 용해될 때까지 6시간 동안 교반 막대 자석으로 혼합하여 염 전구체 혼합물을 형성하였다.
금속제(67.02g) 혼합물을 교반하면서 염 전구체 혼합물에 서서히 붓고, 1시간 동안 혼합하였다. 금속 염 AgI를 포함하는 투명한 분산액을 수득하였다.
표 6에 열거된 성분들을 갖는 반응 혼합물을 제조하였다. 반응 성분(419.5g) 및 금속 염 분산액(80.5g)을 호박색 병에서 혼합하고, 약 24시간을 초과하게 혼합하였다. 이어서, 반응 혼합물을 3㎍ 필터를 통해 여과시키고, 15분 동안 -29" Hg하에 탈기시켰다.
성분 중량부
SiMMA 18
MPDMS1000 13.2
DMA 18.6
t-아밀 알코올 29
EGDMA 0.45
Norbloc 0.9
블루 HEMA 0.012
CGI 819 0.138
PVP K90 3.6
반응 혼합물을 열가소성 콘택트 렌즈 몰드(Zeon, Corp.로부터 입수된 Zeonor®로부터 제조된 전방 및 후방커브)로 분배하고, 질소하에 6분 동안 실온에서 5mW/㎠의 광세기로 조사하였다. 이어서, 렌즈를 30분 동안 탈이온수 중 이어서 60분 동안 70% IPA 중에서 수화시키고, 1분 동안 탈이온수 중에서 세정한 후, 2시간 초과 동안 탈이온수 중에서 스테이징하였다(모두 실온). 이어서, 렌즈를 점검하고, 보레이트 완충된 황산나트륨 용액 중에 패킹한 후, 18분 동안 121℃에서 오토클레이빙시켰다.
렌즈는 (5개의 렌즈에 대해) 10.60ug의 평균 은 흡수(표준편차: 0.2ug)를 가졌다. 렌즈의 헤이즈는 (5개의 렌즈에 대해) 38.6%(표준편차: 4.3%)였다.
실시예 17
0.0243g PVP K12를 10.0037g TPME에 가하고, 자석 교반기를 사용하여 20분 동안 혼합하였다. 이어서, 질산은 0.0199g을 용액에 가하고, 용액을 실온에서 4시간 동안 혼합하여 용액 A를 수득하였다. 0.054g 요오드화나트륨 고체를 10.0326g TPME에 가하여 실온에서 4시간 동안 혼합하여 용액 B를 수득하였다. 용액 A를 용액 B에 붓고 20분 동안 혼합하여 TPME 중의 요오드화은의 투명한 나노분산액을 수득하였다.
상기 제조된 4.20g의 요오드화은 나노분산액을 표 7에 나타난 바와 같은 조성을 갖는 5.13g의 단량체 혼합물에 가하고, 12시간 동안 혼합하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 22" Hg에서 탈기시켰다. 반응 혼합물을 열가소성 콘택트 렌즈 몰드(Zeon, Corp.로부터 입수된 Zeonor®로부터 제조된 전방 및 후방커브)로 분배하고, 질소하에 6분 동안 실온에서 5mW/㎠의 광세기로 조사하였다. 이어서, 렌즈를 30분 동안 20℃의 탈이온수 중 이어서 60분 동안 70% IPA 중에서 수화시키고, 1분 동안 탈이온수 중에서 세정한 후, 2시간 초과 동안 탈이온수 중에서 스테이징하였다(모두 실온). 이어서, 렌즈를 점검하고, 보레이트 완충된 황산나트륨 패킹 용액 중에 패킹한 후, 18분 동안 121℃에서 오토클레이빙시켰다.
렌즈는 (5개의 렌즈에 대해) 12ug의 평균 은 함량(표준편차: 0.1ug)를 가졌다. 렌즈의 헤이즈는 (5개의 렌즈에 대해) 84%(표준편차: 4)였다.
성분 중량부
HO-mPDMS 55%
DMA 19.53%
HEMA 8%
TEGDMA 3%
Norbloc 2.2%
PVP K90 12%
블루 HEMA 0.02%
CGI 819 0.25%
비교 실시예 2
경화되고 수화된 갈리필콘 렌즈(ACUVUE ADVANCE® 브랜드 콘택트 렌즈로서 Vistakon로부터 입수가능)을 블리스터 팩 중의 탈이온수에 놓았다. 과량의 탈이온수를 제거하고, 0.8㎖ 염 전구체 혼합물(DI 중의 1100ppm NaI)을 렌즈를 포함하는 블리스터에 가한 후, 실온에서 밤새 두었다. 염 전구체 혼합물을 제거하고, 0.8㎖의 금속제 혼합물(DI 중의 700ppm 질산은 및 5% PVP(k90))을 가하였다. 3분 후, 금속제 혼합물을 제거하고, 탈이온수(900㎕)를 블리스터에 가한 후, 약 5분 동안 두고, 최종적으로 제거하였다. 탈이온수 처리를 2회 이상 반복하고, 렌즈를 SSPS를 포함하는 유리 바이알에 옮겼다. 바이알을 밀폐시키고, 30분 동안 122℃에서 오토클레이빙시켰다. 렌즈를 INAA로 분석하였으며, 약 16㎍ Ag를 포함하였다.
실시예 18 및 비교 실시예 2
실시예 6 및 비교 실시예 2의 상대적 은 함량을 EPM을 사용하여 측정함으로써 콘택트 렌즈 전반에 걸친 은 함량 분포를 결정하였다.
