CN102355914B - 烟草基尼古丁气雾产生系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及传送烟草、其它植物和其它天然资源中尼古丁和/或其它生物碱的装置和方法。更具体地，本发明涉及不需要燃烧尼古丁源材料将尼古丁气雾传送到用户肺部的装置和方法。
Description
技术领域
本发明涉及传送烟草、其它植物和其它天然资源中尼古丁和/或其它生物碱的装置和方法。更具体地，本发明涉及不需要燃烧尼古丁源材料将尼古丁气雾传送到用户肺部的装置和方法。
背景技术
用肺部药物传送系统来传送治疗呼吸障碍的药物已经有十年了。肺部药物传送背后的原理是待传送至细支气管和肺泡的药物化合物的雾化。尽管面临着像颗粒尺寸优化和降解的挑战，许多公司已经开发了传送治疗糖尿病、偏头痛、骨质疏松和癌症药物的技术。
许多临床前和临床研究已经证明药物的肺部传送是治疗呼吸疾病和全身性疾病的有效方法。肺部传送的许多优点已经得到公认，包括快速起效、患者自身给药、降低副作用、易于通过吸入传送以及消除了打针。
据报道，为了将粉末直接传送到下呼吸道区域，粉末通常应当具有小于5μm的粒径。而且，已经发现5-10μm范围的粉末不能渗透到如此深处，反而往往刺激上呼吸道区域。
尽管尼古丁传送的上述医药应用和方法不同于传统的燃烧替代，但没有明显背离通过传统经皮和口服途径传送，包括通过吸入来进行肺部传送。
尼古丁作为烟草(或其它植物材料)比纯净态(例如尼古丁基料)可以更易于获得和储存，其中尼古丁以更稳定的形式保存。另外，使用烟草作为尼古丁的来源有利于其中的天然香料的传送。而且，天然存在于烟草中的其它生物碱例如原烟碱可以与尼古丁一起被传送。
但是，燃烧释放尼古丁会产生其它化合物与烟雾形式颗粒的复杂混合物。从烟草中释放尼古丁的接近燃烧热或高温条件(大于150℃)需要大量的能量和足以提供所需的高热量的热传递系统。在接近燃烧温度时从烟草中获得的尼古丁是燃烧时可得到的相对小部分。
因此，需要利用烟草或其它植物产品制备用于尼古丁传送的气雾的新方法。本公开部分描述了将这类尼古丁与形成在气流中传送的包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物相结合产生肺部传送的气雾的方法。
发明内容
发明简述
在某些实施方案中，本公开涉及通过吸入将尼古丁传送给受试者的方法，该方法包括以下步骤：
a)首先将气态载体与包含尼古丁的天然产品尼古丁源连通设置，
b)然后将气态载体与形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源连通设置，以及
c)再将包含尼古丁的气态载体提供给受试者。
在某些实施方案中，本公开涉及通过吸入将尼古丁传送给受试者的方法，该方法包括以下步骤：
a)首先将气态载体与形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源连通设置，
b)然后将气态载体与包含尼古丁的天然产品尼古丁源连通设置，以及
c)再将包含尼古丁的气态载体提供给受试者。
在某些实施方案中，本公开涉及通过吸入将尼古丁传送给受试者的方法，该方法包括以下步骤：
a)将第一气态载体与形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源连通设置，
b)将第二气态载体与包含尼古丁的天然产品尼古丁源连通设置，
c)将第一和第二气态载体合并在的气态载体中形成尼古丁颗粒，以及
d)将包含尼古丁颗粒的合并的气态载体提供给受试者。
在某些实施方案中，本公开涉及[0010]、[0011]或[0012]段的方法，其中形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源包含大量包含两个或多个前体化合物的内部区域。
在某些实施方案中，本公开涉及[0013]段的方法，其中形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物包含氯化铵以及包括氨和氯化氢的两种或多种前体化合物。
在某些实施方案中，本公开涉及[0010]-[0013]或[0014]的方法，其中形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物包含酸。
在某些实施方案中，本公开涉及[0015]的方法，其中所述酸为有机酸。
在某些实施方案中，本公开涉及[0016]的方法，其中在给定温度下所述有机酸比尼古丁基料具有更大的蒸气压。
在某些实施方案中，本公开涉及[0017]的方法，其中所述给定温度为25、30、40、45、60、70或100℃。
在某些实施方案中，本公开涉及[0016]、[0017]或[0018]的方法，其中所述酸选自由3-甲基-2-氧代戊酸、丙酮酸、2-氧代戊酸、4-甲基-2-氧代戊酸、3-甲基-2-氧代丁酸、2-氧代辛酸及其组合组成的组。
在某些实施方案中，本公开涉及[0010]-[0018]或[0019]的方法，其中形成的尼古丁颗粒的质量中值空气动力学直径小于6微米。
在某些实施方案中，本公开涉及[0020]的方法，其中所述颗粒的质量中值空气动力学直径小于1微米。
在某些实施方案中，本公开涉及[0020]的方法，其中至少某些颗粒的质量中值空气动力学直径为0.5-5微米。
在某些实施方案中，本公开涉及[0010]-[0021]或[0022]的方法，还包括提高形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物、形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源、尼古丁和/或其它生物碱、天然产品尼古丁源和/或气态载体的温度的步骤。
在某些实施方案中，本公开涉及[0023]的方法，其中提高温度至至少30℃或至少60℃。
在某些实施方案中，本公开涉及[0010]-[0023]或[0024]的方法，其中每体积提供给受试者的气态载体中包含至少10微克尼古丁。
在某些实施方案中，本公开涉及[0025]的方法，其中传送给受试者的气态载体体积是以单一量的形式提供的。
在某些实施方案中，本公开涉及停止使用烟草产品的方法，包含[0010]-[0025]或[0026]方法的一种或多种，还包含将治疗有效量的尼古丁传送给受试者以至少部分取代燃烧尼古丁产品(例如卷烟和雪茄)得到的尼古丁。
在某些实施方案中，本公开涉及治疗尼古丁治疗有益的疾病的方法，包含[0010]-[0025]或[0026]方法的一种或多种，其中将治疗有效量的尼古丁提供给受试者。
在某些实施方案中，本公开涉及[0028]的方法，其中所述疾病选自由尼古丁上瘾、肥胖症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化症及其组合组成的组。
