KR101432877B1 - 담배-기초 니코틴 에어로졸 생성 시스템 - Google Patents

담배-기초 니코틴 에어로졸 생성 시스템 Download PDF

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Abstract

본 발명은 담배, 다른 식물들 및 다른 천연 원료들로부터의 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드들을 전달하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다. 더 특별하게는, 본 발명은 니코틴 원료 물질의 연소 없이 사용자의 폐에 니코틴 에어로졸을 전달하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다.

Description

담배-기초 니코틴 에어로졸 생성 시스템{TOBACCO-BASED NICOTINE AEROSOL GENERATION SYSTEM}
본 발명은 담배, 다른 식물들 및 다른 천연 원료들로부터 니코틴 및/또는 기타 알칼로이드를 전달하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다. 더 특별하게는, 본 발명은 니코틴 원료 물질의 연소 없이 니코틴의 에어로졸을 사용자의 폐에 전달하기 위한 장치 및 방법들에 관한 것이다.
호흡기 장애 치료용 약물을 전달하기 위해 수십 년 동안 폐질환 약물 전달 시스템이 사용되어 왔다. 폐질환 약물 전달의 원리는 세기관지 및 폐포로 전달될 약성 화합물의 에어로졸화이다. 입자 크기 최적화 및 분해와 같은 문제점들을 직면하고 있으나, 여러 회사들이 당뇨, 편두통, 골다공증 및 암의 치료제들을 전달하기 위한 기술들을 개발해왔다.
여러 잠복기 및 임상 연구들은 약물의 폐 전달이 호흡기 및 전신 질환 둘 다의 치료에 효율적인 방법임을 입증해왔다. 폐 전달의 여러 유리한 점들이 충분히 파악되었는데, 유리한 점에는 빠른 발현, 환자의 자율 투여, 부작용 감소, 흡입에 의한 전달의 용이성 및 주사 바늘의 제거를 포함한다.
분말을 호흡기의 하부로 직접 전달하기 위해서는, 일반적으로 분말의 입자 크기가 5μm 미만이어야 한다고 보고되고 있다. 더 나아가, 5~10μm 범위의 분말은 그만큼 깊게 침투하지 못하고 대신 상부의 호흡기관을 자극하는 경향이 있는 것으로 밝혀진 바 있다.
앞서 언급한 의학적 응용에도 불구하고, 전통적인 연소에 의한 방법이 아닌 니코틴 전달 방법은 흡입을 통한 폐 전달을 포함할 정도로 전통적인 피부 및 경구를 통한 전달로부터 크게 벗어나지 않았다.
니코틴은 정제된 형태(예를 들어, 니코틴 염기)보다 담배(또는 다른 식물 물질)로서 더 쉽게 얻을 수 있고 더 쉽게 저장될 수 있으며, 그 안의 니코틴은 좀 더 안정된 형태로 보존된다. 또한, 니코틴의 원료로서 담배의 사용은 그 안의 천연 풍미의 전달을 용이하게 한다. 게다가 노르니코틴과 같이 담배에 천연으로 존재하는 기타 알칼로이드가 니코틴과 함께 전달될 수 있다.
그러나 니코틴 방출을 위한 연소는 연기 형태로 추가적인 화합물들과 입자들의 복잡한 혼합물을 생성한다. 담배로부터 니코틴을 방출하기 위한 연소 근접 열(Near combustion heat) 또는 고온 조건(150℃ 초과)은 상당한 에너지와 요구되는 고열을 제공하기 위해 강도가 충분한 열 전달 시스템을 필요로 한다. 연소 근접 온도에서 담배로부터 유도된 니코틴은 연소 시 얻을 수 있는 물질의 비교적 적은 양에 해당한다.
따라서, 담배 또는 다른 식물 제품들을 활용하는 니코틴 전달용 에어로졸을 제조하기 위한 새로운 방법들의 필요성이 존재한다. 본 발명의 개시는 부분적으로는 폐 전달용 에어로졸을 생성하기 위한 기체성 스트림으로의 전달을 위해 그와 같은 니코틴을 니코틴 및/또는 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물과 혼합하는 방법을 기술하고 있다.
발명의 간략한 요약
일부 구현예에서, 본 개시는 흡입에 의해 니코틴을 개체에 전달하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은:
a) 첫째, 기체성 운반체를 니코틴을 포함하는 천연 생성물 니코틴 원료와 소통되도록 배치시키고,
b) 둘째, 상기 기체성 운반체를 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료와 소통되도록 배치시키고,
c) 셋째, 니코틴을 포함하는 기체성 운반체를 개체에 제공하는 단계들을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 흡입에 의해 니코틴을 개체에 전달하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은:
a) 첫째, 기체성 운반체를 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료와 소통되도록 배치시키고,
b) 둘째, 상기 기체성 운반체를 니코틴을 포함하는 천연 생성물 니코틴 원료와 소통되도록 배치시키고, 그리고
c) 셋째, 니코틴을 포함하는 기체성 운반체를 개체에 제공하는 단계들을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 흡입에 의해 니코틴을 개체에 전달하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은:
a) 제1 기체성 운반체를 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료와 소통되도록 배치시키고,
b) 제2 기체성 운반체를 니코틴을 포함하는 천연 생성물 니코틴 원료와 소통되도록 배치시키고,
c) 혼합된 기체성 운반체로 니코틴 입자들을 형성하도록 제1 및 제2 기체성 운반체를 혼합하고, 그리고
d) 니코틴 입자들을 포함하는 상기 혼합된 기체성 운반체를 개체에 제공하는 단계들을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0010]~[0013]절, [0014]~[0017]절, 또는 [0018]~[0022]절에 있어서, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료가 둘 이상의 전구체 화합물들을 포함하는 다수의 내부 구역을 포함하는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0023]절에 있어서, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물이 염화암모늄을 포함하고, 둘 이상의 전구체 화합물들이 암모니아와 염화수소를 포함하는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0010]~[0023]절, 또는 [0024]절에 있어서, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물이 산을 포함하는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0025]절에 있어서, 산이 유기산인 것인 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0026]절에 있어서, 유기산이 주어진 온도에서 니코틴 염기보다 더 큰 증기압을 갖는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 개시는 [0027]절에 있어서, 주어진 온도가 25, 30, 40, 45, 60, 70 또는 100℃인 것인 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0026]절, [0027]절 또는 [0028]절에 있어서, 산이 3-메틸-2-옥소 발레르산, 피루브산, 2-옥소발레르산, 4-메틸-2-옥소발레르산, 3-메틸-2-옥소부탄산, 2-옥소옥탄산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0010]~[0028]절, 또는 [0029]절 중 어느 한 절에 있어서, 형성된 니코틴 입자들이 공기역학 중량 평균 지름(Mass Median Aerodynamic Diameter)이 6 마이크론 미만인 것인 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0030]절에 있어서, 입자들이 공기역학 중량 평균 지름이 1 마이크론 미만인 것인 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0030]절에 있어서, 적어도 일부 입자들이 공기역학 중량 평균 지름이 0.5~5 마이크론인 것인 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0010]~[0031]절, 또는 [0032]절에 있어서, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들), 천연 생성물 니코틴 원료 및/또는 기체성 운반체의 온도를 증가시키는 단계를 추가로 포함하는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0033]절에 있어서, 온도는 적어도 30 또는 적어도 60℃로 증가되는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0010]~[0033]절, 또는 [0034]절 중 어느 한 절에 있어서, 상기 기체성 운반체가 개체에 제공되는 기체성 운반체의 부피 중에 니코틴을 적어도 10 마이크로그램 포함하는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0035]절에 있어서, 개체에 전달되는 기체성 운반체의 부피가 단일 부피로 제공되는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0010]~[0035]절, 또는 [0036]절의 방법들 중 하나 이상을 포함하고, 연소성 담배 제품(예를 들면, 궐련이나 시가)으로부터 유도된 니코틴을 부분적으로나마 대체하기 위해 치료적으로 효과적인 양의 니코틴을 개체에 전달하는 것을 포함하는 담배 제품 사용 중지에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 니코틴이 치료적으로 이롭게 작용되는 질병을 치료하고, [0010]~[0035]절 또는 [0036]절의 방법들 중 하나 이상을 포함하며, 치료적으로 효과적인 양의 니코틴이 개체에 제공되는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0038]절에 있어서, 질병이 니코틴 중독, 비만, 알츠하이머병, 파킨슨씨병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 연소성 담배 제품(예를 들어, 궐련이나 시가)으로부터 유도된 니코틴을 대체하기 위해 [0010]~[0035]절, 또는 [0036]절의 방법들에 의해 니코틴을 개체에 전달하는 것을 포함하는 담배 제품 대체 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 연소성 담배 제품(예를 들면, 궐련이나 시가)으로부터 유도된 니코틴을 대체하기 위해 [0010]~[0037]절, 또는 [0038]절의 방법들로 니코틴을 개체에 전달하는 것을 포함하는 담배 제품 폐해 감소 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0010]~[0040]절, 또는 [0041]절의 방법들을 실행할 수 있도록 구성된 장치에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 니코틴을 개체에 전달하기 위한 장치에 관한 것으로, 상기 장치는 하우징을 포함하고, 상기 하우징은:
a) 서로 소통되고 그리고 기체성 운반체가 유입구를 통해 하우징으로 이동하고, 하우징을 통과해 배출구를 통해 하우징 밖으로 이동할 수 있도록 조정된 유입구 및 배출구,
b) 유입구와 소통되는 제1 내부구역,
c) 제1 내부구역과 소통되는 제2 내부구역, 및
d) 선택적으로, 제2 내부구역 및 배출구와 소통되는 제3 내부구역을 포함하고,
상기 장치는 유입구부터 배출구까지 포함하고,
상기 제1 내부구역은 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료 또는 천연 생성물 니코틴 원료 중 하나를 포함하고, 그리고 상기 제2 내부구역은 나머지 원료를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 니코틴을 개체에 전달하기 위한 장치에 관한 것으로, 상기 장치는 하우징을 포함하고, 상기 하우징은:
a) 서로 소통되고 그리고 기체성 운반체가 유입구를 통해 하우징으로 이동하고, 하우징을 통과해 배출구를 통해 하우징 밖으로 이동할 수 있도록 조정된 유입구 및 배출구,
b) 유입구와 소통되는 제1 내부 구역,
c) 유입구와 소통되는 제2 내부 구역,
d) 선택적으로, 제1 및 제2 내부 구역들 및 배출구와 소통되는 제3 내부 구역을 포함하고,
상기 장치는 유입구부터 배출구까지 포함하고,
상기 제1 내부 구역은 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료를 포함하고, 그리고 상기 제2 내부 구역은 천연 생성물 니코틴 원료를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0043]~[0049]절 또는 [0050]~[0056]절에 있어서 배출구에서의 부분적인 진공이 기체성 운반체를 유입구를 통해 제1구역, 제2구역, (있을 경우) 제3구역을 통과해 배출구를 통과하도록 끌어당길 수 있는 것인 장치에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0043]~[0049]절, [0050]~[0056]절, 또는 [0057]절에 있어서, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료가 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물이 흡착된 흡착 요소를 포함하는 것인 장치에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0058]절에 있어서, 흡착 요소 또는 요소들이 유리, 알루미늄, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 폴리부틸렌 테레프탈레이트(PBT), 폴리 테트라플루오로에틸렌(PTFE 또는 TEFLON®), 확장된 폴리테트라플루오로 에틸렌(ePTFE)(ePTFE은 예를 들어 U.S. 특허 제4,830,643호에 개시됨) 및 BAREX® 중 하나 이상을 포함하는 것인 장치에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0040]~[0058]절, 또는 [0059]절 중 어느 한 절에 있어서, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료와 소통되는 제1 저장소를 추가로 포함하고, 상기 제1 저장소는 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물들을 포함하는 것인 장치에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0043]~[0059]절, 또는 [0060]절에 있어서, 제3 내부 구역을 포함하고, 상기 제3 내부 구역은 선택적으로 기체성 운반체 난류 (turbulence) 요소 및/또는 추가 원료 요소를 포함하는 장치에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0043]~[0060]절, 또는 [0061]절에 있어서, 선택적으로 정화제를 포함하는, 배출구와 소통되는 내부 구역을 추가로 포함하는 장치에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0062]절에 있어서, 정화제가 활성화된 차콜을 포함하는 것인 장치에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0061]절, [0062]절, 또는 [0063]절에 있어서, 제3 내부 구역 요소가 풍미제를 포함하는 것인 장치에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0061]절 또는 [0064]절에 있어서, 제3 내부 구역 요소가 약물을 포함하는 것인 장치에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0065]절에 있어서, 약물이 니코틴을 포함하는 것인 장치에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0043]~[0065]절, 또는 [0066]절 중 어느 한 절에 있어서, 하우징이 담배 흡연 제품을 모방하는 것인 장치에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0067]절에 있어서, 담배 흡연 제품이 궐련인 것인 장치에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0010]~[0067]절, 또는 [0068]절에 있어서, 천연 생성물 니코틴 원료로부터, 휘발성 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)의 방출을 증가시키기 위해, 천연 생성물 니코틴 원료가 하기 중 하나 이상에 의해 처리된 것인 방법 또는 장치에 관한 것이다:
ㆍ자르고, 다지고 또는 가는(grinding) 것처럼, 천연 생성물 니코틴 원료를 미세화하기.
ㆍ천연 생성물 니코틴 원료의 pH를 pH 8.0, pH 9.0 또는 pH 10.0보다 큰 것과 같이 중성 pH값보다 높이기.
ㆍ액화된 현탁액(선택적으로 일부 내지 전부 가시성 입자 물질을 제거하기 위해 청징된)을 생성하기 위해, 천연 생성물 니코틴 원료를 혼합 또는 균일화하기.
ㆍ천연 생성물 니코틴 원료를 니코틴 염기로 보충하기.
ㆍ휘발 또는 다른 수단을 통해 상기 니코틴이 좀 더 용이하게 방출될 수 있도록 하기 위해 천연 생성물 니코틴 원료를 효소 또는 세제로 처리하여 그 안에 함유된 셀룰로오스를 분해하기.
ㆍ니코틴의 상대적 농도를 증가시키기 위해, 분자 체(molecular sieves) 또는 다른 건조제들을 사용하여 천연 생성물 니코틴 원료의 물 함량을 감소시키기.
ㆍ포화된 NaCl 용액 또는 염수와 같은 염 고함량 용액을 사용하여 니코틴 및 다른 알칼로이드를 추출하기. 특별한 구현예에서, 염 고함량 용액은 니코틴 추출량을 증가시키기 위해 25℃ 이상 및/또는 pH 7.0 이상에서 니코틴 원료(예를 들면, 담뱃잎)과 접촉된다. "Nicotine Extraction Preliminary Study of Methods for High Nicotine Leaf Extraction" http://tobaccodocuments.org/lor/89651655-1665.html 참조. 또 다른 구현예에서, 니코틴과 염 고함량 용액은 염기성이 되거나 그리고/또는 가열되어 추출된 니코틴을 향상된 휘발을 위해 분리된 상으로 농축시킬 수 있다. 25℃ 이상 및/또는 pH 7.0 이상에서의 첫 번째 처리 후, 생성된 추출물의 염기화 및/또는 가열이라는 두 번째 처리가 이어질 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시는 [0010]~[0067]절, 또는 [0069]~[0076]절에 있어서, a) 니코틴 원료, b) 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료 및/또는 c) 기체성 운반체 중 하나 이상의 온도가 150℃ 미만이고, 바람직하기는 25, 30, 40, 45, 60, 70 또는 80 ± 5℃와 같이 100℃ 미만인 것인 방법들 또는 장치들 중 어느 것에 관한 것이다.
상기 기술 내용은 뒤이어 오는 본 발명의 상세한 기술이 더 잘 이해될 수 있도록 하기 위해 본 발명의 특징들과 기술적 이점들의 개요를 다소 광범위하게 서술하였다. 본 발명의 추가적인 특징들과 이점들은 이후에 기술될 것이고, 본 발명의 청구항들의 주제를 형성할 것이다. 개시된 개념 및 구체적인 구현예는 본 발명의 동일한 목적들을 실행하도록 다른 구조들을 변경하거나 또는 고안하기 위한 토대로 쉽게 활용될 수 있다는 점이 당업자들에 의해 이해되어야 한다. 또한 그에 상응하는 구조들은 첨부된 청구항들에 기술된 본 발명의 의미와 범위로부터 벗어나지 않음이 당업자들에 의해 인식되어야 한다. 본 발명의 구성 및 수행 방법 둘 다에 관한 본 발명의 특징으로 여겨지는 새로운 특징들은, 추가적인 목적 및 이점들과 함께, 첨부된 도면과 연계해 고려될 때, 하기 기술 내용들로부터 더 잘 이해될 것이다. 그러나 각각의 도면은 설명과 기술의 목적으로만 제공되고, 본 발명의 한계를 결정짓기 위한 것이 아님이 명백히 이해되어야 한다.
본 발명의 좀 더 완전한 이해를 위해, 이제 첨부된 도면들과 연계된 하기의 기술들이 언급되었다:
도 1은 예시적 전달 장치의 평면도이고;
도 2a~c는 실용적인 실시예들(working examples) 중 일부에 사용된 실험적 장치의 단순화된 도식 세트이고; 도 2a, 실용적인 실시예들에 사용된 소형화된 에어로졸 장치를 위한 구성성분들: 1. 테플론 튜브(8mm ID 및 길이 10cm), 2. 테플론 와셔 (7mm OD), 3. 롤형 스테인리스 스틸 스크린(4mm ID 및 길이 6cm), 4. 공기-청정제 플러그, 5. 테플론 튜브(7mm OD); 도 2b, 조립된 장치 중의 구성성분들: 10. 피루브산 및 담배 원료용 외부 하우징, 20. 담배 원료, 30. 피루브산 원료; 도 2c, 조립된, 순차적 설계도, 니코틴 전달 장치: 20. 롤 형 스테인리스 스틸 스크린과 테플론 아우터 하우징 사이에 채운 축축해진 담배 혼합물 30. 공기-청정제 플러그 안의 피루브 산, 60. 피루브산 원료 및 담배 원료(2cm) 사이의 간격, 40. 공기 유입구, 50. 담배 에어로졸 배출구.
상세 기술
본 명세서에 사용된 "입자"는 작은 액체 방울, 고체 입자상, 또는 이 둘의 조합물, 예를 들어 고체 입자상 물질에 의해 유핵화된 작은 액체 방울을 의미할 수 있다.
본 명세서에 사용된 "치료적으로 효과적인 양"은 개체, 일반적으로 인간 개체에게서 치료 효과를 달성하는 니코틴의 농도 또는 양을 의미할 수 있다. 상기 개체는 질병 또는 의료상 정의된 질환의 호전을 나타낸다. 호전이란 해당 질병과 연관된 증상들의 약화 또는 개선이다. 호전은 향상의 관찰가능한 또는 측정가능한 결과이다. 따라서, 당업자는 치료가 질병 상태를 호전시킬 수 있으나, 이 질병에 대한 완전한 치료법은 아닐 수 있음을 알고 있다. 일부 구현예에서 치료 효과는 니코틴 중독으로 고통받는 개체 또는 니코틴 금단 증상을 경험하는 개체에서의 니코틴 갈망의 감소 또는 제거를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기술된 방법들은 니코틴의 원료로서 담배를 사용하여 니코틴 전달 장치로부터 얻은 니코틴 투여량과 관련된 놀라운 발견에 관한 것이다. 본 발명자들은 예기치 않게 담배의 단위 무게당 개체에게 전달되는 니코틴의 양을 증가시키는 방법들을 찾아낸 바 있다. 이러한 발견의 중요성은 개체들이 궐련이나 유사 담배 연소성 제품을 피우면서 경험하는 니코틴 전달을 대체하는 개선된 능력에 있다. 본 명세서에 기술된 방법들을 적용하는 개체들은, 개선된 니코틴 전달 프로파일로 인해, 흡연 중단, 폐해 감소 및/또는 대체를 시도하는 동안 탁월한 니코틴 대체 치료를 제공받을 것이다. 이와 같은 발견들은 더 나아가 다른 식물들과 천연 원료로부터 추출된 니코틴 및 다른 알칼로이드뿐만 아니라, 담배로부터 추출된 다른 알칼로이드에 적용될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 방법들은 기체성 운반체를 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)의 원료와 소통되도록 가져오는 단계를 포함한다. 이와 같은 구현예에서의 기체성 운반체는 그런 다음 폐 전달에 적합한 크기의 입자 형성을 향상시킬 수 있는, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물과 혼합된다. 일부 구현예에서, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물은 니코틴 염기와 반응하여 염을 형성할 수 있다. 특별한 구현예에서, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자를 형성하기 위한 화합물은 니코틴 염기와 반응하여 염 입자들을 형성할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 입자들은 공기역학 중량 평균 지름이 6 마이크로미터 미만이고, 더 바람직하게는 1 마이크로미터 미만이다.(공기 역학 중량 평균 지름 계산에 관해서는, 이러한 내용을 위해 참조에 의해 병합된 Katz IM, Schroeter JD, Martonen TB, Factors affecting the deposition of aerosolized insulin, Diabetes Technology & Therapeutics, vol. 3 (3), 2001, pp 387-397 참조).
