KR101425902B1 - 하이드록삼산 유도체를 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 티로시나제 저해효과, 멜라닌 생합성 억제효과가 우수하면서도, 세포 독성이 없고 우수한 피부 미백 효과를 나타내는 하이드록삼산 유도체를 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 피부 미백용 화장료 조성물은 아래 화학식 1로 표현되는 하이드록삼산 유도체 화합물을 화장료 조성물 내에 포함하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]

여기서, R은 C₄ ~ C₂₂의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 및 C₄ ~ C₂₂의 직쇄 또는 분지쇄 알켄일기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₁은 -O^-Na⁺ 및 -OSO₃ ^-M⁺로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, M은 소듐, 포타슘, 리튬으로 이루어진 군으로부터 선택된 금속의 양이온이다.
또한 상기 화합물은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 비누, 팩, 파우더, 바디로션, 바디크림, 바디오일, 바디에센스 등의 피부 미백용 조성물에 적용될 수 있다.

Description

하이드록삼산 유도체를 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물{Cosmetic composition for whitening of the skin comprising hydroxamic acid derivatives}

본 발명은 티로시나제 저해효과, 멜라닌 생합성 억제효과가 우수하면서도, 세포 독성이 없고 우수한 피부 미백 효과를 나타내는 하이드록삼산 유도체를 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물에 관한 것이다.

일반적으로, 사람의 피부색은 멜라닌, 카로틴, 헤모글로빈의 양에 따라 결정되며, 이중 멜라닌이 가장 중요한 인자인 것으로 알려져 있다. 멜라닌 색소는 검은 색소와 단백질의 복합체 형태를 갖는 페놀계 고분자 물질로서 자외선 차단 역할을 하므로, 멜라닌 색소가 부족한 사람은 햇빛에 매우 민감하고 화상을 입기 쉬우며 상대적으로 어린 나이에서도 피부암의 발생 확률이 높다. 한편, 단파장의 자외선 및 발암물질은 피부에서 유해한 자유 라디칼을 형성하는데 멜라닌은 이러한 자유 라디칼 등을 제거하여 단백질과 유전자들을 보호해 주는 유용한 역할을 한다.

멜라닌의 합성 과정을 살펴 보면, 먼저 세포 내의 티로신을 기질로 하여 티로시나아제라는 효소가 도파(DOPA)를 거쳐 도파퀴논(DOPAquinone)을 생성시키고, 도파퀴논으로부터 자동 산화 반응과 효소 반응으로 도파크롬(DOPAchrome)을 거쳐 공중합체인 멜라닌이 생성된다. 이렇게 생성된 멜라닌은 멜라노좀이라는 소포체를 통해 케라티노사이트로 옮겨진 후 각화 과정을 거치면서 피부 표면으로 나와 각질과 함께 소실된다. 보통 생성된 멜라닌은 피부 세포에 전달되고 표피 박리와 함께 멜라닌이 상실되어 소멸되는 순환 작용을 보인다.

이러한 멜라닌 생성 과정은 자연적으로 일어나는 현상으로서, 정상 상태의 피부에서는 멜라닌의 과다 생성이 일어나지 않는다. 그러나 피부가 외부의 자극, 예를 들면 자외선, 환경오염 또는 스트레스 등에 반응하면 멜라닌이 과다 생성되어 피부 밖으로 배출되지 못하고 각질형성세포(keratinocyte)로 전달되어 피부 표피층에 축적되어 기미, 주근깨 및 노인성 흑자 등 심각한 미용상의 문제를 일으킬 뿐만 아니라, 피부노화를 촉진하며 피부암을 유발하기도 한다. 또한, 멜라닌이 과량 생성되고 각화에 의해 멜라닌이 완전히 없어지지 않으면 색소 침착 현상이 일어나게 된다. 따라서 이러한 색소 침착 현상을 방지하기 위해서는 멜라닌 생성 과정에서의 일부분을 조절하여 멜라닌의 생성을 감소시켜야 한다.

멜라닌의 합성을 저해하는 기작은 여러 가지가 있다. 대표적인 방법은 멜라닌 합성의 중요한 효소인 티로시나제의 활성을 저해하는 것으로서, 일반적으로 가장 많이 알려진 것으로는 효소 활성을 위해 필요한 구리 이온을 킬레이트화하여 티로시나아제의 활성을 억제하는 코직산과 같은 킬레이터가 있다. 또한, 티로시나아제 활성을 저해하는 식물 추출물로는 상백피 추출물, 감초 추출물 등이 알려져 있다. 한편, 티로시나제의 기질인 티로신의 경쟁적 저해제인 기질 유사 물질을 사용하여 멜라닌 합성을 감소시키는 방법이 있는데, 이러한 기질 유사 물질로는 알부틴, 감마-피론, 히노키톨 등이 알려져 있다.