在某些实施方案中，本公开涉及代替烟草产品的方法，包含通过[0010]-[0025]或[0026]的方法将尼古丁传送给受试者以代替燃烧烟草产品(例如卷烟和雪茄)得到的尼古丁。
在某些实施方案中，本公开涉及降低烟草产品危害的方法，包含通过[0010]-[0027]或[0028]的方法将尼古丁传送给受试者以取代燃烧烟草产品(例如卷烟和雪茄)得到的尼古丁。
在某些实施方案中，本公开涉及能完成[0010]-[0030]或[0031]的方法的装置。
在某些实施方案中，本公开涉及将尼古丁传送给受试者的装置，该装置包含一个外壳，该外壳包含：
a)互相连通并适配的入口和出口，这样气态载体可以通过入口传入外壳，传过外壳并通过出口传出外壳，从入口到出口该装置包含：
b)与入口连通的第一内部区域，该第一内部区域包含形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源或者天然产品尼古丁源，
c)与第一内部区域连通的第二内部区域，该第二内部区域包含步骤b)列出的另一种源，以及
d)可选地，与第一和第二内部区域和出口连通的第三内部区域。
在某些实施方案中，本公开涉及将尼古丁传送给受试者的装置，该装置包含一个外壳，该外壳包含：
a)互相连通并适配的入口和出口，这样气态载体可以通过入口传入外壳，传过外壳并通过出口传出外壳，从入口到出口该装置包含：
b)与入口连通的第一内部区域，该第一内部区域包含形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源，
c)与第一内部区域连通的第二内部区域，该第二内部区域包含天然产品尼古丁源，以及
d)可选地，与第一和第二内部区域和出口连通的第三内部区域。
在某些实施方案中，本公开涉及[0033]或[0034]的装置，其中出口处的局部真空能够牵引气态载体通过入口、第一区域、第二区域、第三区域(当存在时)，然后通过出口。
在某些实施方案中，本公开涉及[0033]、[0034]或[0035]的装置，其中形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源包含上面吸附有形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物的吸附元件。
在某些实施方案中，本公开涉及[0036]的装置，其中所述吸附元件包含玻璃、铝、聚乙烯对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚四氟乙烯(PTFE或)、膨体聚四氟乙烯(ePTFE)(例如在美国专利No.4,830,643中描述了ePTFE)和中的至少一种。
在某些实施方案中，本公开涉及[0033]-[0036]或[0037]的装置，还包含与形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源连通的第一储存器，该第一储存器包含形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物。
在某些实施方案中，本公开涉及[0033]-[0037]或[0038]的装置，包含第三内部区域，该第三内部区域任选包含气态载体湍流元件和/或其它源元件。
在某些实施方案中，本公开涉及[0033]-[0038]或[0039]的装置，还包含与任选包含净化剂的出口连通的内部区域元件。
在某些实施方案中，本公开涉及[0040]的装置，其中所述纯化剂包含活性炭。
在某些实施方案中，本公开涉及[0039]、[0040]或[0041]的装置，其中所述第三内部区域元件包含调味剂。
在某些实施方案中，本公开涉及[0039]或[0042]的装置，其中所述第三内部区域元件包含药物。
在某些实施方案中，本公开涉及[0043]的装置，其中所述药物包含尼古丁。
在某些实施方案中，本公开涉及[0033]-[0043]或[0044]的装置，其中所述外壳模拟了吸烟产品。
在某些实施方案中，本公开涉及[0045]的装置，其中所述吸烟产品是卷烟。
在某些实施方案中，本公开涉及所述[0010]-[0045]或[0046]的方法或装置的任一种，其中天然产品尼古丁源已经过下列方法的一种或多种处理以增加挥发性尼古丁和/或其它生物碱从天然产品尼古丁源中的释放：
●使天然产品尼古丁源细小化，例如切割、剁碎或研磨。
●将天然产品尼古丁源的pH值提高到高于中性pH值，例如高于pH8.0，高于pH9.0或高于pH10.0。
●将天然产品尼古丁源混合或均匀化而产生液化悬浮液，任选对该悬浮液进行澄清以除去部分或所有可见颗粒物。
●用尼古丁基料补充天然产品尼古丁源。
●为了使尼古丁更有效地通过挥发或其它方式释放，用酶或清洁剂处理天然产品尼古丁源使其中包含的纤维素断裂。
●为了增加尼古丁的相对浓度，使用分子筛或其它干燥剂降低天然产品尼古丁源的含水量。
●使用高盐含量溶液(例如饱和NaCl溶液或盐水)提取尼古丁和其它生物碱。在特定的实施方案中，该高盐含量溶液与尼古丁源(例如烟草叶)在≥25℃和/或≥pH7.0的情况下接触以增加尼古丁的提取量。参见“高尼古丁叶提取方法的尼古丁提取初步研究”http://tobaccodocuments.org/lor/89651655-1665.html。在其它实施方案中，尼古丁和高盐含量溶液可以是碱性的和/或加热的，以将提取的尼古丁浓缩成单独的相增加挥发。在≥25℃和/或≥pH 7.0的情况下首次处理后可以接着进行二次处理，使得得到的提取物是碱性的和/或加热的。
在某些实施方案中，本公开涉及所述[0010]-[0045]或[0047]的方法或装置的任一种，其中a)尼古丁源、b)形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源和/或c)气态载体的一种或多种低于150℃，优选低于100℃，例如25、30、40、45、60、70或80±5℃。
为了详细描述并更好地理解本发明，前面已经概述了本发明相当广泛的特征和技术优势。以下将描述本发明的其它特征和优势，其形成了本发明权利要求的主题。本领域技术人员应当理解可以容易地利用公开的概念和具体实施方案作为修改或设计完成本发明相同目的的其它结构的基础。本领域技术人员也应当认识到这类等同结构没有背离所附权利要求提出的本发明的精神和范围。当结合附图考虑时，从下面描述中讲更好地理解被认为是本发明特点的新特征，无论是有关其组织还是操作方法，以及进一步的目标和优势。但是，需要清楚理解的是，每一幅图仅用作说明和描述的目的，不旨在限定本发明。
附图简要说明
为了更全面地理解本发明，现结合附图采取下面描述作出参考，其中：
图1是示例性传送装置的平面图；