기체성 운반체 및 그것의 원료
기체성 운반체는 니코틴 염기 증기를 비롯한 니코틴 증기와 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물을 함유할 수 있는 모든 종류의 기체일 수 있다. 당업자는 의도된 용도, 니코틴의 형태 그리고 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들) 포함하는 입자들을 형성하기 위한 구체적인 화합물들을 기초로 적절한 기체성 운반체를 손쉽게 선택할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 기체성 운반체는, 적어도 개체에게 전달되기 위해 필요하다고 생각되는 시간 동안,니코틴 제형과 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물에 대해 실질적으로 불활성이다. 일부 구현예에서, 기체성 운반체는 주변 공기이다. 다른 구현예에서, 기체성 운반체는 이산화탄소 또는 질소 기체와 같이 실질적으로 순수한 기체이거나 또는 이러한 기체들의 혼합물이다. 이와 같은 구현예에서, 기체성 운반체는 본 명세서에 기술된 방법들이 효과가 있도록 기체성 운반체를 붙잡거나 전달하기 위해 설계된 용기로부터 공급된다. 예를 들어, 정량 흡입 장치를 사용하는 구현예에서, 기체성 운반체는 히드로플루오로카본을 포함할 수 있고, 이것은 추진제로서 히드로플루오로알칸들(HFAs)을 포함한다. 이들 구현예들 중 일부에서, HFAs는 하나 이상의 HFA 134a 및 HFA 227이다.
니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물
니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물은 1) 니코틴 증기로 적재된(loaded) 기체성 운반체 또는 2) 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물로 적재되고 그런 다음 니코틴 원료와 소통되도록 배치된 기체성 운반체 중 하나에서 니코틴 입자들의 총 농도를 증가시킬 수 있는 화합물들이다. 니코틴은 25℃에서 증기압이 0.04mmHg이다. 특히 주변 온도가 사용될 경우, 주어진 온도에서의 니코틴보다 증기압이 더 큰 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물이 바람직하다. 비-제한적인 예들은 염산, 브롬산, 또는 황산과 같은 무기산 그리고 포화 및 불포화 지방산, 포화 및 불포화 지환산(alicyclic acids), 방향족산(헤테로사이클릭 방향족산 포함), 폴리카르복실산, 히드록시, 알콕시, 케토 및 옥소산, 타이오산(thioacid), 아미노산을 포함하는 유기산, 그리고 상기 산들 중 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자로 치환되는 (할로겐 원소를 포함하나 이에 제한되지 않고) 각각의 산을 포함한다. 일부 구현예에서, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물은 카르복실산이다. 이들 구현예들 중 일부에서, 카르복실산은 "2-옥소산"으로 불리는 클래스에 속한다. 이들 구현예들 중 일부에서, 카르복실산은 "2-케토산"으로 알려진 α-케토산의 클래스에 속한다. 이들 구현예들 중 일부에서, 카르복실산은 3-메틸-2-옥소발레르산, 피루브산, 2-옥소발레르산, 4-메틸-2-옥소발레르산, 3-메틸-2-옥소부탄산, 2-옥소옥탄산 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물은 고체 입자, 예를 들면, 염 입자를 형성한다. 이와 같은 니코틴 염 입자들을 포함하는 구현예들은 중성화되어 아리고 독한 맛의 니코틴 염기가 되지 않는 이점이 있다. 다른 구현예에서, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물은 작은 액체 방울 에어로졸을 형성한다.
선택적으로, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)를 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물은 입자성 에어로졸을 형성하고, 이것의 입자들은 예를 들어 니코틴 염기를 흡착 또는 흡수할 수 있다. 특별한 구현예에서, 입자성 에어로졸은 염화암모늄 염 입자들을 포함한다. 니코틴 입자 제형을 포함하거나 또는 입자들에 니코틴 흡착/흡수를 포함하는 구현예에서, 형성된 입자들은 바람직하기는 크기가 6 마이크론 미만이고, 더 바람직하기는 5 마이크론 또는 1 마이크론 미만이다.
니코틴 및/또는 기타 알칼로이드(들) 원료
니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들) 함량을 가진 모든 천연 물질들은 니코틴 원료로서 사용하기에 적절할 것이다. 식물 물질들, 특히 담배가 바람직하다. 한 예로서, 추후의 논의는 구체적으로 담배에서 추출된 니코틴을 다룰 것이다.
담배로부터 충분한 양의 니코틴 증기를 휘발시키기 위해, 수많은 매개변수들이 조절될 수 있는데, 그것은 다음을 포함한다: a) 담배에 유입되는 공기 스트림의 온도; b) 담배의 니코틴 농도; 및/또는 c) 니코틴 증기의 유리(liberation)를 촉진하기 위해 (수용액에 담긴) 담배에 다른 (바람직하기는 비휘발성인) 알칼리성 물질들(예를 들면, 산화칼슘 또는 수산화칼슘 또는 수산화나트륨 또는 탄산수소나트륨 또는 수산화칼륨 또는 탄산칼륨)의 첨가; d) 다른 시약으로 담배의 삭임 (예를 들어, 니코틴 수율을 최적화하기 위해, 알칼리화 전에 수행될 수 있다).
니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료
상기 방법들의 일부 구현예에서, 기체성 운반체는 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물과 사전-혼합되어 제공된다. 본 명세서에 기술된 방법들의 다른 구현예들은, 기체성 운반체가 니코틴 원료 위를 지나가기 이전에 또는 지나가는 동시에, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물을 기체성 운반체에 적재하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 기체성 운반체는 우선 니코틴 기체 또는 증기로 적재되고, 그런 다음 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물과 혼합될 수 있다. 이와 같은 순차적 방식은 퍼프(puff) 당 흡입된 공기의 총 부피를 최소화하여, 니코틴 농도를 최대화하는 경향이 있다는 점에서 이점이 있다. 선택적으로, 병행적 방식은 니코틴 그리고 니코틴 및/또는 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물이 기체성 운반체에 별도로 적재되고, 그런 다음 둘이 혼합되어 니코틴 입자들을 갖는 기체성 운반체를 형성하는 경우에 사용될 수 있다. 병행적 방식은 장치를 통과하는 에어로졸 입자들의 흐름에 잠재적 장애(예를 들면, 제한 소자(restrictive orifices))를 피할 수 있다. 일부 구현예에서 병행적 방식은 또한 순차적 방식에서 종종 관측되는 퍼프에 대한 니코틴 수율의 감소를 완화시킬 수 있다.
기체성 운반체(니코틴 함유 또는 무함유)에 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물을 적재하는 단계를 포함하는 구현예에서, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물은 일반적으로 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료의 형태로 제공된다. 이들 구현예에서 기체성 운반체는 일반적으로 상기 원료와 직접적으로 소통되도록 배치되어, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물은 상기 원료로부터 기체성 운반체에 유입될 수 있다. 다른 구현예에서, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물과 니코틴이 별도로 기체성 운반체와 혼합되고, 그런 다음 둘이 혼합되어 기체성 운반체에서 니코틴 입자들을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료들은 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물을 흡착 또는 흡수하는 물질들을 함유하는 원료 요소들을 포함한다. 원료 요소 물질들은 일반적으로 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물에 대해 비활성이다. 일부 구현예에서, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물은 위에서 기술된 바와 같은 산이다. 이와 같은 구현예에 대한 흡착 요소 물질들의 비-제한적 예들은 유리, 스테인리스 스틸, 알루미늄, PET, PBT, PTFE, ePTFE 및 BAREX®를 포함한다. 이와 같은 구현예의 흡수 요소 물질들의 비-제한적 예들은 PE 및 PP를 포함한다.
니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료는, 일부 구현예에서, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 저장소이거나 또는 이것과 소통될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 저장소는 액체 형태로 다량의 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물을 함유하고, 상기 액체 저장소는 흡착 또는 흡수 원료 요소들과 소통된다. 다른 구현예에서, 니코틴 저장소는 원료 요소의 일부이거나 일부를 형성한다. 이와 같은 원료와 저장소의 조합의 비-제한적 예는 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 용액으로 포화된 물질(예를 들어, PE 또는 PP)일 것이다. 특별한 구현예에서, 상기 저장소는 충분한 용액을 제공하여 전달 장치가 원하는 시간에 걸쳐 치료적으로 효과적인 니코틴 투여량을 제공할 수 있게끔 한다. 비-제한적 예들은 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물을 충분히 전달하여 원하는 일수(예를 들면, 1~7일)에 걸쳐 1일당 원하는 퍼프 횟수(예를 들면, 200회) 동안 기체성 운반체의 '퍼프' 부피 35cm3당 니코틴 0~100 마이크로그램의 전달을 가능하게 할 수 있는 장치일 것이다. 특정 구현예에서, 전달된 니코틴의 양은 "퍼프" 부피 35cm3당 니코틴 10~110, 20~100, 50~100, 또는 40~60 마이크로그램이다. 니코틴을 0 마이크로그램 전달하는 구현예들은 일반적으로 점진적인 니코틴 중단 프로그램의 종료점으로 고안되었다.