반으로 잘리고 2개의 기계 나사가 피검물을 조이도록 구멍을 내고 탭핑된(tapped) 25mm 직경의 알루미늄 홀더에 수직으로 전체 렌즈를 올려놓음으로써 프로파일 분석을 위한 샘플을 준비하였다. 물질의 절반이 홀더의 표면 위에 있도록 렌즈를 조였다. 이어서, 깨끗한 단일 날의 면도칼을 사용하여 절단면이 찢어지는 것을 피하도록 한번의 순조로운 동작으로 렌즈를 반으로 조각내었다. 이어서, 이러한 샘플을 전도를 보장하도록 진공 증발기에서 카본 피복하였다. 이러한 샘플들의 먼 가장자리는 보다 우수한 전도를 위해 콜로이드성 카본 페인트로 가볍게 칠하였다.
남아 있는 절반의 렌즈의 직경 가까이로부터의 스트립을 남아 있는 절반의 렌즈로부터 슬라이스하고, 상단면에 2개의 이중 측면의 카본 "점착 탭"을 갖는 25 mm 직경 홀도에 오목 표면이 위쪽으로 향하도록 조심스럽게 올려놓았다.
2개의 "점착 탭"에 렌즈 물질 볼록 측면의 나머지 코드(chord)를 올려놓음으로써 볼록 렌즈 표면을 분석하였다. 깨끗한 테플론 물질의 시트(0.032" 두께)를 사용하여 카본 "점착 탭"에 대해 평평하게 콘택트 렌즈를 프레싱하였다. 이들 샘플을 카본 진공 증발기에서 20 내지 40nm의 Spec-Pure 석연으로 피복하였다. 이들 샘플의 먼 가장자리는 보다 우수한 전도를 위해 콜로이드성 카본 페인트로 가볍게 칠하였다.
렌즈 표면을 분석하기 위한 20keV, 50nA 및 20㎛ 탈초점된 빔 크기의 분석 조건을 사용하여, 4개의 파장 분광계를 갖는 Cameca SX-50(1988) 또는 SX-100(2005) 자동화된 전자 마이크로프로브로 샘플을 분석하였다. 프로파일 분석을 위해 빔 크기를 5㎛로 줄였다. 카운팅 시간은 피크에서는 160초, 각각이 오프-피크에서는 80초였다.
배경 위치는 스펙트럼 간섭이 없도록 선택되었다. 배경 세기는 오프-피크 위치 사이의 선형 보간법에 의해 계산되었다. 또한, 세기는 검출기 부동 시간(dead time), 빔 드리프트(beam drift) 및 표준 세기 드리프트에 대해 교정되었다. 모든 분석에 대해 어떠한 유의한 드리프트로 관측되지 않았다. 검출 한계는 Ag에 대해 약 40ppm이었다.
프로파일 분석의 입수는 프로파일 표면의 볼록 측면(전방 커브)를 찾아내고 이 지점으로부터 모든 트래버스(traverse)를 시작함으로써 수행되었다. 표면 분석은 렌즈 물질의 스트립의 일 측면에서 시작하고 전체 렌즈를 가로질러 250 또는 500um 스텝을 사용함으로써 수행되었다. 이는 일반적으로 총 길이 약 8 내지 12mm였다(25 내지 50개의 자료 포인트/샘플 표면). 모든 자료 포인트는 샘플 표면을 Z 포커스에 대해 안정화시키기 위해 약 4시간 동안 기다린 후 분광계 탈초점이 완전히 평평하지 않았던 샘플에 대해서는 일어나지 않았다는 것이 확실하도록 Z 포커스에 대해 수동으로 확인되었다.
Ag 금속이 Ag에 대한 주요 표준물로서 사용되었다. 표준물 및 미지물이 20nm의 Spec-Pure 흑연으로 피복되고, 표준물에 대한 카운팅 시간이 피크에서는 10초이고 각각의 오프-피크에서는 5초라는 것을 제외하고는, 상술된 조건하에서 수행되었다.
도 1은, 은이 렌즈 형성 후 렌즈에 침전되는 경우, 실시예 16 및 비교 실시예 1의 렌즈를 통한 은 분포의 컴필레이션 그래프이다. 도 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 21의 렌즈에서의 금속 염의 농도는 전체 렌즈의 전반에 걸쳐 일정하다(정사각형을 잇는 선에 의해 나타남). 비교 실시예 2의 렌즈에 대해, 도 1은 또한 분석되는 렌즈가 이의 전방 및 후방 표면의 20% 내에서 고농도의 은을 가지나 중심에서는 매우 적은 은을 갖는다는 것을 나타낸다(다이아몬드로 연결되는 선에 의해 나타남).
실시예 19
실시예 16에 따라 제조된 렌즈를 하기 방법을 사용하여 렌즈로부터 은 방출에 대해 평가하였다.
시험될 렌즈를 멸균 거즈를 사용하여 블로팅(blotting)하여 과량의 액체를 제거한 후, 각각이 웰에 1㎖ TLF를 포함하는 멸균 24웰 세포 배양 플레이트로 웰당 하나의 렌즈를 옮겼다. 증발 및 탈수화 막기 위해서 플레이트를 닫고, 적어도 100rpm의 교반과 함께 35℃에서 항온처리하였다. 24시간 마다 렌즈를 새로운 1㎖ 용적의 TLF에 옮겼다. 측정이 이루어지는 매시간 간격마다, 최소 3개의 렌즈를 이들의 웰에서 꺼내어 100㎖의 PBS로 3 내지 5회 세정하였다. 렌즈를 페이퍼 타월로 블로팅하여 과량의 액체를 제거하고 프로필렌 섬광 바이알(1개의 렌즈/바이알)로 옮겼다. 은 함량은 중성자 활성화 분석으로 분석하였다.
또한, 비교 실시예 2의 렌즈를 상술된 바와 같이 시험하였다. 2개의 렌즈에 대한 결과가 표 3에 나타나 있다. 도 2에서, 다이아몬드 모양의 점을 연결하는 연속선은 실시예 16의 렌즈로부터의 결과이고, 정사각형 점을 연결하는 점선은 비교 실시예 2의 렌즈의 평가 결과이다. 도 2는 본 발명의 렌즈가 비교 실시예 2(은 염이 렌즈 형성 후 렌즈로부터 침전되는 경우)의 렌즈보다 항균성 금속을 보다 느리고 일정하게 방출시킨다는 것을 분명히 나타낸다.