图2A-C是一组用在某些工作实施例中的实验装置的简图；图2A，工作实施例中使用的气雾微型化装置元件：1、Teflon管(内径8mm，长10cm)，2、Teflon垫圈(外径7mm)，3、冷轧不锈钢丝网(内径4mm，长6cm)，4、空气清新器插件，5、Teflon管(外径7mm)；图2B，组装装置中的元件：10、丙酮酸和烟草源所用的外外壳，20、烟草源，30、丙酮酸源；图2C，组装和顺序设计的尼古丁传送装置：20、包装在冷轧不锈钢丝网和Teflon外外壳之间的润湿的烟草混合物，30、空气清新器插件中的丙酮酸，60、丙酮酸源和烟草源之间的缝隙(2cm)，40、进气口，50、烟草气雾出口。
详述
本文所用的“颗粒”可以是指液滴、固体颗粒或两者的组合，例如以液滴为核的固体颗粒。
本文所用的“治疗有效量”可以是指在受试者(一般是人体受试者)体内达到治疗效果的尼古丁浓度或用量。所述受试者在疾病或医学上定义的条件方面有改善。所述改善是任何与疾病相关的症状减轻或修复。所述改善是可见的或可测量的改良结果。因此，本领域技术人员理解治疗可以改善病情，但是不可能彻底治愈疾病。某些实施方案中的治疗效果可能包括降低或消除尼古丁上瘾的受试者或正经历尼古丁戒断症状的受试者对尼古丁的渴求。
本文描述的方法涉及一个有关利用烟草作为尼古丁源从尼古丁传送装置得到尼古丁剂量的惊人发现。发明人已经意外地确认了增加每单位重量烟草传送给受试者的尼古丁剂量的方法。该发现的重要性在于尼古丁传送受试体验者吸烟或类似烟草燃烧产品时替代能力提高。随着尼古丁传送数据增大，在尝试戒烟的过程中，应用本文描述的方法的受试者将被提供卓越的尼古丁替代疗法，降低和/或替代危害。这些发现可以进一步应用于来自烟草的其它生物碱，以及来自其它植物和其它天然资源的尼古丁和其它生物碱。
在某些实施方案中，该方法包括将气态载体和尼古丁和/或其它生物碱源接触的步骤。然后这些实施方案中的气态载体与能够改善颗粒形成为适于肺部传送的尺寸的形成包含尼古丁和/或其它生物碱颗粒的化合物结合。在某些实施方案中，该形成包含尼古丁和/或其它生物碱颗粒的化合物能够与尼古丁基料反应形成盐。在特定的实施方案中，该形成包含尼古丁和/或其它生物碱颗粒的化合物能够与尼古丁基料反应形成盐颗粒。在优选的实施方案中，所述颗粒的质量中值空气动力学直径小于6微米，更优选小于1微米。(质量中值空气动力学直径的测定参见Katz IM，Schroeter JD，Martonen TB，影响气雾化胰岛素沉积的因素，糖尿病技术与治疗，vol.3(3)，2001，pp387-397，并入作为该教导的参考)。
气态载体及其来源
气态载体可以是能够包含尼古丁蒸气(包括尼古丁基料蒸气)和形成包含尼古丁和/或其它生物碱颗粒的化合物的任意气体。基于预期的用途、尼古丁和形成包含尼古丁和/或其它生物碱颗粒的特定化合物的形式，本领域技术人员将能够容易地选择合适的气态载体。在优选的实施方案中，气态载体相对于尼古丁和/或形成包含尼古丁和/或其它生物碱颗粒的化合物的形式基本上是惰性的，至少在打算传送给受试者的一段时间。在某些实施方案中，气态载体是环境空气。在其它实施方案中，气态载体是基本上纯的气体，例如二氧化碳或氮气、或这类气体的混合物。在这样的实施方案中，从容器中提供气态载体，该容器设计用于保持和传送气态载体以使本文描述的方法生效。例如，在使用计量吸入器装置的实施方案中，气态载体可以包含促进剂氢氟碳化物，其包括氢氟烷烃(HFA)。在这些实施方案的某些中，HFA是HFA 134a和HFA 227中的一种或多种。
形成包含尼古丁和/或其它生物碱颗粒的化合物
形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物是能够增加1)负载尼古丁蒸气的气态载体或2)负载形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物的气态载体中尼古丁颗粒总浓度然后与尼古丁源连通设置的那些化合物。在25℃下尼古丁的蒸气压为0.04mmHg。优选形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物在给定的温度下蒸气压大于尼古丁，特别是使用室温时。非限定性的实例包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸或硫酸，以及有机酸，包括饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸、饱和脂环酸和不饱和脂环酸、芳香酸(包括杂环芳香酸)、多元羧酸、羟基酸、烷氧酸、酮酸和氧化酸、硫代酸、氨基酸、以及任选被一个或多个杂原子取代的前述的一种，杂原子包括但不限于卤素。在某些实施方案中，形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物是羧酸。在某些实施方案中，羧酸为“2-羰基酸”类。在这些实施方案的某些中，羧酸为酮酸类，已知称为2-酮酸。在这些实施方案的某些中，所述酸选自由3-甲基-2-氧代戊酸、丙酮酸、2-氧代戊酸、4-甲基-2-氧代戊酸、3-甲基-2-氧代丁酸、2-氧代辛酸、及其组合组成的组。在某些实施方案中，形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物形成固体颗粒，例如盐颗粒。包含这类盐颗粒的实施方案具有被中和优势，这样避免了尼古丁基料辛辣、涩口的味道。在其它实施方案中，形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物形成液滴气雾。
另外，形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物形成特别的气雾，例如其颗粒可以吸附或吸收尼古丁基料。在特定的实施方案中，该特别的气雾包括氯化铵颗粒。在包含形成尼古丁颗粒或将尼古丁吸附/吸收到颗粒上的实施方案中，形成的颗粒尺寸优选小于6微米，更优选小于5微米或小于1微米。
尼古丁和/或其它生物碱源
含有尼古丁和/或其它生物碱的任意天然材料可适于用作尼古丁源。优选植物材料，特别是烟草。通过举例的方式，接下来的讨论将专门针对来自烟草的尼古丁。
为了从烟草中挥发出足够量的尼古丁蒸气，可以调整许多参数，包括：a)进入烟草的气流温度；b)烟草的尼古丁浓度；和/或c)在烟草(作为水溶液形式)中加入其它(优选非挥发性的)碱性物质(例如氧化钙或氢氧化钙或氢氧化钠或碳酸氢钠或氢氧化钾或碳酸钾)以促进尼古丁蒸气的释放；d)用其它试剂蒸煮植物，例如可以在碱化前进行以优化尼古丁产量。
形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源