온도
상기 방법들의 일부 구현예에서, 상기 방법은 기체성 운반체, 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들) 원료로서 사용되는 담배 및 다른 식물 생성물, 그리고 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물 중 하나 이상의 온도를 증가시키는 단계를 포함한다. 이와 같은 온도 제어 단계들은 일반적으로 니코틴 전달량을 규제하거나 또는 더 나아가 향상시키기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, 온도의 증가는 전달되는 니코틴 함량이 일반적으로 원하는 최소 수준 이하로 하락할 것으로 예상될 경우에만 사용된다. 일부 구현예에서, 이것은 퍼프 부피 35cc당 니코틴이 20 마이크로그램보다 크고, 바람직하기는 30 마이크로그램, 더 바람직하기는 40 마이크로그램보다 클 수 있다. 예를 들어, 통상적인 전달 농도 목표치는 니코틴 전달 분야에서 잘 알려진 기법에 의해 측정되는 대로 '퍼프' 부피 35cm3당 니코틴 40~50 마이크로그램이다. The FTC Cigarette Test Method for Determining Tar, Nicotine and Carbon Monoxide Yield of U.S. Cigarettes: Report of the NCI Ad Hoc Committee. Smoking and Tobacco Control Monograph #7. Dr. R. Shopland (Ed.). Darby, PA: Diane Publishing Co, 1996 참조. 일부 구현예에서, 일반적으로 처음에는 낮은 온도가 사용되고 시간이 지나면서 원료로부터 원하는 니코틴 전달 농도를 유지하기 위해 온도가 증가된다. 다른 구현예에서는, 사용 중에 변함없는 온도가 유지된다. 일부 구현예에서, 이 온도는 최대 100℃, 최대 70℃, 최대 80℃ 등으로 상승되고, 또는 이 온도는 80±5℃로 상승된다. 예를 들어, 기체성 운반체 또는 식물 물질들은 원하는 니코틴 농도 범위(예를 들어, 퍼프 당 20~50 마이크로그램)에서 여러 차례의 퍼프에 걸쳐 지속되는 니코틴 방출 및 전달을 촉진하기 위해 60℃로 가열될 수 있다. 온도 제어는, 일부 구현예에서, 온도 제어 요소에 의해 실행될 수 있다. 이와 같은 요소들은 기체성 운반체, 니코틴 및/또는 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물에 대한 원하는 목표 온도를 달성할 수 있는 어떤 알려진 메커니즘일 수 있다.
특별한 구현예에서, 산화칼슘 또는 수산화 칼슘 또는 수산화나트륨 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 또는 수산화칼륨으로 니코틴 원료(즉, 담배)을 알칼리화하고, 그럼으로써 니코틴 증기 형성을 증가시키는 데 사용되는 기법이 또한 담배를 가열하는 데 사용될 수 있고, 그래서 더 나아가 니코틴 방출을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 수산화나트륨은, 물에 용해되었을 때, 발열 반응에 의해 열을 방출한다.
본 개시는 150℃ 미만의 온도에서 담배와 같은 천연 생성물 니코틴 원료로부터 얻은 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 전달하기 위한 방법들을 제공한다. 이와 같이 상대적으로 낮은 온도의 구현예들은 일반적으로 니코틴 및/또는 알칼로이드(들) 원료로부터 방출된 화합물들의 복잡성을 감소시키는 이점을 갖는다. 예를 들어, 4-(메틸나이트로스아미노)-l-(3-피리딜)-l-부탄온(NNK)과 N'-나이트로소노르(nitrosonor)니코틴(NNN)과 같은 담배 특정 나이트로스아민은 의심스러운 발암물질이다. Hecht, SS; Hoffmann, D. Tobacco-specific nitrosamines, an important group of carcinogens in tobacco and tobacco smoke. Carcinogenesis. 1988; 9:875- 884 참조. 이와 같은 화합물들은 끓는점이 150℃보다 높은 것으로 알려져 있다. Some Tobacco-specific N-Nitrosamines, IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Human, IARC Monographs, Volume 89 (2007); ISBN-13 9789283212898 참조. 본 발명에 있어서, 150℃ 미만, 바람직하기는 100℃ 미만, 예를 들면, 80±5℃에서 실행되는 낮은 온도 구현예들은 처음에 퍼프 부피 35cm3당 니코틴의 치료적으로 효능 있는 투여량을 전달하기에 충분한 니코틴 증기를 담배로부터 생성하면서, 한편 끓는점보다 높은 온도(예를 들어, 150℃ 초과)에서 발생하는 담배-특유의 나이트로스아민의 휘발 증가를 피할 수 있다. 방출된 화합물 수를 감소하는 것에 대한 저온 구현예의 중요성은 아래 실험 10에서 입증된다. 저온 구현예는 질소 화합물 방출과 관련해 테스트된다. 저온 구현예는 전형적인 상업적 궐련에 비교된다. 나타난 바와 같이 그리고 잘 알려진 바와 같이, 궐련 연기는 위에서 논의한 담배 특유 나이트로스아민과 같은 화합물들을 함유하는 복잡한 질소 혼합물을 함유한다. 테스트된 저온 구현예는 궐련 연기에 나타나는 화합물들을 함유하는 다른 질소의 방출을 사실상 제거하면서 니코틴을 전달한다. 저온의 중요성은 더 나아가 고온 비연소성 어코드 시스템과의 비교로 입증된다. 어코드는 담배의 온도를 대략 950℉(510℃)로 상승시키기 위해 전기 히터를 사용한다. Holzman, D. "Safe Cigarette Alternatives? Industry Critics Say "Not Yet'" Journal of the National Cancer Institute 1999 91(6):502-504; doi:10.1093/jnci/91.6.502. 이 온도는 담배의 연소점(대략 1650℉)에 훨씬 못 미친다. 담배 특유의 나이트로스아민과 관련한 상기 논의로부터 예측되듯이, 어코드 시스템은 여전히 (비록 담배 연기에서 보이는 양보다 적지만) 질소성 화합물들의 복잡한 조합물을 전달한다. 어코드 시스템과 비교해, 본 명세서에 개시된 저온 구현예들은 담배-기초 니코틴 전달 시스템에서 공동-방출되는 질소성 화합물들의 복잡성을 감소시키는 분명한 발전을 나타낸다. 이와 같은 구현예들은 또한 사이드 스트림 및/또는 간접 흡연을 감소시키거나 또는 제거시키는 이점이 있다.
장치
본 명세서에 기술된 방법들은 일반적으로 장치 작동 중에 본 명세서에 기술된 방법들을 실행하도록 설정된, 특별히 조정된 전달 장치를 사용하여 실행된다. 당업자는 상기 지침을 기반으로 다양한 전달 장치를 고안하고 생산할 수 있을 것이다. 그러나 본 발명자들은 본 명세서에 여러 전달 장치 설정 값을 제공하여 구체적인 예들에 의해 본 명세서에 기술된 방법들과 이들의 실용적인 응용들을 기술한다. 장치 사용자에게 전달되는 기체성 운반체는 금연과 폐해 감소 및/또는 대체를 위해 니코틴을 치료적으로 효능이 있는 양만큼 포함할 수 있다. 바람직한 전달 장치 구현예들은 폐 전달 시스템이다. 폐 전달 시스템은 적절한 입자 크기와 낮은 입자 크기 가변성으로 일정 투여량을 폐 깊숙이 전달하는 능력이 있다. 코, 경피, 경구 및 바늘-없는 주입 등 사용가능한 다양한 비-침해성 약물 전달 기술들 중에서, 폐 전달은 정확한 투여량 적정, 빠른 흡수 및 높은 생체이용률(bioavailability)에 대한 고유한 가능성을 제시하여 새로운 치료법을 달성하고 기존 화합물들의 전달을 개선한다.
담배-기초 니코틴 에어로졸 형성에 대한 적절한 실험적 고안의 심사
산성 증기가 염기성 증기와 즉각 반응하게 함으로써 에어로졸 입자들을 생성하는 것을 평가하기 위해 몇몇 실험적 고안들이 아래 기술한 바와 같이 테스트되었다.
실험 1: 니코틴 염기가 보충된 담배 분말 위 피루브산
목적: 본 실험은 피루브산 증기가 건식 담배 중량 20% w/w의 니코틴 염기가 보충된 담배 혼합물 위를 지나갈 때 에어로졸 형태의 니코틴 전달을 조사하기 위해 고안되었다.
재료 및 방법:
담배 혼합물: 말보로 라이트 궐련 2개에서 얻은 담배를 막자사발과 막자로 빻아 담배의 거친 분말을 생성하고, 가지 달린 시험관에 옮겨 담았다. 분말의 중량은 1.34g이고, 니코틴 염기 약 268μL(건조 분말 중량의 20%)를 상기 분말에 첨가하였다. (주걱을 사용하여) 첨가된 니코틴 염기와 분말을 골고루 섞었다. 니코틴 염기의 부피는 분말의 질량과 비교해 작았고, 그래서 분말은 니코틴으로 포화되지 않았다.
피루브산 : 피루브산 약 2 mL를 측정하여 각 실험을 위해 가지 달린 유리 시험관에 담고, 파스퇴르 피펫을 통해 공기 흐름을 유입시켰다.
테스트 절차: 본 실험에 두 개의 동일한 가지 달린 유리 시험관(시험관 A와 B)을 사용하였다. 시험관 A에는 피루브 산 약 2ml, 시험관 B에는 담배 혼합물(20% w/w 니코틴 염기가 보충된 담배 분말)이 있었다. 피루브산 증기(시험관 A로부터)가 담배 혼합물(시험관 B) 위로 지나가게 하고, 시험관 B의 배출구를 캠브리지 필터에 연결하여 자동 주사기 펌프를 사용해 2초간 35cc 부피의 공기를 (5초 간격으로) 10번(퍼프 10회) 또는 20번(퍼프 20회) 뽑아내면서 반응 생성물을 수집하였다. 시험관 A에서의 증기 형성은 시험관 A에 붙은 유리 피펫을 통해 기포를 생성시킴으로써 향상시켰다.
결과:
피루브산 증기를 20% w/w 니코틴 염기가 보충된 담배 분말 혼합물 위로 지나가게 하자마자 짙은 구름의 형성이 관찰되었다. 부피 35cc의 퍼프로 10회씩에 걸쳐 전달된 니코틴의 평균량이 표 1에 나타나 있다.