실시예 20
실시예 16 및 비교 실시예 2의 렌즈를 하기 방법을 사용하여 세균에 대한 효능에 대해 평가하였다. 슈도모나즈 아에루기노사 ATCC# 15442(American Type Culture Collection, Rockville, Md.)의 배양물을 트립신처리된 콩 배지에서 밤새 성장시켰다. 배양물을 포스페이트 완충 염수(PBS, pH = 7.4±0.2)로 3회 세척하고, 세균 펠렛을 10㎖의 2% TSB-PBS에 재현탁시켰다. 세균 접종물을 약 1×108 콜로니 형성 단위/㎖(cfu/㎖)의 최종 농도로 준비하였다. 2% TSB-PBS에서의 일련의 희석으로 1×104cfu/㎖의 접종물 농도를 달성하였다.
멸균된 콘택트 렌즈를 30㎖ 포스페이트 완충 염수(PBS, pH = 7.4±0.2)의 3회 교환으로 세정함으로써 잔류 용액을 제거하였다. 각각의 세정된 콘택트 렌즈를 500㎕의 세균 접종물과 함께 멸균 조직 배양 플레이트의 분리된 시험 웰에 놓은 후, 35±2℃에서 약 20시간 동안 쉐이커-인큐베이터(100rpm)에서 회전시켰다. 각각의 렌즈를 유리 바이알로부터 꺼내고, PBS의 3회 교체와 함께 5회 세정하여 느슨하게 결합된 세포를 제거하였다. 항온처리 후, 각각의 렌즈 타입에 대해 3개의 렌즈를 꺼내어 초기 세균 효능(후술됨)을 측정하고, 나머지 렌즈는 상술되는 바와 같이 500㎕ TLF를 포함하는 새로운 마이크로역가 플레이트의 웰에 옮겼다.
나머지 렌즈를 7일 및 14일 동안 1㎖/렌즈의 TLF를 갖는 각각의 조직 배양 웰에서 항온처리하였으며, 렌즈는 24시간 마다 새로운 TLF 용액으로 옮겼다.
항온처리 기간 말기에(후-항온처리, 7일 및 14일), 측정될 렌즈를 이들의 웰로부터 꺼내고, PBS의 3회 교체와 함께 5회 세정하여 느슨하게 결합된 세포를 제거시키며, 0.05%(w/v) Tween™80을 포함하는 약 10㎖의 PBS에 놓고, 3분 동안 2000rpm에서 와류처리하여(원심력 사용) 렌즈에 대한 잔여 세균의 부착을 없앴다. 생성된 상등액을 RBD 3000 유동 세포계를 사용하여 생존 세균의 수를 세고, 3개의 렌즈에 대해 부착된 검출가능한 생존 세균에 대한 결과를 평균내었다. 그 결과가 도 3에 나타나 있다. Hydraclear™ 브랜드 콘택트 렌즈를 갖는 ACUVUE® ADVANCE™(Vistakon으로부터 입수)를 대조군으로서 사용하였다.
실시예 16 및 비교 실시예 2의 렌즈에 대한 결과가 도 3에 나타나 있다. 다이아몬드 모양의 점을 연결하는 연속선은 실시예 16의 렌즈로부터의 결과이고, 정사각형 점을 연결하는 점선은 비교 실시예 2의 렌즈의 평가 결과이다. 도 3은 본 발명의 렌즈가 14일에 걸쳐 세균(슈도모나스 아에루기노사)에 대해 일정한 4의 log 감소를 나타낸다는 것을 나타낸다. 본 발명의 렌즈와는 또는, 비교 실시예 2의 렌즈는 처음 7일간은 3의 log 감소를 보인 후, 14일에는 약 1의 log 감소를 보이도록 나머지 평가 기간 동안 감소하였다. 따라서, 본 발명의 렌즈는 비교 실시예 2의 렌즈보다 크고 오랫동안 지속하는 효능을 나타내었다.
실시예 21
45.5kg의 3-알릴옥시-2-하이드록시프로필 메타크릴레이트(AHM) 및 3.4g의 부틸화된 하이드록시 톨루엔(BHT)의 교반 용액에, 크실렌 중의 Pt(0) 디비닐테트라메틸디실록산 용액(2.25% Pt 농도) 10㎖를 가한 후 n-부틸폴리디메틸실란 44.9kg을 가하였다. 약 20℃의 반응 온도가 유지되도록 반응의 발열을 조절하였다. n-부틸폴리디메틸실란의 완전한 소진 후, 디에틸렌디아민 6.9g을 가해 Pt 촉매를 불활성화시켰다. 조 반응 혼합물을 라피네이트의 잔류 AHM 함량이 0.1% 미만이 될 때까지 에틸렌 글리콜 181kg으로 수회 추출하였다. BHT 10g을 생성된 라피네이트에 가하고, 용해될 때까지 교반한 후, 잔류 에틸렌 글리콜을 제거하여 OH-mPDMS 64.5kg을 수득하였다. 4-메톡시 페놀(MeHQ) 6.45g을 생성된 액체에 가하고, 교반한 후, 여과시켜 최종 OH-mPDMS 64.39kg을 무색 오일로서 수득하였다.
합성 실시예 2: 마크로머 제조
주위 온도에서 질소하에 건조 박스에 담긴 건조 용기에 30.0g(0.277mol)의 비스(디메틸아미노)메틸실란, TBACB의 1M 용액(386.0g TBACB, 1000㎖ 무수 THF 중) 13.75㎖의 용액, 61.39g(0.578mol)의 p-크실렌, 154.28g(1.541mol)의 메틸 메타크릴레이트(개시제에 대해 1.4당량), 1892.13(9.352mol)의 2-(트리메틸실록시)에틸 메타크릴레이트(개시제에 대해 8.5당량) 및 4399.78g(61.01mol)의 THF를 가하였다. 온도계 및 냉각기-장착 건조된 3구 환저 플라스크에(모두 질소 공급원에 연결됨), 건조 박스 내에서 준비된 상기 혼합물을 가하였다.