在某些方法的实施方案中，气态载体与形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物预先结合。本文描述的方法的其它实施方案包括在气态载体通过尼古丁源之前或同时用形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物装载气态载体的步骤。另外，气态载体可以先用尼古丁气体或蒸气装载，然后与形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物结合。像这样的先后顺序具有使每口吸入的总空气体积最小化、尼古丁浓度趋于最大化的优势。另外，可以使用并列顺序，其中气态载体用尼古丁和形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物分别装载，两者结合形成含有尼古丁颗粒的气态载体。并列顺序可以避免气雾颗粒通过装置流出的潜在障碍(例如限流孔)。在某些实施方案中，并列顺序也可以减轻在先后顺序时有时候观察到的尼古丁产量的下降。
在包括用形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物装载气态载体(含有或不含有尼古丁)的实施方案中，形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物通常是形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源的形式。这些实施方案中的气态载体通常直接与源接触，这样形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物可以从源进入气态载体。在其它实施方案中，形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物和尼古丁分别与气态载体结合，然后两者结合在气态载体中形成尼古丁颗粒。在某些实施方案中，形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源包含源元件，其含有吸附或吸收形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物的材料。源元件材料相对于形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物通常会是惰性的。在某些实施方案中，形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物是上述的酸。这类实施方案中的吸附元件材料的非限定性实例包括玻璃、不锈钢、铝、PET、PBT、PTFE、ePTFE和这类实施方案中吸收元件材料的非限定性实例包括PE和PP。
在某些实施方案中，形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源可以是或者是与形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物的容器连通的。在某些实施方案中，该容器含有大量液体形式的形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物，而液体容器与吸附或吸收源元件连通。在其它实施方案中，尼古丁容器是源元件的一部分或者形成源元件的一部分。这类源和容器的组合的非限定性实例可以是用形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物溶液浸透的材料(例如PE或PP)。在特定的实施方案中，容器提供足够量的溶液使传送装置能够在所需的时间范围内提供治疗有效剂量的尼古丁。非限定性实例可以是能够传送足量形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物的装置，使得在所需天数(例如1-7天)中每天所需口数(例如200)每35立方厘米“口”气态载体能够传送0-100微克尼古丁。在一些实施方案中，传送的尼古丁量为每35立方厘米“口”在10-110、20-100、50-100或40-60微克之间。传送0微克尼古丁的实施方案通常是打算作为逐步戒烟计划的终点。
温度
在某些方法的实施方案中，该方法包括提高气态载体、用作尼古丁和/或其它生物碱源的烟草或其它植物产品以及形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物中的一种或多种的温度的步骤。这种温控步骤通常用来调节或进一步增加尼古丁的传送量。在某些实施方案中，只有用别的方法一般预期传送的尼古丁水平下降到所需的最小值以下时才增加温度。在某些实施方案中，每35cc体积口的尼古丁可以大于20微克，优选大于30微克，更优选大于40微克。例如，常用的目标传送浓度是用尼古丁传送领域已知技术测定的每35立方厘米体积“口”40-50微克尼古丁。参见联邦贸易委员会测定美国卷烟中焦油、尼古丁和一氧化碳的烟卷测试方法：国家癌症研究所特别委员会的报告，吸烟和烟草控制第7号专著，R.Shopland博士(编)，达比，宾夕法尼亚州，黛安出版公司，1996年。在某些实施方案中，通常是首先采用较低的温度，随着时间推移增加温度来维持来自尼古丁源的所需的尼古丁传送浓度。在其它实施方案中，使用过程保持恒定的温度。在某些实施方案中，升高温度至最高100℃、最高70℃、最高80℃、或者升高温度至80±5℃。例如可以将气态载体或植物材料加热到60℃，以便维持尼古丁的释放并以所需的浓度范围(例如每口20-50微克)在多口上传送。在某些实施方案中温控可以通过温控元件实现。这种元件可以是能够使气态载体、尼古丁和/或形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物达到所需的目标温度的任何已知的机械装置。
在特定的实施方案中，使用同样的技术用氧化钙或氢氧化钙或氢氧化钠或碳酸氢钠或碳酸钾或氢氧化钾碱化尼古丁源(例如烟草)，从而增加尼古丁蒸气的形成，也可以用同样的技术加热烟草，进一步增加尼古丁的释放。例如，氢氧化钠溶于水时通过放热反应释放出热量。
本公开提供了在低于150℃的温度下传送来自天然产品尼古丁源(例如烟草)的尼古丁和/或生物碱的方法。这种相对低温的实施方案一般具有降低从尼古丁和/或其它生物碱源中释放的化合物复杂性的优势。例如烟草特有亚硝胺，例如4-(甲基亚硝胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)和N’-亚硝胺基降烟碱(NNN)被怀疑是致癌物质。参见Hecht，SS、Hoffmann，D.烟草特有亚硝胺，烟草和烟草烟雾中重要的致癌基团，癌症，1988年第9期第875-884页。这些化合物具有大于150℃的已知沸点。参见一些烟草特有N-亚硝胺，有关人类致癌风险评估的IARC专著，IARC专著，第89卷(2007)；ISBN-139789283212898。本发明的低温实施方案在150℃以下操作，优选低于100℃，例如在80±5℃，能够首次既从烟草中产生足量的尼古丁蒸气，以使得每35立方厘米体积“口”传送治疗有效剂量的尼古丁，同时避免高于其沸点(例如高于150℃)时发生的烟草特有亚硝胺的挥发性提高。下面实验10中得到证明了低温实施方案减少释放的化合物数目的重要性。测试低温实施方案的氮化合物的释放。低温实施方案与典型的商业卷烟相比较。正如所示的和众所周知的，卷烟烟雾中含有例如上述烟草特有亚硝胺的含氮化合物的复杂混合物。测试的低温实施方案在从根本上消除了卷烟烟雾中可见的其它含氮化合物释放时传送尼古丁。通过与高温、非燃烧Accord系统相比较进一步证明了低温的重要性。Accord采用电加热器将烟草的温度升高至约950华氏度(510℃)。Holzman，D.“安全的卷烟替代物？产业批判说‘还没有’”，国家癌症研究所杂志，1999年91(6)：502-504；doi：10.1093/jnci/91.6.502。该温度远低于烟草的燃烧点(约1650°F)。正如人们从上述有关烟草特有亚硝胺的讨论中预期的，Accord系统仍然传送着含氮化合物的复杂组合物(虽然明显少于烟草烟雾中可见的)。与Accord系统相比，本文描述的低温实施方案展示了降低基于烟草传送系统的烟草中共同释放的含氮化合物的明显进步。这些实施方案也具有减少或消除侧流和/或二手烟的优势。