Figure 112011075417763-pct00001
논의:
이 실험 중에 관찰되는 눈에 보이는 짙은 구름의 형성이 있는 처음 퍼프 10회에서 니코틴 전달(평균 24.88μg/퍼프)은 20%w/w의 니코틴 염기가 보충된 담배 분말의 사용이 목표 삼은 에어로졸 형태로의 니코틴 전달(최소 10μg/퍼프)을 얻기 위한 성공적인 전략임을 시사한다. 그러나, 제11~제50회 퍼프에서는 시험관에 상당량의 니코틴(니코틴 268mg)이 있지만, 극적인 감소 현상을 관찰하였다. 감소는 담배 분말 전량을 코팅 또는 수분 공급하기에 부족한 니코틴 염기의 부피(액체 대 분말 비율) 때문일 수 있고, 이것이 부적절한 분산을 야기했다. 피루브산 증기와 에어로졸을 형성할 정도의 니코틴 염기의 양이 표면에 존재하도록 하기 위해, 우리는 20% w/w 니코틴이 보충된 담배 분말이 든 유리 시험관에 약 2mL의 탄산칼륨 포화용액을 첨가하고 50회의 퍼프를 수집하였다. 니코틴 전달은 어떤 극적인 감소 없이 일정하였고, 또한 평균 니코틴 전달은 두 배 증가하였다(대략 14 vs. 7μg/퍼프). 이와 같은 데이터는 담배 분말이 피루브산을 이용해 지속적인 니코틴 전달을 하려면 알칼리성 매체로 축축해지거나 또는 적셔져야 함을 가리킨다.
실험 2: 20% 니코틴 염기가 보충된 담배의 알칼리성 혼합물 위 피루브산
목적:
본 실험은 피루브산 증기가 건식 담배 중량 20% w/w에 니코틴 염기가 보충되고 석회(산화칼슘)의 포화 용액으로 알칼리화된 담배 혼합물 위를 지나갈 때 에어로졸 형태의 니코틴 전달을 조사하기 위해 고안되었다.
재료 및 방법:
담배 혼합물: 말보로 라이트 궐련에서 얻은 담배 약 1.5g을 가루로 빻아서 니코틴 염기 300μL(담배 분말의 20%w/w)와 혼합하였다. 10분 동안 기다린 후, 혼합물을 가지 달린 유리 시험관에 옮겨 담고 산화 칼슘 포화용액 5mL로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 방치한 뒤, pH를 측정하였다. 니코틴이 보충된 담배 혼합물의 pH는 11.91이었다.
피루브산 : 피루브산 약 2mL를 측정하여 각 실험을 위해 가지 달린 유리 시험관에 담고, 파스퇴르 피펫을 통해 공기 흐름을 유입시켰다.
테스트 절차 : 실험 1에 기술된 방법을 따랐고, 단 시험관 B는 궐련으로부터 얻은 담배 분말 1.5g, 니코틴 염기 300μL 그리고 산화칼슘 포화용액 5mL를 함유하였다.
결과:
가시적인 니코틴 입자 형성이 나타났고, 부피 35cc의 퍼프로 10회씩에 걸쳐 전달된 니코틴의 평균량이 표 2에 나타나 있다.
Figure 112011075417763-pct00002
논의:
니코틴 전달에 대한 데이터는 명확히 니코틴 전달은 20% 니코틴이 보충된 담배 분말이 산화칼슘의 포화용액으로 적셔졌을 때 향상되었음을 입증하였다. pH 값이 높을수록(선호될 수 있다) 니코틴 에어로졸 형성을 증가시켰다. 게다가, 니코틴 전달은 최소 50회 퍼프 동안 수용 가능한 가변성이 일관되었다.
실험 3: 10% 니코틴 염기가 보충된 알칼리성 담배 혼합물 위 피루브산
목적:
물과 수산화나트륨 펠릿 사이의 반응은 발열반응이고, 그렇기 때문에 우리는 발열반응으로 인한 온도 상승이 니코틴 전달을 향상시킬 것이라고 가설을 세웠다. 따라서, 우리는 니코틴 에어로졸 전달을 개선하기 위해 발열반응에 의해 (인 시츄( in situ)) 발생되는 열을 이용하는 것을 목표로 삼았다. 예비 실험으로서, 우리는 담배 분말에 10% w/w 니코틴 염기를 첨가하는 것으로부터 시작하였다.
재료 및 방법:
담배 혼합물: 말보로 라이트 궐련 한 개에서 얻은 담배 약 750mg을 거친 분말로 빻아서 10% 니코틴 염기(75μL)와 혼합하였다. 수산화나트륨 펠릿 약 2g을 (거친 분말로) 빻아서 가지 달린 유리 시험관에서 담배 분말과 혼합하였다. 그런 다음 물 3mL를 가지 달린 시험관에 첨가하고, 온도와 pH를 측정한 결과 각각 6O℃와 8.7이었다.
피루브산 : 각 실험을 위해 가지 달린 유리 시험관에 피루브산 약 2mL를 측정하여 담고, 파스퇴르 피펫을 통해 공기 흐름을 유입시켰다.
테스트 절차 : 실험 1에 기술된 방법을 따랐고, 단 시험관 B는 궐련으로부터 얻은 담배 분말 750mg, 니코틴 염기 75μL 및 증류수 3mL를 함유하였다.
결과:
가시적인 입자 형성이 나타났고, 부피 35cc의 퍼프로 10회씩에 걸쳐 전달된 니코틴의 평균량이 표 3에 나타나 있다.
Figure 112011075417763-pct00003
논의:
니코틴 전달에 대한 데이터는 발열 반응이 니코틴 전달을 향상시켰고, 담배의 니코틴 보충을 20%에서 10%로 감소시키는 것을 허용하였음을 입증하였다. 다시 말해, (발열 반응으로부터의) 열과의 조합으로 10% 니코틴이 보충된 담배는 실온에서 20% 니코틴이 보충된 담배의 니코틴 전달과 유사한 니코틴 전달을 일으켰다. 현 결과들은 몇 가지 종의 담배들이 잎에 니코틴을 8~10% 함유하고 있다고 보고된 바 있기 때문에 매우 고무적이다. 따라서 10% 니코틴이 보충된 담배 대신 천연 담뱃잎을 사용하여 니코틴 에어로졸을 얻는 것이 가능해야 한다. 본 실험에서 감소의 선형 패턴은 담배 혼합물의 감소된 온도(온도 의존적 전달)와 상관관계가 있을 수 있다. 우리가 가설을 세운 바로는 이와 같은 감소는 실험 내내 온도를 유지함으로써 보상될 수 있을 것이다.
실험 4: 10% 니코틴 염기가 보충된, 가열된 알칼리화된 담배 위 피루브산
목적:
우리는 온도가 니코틴 전달에 미치는 영향을 조사하기 위해 이 실험을 고안하였다. 본 실험에서, 10% w/w 니코틴 염기가 보충된 담배 화합물을 가열하기 위해 열원으로 항온수조(water bath)가 사용되었다.
재료 및 방법:
담배 혼합물 : 말보로 라이트 궐련으로부터 얻은 담배 약 750mg을 거친 분말로 빻아서, 10% 니코틴 염기(75μL)와 혼합하였다. 수산화나트륨 펠릿 2g을 (거친 가루로) 빻고, 가지 달린 유리 시험관에서 담배 분말과 혼합하였다. 그런 다음, 물 3mL을 가지 달린 시험관에 첨가하였고, 측정 온도는 6O℃였다. 니코틴이 보충된 담배 혼합물의 pH는 8.7이었다.
피루브산 : 피루브산 약 2mL를 측정하여 각 실험을 위한 가지 달린 유리 시험관에 담고, 파스퇴르 피펫을 통해 공기 흐름을 유입시켰다.
테스트 절차 : 실험 1에 기술된 방법을 따랐고, 단 시험관 B는 궐련으로부터얻은 담배 분말 750mg, 니코틴 염기 75μL 및 증류수 3mL를 함유하였고, 가지 달린 유리 시험관을 항온수조에 담갔다. 이 실험의 경우, 항온수조의 온도 범위는 88~96.2℃였다.
결과:
가시적인 니코틴 입자 형성이 나타났다. 부피 35cc의 퍼프로 10회씩에 걸쳐 전달된 니코틴의 평균량이 표 4에 나타나 있다.
Figure 112011075417763-pct00004
논의:
니코틴 전달에 대한 데이터는 열이 니코틴 전달을 현저히 향상시켰음을 나타냈다. 비록 니코틴 전달에 약간의 변동이 있지만, 감소의 선형 패턴은 없다. 그렇기 때문에, 니코틴이 보충된 담배에 열을 적용하는 것은 니코틴 에어로졸 전달을 현저히 향상시켰고, 또한 감소를 줄이는 데 일조하였다고 결론내리는 것이 안전하다.
실험 5: 가열되고 알칼리화된 5% 니코틴 염기가 보충된 담배 위 피루브산
목적:
우리는 피루브산 증기가 5% w/w 니코틴 염기가 보충된 담배 위를 지나갈 때의 온도가 니코틴 전달에 미치는 영향을 조사하기 위해 본 실험을 고안하였다.
재료 및 방법:
담배 혼합물: 말보로 라이트 궐련 1개로부터 얻은 담배 약 750mg을 거친 분말로 빻고, 5% 니코틴 염기(37.5μL)와 혼합하였다. 수산화나트륨 펠릿 약 2g을 (거친 분말로) 빻고, 가지 달린 유리 시험관에서 담배 분말과 혼합하였다. 그런 다음, 물 3mL를 가지 달린 시험관에 첨가하였고, 측정 온도는 8O℃였다. 니코틴이 보충된 담배 혼합물의 pH는 8.7이었다.
피루브산 : 각 실험을 위해 피루브산 약 2mL를 측정하여 가지 달린 유리 시험관에 담고, 파스퇴르 피펫을 통해 공기 흐름을 유입시켰다.
테스트 절차: 실험 1에 기술된 방법을 따랐고, 단 시험관 B는 궐련으로부터얻은 담배 분말 750mg, 니코틴 염기 37.5μL 및 증류수 3mL를 함유하였고, 가지 달린 유리 시험관은 항온수조에 담갔다. 이 실험의 경우, 항온수조의 온도 범위는 87.2~88.5℃였다.
결과:
가시적인 니코틴 입자 형성이 나타났다. 부피 35cc의 퍼프로 10회씩에 걸쳐 전달된 니코틴의 평균량에 대한 실험 결과가 표 5에 나타나 있다.