반응 혼합물을 교반시키고 질소로 퍼징하면서 15℃로 냉각시켰다. 용액이 15℃가 된 후, 191.75g(1.100mol)의 1-트리메틸실록시-1-메톡시-2-메틸프로펜(1당량)을 반응 용기에 주입하였다. 반응은 약 62℃로 발열반응하였으며, 이어서 무수 THF 11㎖ 중의 154.4g TBACB의 0.40M 용액 30㎖를 나머지 반응 동안 내내 계량하여 넣었다. 반응 온도가 30℃에 도달하고 계량을 시작한 후, 467.56g(2.311mol) 2-(트리메틸실록시)에틸 메타크릴레이트(개시제에 대해 2.1당량), 3812g(3.63mol) n-부틸 모노메타크릴옥시프로필-폴리디메틸실록산(개시제에 대해 3.3당량), 3673.84g(8.689mol), TRIS(개시제에 대해 7.9당량) 및 20.0g 비스(디메틸아미노)메틸실란의 용액을 가하였다.
혼합물을 약 38 내지 42℃로 발열반응시킨 후, 30℃로 냉각시켰다. 이때, 10.0g(0.076mol) 비스(디메틸아미노)메틸실란, 154.26g(1.541mol) 메틸 메타크릴레이트(개시제에 대해 1.4당량) 및 1892.13g(9.352mol) 2-트리메틸실록시)에틸 메타크릴레이트(개시제에 대해 8.5당량)의 용액을 가하고, 다시 혼합물을 약 40℃로 발열반응시켰다. 반응 온도를 약 30℃로 떨어뜨리고, THF 2gal을 가하여 점도를 감소시켰다. 물 439.69g, 메탄올 740.6g 및 디클로로아세트산 8.8g(0.068mol)의 용액을 가하고 반응물을 4.5시간 동안 환류시켜 HEMA의 보호기를 탈보호시켰다. 이어서, 휘발물을 제거시키고, 증기 온도 110℃에 도달할 때까지 물의 제거에 조력하도록 톨루엔을 가하였다.
반응 혼합물을 약 110℃로 유지시키고, TMI 443g(2.201mol) 및 비스무트 K-KAT 348(5.94g)의 용액을 가하였다. 이소시아네이트 피크가 IR에 의해 사라질 때까지 혼합물을 반응시켰다. 톨루엔을 감압하에 증발시켜 회백식의 무수 왁스성 반응 단량체를 수득하였다. 마크로머를 약 2:1의 아세톤 대 마크로머의 중량 비율로 아세톤에 가하였다. 24시간 후, 물을 가해 마크로머를 침전시키고, 마크로머를 여과시킨 후, 20 내지 30시간 동안 45 내지 60℃에서 진공 오븐을 사용해 건조시켰다.
합성 실시예 3: AgI 나노분산액의 형성
금소제 및 염 전구체 용액을 다음과 같이 형성하였다. 탈이온수 중의 PVP K12의 50w/w% 용액 200g 중에서 교반하면서, AgNO10,000ppm을 용해시켰다. PVP K12의 50w/w% 용액 200g 중에서 교반하면서, NaI 10,000ppm을 가하였다. AgNO3를 포함하는 금속 염 용액을 2013rpm으로 교반하면서 200g/hr의 속도로 염 전구체 용액에 가하였다. 금속 염 용액을 공기 중에서 분무 건조시켰다. 입구 온도는 185℃이고, 출구 온도는 90℃이었으며, 공급 속도는 2.7kg/hr였다. 안정된 AgI 나노입자의 함수량은 5중량% 미만이었다.
안정된 AgI 나노입자 분말 0.32g을 탈이온수 199.7g에 용해시켜 용액을 제조하였다. AgI 나노입자 분말은 요오드화은으로서의 은 6600ppm의 명목 농도를 포함하였다. 최종 용액 중 은의 농도는 11ppm으로 계산되었다.
실시예 22
미국 특허 제2005/0013842 A1호의 실시예 10의 방법은 하기에 기술하는 바와 같다. 질산은(0.127g)을 탈이온수 75㎖에 용해시켜 0.01M AgNO3 용액을 제조하였다. 폴리아크릴산(PAA, 2g)을 탈이온수 48㎖에 용해시켜 4%w/w PAA 용액를 제조하였다. 탈이온수 200㎖에 수소화붕소나트륨(0.008g)을 가해 1mM 용액을 제조하였다. 1mM 수소화붕소나트륨(197㎖)을 교반막대가 있는 비이커에 넣었다. 비이커를 빙수조에 담그었다. 기구를 교반 플레이트에 놓았다. 0.01M 질산은 용액(2㎖)을 4%w/w PAA 용액(1㎖)과 혼합하고, 빙수조에서 냉각시켰다. 질산은-PAA 용액 혼합물을 신속히 교반하면서 냉각된 1mM 수소화붕소나트륨 용액에 빠르게 가하였다. 용액을 혼합한 후 즉시 황갈색 변색이 관측되었다. 이 용액을 8시간 동안 혼합한 후, 저장을 위해 깨끗한 호박색 쟈에 옮겼다. 첨가되는 질산은 양에 기초하여, 최종 용액의 은 농도는 11ppm으로 계산된다.