그러나, 이런 미백 원료들은 안정성이 낮아 효과가 오래 지속 되지 못하며 피부에 대한 자극성이 높기 때문에 그 사용이 제한되고 있으며, 식물 추출물의 경우는 고농도에서만 비교적 높은 효과를 나타내는 단점을 가지고, 이로 인해 제품의 적용 범위가 매우 제한되는 문제점을 가지고 있었다.
이와 같은 종래기술은 한국공개특허공보 제10-2004-0102354호 (2004.12.04 공개)에 개시되어 있다.

상기한 바와 같은 종래의 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 종래 알려져 있는 멜라닌 생성 저해제들이 갖고 있는 문제점을 극복하고, 보다 안전하면서도 우수한 피부 미백효과를 나타내는 미백용 조성물을 제공하는데 목적이 있다.

상기한 바와 같은 목적을 달성하기 위해, 본 발명의 일 측면에 따르면, 피부 미백용 화장료 조성물로서, 아래 화학식 1로 표시되는 하이드록삼산 유도체(Hydroxamic acid derivatives)를 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물.

[화학식 1]

여기서, R은 C₄ ~ C₂₂의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 및 C₄ ~ C₂₂의 직쇄 또는 분지쇄 알켄일기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₁은 -O^-Na⁺ 및 -OSO₃ ^-M⁺로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, M은 소듐, 포타슘, 리튬으로 이루어 진 군으로부터 선택된 금속의 양이온이다.

상기 하이드록삼산 유도체 화합물은, 상기 피부 미백용 화장료 조성물의 전체 중량에 대하여 0.0001 내지 3중량% 함유될 수 있다.

상기 하이드록삼산 유도체 화합물은, 티로시나제 활성을 억제할 수 있다.

상기 하이드록삼산 유도체 화합물은, 멜라닌 생성을 저해할 수 있다.

상기 화장료 조성물은, 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 비누, 팩, 파우더, 바디로션, 바디크림, 바디오일, 바디에센스 중 어느 하나로서, 수중유(O/W)형 또는 유중수(W/O)형 제형의 화장료 조성물로부터 선택될 수 있다.

본 발명에 따르면, 하이드록삼산 유도체 화합물을 화장료 조성물 내에 함유시켜, 멜라닌 생성 저해제들이 갖고 있는 문제점을 극복하고, 보다 안전하면서도 우수한 티로시나아제 저해 효과 및 멜라닌 생합성 억제 효과, 그리고 세포 독성을 나타내지 않는 우수한 피부 미백효과를 가지도록 한다.

이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.

따라서, 본 명세서에 기재된 도면 및 실시예에 도시된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일 실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.

본 발명에 따른 피부 미백용 화장료 조성물은 아래의 화학식 1로 표현되는 하이드록삼산 유도체를 포함할 수 있다.

[화학식 1]

여기서, R은 C₄ ~ C₂₂의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 및 C₄ ~ C₂₂의 직쇄 또는 분지쇄 알켄일기로 이루어진 군으로부터 선택되고, R₁은 히드록시(-OH), -O^-M⁺, 및 -OSO₃ ^-M⁺로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, M은 소듐, 포타슘, 리튬으로 이루어진 군으로부터 선택된 금속의 양이온이다.

본 발명의 피부 미백용 화장료 조성물은 유효성분인 하이드록삼산 유도체 화합물이 피부 미백용 화장료 조성료의 전체 중량에 대하여 0.0001 내지 3중량%, 바람직하게는 0.001 내지 2중량%의 농도로 함유한다. 조성물 내 하이드록삼산 유도체 화합물이 0.0001 중량% 미만인 경우 미백 성능이 저하되며, 3중량% 초과일 경우 제형 안정성이 떨어진다. 3중량% 이하의 농도는 피부 외용제의 제형화 및 피부 자극을 고려했을 때의 바람직한 농도이다.