Figure 112011075417763-pct00005
논의:
니코틴 전달에 대한 데이터는 열이 니코틴 전달을 현저하게 향상시켰음을 나타내었다. 현 실험(5% 니코틴 염기 보충)에서, 니코틴 에어로졸 전달의 평균량은 10% 니코틴이 보충된 담배와 견줄 만하다. 비록 니코틴 전달에 약간의 변동이 있지만, 감소의 선형 패턴은 없다. 그렇기 때문에, 니코틴이 보충된 담배에 열의 적용은 니코틴 에어로졸 전달을 현저하게 향상시켰고 또한 감소를 줄이는 데 일조하였다. 게다가, 니코틴 염기의 5% 보충으로도 향상된 니코틴 에어로졸 전달을 달성하는 것이 가능하다. 이것은 여러 담배 종들이 담뱃잎에 약 5%의 니코틴이 있다고 보고된 바 있기 때문에 중요한 결과이다.
실험 6: 가열된, 알칼리화된 담배 위 피루브산
목적:
이전 실험의 결과들(실험 5)은 니코틴 에어로졸 전달이 5%w/w 니코틴 염기 보충으로도 실질적으로 향상됨을 입증해주었다. 그렇기 때문에, 우리는 니코틴 염기 보충이 전혀 없는 담배 분말을 사용하여, 니코틴 에어로졸 형성이 현저하게 나타나는지를 확인하기 위해, 이 실험을 실행하기로 결정했다.
재료 및 방법:
담배 혼합물 : 말보로 라이트 궐련 1개로부터 얻은 담배 약 750mg을 거친 분말로 빻아서, 가지 달린 유리 시험관에서 수산화나트륨 분말 약 2g과 혼합하였다. 그런 다음, 물 3mL를 담배와 수산화나트륨 혼합물에 첨가하였다(수산화나트륨과 물 사이의 발열반응의 측정 온도는 8O℃였다.) 담배의 pH는 8.4였다.
피루브산 : 각 실험을 위해 피루브산 약 2mL를 측정하여 가지 달린 유리 시험관에 담고, 파스퇴르 피펫을 통해 공기 흐름을 유입시켰다.
테스트 절차: 실험 1에 기술된 방법을 따랐고, 단 시험관 B는 궐련으로부터 얻은 담배 분말 750mg, 수산화나트륨 2g 그리고 증류수 3mL를 함유하였다; 그리고 가지 달린 유리 시험관을 항온수조에 담갔다. 이 실험의 경우, 항온수조의 온도 범위는 85.5~88.5℃였다.
결과:
가시적인 니코틴 입자 형성이 관측되었다. 부피 35cc의 퍼프로 10회씩에 걸쳐 전달된 니코틴의 평균량에 대한 실험 결과들이 표 6에 나타나 있다.
Figure 112011075417763-pct00006
논의:
이번 실험(니코틴 염기 보충 없음)에서 니코틴 에어로졸 전달의 평균량이 상당했고, 퍼프 60회 동안 니코틴 전달의 감소의 선형 패턴이 없었다. 열이 니코틴 증발을 향상시키는 역할을 하고 또한 (실온의 실험 환경에서 관찰된 바 있는) 니코틴 전달 감소를 줄이는 데 일조할 가능성이 큰 것으로 보인다.
실험 7: pH 10에서 가열되고 알칼리화된 담배 위 피루브산
목적:
우리는 pH 값을 10으로 증가시킴으로써 담배 혼합물에서 양성자가 공급되지 않은(이온화되지 않은) 니코틴의 농도 증가가 달성될 수 있다는 이론을 기초로, 본 실험을 고안하였다. 그렇기 때문에, 이온화되지 않은 니코틴은 피루브산으로의 니코틴 에어로졸 형성을 촉진할 것이다.
재료 및 방법:
담배 혼합물: 말보로 라이트 궐련 1개로부터 얻은 담배 약 750mg을 거친 분말로 빻아서, 가지 달린 유리 시험관에서 수산화나트륨 분말 약 2g과 혼합하였다. 그런 다음, 물 3mL를 담배와 수산화나트륨 혼합물에 첨가하였다(수산화나트륨과 물 사이의 발열반응의 측정 온도는 8O℃였다) 담배 혼합물의 pH는 탄산칼륨의 포화 용액을 첨가함으로써 10으로 조절하였고, 담배 혼합물의 최종 부피는 11mL로 증가하였다.
피루브산 : 각 실험을 위해 피루브산 약 2mL를 측정하여 가지 달린 유리시험관에 담고, 파스퇴르 피펫을 통해 공기 흐름을 유입시켰다.
테스트 절차: 실험 1에 기술된 방법을 따랐고, 단 시험관 B는 담배 혼합물(pH 10) 3mL를 함유했고, 가지 달린 유리시험관을 온도 범위가 91.3~93.1℃인 뜨거운 항온수조에 담갔다.
결과:
시각적인 니코틴 입자 형성이 나타났다. 부피 35cc의 퍼프로 10회씩에 걸쳐 전달된 니코틴의 평균량이 표 7에 나타나 있다.
Figure 112011075417763-pct00007
논의:
본 실험에서 니코틴 전달은 이전 실험(담배 혼합물의 pH가 8.4)에 비해 현저하게 높았다. 담배 혼합물의 일부분이 피루브산 증기와 반응하도록 허용되었을 때조차 니코틴 전달들이 상당함이 밝혀졌음을 주목하는 것 역시 흥미롭다. 그렇기 때문에, 담배 혼합물에서 pH 조절(바람직하기는 더 높은 pH)은 에어로졸로 더 많은 니코틴 전달을 달성하기 위해 산과 반응하도록 담배 니코틴이 양성자가 공급되지 않은 또는 이온화되지 않은 형태로 사용가능하게 하는 것이 대단히 중요하다. 담배 혼합물에서 가열 그리고 pH 증가(수산화나트륨 및/또는 탄산수소나트륨 또는 탄산칼륨 또는 수산화칼륨 또는 산화칼슘 또는 수산화칼슘)의 조합은 피루브산으로의 니코틴 에어로졸 형성을 향상시키는 데 적절한 방법이라고 결론짓는 것이 타당하다.
실험 8: 소형화된/궐련 크기의 장치(길이 lOcm 및 8 MM ID )에서 피루브산으로 담배 에어로졸 형성의 조사
목적:
본 실험은 궐련-크기의 장치를 고안하기 위해 수행하였다. 그렇기 때문에, 우리는 실험실에서의 디자인을 소비자용에 적합한 크기와 형태로 바꾸려고 노력하였다.
재료 및 방법:
사용된 매트릭스 재료:
피루브 산이 적재되는 매트릭스로 공기-청정제 윅(wick) 샘플(Porex Technologies의 X-40495 섬유)을 사용하였고, 촉촉해진, 알칼리화된 담배 화합물과 피루브산 공기 흐름 사이의 막으로서 치수가 ID 4mm, 길이 6cm인 롤 형태의 스테인리스 스틸 스크린(70 S/Steel Mesh, TSI Filtration Technologies, Sanford, NC 27332)을 사용하였다.
사용된 담배 혼합물:
말보로 라이트 궐련으로부터 얻은 담배 약 750mg을 거친 분말로 빻아서 유리 비커에서 거친 분말 형태의 수산화나트륨 2g과 혼합한 뒤, 증류수 1.5mL로 수분을 공급하였다.
실험의 고안:
공기-청정제 윅 한 조각에 피루브산(피루브산 원료 요소) 200μL를 적재하였다. 양쪽 끝에 테플론 와셔가 달린 롤 형태의 스테인리스 스틸 스크린(스테인리스 스틸 롤)을 ID 8mm, 길이 10cm인 테플론 관(외부 하우징)에 삽입하였다. 테플론 외부 하우징(담배 원료 요소)에 길이 4cm의 세로방향의 틈새를 만들어, 촉촉해진, 알칼리화된 담배 혼합물을 외부 하우징과 스테인리스 스틸 롤 사이에 빽빽이 채웠다. 세로방향의 틈새가 새지 않도록 테플론 테이프와 파라 필름 테이프로 감아서 막았다. 피루브산 원료 요소와 담배 원료 요소 사이의 간격은 2cm였다. 원료 요소들은 자동 주사 펌프에 의해 끌어 당겨진 일정 부피의 공기(퍼프당 2초 동안 35cc, 5초 간격으로 퍼프 10회)가 처음에는 피루브산 원료 요소를 통과하고, 그런 다음 담배 원료 요소를 통과하여 에어로졸을 형성하도록 배열하였다. 기부의 말단(proximal end)은 캠브리지 필터를 함유한 자동 주사기 펌프에 연결하여 에어로졸 생성물을 수집하였다. 상승된 온도(65~75℃) 실험의 경우, (담배 원료 요소만 있는) 길이 6cm의 장치를 열 테이프로 감고, 온도조절장치와 연결하였다. 이 장치는 샘플링하기 전에 3분 동안 가열하고/평형을 유지하였다.
결론:
니코틴 함량에 대해 샘플들을 분석하였고, 그 결과를 표 8과 표 9에 보고하였다.
Figure 112011075417763-pct00008
Figure 112011075417763-pct00009
논의:
본 데이터는 산과 염기를 둘 다 매트릭스에 적재할 때(이 경우, 산은 공기-청정제 윅에, 담배 원료는 롤 형 스테인리스 스틸 스크린에), 실험 7에 사용된 실험 장치로 얻은 바와 견줄만한 니코틴 전달을 얻었음을 나타낸다. 게다가, 상승된 온도(65~75℃) 조건은, 주변 조건에서의 니코틴 전달과 비교할 때, 니코틴 전달을 극적으로 증가(약 10배)시켰다.