실시예 22의 Ag 함유 용액의 UV-Vis 스펙트럼을 측정하였으며, 합성 실시예 3에서 제조된 수성 AgI/PVP 용액의 UV-Vis 스펙트럼과 함께 도 4에 나타내었다. 도 4로부터 알 수 있는 바와 같이, 실시예 22의 용액에 대한 스펙트럼은 약 420nm에서 집중되는 넓은 피크를 보였다. 이와는 대조적으로, 합성 실시예 3의 수성 AgI/PVP 분산액의 UV-Vis에서의 주요 피크는 330nm에서 집중되었다. 문헌[참조: Zang, Z et al,]에 기초하여, 이러한 피크는 수용액 중에서 이온 형태로 존재하는 은(Ag+)과 PVP의 상호작용에 기인할 수 있다. 도 4에서 스펙트럼의 차이는 반응 혼합물 및 본 발명의 안과용 디바이스 중의 은이 이온 형태로 존재함직하나, 실시예 23A, B 및 E에 존재하는 은은 Ag0로 존재한다는 것을 설명한다.
실시예 23A 및 23B(비교)
표 9에 열거된 단량체 성분(광개시제와 다름, Darocur 1173)을 표 9에 열거된 양으로 호박색 유리 바이알에서 함께 블렌딩하고, 블렌딩을 위해 쟈 롤러에서 회전시켰다.
실시예 23A에서, 질산은 용액(0.025g AgNO3, A.C.S. 등급, Fisher로부터의 것, Fisher로부터의 54㎖ 무수 에탄올에 용해됨)은 질산은 공급원으로 사용되었다. 실시예 23B에서, 질산은 용액(0.305g AgNO3, A.C.S. 등급, Fisher로부터의 것, Fisher로부터의 54㎖ 무수 에탄올에 용해됨)은 질산은 공급원으로 사용되었다.
화합물
23A
%w/w 		23B
%w/w 		23C
%w/w 		23D
%w/w 		23E
%w/w 		23F
%w/w
마크로머 37.4 37.4 37.4 37.4 37.4 37.4
TRIS 15 15 15 15 15 15
DMA 22.5 22.5 22.5 22.5 22.5 22.5
Darocur 1173 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3
에탄올 24.8 24.8 24.3 18.9 24.8 24.8
PAA 0 0 0 0 0.022 0
AgNO3 0.005 0.061 0 0 0.052 0
AgI/K12 분말* 0 0 0.5 5.9 0 0
Ag (ppm) 35 343 37 241 449 0
* 합성 실시예 3에서 형성
실시예 23A 및 23B로부터의 각각의 반응 혼합물 5㎖를 24시간 동안 두었다. 반응 혼합물의 색상을 L*a*b* 스케일 및 상술된 방법을 사용해 정량하였다. 또한, 반응 혼합물의 색상을 형광하에서 주관적으로 평가하였다. 그 결과가 표 10에 나타나 있다.
실시예 23A 및 23B의 반응 혼합물의 UV-VIS 스렉트럼을 측정하였으며, 도 5에 나타나 있다.
광개시제(Darocur 1173)를 가하고, 각각의 제형을 5 내지 7분 동안 660mmHg 진공에서 탈기시켰다. 이어서, 제형을 질소 글로브 박스에 옮겼다. Zeonor 전방 커브 및 폴리프로필렌 후방 커브를 사용해 콘택트 렌즈를 제조하였다. 100㎕/렌즈 구멍의 용량을 사용하고, 렌즈 모드를 홀딩하는 프레임을 석영 플레이트 아래에 위치시켰다. 렌즈를 UV 조사 전구(4개의 평형한 Philips TL-9/20의 뱅크) Philips TL09/20)하에 실온에서 60분 동안 경화시켰다.
경화 후, 렌즈 몰드를 수동으로 열고, 렌즈를 약 5㎖ 용액/렌즈를 사용하여 70:30 IPA:DI 수 혼합물을 포함하는 쟈에서 이형시켰다. 적어도 60분 후, 렌즈 몰드를 핀셋으로 제거하고, 용액을 버린 후, 쟈를 새로운 70:30 IPA:DI 수 혼합물로 채웠다. 렌즈를 쟈 롤러(jar roller)에서 회전시키고, 적어도 60분 후에 용액을 버린 후, 쟈를 새로운 DI 수로 채웠다. 렌즈를 적어도 60분 동안 쟈 롤러에서 더 회전시키고, 용액을 버린 후, 쟈를 새로운 DI 수로 채웠다. 렌즈를 포스페이트 완충된 패킹 용액 5㎖ 중에서 유리 바이알에 패킹하고, 실리콘 마개 및 알루미늄 클림프 캡으로 밀폐시킨 후, 122℃에서 30분 동안 오토클레이빙시켰다. 렌즈의 은 함량을 INAA를 사용하여 측정하였으며, 표 9에 나타나 있다.
실시예 23C 및 23D
합성 실시예 3에서 제조된 안정된 AgI/PVP 분말을 질산은/에탄올 용액 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 23A 및 23B를 반복하였다. 용액의 색상은 실시예 23A 및 23B에 기술된 바와 같이 측정하였으며, 표 10에 나타나 있다. 실시예 23C 및 23D의 반응 혼합물에 대한 UV-VIS 스펙트럼을 측정하였으며, 도 5에 나타나 있다. 렌즈를 실시예 23A 및 23B에 기술되는 바와 같이 제조하고, 50ppm 메틸 셀룰로스를 갖는 5㎖ SSPS 중에 유리 바이알로 패킹하였으며, 실리콘 마개 및 알루미늄 크림프 캡으로 밀폐한 후, 122℃에서 30분 동안 오토클레이빙시켰다. 렌즈의 은 함량을 INAA를 사용하여 측정하였으며 표 9에 나타나 있다.