装置
本文描述的方法通常采用在装置运行时特别适用于执行本文描述的方法的传送装置来完成。采用前面的指导，本领域技术人员能够设计并生产出各种传送装置。但是发明人本文提供的许多传送装置是为了用具体实例的方式进一步说明本文的方法及其实际应用。传送到装置用户的气态载体可以包括治疗有效剂量的尼古丁以戒烟、降低和/或替代危害。优选的传送装置实施方案是肺部传送系统。肺部传送系统能够传送合适粒径和粒径变化低的恒定剂型到深肺部位。在各种已有的非侵入性药物传送技术(包括经鼻、经皮、含服和无针注射)中，肺部传送展示了精确的剂量滴定、快速吸收和传送新药物的高生物利用度以及改善现有化合物传送的独特潜力。
具体实施方式
形成烟草基尼古丁气雾的合适实验设计的筛选
对几个实验设计进行下述的测试，允许酸蒸气立即与碱蒸气反应来评估气雾颗粒的生成。
实验#1：丙酮酸对尼古丁基料补充的烟草粉末
目的：本实验是用来探讨当丙酮酸蒸气通过用相对于干烟草重量20％w/w的尼古丁基料补充的烟草混合物时，尼古丁以气雾形式的传送。
材料和方法
烟草混合物：将来自2万宝路淡味卷烟的烟草用研钵和杵磨碎产生烟草的粗粉并转移到侧臂试管中。粉末的重量为1.34g，约268μL尼古丁基料(相对于干粉重量的20％)加入到粉末中。将粉末与加入的尼古丁基料(用药匙)充分混合。尼古丁基料的体积比粉末的重量小，因此粉末不会充满尼古丁。
丙酮酸：每个实验在侧臂玻璃试管量入约2mL丙酮酸，通过巴斯德吸管引入气流。
测试过程：本实验使用两个相同的侧臂玻璃试管(试管A和B)。试管A含有约2ml丙酮酸，试管B含有烟草混合物(用20％w/w尼古丁基料补充的烟草粉末)。丙酮酸蒸气(来自试管A)通过烟草混合物(试管B)，试管B的出口与Cambridge过滤器连接，在使用自动注射泵牵引35cc体积空气持续2秒(间隔5秒)10次(10口)或20次(20口)的基础上收集反应产物。通过连接的玻璃吸管鼓泡增加试管A中蒸气的形成。
结果：
当丙酮酸蒸气通过20％w/w尼古丁基料补充的烟草粉末混合物时观察到密集的云状物形成。每10口35cc体积传送的尼古丁平均量填在表1中。
表1.室温下丙酮酸蒸气通过20％尼古丁基料补充的烟草粉末
讨论：
在实验过程中观察到密集可见云状物形成的头10口(平均24.88μg/口)尼古丁传送表明使用20％w/w尼古丁基料补充的烟草粉末是获得气雾形式尼古丁目标传送(最小量为10μg/口)的成功策略。但是，从11口到50口观察到了大幅的下降现象，虽然在试管中有大量尼古丁(268mg尼古丁)。这种下降可能是由于尼古丁基料体积(液体对粉末的比率)的不足以包覆/润湿全部量的烟草粉末，导致不合理分布。为了使添加量的尼古丁基料能够在表面形成含有丙酮酸蒸气的气雾，我们在含有20％w/w尼古丁补充的烟草粉末的玻璃试管中加入约2mL的饱和碳酸钾溶液并收集50口。尼古丁的传送是恒定的，没有任何大幅下降，尼古丁的平均传送量也增长了两倍(约14对7μg/口)。数据表明烟草粉末应当用碱性介质润湿或浸泡来维持用丙酮酸传送尼古丁。
实验#2：丙酮酸对20％尼古丁基料补充的烟草碱性混合物
目的：
本实验是用来探讨当丙酮酸蒸气通过用干烟草重量20％w/w的尼古丁基料补充并用饱和石灰(氧化钙)溶液碱化的烟草混合物时，尼古丁以气雾形式的传送。
材料和方法：
烟草混合物：将约1.5g来自万宝路淡味卷烟的烟草磨碎并与300μL尼古丁基料(烟草粉末的20％w/w)混合。等待10分钟，然后将混合物转移到侧臂玻璃试管中并用5mL饱和氧化钙溶液处理。将混合物在室温下静置2小时，测定pH值。尼古丁补充的烟草混合物的pH值为11.91。
丙酮酸：每个实验在侧臂玻璃试管量入约2mL丙酮酸，通过巴斯德吸管引入气流。
测试过程：此处采用实验#1中描述的方法，除了试管B含有1.5g来自卷烟的烟草、300μL尼古丁基料和5mL饱和氧化钙溶液。
结果：
发现可见的尼古丁颗粒形成，每10口35cc体积传送的尼古丁平均量填在表2中。
表2.室温下丙酮酸蒸气通过20％尼古丁基料补充的碱性烟草混合物
讨论：
尼古丁传送的数据清楚地证明，当20％尼古丁补充的烟草粉末用饱和氧化钙溶液浸泡时，增加了尼古丁的传送。较高的pH值可能有利于尼古丁气雾的形成。另外，尼古丁的传送是恒定的，至少50口的变化是可接受的。
实验#3：丙酮酸对10％尼古丁基料补充的烟草碱性混合物
目的：
水和氢氧化钠颗粒之间的反应是放热反应，因此我们推测放热反应产生的温度升高会增加尼古丁的传送。因此，我们的目的是利用放热反应(原位)产生热量的优势来提高尼古丁气雾的传送。作为初步实验，我们开始在烟草粉末中加入10％w/w尼古丁基料。
材料和方法：
烟草混合物：将约750mg来自万宝路淡味卷烟的烟草磨碎成粗粉并与10％尼古丁基料(75μL)混合。将约2gm氢氧化钠颗粒磨碎(粗粉)并在侧臂玻璃试管中与烟草粉末混合。然后，在侧臂试管中加入3mL水，测得温度和pH值分别为60℃和8.7。
丙酮酸：每个实验在侧臂玻璃试管量入约2mL丙酮酸，通过巴斯德吸管引入气流。
测试过程：此处采用实验#1中描述的方法，除了试管B含有750mg来自卷烟的烟草、75μL尼古丁基料和3mL蒸馏水。
结果：
发现可见颗粒形成，每10口35cc体积传送的尼古丁平均量填在表3中。
表3.室温下丙酮酸蒸气通过10％尼古丁基料补充的碱性烟草混合物
讨论：
尼古丁传送的数据证明，放热反应增加了尼古丁的传送，允许烟草的尼古丁补充从20％降低到10％。换句话说，10％尼古丁补充的烟草结合热量(来自放热反应)产生了与室温下20％尼古丁补充的烟草类似的尼古丁传送。目前的结果是令人鼓舞的，因为已经报道某些品种的烟草叶中含有8-10％的尼古丁。因此，用天然烟草叶代替10％尼古丁补充烟草来形成尼古丁气雾应当是有可能的。可以校正本实验中下降的线性模式并降低烟草混合物的温度(温度取决于传送)。我们推测可以通过在整个实验过程中保持温度来补偿这种下降。
实验#4：丙酮酸对加热的10％尼古丁基料补充的烟草碱性混合物
目的：