실험 9: 캐스캐이드 임팩터를 사용하여, 알칼리화된 담배 혼합물에서의 니코틴과 피루브산에 의해 생성된 에어로졸 입자들의 입자 크기 계산
피루브산 약 2mL를 가지 달린 유리 시험관(산 시험관)에 담고, 또 다른 가지 달린 유리 시험관에 말보로 라이트 궐련 1개로부터 얻은 담배 분말 약 750mg과 수산화나트륨 또는 수산화칼슘 또는 수산화칼륨 분말 2g을 담았다; 그리고 물 약 3mL를 시험관(담배 혼합물 시험관)에 담았다. 순차적으로 산 시험관을 담배 혼합물 시험관에 연결하여, 산성 증기가 담배 혼합물 위를 지나갔다. 담배 혼합물 시험관은 일곱 단계(단계 3, 4, 5, 6, 7, 8 및 필터)로 이루어진 캐스케이드 임팩터(Cascade Impactor)에 연결하였다. 자동 주사 펌프를 사용하여 2초간 부피 35cc의 공기를 (5초 간격으로) 100번 (퍼프 100회) 끌어당기면서 에어로졸 생성물을 수집하기 위해, 캐스케이드 임팩터의 배출구를 캠브리지 필터 패드(보조 필터)에 연결하였다. 캐스케이드 임팩터의 각 단계에서 니코틴 함량을 평가하고, 에어로졸 입자들의 공기역학 중량 평균 지름을 계산하였고, 그 결과들은 표 10에 나타나 있다.
Figure 112011075417763-pct00010
실험 10: 담배 에어로졸, 루옌 E-궐련, 루옌 시가, 어코드 궐련 및 말보로 라이트 궐련으로부터 얻은 샘플에서 화합물(질소 함유 화합물)의 정성적 조사
목적:
본 실험은 몇몇 시판 중인 니코틴 전달 시스템 또는 장치와 비교했을 때 담배 에어로졸에서의 화합물(질소 함유 화합물)의 개수를 동정하기 위한 예비 시도였다.
재료 및 방법:
담배 에어로졸의 수집 : 가지 달린 유리 시험관(산 시험관)의 피루브산 약 2mL로부터의 피루브산 증기가 말보로 라이트 궐련으로부터 얻은 담배 분말 약 750mg, 수산화나트륨 2g 및 물 3mL를 함유하는 또 다른 가지 달린 시험관 위를 지나가게 했다. 두 번째 시험관은 캠브리지 필터를 통해 자동 주사기 펌프에 연결하여 10회의 퍼프를 수집하였다(5초 간격으로 2초 동안 부피 35cc인 퍼프를 수집). 캠브리지 필터를 메탄올 5mL에 적신 후, 추출하여 담배 에어로졸 추출물을 얻었다.
시판 중인 생성물로부터의 샘플 수집: 어코드 궐련을 어코드 가열 시스템에 삽입하고, 필터 측면을 자동 주사기 펌프에 연결하였다. 이와 마찬가지로, 루옌 e-궐련, 루옌 시가의 마우스피이스 및 말보로 라이트 궐련의 필터(점화 후)를 자동 주사기 펌프에 연결하고, 각 장치의 캠브리지 필터에서 10회의 퍼프를 수집하였다(5초 간격으로 2초 동안 부피 35cc인 퍼프를 수집). 캠브리지 필터를 메탄올 5mL에 적신 후, 추출하여 어코드 궐련 추출물, 루옌 e-궐련 추출물, 루옌 시가 추출물 및 말보로 궐련 추출물을 얻었다.
기구: 담배 에어로졸 추출물, 루옌 e- 궐련 추출물, 루옌 시가 추출물, 어코드 궐련 추출물 및 말보로 궐련 추출물 약 1μL을 각각 기체 크로마토그래피 장치(Agilent GC-HP6890 Series with NPD)에 주입하였다. 모든 샘플 주입에 대한 매개변수들은 동일하였다.
결과:
테스트 받은 샘플들(담배 에어로졸 추출물, 루옌 e-궐련 추출물, 루옌 시가 추출물, 어코드 궐련 추출물 및 말보로 궐련 추출물)의 총 이온 크로마토그램(TIC)들이 다음 그래프에 나타나 있다.
Figure 112011075417763-pct00011
Figure 112011075417763-pct00012
Figure 112011075417763-pct00013
Figure 112011075417763-pct00014
Figure 112011075417763-pct00015
논의:
담배 에어로졸 추출물의 총 이온 크로마토그램(TIC)의 그래프 설명(x-축은 머무름 시간(retention time), y-축은 감응계수(response factor, RF))은 해당 추출물이 질소 함유 화합물들에 대한 두 개의 피크를 가짐을 분명히 입증해주었다. 우리가 머무름 시간 3.8에서의 피크가 니코틴에 해당한다는 것을 알고 있지만, 머무름 시간 6.16에서의 다른 피크에 해당하는 물질은 밝혀지지 않았다. 정성적 TICs를 기초로, 말보로 궐련 추출물은 질소 함유 화합물들의 가장 복잡한 혼합물이고 한편 담배 에어로졸 추출물은 가장 순수한 것임이 아주 확실히 드러난다. 게다가, 특정 질소 함유 화합물들은 흡연자들의 발암 효과와 연관이 있어 왔는데; 담배 에어로졸은 이와 같은 발암 화합물들의 전달을 피할 것이다. 이와 같은 실험 결과들로부터, 담배 에어로졸이 종래 기술과 비교할 때 미량의 다른 질소 함유 화학물질들을 갖는 더 뛰어난 니코틴 전달 시스템이라고 결론지어질 수 있다.
본 명세서의 방법들을 사용하기 알맞게 조정된 예시적 장치
일부 구현예의 전달 장치는 담배 흡연 물품을 모방한 하우징을 포함한다. 상기 하우징은 흡연 담배 물품에 사용되는 어떤 물품의 크기, 형태 및/또는 구성을 모방할 수 있다. 본 발명에 따른 흡연 물품의 비-제한적인 예들은 궐련, 시가, 소형 엽궐련 및 파이프를 포함한다.
일부 구현예의 전달 장치는 약물 흡입 장치를 모방하는 하우징을 포함한다. 상기 하우징은 흡입을 위해 사용되는 어떤 약물적 장치의 크기, 형태 및/또는 구성을 모방할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 흡입 장치의 비-제한적 예들은 정량 흡입기, 가압 정량 흡입기, 건식 분말 흡입기, 분무기식 및 액체식 흡입기를 포함한다.
예시적 장치
도 1은 병행적 입자 형성 과정에서 사용하는 장치의 간소화된 도식이다. 장치 외벽(90)은 반사적 알루미늄 포일과 같은 구부러질 수 있는 단열 물질 및/또는 사이에 공기막 또는 진공이 있는 두 개의 동심(concentric) 벽들의 윤곽을 명확히 나타내는 가변성 물질일 수 있다. 콤파트먼트 100과 110은 천연 생성물 니코틴 원료 및 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료를 각각 함유한다. 이들은 분리벽(120)에 의해 분리된다. 기체성 운반체는 각각 구멍 130과 140을 통해 컴파트먼트 100 및 110에 진입하여, 니코틴 증기 및 입자 형성 화합물을 태우고, 이들을 임의의 배플들(baffles)(160)이 혼합을 위한 난류를 생성하는 혼합실(150)로 운반한다. 생성된 니코틴 입자들은 그런 다음 예를 들어 니코틴 및/또는 다른 알칼로이드(들)을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물들(미반응 화합물)을 제거하기 위한 필터(180)가 있을 수 있는 선택적 컴파트먼트 170을 통과한다. 그런 다음 니코틴을 포함하는 입자들은 구멍 185를 통해 기체성 운반체에 의해 밖으로 운반된다. 요소(190)는 니코틴을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료다. 원료 요소(190)는 예를 들어 피루브산으로 포화된 ePTFE 섬유 플러그일 수 있다. 이 구현예에서 니코틴 원료(200)은 3~5 마이크로미터 포어가 있는 구부러지는 그물형 외피(205)에 의해 붙들려 있는 미세하게 자르거나 또는 빻은 담배의 플러그이다. 이 예에서는 담배 내에 NaOH와 같은 분말화된 알칼리화 화합물(210)이 있다. 또한 물 또는 NaCl로 포화된 물과 같은 수용액의 앰플(220)은 니코틴 원료(200)으로 둘러싸여 있다. 앰플(220)은 외벽(90)을 변형시키고 외피(205)를 압박하는 압력이 적용될 때 파열되도록 조정되었다. 이로써 알칼리화 화합물 NaOH(210)를 용해하는 물이 방출된다. 이 반응은 일반적으로 발열반응이고, 따라서 열을 기여하여 니코틴의 방출을 추가로 증가시킨다. 일반적으로 장치 외벽(90)이 구부러지는 단열 물질인 구현예들에서 화학 반응을 가열원으로 사용한다. 온도는 또한 선택적 콤파트먼트 100과 110의 내벽에 댄 구부러지는 가열 요소 시트 230 및 240 그리고/또는 분리벽(120)에 통합된 가열 요소에 의해 통제될 수 있다. 가열 요소들은 일반적으로 배터리(250)에 의해 전원을 공급받는다. 장기 보관(예를 들어, 90일 초과)을 위해, 장치는 구멍 130, 140 및 185에 밀봉 및/또는 재밀봉되도록 조정될 수 있다. 선택적 구성에서, 콤파트먼트 100과 110은, 기체성 운반체가 혼합실(150)에 진입하기 전 연속적으로 하나를 통과해 다음으로 이동하도록, 선형 순차적으로 배열될 수 있다.
도 2a~c는 니코틴을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료(피루브산)에 이어 천연 생성물 니코틴 원료(담배)에 대한 순차적 구성을 지닌 예시적 장치를 나타낸다. 이 장치의 상세 설명이 상기 실험 8과 도면의 간단한 설명에 기술되어 있다.
본 명세서의 방법과 장치는 금연, 폐해 감소 및/또는 대체를 위한 치료적인 니코틴 전달에 유용하다. 그뿐만 아니라, 본 명세서의 장치 및 방법들은 담배 연소 또는 고온 (150℃ 초과) 제품들 대신, 대안적이고 일반적인 니코틴 전달 시스템으로서 유용하다.