실시예 23E
은 공급원이 질산은/에탄올 용액 대신 DMA 11.25g 중에 용해된 질산은 0.026g 및 0.011 PAA라는 것을 제외하고는, 실시예 23A를 반복하였다. 용액의 색상은 실시예 23A 및 23B에 기술된 바와 같이 측정하였으며, 표 10에 나타나 있다. 실시예 23E의 반응 혼합물에 대한 UV-VIS 스펙트럼을 측정하였으며, 도 5에 나타나 있다. 렌즈를 실시예 23A 및 23B에 기술되는 바와 같이 제조하였다. 렌즈의 은 함량을 INAA를 사용하여 측정하였으며 표 9에 나타나 있다.
실시예 23F
은이 첨가되지 않는다는 것을 제외하고는 실시예 23A를 반복하였다.
실시예 번호 L* a* b* 시각적 현상 (색상)
23A 85.08 -0.45 2.58 황갈색
23B 73.69 -2.69 8.10 어두운 황갈색
23C 89.40 -1.91 2.77 담황색
23D 86.28 -3.84 10.85 황색
23E 74.36 -0.67 3.82 어두운 황갈색
23F 89.67 -1.21 0.96 무색
도 5는 실시예 23A 내지 23F의 반응 혼합물에 대한 UV-Vis 스펙트럼을 비교한다. 실시예 23F(은이 없는 대조 제형)은 플로팅된 영역에서 어떠한 피크도 나타내지 않았다. 낮은 은 농도를 갖는 반응 혼합물(실시예 23A)도 어떠한 선명한 피크를 나타내지 않았다. 실시예 23B는 435nm에서 뚜렷한 피크를 나타내며, 이는 미국 특허 제2005/0013842에 따라 Ag0의 존재의 확인이다.
실시예 23C의 스펙트럼에서, 뚜렷한 전이가 UV-Vis 스펙트럼 중 427nm에서 관측되었다. 전이는(약 389ppm의 표적 은 농도를 갖는) 실시예 23D의 반응 혼합물의 스펙트럼에 존재하는 것으로 나타났으나, 시그널에 노이즈가 있으며 당해 스펙트럼 영역에서 포화에 가까웠다[참조: Zhang, Z., Zhao, B., and Hu, L., Journal of Solid State Chemistry January 1996, 121, Issue 1, 5, 105-110. PVP Protective Mechanism of Ultrafine Silver Powder Synthesized by Chemical Reduction Processes]. AgI 콜로이드의 UV-Vis 스펙트럼을 분석하는 경우, 420nm에서의 흡수 숄더와 함께 샘플 23C와 매우 유사한 스펙트럼 프로파일을 얻었다. 또한, 수소화붕소나트륨을 사용한 AgI 콜리이드의 Ag0로의 환원시, 피크 위치 및 모양이 샘플 23B의 UV-Vis 스펙트럼에서 관측되는 것과 매우 유사한 것으로 밝혀졌다. 과학 문헌에서의 자료에 기초하여, 실시예 23B의 질산은계 단량체와 비교하여 실시예 23C에 대해 관측된 피크의 상이한 모양 및 위치는 상이한 산화 상태를 갖는 은 입자의 존재를 나타내는 것으로 간주된다.
실시예 24A 내지 24F
실시예 23A 내지 23F에서 형성된 렌즈를 상기 시험 방법부에서 기술된 절차를 사용하여 스타필로코쿠스 아우레우스 031에 대한 효능을 시험하였다. 그 결과가 표 11에 나타나 있다.
렌즈
실시예 번호		 log10 콜로니 형성 단위/렌즈 또는 ㎖
(cfu/렌즈 또는 ㎖)		 cfu/렌즈 또는 ㎖의 표준편차 실시예 23E(대조군)에 대한 감소율(%) 실시예 23E(대조군)에 대한 Log 감소
23F 5.11 0.12 적용할 수 없음 적용할 수 없음
23A 5.92 0.22 0.0 0.0
23B 5.87 0.11 0.0 0.0
23C 3.07 0.04 99.1 2.0
23D 3.26 0.03 98.6 1.9
23E 4.95 1.07 0.0 0.2
실시예 23A 및 23B는 각각 실시예 23C 및 23D과 유사한 렌즈의 은 농도를 갖는다. 그러나, 항균성 활성 자료는 질산은 함유 단량체로부터 제조된 렌즈(23A, 23B 및 23E)는 실시예 23F에서 제조된 대조군 렌즈와 비교하여 항균성 활성을 나타내지 않았다. 이와는 대조적으로, 금속 염 나노입자를 포함하는 실시예 23C 및 23D에 따라 제조된 렌즈는 대조군 렌즈와 비교하여 적어도 1의 log 감소를 나타내었다.
실시예 25A
가시광 광개시제인 CGI 819를 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 23D를 반복하였으며, 렌즈를 가시광 조사(4개의 평행한 Philips TL03/20의 뱅크) 전구하에 실온에서 30분 동안 경화시켰다. 경화된 렌즈를 실시예 23D에 기술된 바와 가이 이형시키고, 추출하며, 수화시키고, 패킹하며, 오토클레이빙시켰다. 은 함량, 요오드화물의 농도 및 색상 값을 측정하였으며, 표 12에 나타나 있다. 또한, 실시예 23D의 렌즈(UV 경화를 통해 제조된 동일한 제형)에 대한 은 농도, 요오드화물 농도 및 색상 값을 측정하였으며, 표 12 및 13에 나타나 있다.
실시예 25B
경화 전에 2 중량% Norbloc을 제형에 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 25A를 반복하였으며, 에탄올 농도는 2%로 감소되었다. 수화 및 멸균 후, 은 농도, 요오드화물 농도 및 색상 값을 측정하였으며, 표 12 및 13에 나타나 있다.