본 발명에 따른 외용제의 외형은 피부과학적으로 허용 가능한 매질 또는 기제를 함유하며, 국소적용에 적합한 모든 제형으로, 예를 들면, 용액, 젤, 고체, 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로 캡슐, 미세과립구, 또는 이온형(리포좀) 및 비이온형의 소낭분산제의 형태로, 또는 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실스틱의 형태로 또는 압축된 추진체를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 사용될 수 있다.

본 발명의 외용제는 지방물질, 유기용매, 용해제, 농축제, 겔화제, 연화제, 항산화제, 현탁화제, 안정화제, 발포제(foaming agent), 방향제, 계면활성제, 물, 이온형 또는 비이온형 유화제, 충전제, 금속이온 봉쇄제, 킬레이트화제, 보존제, 비타민, 차단제, 습윤화제, 필수오일, 염료, 안료, 친수성 또는 친유성 활성제, 지질 소낭 또는 화장품이나 피부 외용제에서 통상적으로 사용되는 임의의 다른 성분과 피부과학 분야에서 일반적으로 사용되는 양으로 도입된다.

본 발명의 하이드록삼산 유도체 화합물을 포함하는 피부 외용제는 그 제형에 있어서 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 크렌징크림, 클렌징폼, 클렌징오일, 비누, 클렌징워터, 팩, 파우더, 바디로션, 바디크림, 바디오일, 바디클렌져 및 바디에센스 등으로 제형화될 수 있으며, 수중유(O/W)형 또는 유중수(W/O)형 제형의 화장료 조성물로부터 선택될 수 있다.

본원발명의 피부 미백용 화장료 조성물에 함유된 실시예 1 내지 4의 화합물 및 비교예 1의 화합물의 구조식을 하기 표 1에 나타내었다.

화합물	구조
실시예 1
실시예 2
실시예 3
실시예 4
비교예 1

<실험예 1> 티로시나제 활성 저해 실험

자외선 또는 주변환경 및 내적인 호르몬의 영향으로 티로시나제(tyrosinase)가 활성을 갖게 되면, 티로신(tyrosine) 또는 DOPA(dioxyphenylalanin)가 도파크롬(dopachrome)의 생성경로를 거쳐 자동산화 반응에 의해 멜라닌 고분자로 변화된다. 본 실험에서는 티로시나제에 의한 중간생성 단계 물질인 도파크롬의 생성여부를 측정하여 멜라닌 색소 침착 억제 정도를 측정하였다.

티로시나제는 버섯에서 분리 및 정제된 것으로 Sigma사에서 구입하여 사용하였다. 96-웰 플레이트(well plate)에 연속희석법(serial dilution)으로 시료 50 ㎕를 넣은 후, 2400units/ml 티로시나제 용액 50㎕와 0.3mg/ml L-티로신 용액 100㎕를 순서대로 첨가하였다. 대조군은 시료 대신에 시료를 용해한 용매를 동량으로 첨가하였다. 37 ℃에서 10분간 반응시킨 후에 ELISA reader를 이용하여 475nm에서 흡광도를 측정하였다.

각 시료액의 티로시나제 활성 저해율을 하기의 식 1에 따라 계산하고 실험 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

[식 1]

티로시나제 활성 저해율(%) = {(A - B) - (C - D)} / (A - B) X 100

여기서, A는: 대조군의 흡광도, B는: 대조군의 blank 흡광도, C는 시료의 흡광도, D는 시료의 blank 흡광도이다.

티로시나제 활성이 50% 감소하는데 필요한 시료의 농도를 IC₅₀으로 나타내었다.

화합물	티로시나제 저해활성; IC50 (%)
실시예 1	0.004
실시예 2	0.002
실시예 3	0.001
실시예 4	0.0008
비교예 1	0.005

상기 표 2에서 보듯이, 실시예 1 내지 4인 하이드록삼산 유도체의 티로시나제 억제 효과는 비교예 1인 코직산보다 우수한 결과를 나타내었고, 알킬 사슬이 증가할수록 우수한 수준의 티로시나제 억제 효과를 보였다. 이를 바탕으로 본 발명의 화장료 조성물은 티로시나제 활성을 효과적으로 억제함으로써 피부의 미백에 효과가 있음을 알 수 있었다.

<실험예 2> 멜라닌 생성 저해효과 측정

상기 실시예 1 내지 실시예 4에 나타낸 화합물의 멜라닌 생합성 억제율을 알아보기 위해 둘레이의 방법(Dooley T. P. et al., Skin Pharmacol. 1994, 7, 188 참조)을 이용하여 실험을 실시하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.