我们设计这个实验是为了探讨温度对尼古丁传送的作用。在该实验中，水浴作为热源来加热已经用10％w/w尼古丁基料补充的烟草混合物。
材料和方法：
烟草混合物：将约750mg来自万宝路淡味卷烟的烟草磨碎成粗粉并与10％尼古丁基料(75μL)混合。将约2gm氢氧化钠颗粒磨碎(粗粉)并在侧臂玻璃试管中与烟草粉末混合。然后，在侧臂试管中加入3mL水，测得温度为60℃，尼古丁补充的烟草混合物的pH值为8.7。
丙酮酸：每个实验在侧臂玻璃试管量入约2mL丙酮酸，通过巴斯德吸管引入气流。
测试过程：此处采用实验#1中描述的方法，除了试管B含有750mg来自卷烟的烟草、75μL尼古丁基料和3mL蒸馏水，侧臂玻璃试管浸在水浴中。实验中水浴的温度范围为88-96.2℃。
结果：
发现可见颗粒形成，每10口35cc体积传送的尼古丁平均量填在表4中。
表4.丙酮酸蒸气通过加热的10％尼古丁基料补充的碱性烟草混合物
讨论：
尼古丁传送的数据表明热量大幅地增加了尼古丁的传送。虽然在尼古丁传送中有一些变化，但没有线性模式的下降。因此，可以可靠地得出结论：对尼古丁补充的烟草施加热量显著增加了尼古丁气雾的传送，也有助于减少下降。
实验#5：丙酮酸对5％加热的尼古丁基料补充的烟草碱性混合物
目的：
我们设计该实验是为了探讨当丙酮酸蒸气通过5％w/w尼古丁基料补充的烟草时，温度对尼古丁传送的作用。
材料和方法：
烟草混合物：将约750mg来自万宝路淡味卷烟的烟草磨碎成粗粉并与5％尼古丁基料(37.5μL)混合。将约2gm氢氧化钠颗粒磨碎(粗粉)并在侧臂玻璃试管中与烟草粉末混合。然后，在侧臂试管中加入3mL水，测得温度为80℃，尼古丁补充的烟草混合物的pH值为8.7。
丙酮酸：每个实验在侧臂玻璃试管量入约2mL丙酮酸，通过巴斯德吸管引入气流。
测试过程：此处采用实验1中描述的方法，除了试管B含有750mg来自卷烟的烟草、37.5μL尼古丁基料和3mL蒸馏水，侧臂玻璃试管浸在水浴中。实验中水浴的温度范围为87.2-88.5℃。
结果：
发现可见尼古丁颗粒形成，每10口35cc体积传送的尼古丁平均量填在表5中。
表5.丙酮酸蒸气通过加热的5％尼古丁基料补充的碱性烟草混合物
讨论：
尼古丁传送的数据表明热量大幅地增加了尼古丁的传送。本实验(5％尼古丁基料补充)中的尼古丁气雾传送的平均量比得上10％尼古丁补充的烟草。虽然在尼古丁传送中有一些变化，但没有线性模式的下降。因此，对尼古丁补充的烟草施加热量显著增加了尼古丁气雾的传送，也有助于减少下降。而且，5％尼古丁基料补充甚至可能达到更高的尼古丁气雾传送。这是一个重要结论，因为已经报道许多烟草品种在烟草中具有约5％的尼古丁。
实验#6：丙酮酸对加热的碱性烟草
目的：
前面的实验结果(实验#5)已经证明即使在5％w/w尼古丁基料补充的情况下尼古丁气雾的传送已经大大增加。因此，我们决定使用不含有任何尼古丁基料补充的烟草粉末进行本实验，看看是否会有任何明显的尼古丁气雾形成。
材料和方法：
烟草混合物：将约750mg来自万宝路淡味卷烟的烟草磨碎成粗粉并在侧臂玻璃试管中与约2gm氢氧化钠粉末混合。然后，在烟草和氢氧化钠混合物中加入3mL水(测得氢氧化钠和水之间放热反应的温度为80℃)，烟草混合物的pH值为8.4。
丙酮酸：每个实验在侧臂玻璃试管量入约2mL丙酮酸，通过巴斯德吸管引入气流。
测试过程：此处采用实验1中描述的方法，除了试管B含有750mg来自卷烟的烟草、2g氢氧化钠和3mL蒸馏水；侧臂玻璃试管浸在水浴中。实验中水浴的温度范围为85.5-88.5℃。
结果：
发现可见尼古丁颗粒形成，每10口35cc体积传送的尼古丁平均量的实验结果填在表6中。
表6.丙酮酸蒸气在pH 8.4下通过加热的烟草混合物
讨论：
本实验(没有尼古丁基料补充)中的尼古丁气雾传送的平均量是非常重要的，60口尼古丁传送中没有线性模式的下降。看起来可能是热量用于增加尼古丁的传送，也有助于减少尼古丁传送的下降(其在室温实验条件下观察到)。
实验#7：在pH10下丙酮酸对加热的碱性烟草
目的：
基于增大pH至10可以使烟草混合物中未质子化的(未离子化的)尼古丁的浓度增加的理论，我们设计了本实验。因此，未离子化的尼古丁会促进用丙酮酸形成尼古丁气雾。
材料和方法：
烟草混合物：将约750mg来自万宝路淡味卷烟的烟草磨碎成粗粉并在侧臂玻璃试管中与约2gm氢氧化钠粉末混合。然后，在烟草和氢氧化钠混合物中加入3mL水(测得氢氧化钠和水之间放热反应的温度为80℃)，添加饱和碳酸钾溶液将烟草混合物的pH值调整到10，烟草混合物的最终体积增加至11mL。
丙酮酸：每个实验在侧臂玻璃试管量入约2mL丙酮酸，通过巴斯德吸管引入气流。
测试过程：此处采用实验#1中描述的方法，除了试管B含有约3mL烟草混合物(pH10)，侧臂玻璃试管浸在温度范围为91.3-93.1℃的热水浴中。
结果：
发现可见尼古丁颗粒形成，每10口35cc体积传送的尼古丁平均量的实验结果填在表7中。
表7.丙酮酸蒸气在pH10下通过加热的烟草混合物
讨论：
本实验的尼古丁传送明显高于前面的实验(其中烟草混合物的pH值为8.4)。也有意思地注意到即使允许一部分烟草混合物与丙酮酸反应，发现尼古丁的传送依然是大量的。因此，在烟草混合物中pH的调整(优选较高pH)是以未质子化或未离子化的形式利用烟草尼古丁与酸反应得到较高的气雾形式尼古丁传送的关键。可以合理地得出结论：烟草混合物中热量和增加的pH(使用氢氧化钠或碳酸氢钠或碳酸钾或氢氧化钾或氧化钙或氢氧化钙)的组合将是增加用丙酮酸形成尼古丁气雾的合适的方法。
实验#8：调查在微型/卷烟大小的装置(长10cm、内径8mm)用丙酮酸形成烟草气雾
目的：
进行本实验来设计卷烟大小的装置。因此，我们试图将实验室设计转化成适合消费者使用的大小和形状。
材料和方法
使用的基体材料：
使用空气清新器芯样品(来自Porex Technologies的X-40495纤维)作为基体，其中装载了丙酮酸，使用内径4mm、长6cm的冷轧不锈钢丝网(70S/钢丝网，TSI过滤技术，Sanford，NC27332)作为润湿碱化的烟草混合物和丙酮酸气流之间的栅格。
使用的烟草混合物：
将约750mg来自万宝路淡味卷烟的烟草磨碎成粗粉，在侧臂玻璃试管中与约2gm氢氧化钠粉末混合并用1.5mL蒸馏水在玻璃烧杯中润湿。
实验设计
用200μL丙酮酸(丙酮酸源元件)装载一片空气清新器芯。将两端带有Teflon垫圈的冷轧不锈钢丝网(不锈钢辊)插入内径8mm、长10cm的Teflon管(外壳)中。通过在Teflon外壳上开一个4cm长的纵向开口将润湿碱化的烟草混合物装在外壳和不锈钢辊之间。开口处滚轧Teflon带和封口膜带进行密封，这样不会有泄漏。丙酮酸源元件和烟草源元件之间的间隙是2cm。源元件以一定方式排列，这样自动注射泵牵引的测定体积的空气(35cc持续2秒，口之间间隔5秒，进行10次)先通过丙酮酸源元件然后通过烟草源元件形成气雾。装置的近端连接到含有Cambridge过滤器的自动注射泵上以收集气雾产品。对于高温(65-75℃)实验，长6cm的装置(其仅具有烟草源元件)用连接到恒温器的热带滚轧。取样前加热/平衡装置3分钟。