실시예 번호 평균 [Ag]
(ppm)		 표준편차 [Ag]
(ppm)		 평균 [I]
(ppm)		 표준편차 [I]
(ppm) 		Ag:I 몰 비
25A 485 15 587 18 1.00
25B 471 4 564 6 0.98
23D 241 30 160 52 1.8
UV 광 경화를 사용해 실시예 23D에 따라 제조된 렌즈의(수화 및 멸균 후 측정된) 은 대 요오드화물 몰 비는 약 2인 것으로 관측되었다. 이러한 자료는 렌즈의 은 함량의 약 절반이 경화 동안 요오드화은으로부터 상이한 산화 상태로 전환되었다는 것을 제시한다. 실시예 23D에서 UV 광이 AgI를 Ag0로 전환시킨 것으로 사료된다. I2는 IPA에 가용성이므로, 수화 동안 제거되었다. 반응 혼합물에 첨가된 요오드화은에 기초하여, 렌즈에 대한 예상된 은 대 요오드화물 몰 비는 약 1이었다.
UV 광 경화를 사용하는 실시예 25A 및 25B에서 제조된 렌즈에 대한 은 대 요오드화물 몰 비는 약 1이었다. 따라서, UV 범위 밖의 경화 조건을 사용하는 것이 항균성 금속 염, 예를 들면, 요오드화은을 이의 염 형태로 유지하는데 중요하다.
실시예 번호 L* a* b*
25A 90.37 -1.39 2.89
25B 89.70 -1.59 3.35
23D 85.53 -3.64 25.77
표 13의 비색 자료를 기초로 하여, 가시광 경화를 사용하여 제조되는 비교되는 은 농도의 렌즈(실시예 25A 및 25B)는 UV 광 경화되는 실시예 23D로부터 제조되는 렌즈보다 상당히 덜 황색(낮은 b* 값)을 나타내었다.
실시예 26 내지 28
PVP K12의 100,000ppm 용액을 탈이온수에서 제조하였다. 이 용액(용액 A)은 NaI 및 AgNO3 용액을 제조하는 기초를 제공하였다. NaI 및 AgNO3 각각에 대한 약 1500ppm, 5000ppm 및 10000ppm의 용액을 제조하였다. 각각의 용액을 가시적 입자가 관측되지 않을 때까지 교반하였다. NaI 용액 20㎖ 부분을 깨끗한 쟈에 넣고, 자석 교반기를 안에 넣었다. 교반기를 300rpm으로 설정하고, AgNO3 20㎖을 표 14에 나타난 속도로 NaI 용액에 가하였다. 모든 혼합은 주위 온도에서 수행하였다. 용액의 헤이즈를 열거된 첨가 시간의 말기에 주관적으로 평가하였으며, 그 결과가 표 14에 나타나 있다. 표 14에 나타난 각각의 농도 및 첨가 속도에 대해 본 실시예를 반복하였다.
첨가 속도
(ml/sec) 		첨가 시간
(sec)		 실시예 26
1500ppm		 실시예 27
5000ppm		 실시예 28
10,000ppm
20 1 투명 우유빛 우유빛
4 5 투명 온화한 헤이즈 우유빛
2 10 투명 투명 온화한 헤이즈
1 20 투명 투명 투명
0.67 30 투명 투명 투명
실시예 29 내지 31
NaI 용액을 AgNO3 용액에 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 26 내지 28을 반복하였다. 그 결과가 표 15에 나타나 있다.
첨가 속도
(m/sec)		 첨가 시간
(sec)		 실시예 29
1500ppm		 실시예 30
5000ppm		 실시예 31
10,000ppm
20 1 투명 우유빛 우유빛
4 5 투명 우유빛 우유빛
2 10 투명 우유빛 우유빛
1 20 투명 우유빛 온화한 헤이즈
0.67 30 투명 투명 투명
실시예 32
금속제 및 염 전구체 용액을 약 5일 동안 쟈 롤러 상에서 실온에서 혼합한다는 것을 제외하고는 실시예 31을 반복한 후, 각각의 용액 20㎖를 배치식으로 혼합하였다(약 1초 내에 함께 부음). 그 결과, PVP-AgI 착물을 포함하는 투명한 용액이었다.
실시예 33 내지 39
700ppm AgNO3 용액 약 10㎖을 표 16에 나타낸 PVP 농도(탈이온수 중 1% 내지 35% PVP K12)로 PVP K12:탈이온수 용액에 형성하였다. 각각의 AgNO3 용액을 수동으로 흔들면서 1100ppm NaI/DI 용액 10㎖에 적가하여 분산액을 형성하였다. 실시예 33은 우유빛이었으며, 나머지 실시예는 AgNO3의 첨가 동안 내내 투명하였다. 입자의 크기 측정을 레이저 광 산란(실시예 33) 및 광자 상관 분광광도법(실시예 35 내지 39)를 사용하여 생성된 AgI 분산액에 대해 수행하였다. 자료를 입자 크기 분포의 z-평균으로 나타낸다.
실시예 번호 [PVP K12] (중량%) 입자 크기 (nm)
33 0% 10600
34 1% 270
35 2% 40
36 10% 540
37 15% 400
38 25% 40
39 35% 20
표 16으로부터의 자료가 도 5에 그래프로 나타나 있다. 표 16의 자료는 금속 염 형성 동안 PVP의 존재가 입자 크기를 실질적으로 감소(적어도 2차수의 크기)시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 40 내지 44
표 17에 열거된 분산제를 PVP 대신 표 17에 열거된 농도로 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 34를 반복하였다. 입자 크기 측정을 레이저 광 산란(실시예 40, 41 및 43) 및 광자 상관 분광광도법(실시예 42 및 44)를 사용하여 생성된 AgI 분산액에 대해 수행하였다. 자료를 입자 크기 분포의 z-평균으로 나타낸다.