화합물	멜라닌 생합성 억제율; IC50 (㎍/㎖)
실시예 1	30
실시예 2	10
실시예 3	5
실시예 4	5
비교예 1	150

<멜란-에이 셀(melan-a cell)의 멜라닌 생합성 억제율 비교>

상기 표 3에 나타난 바와 같이, 멜라닌 생합성을 억제하기 위해 비교예 1인 코직산은 고농도가 요구되는 반면, 실시예 1 내지 실시예 4는 상대적으로 저농도에서 뛰어난 멜라닌 생합성 억제율을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.

<실험예 3> 피부에 대한 안정성 시험

피부에 대한 자극 정도를 평가하기 위하여 피부첩포시험(Human patch test)을 시행하였다. 피부첩포시험은 20세 이상의 정상인 20명을 대상으로 실시하였으며, 시료를 3% 수용액으로 만든 다음 핀 챔버(Finn chamber)를 이용하여 48시간 동안 상박 안쪽 부위에 부착한 뒤 제거한 후에 첫 판독을 하고, 72시간이 경과한 후에 2차 판독을 시행하여 피부 반응 결과를 판정하였다. 평가기준과 자극지수의 계산을 표 4에 기재하였고, 그 결과를 하기의 식 2에 따라 표 5에 나타내었다.

반응	가중치	평가기준
-	0.0	무반응
±	0.5	의심되는 양성 반응
+	1.0	약양성반응
++	2.0	강양성반응
+++	3.0	극양성반응

[식 2]

피부자극지수 = Σ(가중치 X 반응인 수)/(최고 가중치 X 총 피험자 수) × 100

화합물	피부자극지수	자극정도
실시예 1	0.2	무자극
실시예 2	0.6	무자극
실시예 3	0.8	무자극
실시예 4	0.9	무자극

실험 결과, 하이드록삼산 유도체는 3% 이하에서는 피부에 대하여 무자극인 것으로 나타났으며, 화장료의 원료로 사용시 피부에 자극이 없을 것으로 판단된다.

<실험예 4> 피부미백 임상 시험

하기 표 6의 조성으로 실시예 1∼4 및 비교예 1의 크림 조성물을 제조하였다(단위: 중량%).

성분명	함량 (중량%)
	비교예	실시예
	1	1	2	3	4
실시예 1	-	1	-	-	-
실시예 2	-	-	1	-	-
실시예 3	-	-	-	1	-
실시예 4	-	-	-	-	1
비교예 1	1	-	-	-	-
글리세린	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
스테아린산	8.0	8.0	8.0	8.0	8.0
스쿠알란	5.0	5.0	5.0	5.0	5.0
자기유화형 모노스테아린산 글리세린	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
모노스테아린산 폴리옥시에틸렌 소르비탄	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5
프로필렌 글리콜	4.0	4.0	4.0	4.0	4.0
스테아릴글리시레티네이트	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
바셀린	2.0	2.0	2.0	2.0	2.0
산화방지제	적량	적량	적량	적량	적량
향료	적량	적량	적량	적량	적량
방부제	적량	적량	적량	적량	적량
정제수	잔량	잔량	잔량	적량	잔량

상기 비교예 1 및 실시예 1 내지 실시예 4에서 제조한 크림의 피부미백 효과를 확인하기 위하여 임상시험을 실시하였다. 20~40대 여성 20명을 대상으로 비교예 1 및 실시예 1 내지 실시예 4의 화합물을 포함하는 크림 조성물을 5명씩 4그룹으로 나누어, 1일 2회씩 아침 세안 후와 저녁 세안 후, 4주 동안 사용하게 하였다.

사용 전과 사용 후의 피부의 밝기 정도는 색차계(chromameter, Minolta Co., Ltd. 일본)를 이용하여 측정하였고, 그 값은 4주 경과후의 ΔL*(whiteness) 값을 구해 효과를 비교하였다. 그 결과를 식 3을 이용하여 표 7에 나타내었다.

[식 3]ΔL* = 4주 후의 L*값 - 사용 전 L*값

	ΔL*
실시예 1	+6.9
실시예 2	+8.5
실시예 3	+8.8
실시예 4	+9.1
비교예 1	+4.5

실험 결과, 실시예 1 내지 실시예 4의 하이드록삼산 유도체를 함유한 조성물을 4주 동안 사용했을 때, 비교예 1을 함유한 조성물과 비교하여 피부 미백 효과가 우수함을 확인하였다.