结果：
分析样品的尼古丁含量，报道在表8和表9中。
表8.室温下在微型装置实验中的尼古丁传送
| 样品号 | 尼古丁(μg)/口 |
| 空气清新器芯中的丙酮酸对烟草源-1 | 7.16 |
| 空气清新器芯中的丙酮酸对烟草源-2 | 6.57 |
| 空气清新器芯中的丙酮酸对烟草源-3 | 6.41 |
| 空气清新器芯中的丙酮酸对烟草源-4 | 6.43 |
| 平均尼古丁(40口中) | 6.64 |
表9.高温下在微型装置实验中的尼古丁传送
| 样品号 | 尼古丁(μg)/口 |
| 空气清新器芯中的丙酮酸对烟草源-1 | 43.04 |
| 空气清新器芯中的丙酮酸对烟草源-2 | 62.69 |
| 空气清新器芯中的丙酮酸对烟草源-3 | 71.31 |
| 空气清新器芯中的丙酮酸对烟草源-4 | 70.47 |
| 平均尼古丁(40口中) | 61.88 |
讨论：
数据表明当酸和碱都装载在基体上时，在这种情况下，空气清新器装酸，冷轧不锈钢丝网装烟草源，得到了与用实验7中实验仪器相当的尼古丁传送。另外，与室温条件相比，高温(65-75℃)条件大幅地增加了尼古丁的传送(约10倍)。
实验#9：使用级联撞击仪对碱化烟草混合物中尼古丁和丙酮酸产生的气雾颗粒进行粒径测定
将约2mL丙酮酸加入侧臂玻璃试管(酸管)中，将约750mg来自万宝路淡味卷烟的烟草粉末和2gm氢氧化钠或氢氧化钙或氢氧化钾粉末加入另一侧臂玻璃试管中；将约3mL水加入到试管(烟草混合物管)中。酸管以连续方式连接到烟草混合物管，在那里酸蒸气通过烟草混合物。烟草混合物管连接到级联撞击仪，其具有7级(3、4、5、6、7、8级和过滤器)。为了在使用自动注射泵牵引35cc体积空气持续2秒(间隔5秒)100次(100口)的基础上收集气雾产品，级联撞击仪的出口连接到Cambridge过滤器垫(备用过滤器)。评估级联撞击仪每一级的尼古丁含量，计算气雾颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)并将结果填入表10中。
表10.烟草气雾的粒径测定
实验#10：对从烟草气雾、如烟电子烟、如烟雪茄、Accord卷烟和万宝路淡味卷烟中得到的样品中化合物(含氮化合物)的定性研究
目的：
本实验是确定与市售尼古丁传送系统或装置相比，烟草气雾中化合物(含氮化合物)数目的初步尝试。
材料和方法：
收集烟草气雾：来自侧臂玻璃试管(酸管)中约2mL丙酮酸的丙酮酸蒸气通过含有约750mg来自万宝路淡味卷烟的烟草粉末、2gm氢氧化钠和3mL水的另一侧臂试管。后面的试管通过Cambridge过滤器连接到自动注射泵，收集10口(35cc，持续2秒，口之间间隔5秒)。将Cambridge过滤器浸泡在5mL甲醇中并提取得到烟草气雾提取物。
从商品中收集样品：将Accord卷烟插入Accord加热系统，过滤器端连接到自动注射泵。同样地，将如烟电子烟、如烟雪茄的烟嘴和万宝路淡味卷烟的过滤器(点火后)连接到自动注射泵，每个装置在Cambridge过滤器中收集10口(35cc，持续2秒，口之间间隔5秒)。将Cambridge过滤器浸泡在5mL甲醇中并提取得到Accord卷烟提取物、如烟电子烟提取物、如烟雪茄提取物和万宝路淡味卷烟提取物。
仪器装置：将约1μL烟草气雾提取物、如烟电子烟提取物、如烟雪茄提取物、Accord卷烟提取物和万宝路淡味卷烟提取物分别注入气相色谱系统(带有NPD的Agilent GC-HP6890系列)。所有注射样品的参数是相同的。
结果：
测试样品(烟草气雾提取物、如烟电子烟提取物、如烟雪茄提取物、Accord卷烟提取物和万宝路淡味卷烟提取物)的总离子流图(TIC)如下面的图片所示。
图1.烟草气雾提取物的总离子流图
图2.如烟电子烟提取物的总离子流图
图3.如烟雪茄提取物的总离子流图
图4.Accord卷烟提取物的总离子流图
图5.万宝路淡味卷烟提取物的总离子流图
讨论：
烟草气雾提取物的总离子流图(TIC)图示说明(x轴为保留时间，y轴为响应因子)已经清楚地证明提取具有两个含氮化合物的峰。同时我们知道在保留时间为3.8的峰是尼古丁的，另一个在保留时间为6.16的峰的响应物质不能确定。基于定性TIC，很显然烟草气雾提取物是最纯的，而万宝路淡味卷烟提取物是最复杂的含氮化合物的混合物。而且，某些含氮化合物已经联系到吸烟者的致癌作用；烟草气雾将避免这些致癌化合物的传送。从这些实验结果可以得出结论，与现有技术相比，烟草气雾是高级的尼古丁传送系统，具有可以忽略不计的量的其它含氮化学品。
适用于本方法的示例性装置
某些实施方案的传送装置包含模拟吸烟物品的外壳。该外壳可以模拟用于吸烟物品的任何物品的大小、形状和/或配置。根据本发明的吸烟物品的非限定性实例包括卷烟、雪茄、小雪茄和烟斗。
某些实施方案的传送装置包含模拟药物吸入装置的外壳。该外壳可以模拟用于吸入的任何药物装置的大小、形状和/或配置。根据本发明的药物吸入装置的非限定性实例包括计量吸入器、压力计量吸入器、干粉吸入器、喷雾器和液体吸入器。
示例性装置
图1是用在并列粒子形成过程的装置简图。装置外壁90可以是可弯曲的绝缘材料，例如反射的铝箔和/或用空气栅格或真空在之间定义两个同心壁的变形材料。车厢100和110分别含有天然产品尼古丁源和形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物源。这些由间壁120分开。气态载体分别通过孔130和140进入车厢100和110，获得尼古丁蒸气和形成颗粒的化合物，运载其进入混合室150，其中可选的挡板160产生湍流用于混合。然后所得的尼古丁颗粒通过可选的车厢170，其可以具有过滤器180用于例如除去未反应的形成包含尼古丁和/或其它生物碱的颗粒的化合物。然后包含尼古丁的颗粒由气态载体运出孔185。元件190是形成包含尼古丁的颗粒的化合物源。例如源元件190可以是用丙酮酸浸透的ePTFE纤维塞。在该实施方案中，尼古丁源200是用具有3-5毫米孔的可弯曲丝网包装物205保持在一起的细切或磨碎的烟草的插件。烟草中是粉末碱化合物210，在该实例中是NaOH。此外，用尼古丁源200包裹的是水或水溶液例如饱和NaCl水溶液的安瓿瓶220。当施加压力使外壁90变形并压缩包裹物205时，安瓿瓶220适应性地破裂。这释放出水，溶解碱化合物NaOH 210。该反应通常是放热反应，因此提供了热量以进一步释放尼古丁。在装置外壁90是可弯曲的绝缘材料的实施方案中，通常会使用化学反应作为热源。温度也可以由衬在车厢100和110里面的可弯曲的加热元件片230以及240和/或集成在间壁120上的加热元件可选地控制。加热元件通常会由电池250供电。为了长期贮存(例如＞90天)，装置可以适当地密封和/或在孔130、140和185处调整尺寸。在另一个配置中，车厢100和110可以线性顺序排列，这样气态载体在进入混合室150前按先后顺序通过一个然后通过另一个。