실시예 번호 분산제 입자 크기 (nm)
40 5% PAA 2K 2760
41 5% PEO 10K 7020
42 10% PEO 10K 475
43 글리세린 6380
44 PVA 120K 470
실시예 45
표 18에 나타낸 성분을 표 18에 열거된 양으로 호박색 유리 바이알에서 함께 블렌딩하고, 쟈 롤러에서 회전시켰다. 혼합물을 콘택트 렌즈 몰드(Zeonor 전방 및 후방 커브 몰드)에 분배하고, "2.8±0.5% O2; 가시광 경화(Philips TL03 램프); 세기 프로파일: 25℃에서 1±0.5mW/㎠(10 내지 60초), 80±5℃에서 5.5±0.5mW/㎠(304 내지 600초)"의 조건에서 경화시켰다. 렌즈를 IPA/물 혼합물 중에서 수화시키고, 50ppm 메틸 셀룰로스를 갖는 SSPS 950㎕ 중에 개별적 폴리프로필렌 블리스터 팩으로 패킹하고, 124℃에서 18분 동안 오토클레이빙시켰다.
성분 실시예 45 (%w/w) 대조군 (%w/w)
Norbloc
CGI 819
mPDMS 1000
DMA
HEMA
EGDMA
SiMMA
블루 Hema
PVP K90 		0.9
0.14
13.2
18.6
5.10
0.45
18
0.01
3.6 		0.9
0.14
13.2
18.6
5.1
0.45
18
0.01
3.6
t-아밀 알코올
PVP K12
Agl 입자		 29
5.5
5.5 		29
11
0
합계 100 100
실시예 45에서 형성된 12개의 렌즈를 상기 시험 방법부에서 기술된 절차를 사용하여 스타필로코쿠스 아우레우스에 대해 효능을 시험하였다. 대조군 렌즈는 실시예 45에 따라 제조하되 요오드화은 나노입자는 포함하지 않았다. (대조군에 대한) 은 함유 렌즈의 log 감소는 3.3±0.2(평균±표준편차)였다.
실시예 46
실시예 45의 렌즈들을 실시예 45의 대조군 렌즈들과 함께 이중 맹금 타측성 임상 시험(double masked, contralateral clinical trial)으로 30명의 사람 환자(모두 당시에 콘택트 렌즈 착용자임)에게 착용시켰다. 환자들은 14일 동안 1일 착용 방식으로 렌즈를 착용하였으며, OptiFree RepleniSH를 사용하였고, 렌즈 세정 및 살균 동안 이들 렌즈를 문질렀다. 실시예 45의 렌즈는 베이스라인에서 약 10㎍의 은을 포함하였다.
조사를 완료한 26명의 환자로부터의 착용 렌즈를 14일의 착용 기간 후에 수집하여, INAA에 의해 은 함량을 시험하였다. INAA 자료로부터, 은 방출의 평균 속도는 0.5㎍/day로 계산되었다. 또한, 상기 시험 방법에 기술된 방법으로 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 활성을 시험하였다. (대조군에 대한) 실시예 45의 렌즈의 log 감소는 3.4±1.2(평균±표준편차)였다.

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  21. (a) 용매 중에 하나 이상의 염 전구체를, 반응성 중합체 혼합물의 하나 이상의 성분과 함께 용해시켜 염 전구체 혼합물을 형성시키는 단계;
    (b) 용매 중에 하나 이상의 금속제(metal agent)와 하나 이상의 분산제를, 하나 이상의 반응 성분과 함께 용해시킴으로써 분산제-금속제 착물을 형성시켜 금속제 혼합물을 형성시키는 단계로서, 상기 용매 및 성분들이 동일하거나 상이할 수 있는 단계;
    (c) 상기 염 전구체 혼합물과 상기 금속제 혼합물을 입자 형성 조건하에 혼합시켜, 하나 이상의 항균성 금속 염 [Mq+]a[Xz-]b를 포함(여기서, X는 음으로 하전된 임의의 이온이고, M은 양으로 하전된 임의의 금속이고, a, b, q 및 z는 독립적으로 1 이상의 정수이고, q*a = z*b이다)하는 입자 함유 혼합물을 형성시키는 단계; 및
    (e) 상기 입자 함유 혼합물을, 단계(c)에서 첨가된 상기 금속제로부터의 M의 90% 이상이 항균성 중합체 제품에서 Mq+로서 유지되기에 충분한 반응 조건하에서 반응시켜 항균성 중합체 제품을 형성시키는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 단계(a) 또는 (b)에서 사용되는 하나 이상의 반응 성분이 금속제와는 비반응성인, 방법.
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  24. 제21항에 있어서, 상기 분산제가 하이드록시알킬메틸셀룰로즈 중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 전분, 펙틴, 폴리아크릴아미드, 젤라틴, 폴리아크릴산, 오가노알콕시실란, 3-아미노프로필트리에톡시실란, 메틸트리에톡시실란, 페닐트리메톡시실란, 비닐트리에톡시실란, 3-글리시드옥시프로필트리메톡시실란, 글리세린의 붕산 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  25. 제21항에 있어서, 상기 분산제가 하이드록시알킬메틸셀룰로즈 중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 젤라틴, 폴리아크릴산, 글리세린의 붕산 에스테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  26. 제21항에 있어서, 상기 분산제가 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 젤라틴, 폴리아크릴산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  27. 제21항에 있어서, 상기 분산제가 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리아크릴산 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
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  30. 제21항에 있어서, 상기 금속제 혼합물이 상기 분산제를 40중량% 이하로 포함하는, 방법.
  31. 제21항에 있어서, 상기 금속제 혼합물이 상기 분산제를 0.01 내지 30중량% 포함하는, 방법.
  32. 제21항에 있어서, 상기 염 전구체 혼합물이 상기 염 전구체를 10중량% 이하로 포함하는, 방법.
  33. 제21항에 있어서, 상기 금속 염 전구체 혼합물이 상기 금속제에 비해 몰 과량으로 상기 염 전구체를 포함하는, 방법.
  34. 제21항에 있어서, 상기 금속제 혼합물이 상기 금속제를 10중량% 이하로 포함하는, 방법.
  35. 제21항에 있어서, 상기 용매가 단계(c) 후에 상기 입자 함유 혼합물로부터 제거되는, 방법.
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