본 발명과 이것의 유리한 점들이 상세히 기술되었지만, 부록에 첨부된 청구항들에 의해 정의된 발명의 정신과 범위로부터 벗어나지 않고 다양한 변화, 대체 및 변경이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다. 아울러, 본 출원의 범위는 명세서에 기술된 과정, 기계, 제조, 물질의 조성, 수단, 방법 및 단계들의 특별한 구현예에 국한되도록 고안된 것이 아니다. 당업자는 본 발명의 개시로부터, 본 명세서에 기술된 상응하는 구현예들이 본 발명에 따라 활용될 수 있듯이, 실질적으로 동일한 기능을 수행하고 또는 실질적으로 동일한 결과를 달성하는 (현재 존재하거나 또는 나중에 개발될) 과정, 기계, 제조, 물질의 조성, 수단, 방법 또는 단계를 쉽게 인식할 것이다. 이에 따라, 첨부된 청구항들은 그들의 범위 안에 이와 같은 과정, 기계, 제조, 물질의 조성, 수단, 방법 또는 단계들을 포함하도록 고안되었다.
본 명세서에 인용되거나, 또는 그렇지 않으면 본문에 출처를 밝힌 모든 참조문헌과 기타 정보는 비록 각각 별도로 병합되었으나, 이로써 참조에 의해 전체로서 병합된 것이다.

Claims (30)

  1. 니코틴을 개체(subject)에 전달하기 위한 장치로, 상기 장치는 하우징을 포함하고, 상기 하우징은:
    a) 서로 소통되고 그리고 기체성 운반체가 유입구를 통해 하우징으로 이동하고 하우징을 통과해 배출구를 통해 하우징 밖으로 이동할 수 있도록 조정된 유입구 및 배출구,
    b) 유입구와 소통되는 제1 내부 구역, 및
    c) 제1 내부 구역과 소통되는 제2 내부 구역을 포함하고,
    상기 장치는 유입구부터 배출구까지 포함하고,
    상기 제1 내부 구역은 니코틴을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료; 또는 천연 생성물 니코틴 원료 중 하나를 포함하고,
    상기 제2 내부 구역은 제1 내부 구역에서 선택되지 않은 원료를 포함하고,
    그리고 상기 천연 생성물 니코틴 원료는 담배 및 알칼리 물질을 포함하는 장치.
  2. 제1항에 있어서, 제1 내부 구역은 니코틴을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료를 포함하고, 제2 내부 구역은 천연 생성물 니코틴 원료를 포함하는 것인 장치.
  3. 니코틴을 개체에 전달하기 위한 장치로, 상기 장치는 하우징을 포함하고, 상기 하우징은:
    a) 서로 소통되고 그리고 제1 기체성 운반체가 제1 유입구를 통해 하우징으로 이동하고 하우징을 통과해 배출구를 통해 하우징 밖으로 이동하고, 그리고 제2 기체성 운반체가 제2 유입구를 통해 하우징으로 이동하고 하우징을 통과해 배출구를 통해 하우징 밖으로 이동할 수 있도록 조정된 제1 유입구, 제2 유입구 및 배출구,
    b) 제1 유입구와 소통되는 제1 내부 구역,
    c) 제2 유입구와 소통되는 제2 내부 구역, 및
    d) 제1 및 제2 내부 구역들 및 배출구와 소통되는 제3 내부 구역을 포함하고,
    상기 장치는 유입구부터 배출구까지 포함하고,
    상기 제1 내부 구역은 니코틴을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료를 포함하고, 상기 제2 내부 구역은 천연 생성물 니코틴 원료를 포함하고, 그리고 상기 천연 생성물 니코틴 원료는 담배 및 알칼리 물질을 포함하는 장치.
  4. 삭제
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 니코틴을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료가 니코틴을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물이 흡착된 흡착 요소를 추가로 포함하는 것인 장치.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 알칼리 물질이 산화칼슘, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨 및 탄산칼륨으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 장치.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 니코틴을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료와 소통되는 제1 저장소를 추가로 포함하고, 상기 제1 저장소는 니코틴을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물을 포함하는 장치.
  9. 흡입에 의해 니코틴을 개체에 전달하는 방법으로,
    a) 첫째, 기체성 운반체를 니코틴을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료; 또는 천연 생성물 니코틴 원료 중 하나와 소통되도록 배치시키고,
    b) 둘째, 상기 기체성 운반체를 단계 a)에서 선택되지 않은 원료와 소통되도록 배치시키고, 그리고
    c) 셋째, 니코틴을 포함하는 기체성 운반체를 개체에 제공하는 단계들을 포함하고,
    상기 천연 생성물 니코틴 원료는 담배 및 알칼리 물질을 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 하기 단계들을 포함하는 방법으로,
    a) 첫째, 기체성 운반체를 니코틴을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물과 소통되도록 배치시키고,
    b) 둘째, 상기 기체성 운반체를 천연 생성물 니코틴 원료와 소통되도록 배치시키고, 그리고
    c) 셋째, 니코틴을 포함하는 기체성 운반체를 개체에 제공하는 단계들을 포함하는 방법.
  11. 흡입에 의해 니코틴을 개체에 전달하는 방법으로,
    a) 제1 기체성 운반체를 니코틴을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료와 소통되도록 배치시키고,
    b) 제2 기체성 운반체를 천연 생성물 니코틴 원료와 소통되도록 배치시키고,
    c) 혼합된 기체성 운반체로 니코틴 입자들을 형성하도록 제1 및 제2 기체성 운반체를 혼합하고, 그리고
    d) 니코틴 입자들을 포함하는 혼합된 기체성 운반체를 개체에 제공하는 단계들을 포함하고,
    상기 천연 생성물 니코틴 원료는 담배 및 알칼리 물질을 포함하는 방법.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 니코틴을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료가 둘 이상의 전구체 화합물들을 포함하는 다수의 내부 구역들을 포함하는 것인 장치.
  13. 제12항에 있어서, 니코틴을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물이 염화암모늄을 포함하고, 둘 이상의 전구체 화합물들이 암모니아 및 염화수소를 포함하는 것인 장치.
  14. 제12항에 있어서, 니코틴을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물이 산을 포함하는 것인 장치.
  15. 제14항에 있어서, 산이 유기산인 것인 장치.
  16. 제15항에 있어서, 유기산이 2-케토산인 것인 장치.
  17. 제16항에 있어서, 2-케토산이 3-메틸-2-옥소발레르산, 피루브산, 2-옥소발레르산, 4-메틸-2-옥소발레르산, 3-메틸-2-옥소부탄산, 2-옥소옥탄산 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 장치.
  18. 삭제
  19. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 내부 구역을 포함하고, 상기 제3 내부 구역은 기체성 운반체 난류(turbulence) 요소, 추가 원료 요소 또는 둘 다를 포함하는 장치.
  20. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 정화제를 포함하는 배출구와 소통되는 내부 구역을 추가로 포함하는 장치.
  21. 제3항에 있어서, 제3 내부 구역이 풍미제를 포함하는 것인 장치.
  22. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 천연 생성물 니코틴 원료가 가열되는 것인 장치.
  23. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, a) 천연 생성물 니코틴 원료, b) 니코틴을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료, c) 기체성 운반체 또는 d) 이들의 조합 중 하나의 온도가, 150℃ 미만 또는 100℃ 미만인 것인 장치.
  24. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 천연 생성물 니코틴 원료로부터, 휘발성 니코틴의 방출을 늘리기 위해, 천연 생성물 니코틴 원료가 하기 중 하나 이상에 의해 처리된 것인 장치:
    a) 자르고, 다지고 또는 분쇄하는 것으로, 천연 생성물 니코틴 원료를 미세화하고;
    b) 천연 생성물 니코틴 원료의 pH를 중성 pH값보다 높이고;
    c) 액화되고 일부 내지 전부의 가시성 입자 물질을 제거하기 위해 청징된 현탁액을 생성하기 위해 천연 생성물 니코틴 원료를 혼합 또는 균일화하고;
    d) 천연 생성물 니코틴 원료를 니코틴 염기로 보충하고;
    e) 휘발 또는 휘발을 제외한 하나 이상의 수단을 통해 상기 니코틴이 더 용이하게 방출될 수 있도록 하기 위해 천연 생성물 니코틴 원료를 효소 또는 계면활성제로 처리하여 그 안에 함유된 셀룰로오스를 분해하고;
    f) 니코틴의 상대 농도를 증가시키기 위해, 분자 체 또는 분자 체를 제외한 하나 이상의 건조제를 사용하여 천연 생성물 니코틴 원료의 물 함량을 감소시키고;
    g) 염 고함량 용액을 사용하여 니코틴을 추출하고; 또는
    h) f)와 g)의 요소들의 조합을 사용한다.
  25. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 형성된 니코틴 입자들이 공기역학 중량 평균 지름이 6 마이크론 미만인 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, a) 천연 생성물 니코틴 원료, b) 니코틴을 포함하는 입자들을 형성하기 위한 화합물의 원료, c) 기체성 운반체, 또는 d) 이들의 조합 중 하나 이상의 온도를 증가시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  27. 제25항에 있어서, 천연 생성물 니코틴 원료를 하기 중 하나 이상에 의해 처리하여, 상기 천연 생성물 니코틴 원료로부터, 니코틴의 방출을 늘리는 방법:
    a) 자르고, 다지고 또는 분쇄하는 것으로, 천연 생성물 니코틴 원료를 미세화하고;
    b) 천연 생성물 니코틴 원료의 pH를 중성 pH값보다 높이고;
    c) 액화되고 일부 내지 전부의 가시성 입자 물질을 제거하기 위해 청징된 현탁액을 생성하기 위해 천연 생성물 니코틴 원료를 혼합 또는 균일화하고;
    d) 천연 생성물 니코틴 원료를 니코틴 염기로 보충하고;
    e) 휘발 또는 휘발을 제외한 하나 이상의 수단을 통해 상기 니코틴이 더 용이하게 방출될 수 있도록 하기 위해 천연 생성물 니코틴 원료를 효소 또는 계면활성제로 처리하여 그 안에 함유된 셀룰로오스를 분해하고;
    f) 니코틴의 상대 농도를 증가시키기 위해, 분자 체 또는 분자 체를 제외한 하나 이상의 건조제를 사용하여 천연 생성물 니코틴 원료의 물 함량을 감소시키고;
    g) 염 고함량 용액을 사용하여 니코틴을 추출하고; 또는
    h) f)와 g)의 요소들의 조합을 사용한다.
  28. 삭제
  29. 제25항에 따른 방법에 의해 니코틴을 개체에 전달하는 것을 포함하는 담배 제품 대체 방법.
  30. 제1항에 있어서, 제2 내부 구역 및 배출구와 소통되는 제3 내부 구역이 있는 것인 장치.
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