图2A-C表示了具有先形成包含尼古丁(丙酮酸)的颗粒的化合物源后天然产品尼古丁源(烟草)顺序配置的示例性装置。在实验8的讨论和图片文字中公开了该装置的细节。
工业实用性
本文的方法和装置适用于尼古丁的传送，用来戒烟、降低和/或替代危害。另外，本文的装置和方法适于用作代替烟草燃烧或高温(超过150℃)产品的替代的普通尼古丁传送系统。
虽然已经详细地描述了本发明及其优点，应当理解在不背离所附权利要求定义的本发明的精神和范围的情况下，此处可以做出各种变化、替换和改变。而且，本申请的范围不是意在限定到说明书中描述的过程、机器、制造、物质的组合、手段、方法和步骤的具体实施方案。本领域普通技术人员将容易地从本发明的公开中领会现有的或以后待开发的过程、机器、制造、物质的组合、手段、方法和步骤来实现基本相同的功能或得到基本相同的结果，因为根据本发明可以利用此处描述的相应的实施方案。因此，所附的权利要求意在包括这些过程、机器、制造、物质的组合、手段、方法和步骤在其范围内。
本文引用或其其它方式确认的所有文献和其它信息在此处整体并入作为参考，犹如每一篇已经单独如此并入。
Claims (25)
1.一种将尼古丁传送给受试者的装置，该装置包含一个外壳，该外壳包含：
a)互相连通并适配的入口和出口，这样气态载体可以通过入口传入外壳，传过外壳并通过出口传出外壳，从入口到出口该装置包含：
b)与入口连通的第一内部区域，该第一内部区域包含形成包含尼古丁的颗粒的化合物源，和
c)与第一内部区域连通的第二内部区域，该第二内部区域包含天然产品尼古丁源，
其中形成包含尼古丁的颗粒的化合物包含有机酸以及其中天然产品尼古丁源包含烟草和碱物质。
2.一种将尼古丁传送给受试者的装置，该装置包含一个外壳，该外壳包含：
a)互相连通并适配的入口和出口，这样气态载体可以通过入口传入外壳，传过外壳并通过出口传出外壳，从入口到出口该装置包含：
b)与入口连通的第一内部区域，该第一内部区域包含天然产品尼古丁源，和
c)与第一内部区域连通的第二内部区域，该第二内部区域包含形成包含尼古丁的颗粒的化合物源，
其中天然产品尼古丁源包含烟草和碱物质和其中形成包含尼古丁的颗粒的化合物包含有机酸。
3.权利要求1或2的装置，其中尼古丁源是任何具有尼古丁的天然材料，包括植物材料和其它天然源在内。
4.权利要求1或2的装置，其中形成包含尼古丁的颗粒的化合物源包含具有上面吸附有形成包含尼古丁的颗粒的化合物的吸附元件。
5.权利要求1或2的装置，其中碱物质选自由氧化钙、氢氧化钙、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化钾和碳酸钾组成的组。
6.权利要求1或2的装置，还包含与形成包含尼古丁的颗粒的化合物源连通的第一储存器，该第一储存器包含形成包含尼古丁的颗粒的化合物。
7.权利要求1或2的装置，其中所述酸是2-酮酸。
8.权利要求7的装置，其中所述酸选自由3-甲基-2-氧代戊酸、丙酮酸、2-氧代戊酸、4-甲基-2-氧代戊酸、3-甲基-2-氧代丁酸、2-氧代辛酸及其组合组成的组。
9.权利要求1或2的装置，其中所述外壳模拟烟草产品。
10.权利要求1或2的装置，还包含与第二内部区域和出口连通的第三内部区域。
11.权利要求10的装置，其中该第三内部区域可选地包含气态载体扰动元件和/或另外的源元件。
12.权利要求1或2的装置，还包含与出口连通的内部区域。
13.权利要求12的装置，其中与出口连通的内部区域包含净化剂。
14.权利要求10的装置，其中第三内部区域元件包含调味剂。
15.权利要求1或2的装置，其中天然产品尼古丁源被加热。
16.权利要求1或2的装置，其中a)天然产品尼古丁源、b)形成包含尼古丁的颗粒的化合物源和/或c)气态载体中的一种或多种的温度是低于150℃。
17.权利要求1或2的装置，其中天然产品尼古丁源已经过下列方法中的一种或多种处理以增加挥发性尼古丁从天然产品尼古丁源中的释放：
a)使天然产品尼古丁源细小化；
b)将天然产品尼古丁源的pH提高到高于中性pH；
c)将天然产品尼古丁源混合或均匀化而产生液化悬浮液，任选对该悬浮液进行净化以除去部分或所有可见颗粒物；
d)用尼古丁基料补充天然产品尼古丁源；
e)为了使尼古丁更有效地通过挥发或其它方式释放，用酶或清洁剂处理天然产品尼古丁源，使其中包含的纤维素断裂；
f)为了增加尼古丁的相对浓度，使用分子筛或其它干燥剂降低天然产品尼古丁源的含水量；和/或
g)使用高盐含量溶液提取尼古丁。
18.一种通过吸入将尼古丁传送给受试者的方法，该方法包括以下步骤：
a)首先将气态载体与形成包含尼古丁的颗粒的化合物源连通设置，
b)然后将气态载体与天然产品尼古丁源连通设置，以及
c)再将包含尼古丁的气态载体提供给受试者，
其中形成包含尼古丁的颗粒的化合物包含有机酸和其中天然产品尼古丁源包含烟草和碱物质。
19.一种通过吸入将尼古丁传送给受试者的方法，该方法包括以下步骤：
a)首先将气态载体与天然产品尼古丁源连通设置，
b)然后将气态载体与形成包含尼古丁的颗粒的化合物源连通设置，以及
c)再将包含尼古丁的气态载体提供给受试者，
其中天然产品尼古丁源包含烟草和碱物质以及其中形成包含尼古丁的颗粒的化合物包含有机酸。
20.权利要求18或19的方法，包含用尼古丁基料补充天然产品尼古丁源。
21.权利要求18或19的方法，其中形成的尼古丁颗粒的质量中值空气动力学直径小于6微米。
22.权利要求18或19的方法，还包括提高a)天然产品尼古丁源、b)形成包含尼古丁的颗粒的化合物源和/或c)气态载体中的一种或多种的温度的步骤。
23.权利要求18或19的方法，其中天然产品尼古丁源已经过下列方法中的一种或多种处理以增加尼古丁从天然产品尼古丁源中的释放：
a)使天然产品尼古丁源细小化；
b)将天然产品尼古丁源的pH提高到高于中性pH；
c)将天然产品尼古丁源混合或均匀化而产生液化悬浮液，任选对该悬浮液进行净化以除去部分或所有可见颗粒物；
d)用尼古丁基料补充天然产品尼古丁源；
e)为了使尼古丁更有效地通过挥发或其它方式释放，用酶或清洁剂处理天然产品尼古丁源，使其中包含的纤维素断裂；
f)为了增加尼古丁的相对浓度，使用分子筛或其它干燥剂降低天然产品尼古丁源的含水量；和/或
g)使用高盐含量溶液提取尼古丁。
24.一种通过吸入将尼古丁传送给受试者的方法，该方法包括以下步骤：
a)将第一气态载体与形成包含尼古丁的颗粒的化合物源连通设置，
b)将第二气态载体与天然产品尼古丁源连通设置，
c)将第一和第二气态载体合并，在合并的气态载体中形成尼古丁颗粒，以及
d)将包含尼古丁颗粒的合并的气态载体提供给受试者，
其中形成包含尼古丁的颗粒的化合物包含有机酸以及其中天然产品尼古丁源包含烟草和碱物质。
25.一种烟草产品替代方法，包括采用权利要求18、19和24中任一项的方法给受试者传送尼古丁。
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