이하, 상기한 실험예의 결과를 근거로 하여, 하이드록삼산 유도체를 이용한 여러 제형예를 제시한다. 그러나, 이들 제형예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 제형이 이들 제형예에만 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명한 것이다.

< 제형예 1> 크림의 제조

본 발명의 화합물을 함유하는 크림을 하기 표 8의 처방에 따라 제조하였다.

성분명	함량 (중량%)
실시예 2의 화합물	0.5
글리세린	5.0
스테아린산	8.0
스쿠알란	5.0
자기유화형 모노스테아린산 글리세린	2.5
모노스테아린산 폴리옥시에틸렌 소르비탄	1.5
프로필렌 글리콜	4.0
스테아릴글리시레티네이트	0.2
바셀린	2.0
산화방지제	적량
향료	적량
방부제	적량
정제수	잔량

< 제형예 2> 로션의 제조

본 발명의 화합물을 함유하는 로션을 하기 표 9의 처방에 따라 제조하였다.

성분명	함량 (중량%)
실시예 2의 화합물	0.5
글리세린	5.0
1,3-부틸렌글리콜	8.0
스쿠알란	10.0
모노올레인산폴리옥시에틸렌소르비탄	2.0
트리에탄올아민	1.5
글리세릴스테아레이트	0.5
스테아릴글리시레티네이트	0.2
카르복시비닐폴리머	0.1
아르기닌	0.1
향료	적량
방부제	적량
정제수	잔량

< 제형예 3> 유연 화장수의 제조

본 발명의 화합물을 함유하는 유연 화장수를 하기 표 10의 처방에 따라 제조하였다.

성분명	함량 (중량%)
실시예 2의 화합물	0.5
글리세린	5.0
1,3 - 부틸렌글리콜	3.0
에탄올	5.0
폴리옥시에틸렌노닐페닐에테르	0.5
향료	적량
방부제	적량
정제수	잔량

< 제형예 4> 에센스의 제조

본 발명의 화합물을 함유하는 에센스를 하기 표 11의 처방에 따라 제조하였다.

성분명	함량 (중량%)
실시예 2의 화합물	0.5
프로필렌글리콜	10
글리세린	10
히알루론산나트륨수용액(1%)	5.0
에탄올	5.0
폴리옥시에틸렌경화피마자유	1.0
향료	적량
방부제	적량
정제수	잔량

< 제형예 5> 팩의 제조

본 발명의 화합물을 함유하는 팩을 하기 표 12의 처방에 따라 제조하였다.

성분명	함량 (중량%)
실시예 2의 화합물	0.5
프로필렌글리콜	4.0
글리세린	5.0
폴리비닐알콜	15
에탄올	8.0
폴리옥시에틸렌올레일에틸	1.0
향료	적량
방부제	적량
정제수	잔량

발명은 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있음은 물론이다. 그러므로, 본 발명의 범위는 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 안되며, 후술하는 특허청구범위뿐만 아니라 이러한 특허청구범위와 균등한 것들에 의해 정해져야 한다.

Claims (5)

1. 피부 미백용 화장료 조성물로서, 아래 화학식 1로 표시되는 하이드록삼산 유도체(Hydroxamic acid derivatives)를 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물.
   [화학식 1]
   

   

   
   여기서, R은 C₄ ~ C₂₂의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 및 C₄ ~ C₂₂의 직쇄 또는 분지쇄 알켄일기로 이루어진 군으로부터 선택되고,
   R₁은 -O^-Na⁺ 및 -OSO₃ ^-M⁺로 이루어진 군으로부터 선택되며,
   여기서, M은 소듐, 포타슘, 리튬으로 이루어진 군으로부터 선택된 금속의 양이온이다.
2. 제1항에 있어서, 상기 하이드록삼산 유도체 화합물은,
   상기 피부 미백용 화장료 조성물의 전체 중량에 대하여 0.0001 내지 3중량% 함유되는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 하이드록삼산 유도체 화합물은,
   티로시나제 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 하이드록삼산 유도체 화합물은,
   멜라닌 생성을 저해하는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 화장료 조성물은,
   유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 비누, 팩, 파우더, 바디로션, 바디크림, 바디오일, 바디에센스 중 어느 하나로서, 수중유(O/W)형 또는 유중수(W/O)형 제형의 화장료 조성물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피부 미백용 화장료 조성물.