KR101410290B1 - 다당류 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

수성 용매 중에서 높은 용해성을 갖는 다당류 유도체가 제조된다. 본 발명의 제조 방법은 축합제로서 화학식 1의 화합물을 사용하고, 카복실 그룹을 갖는 다당류를 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 갖는 유기 화합물과 함께 반응시켜서 다당류 유도체를 제조한다.
화학식 1
Figure 112008082923567-pct00012
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 및 6 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체이고, Z-는 카운터 음이온이며, E+는 화학식
Figure 112008082923567-pct00013
(여기서, R3, R4 및 R5는 독립적으로 4급 질소 원자에 직접 결합된 1개 이상 의 탄소 원자를 갖는 유기 그룹이고, R3, R4 및 R5 중 어느 둘 또는 모두는 함께 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있다)의 유기 그룹이다.
다당류 유도체, 히알루론산 유도체, 스페이서 물질, 수용해성, 비스테로이드계 항염증성 약물

Description

다당류 유도체의 제조 방법{Method of producing polysaccharide derivatives}
본 발명은 다당류 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
다당류는 그들의 단당류 구성 성분의 종류에 따라서 여러 가지가 존재한다. 다당류는 다양한 분자량, 특성 및 생리학적 기능을 가지며 집중적인 연구의 대상으로서 인기가 높다.
당업계에 알려진 바와 같이, 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 갖는 화합물을 고분자량 다당류로 알려진 히알루론산의 카복실 그룹과 결합시켜서 생성한 히알루론산 유도체는 친수성이 떨어지고 용해성이 부족하거나 심지어 불용성이라는 문제가 있다.
카복실에 결합할 수 있는 친핵성 관능 그룹과 히알루론산의 카복실 그룹을 결합시키기 위한 통상적으로 알려진 하나의 기술은 수용성 카보디이미드(WSC)를 사용하여 히알루론산을 수성 용매 중에서 아미노 그룹과 반응시키는 것이다(일본 특허원 JP 제2004-018750호 및 국제 공개 WO 제2005/085294호). 이 기술을 이하 WSC 공정이라 일컫는다. WSC 공정에 의해 얻어진 히알루론산 유도체는 용해성이 부족하거나 불용성이라는 문제를 갖는다. 일본 특허원 JP 제2004-018750호의 설명에 따르면, 히알루론산의 이당류 단위 하나당 도입된 화합물의 비율(치환도)이 0.05% 이상인 경우에는 단리된 히알루론산 유도체가 중성의 수성 용매 중에서 불용성일 수 있다. 치환도가 5% 이상인 경우, 단리된 히알루론산 유도체는 수성 용매 중에서 불용성이다.
이러한 불용성의 문제를 해결하기 위하여 일본 특허원 JP 제2004-018750호에 제안된 제조 방법에서는 히알루론산의 축합 반응 후 반응 용액에 염기를 첨가한다. 이 알칼리 처리는 WSC 공정에 의해 제조된 화합물이 중성의 수성 용매에 용해될 수 있게 한다. 국제 공개 WO 제2005/085294호도 생성된 히알루론산 유도체의 중성 수용액을 제조하기 위하여 일본 특허원 JP 제2004-018750호의 이러한 알칼리 처리 단계를 사용한다. 즉, 일본 특허원 JP 제2004-018750호와 국제 공개 WO 제2005/085294호는 수성 용매에 용해될 수 있는 히알루론산 유도체를 제조하기 위하여 WSC 공정에 의한 축합 반응 단계 및 알칼리 처리 단계를 포함하는 2단계 제조 공정을 이용한다.
일본 특허원 JP 제2004-018750호에 설명된 바와 같이, 통상의 WSC 공정에 의해 제조된 히알루론산 유도체는 그의 고차원 구조에서 변화를 가질 것으로 예상되며 이것은 중성의 수성 용매 중에서의 불용성 현상으로서 확인될 수 있다. WSC 공정의 축합 조건은 히알루론산 유도체를 중성의 수성 용매 중에서 불용성이 되게 한다. 일본 특허원 JP 제2004-018750호에 설명된 바와 같은 WSC 공정 후의 알칼리 처리는 히알루론산 유도체의 용해성을 회복시킨다. 수용해성의 회복은 WSC 공정에 의해 변화되었던 고차원 구조가 다시 변화되거나 복원된 결과이다.
일본 특허원 JP 제2004-018750호에 설명된 염기 첨가 단계(알칼리 처리)는 축합 반응 과정에서 변화되었던 고차원 구조를 다시 변화시키거나 회복시킴으로써 한번 잃었던 수성 용매에 대한 높은 친화성을 되찾는다.
시판되는 축합제인 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드(DMT-MM)는 카복실에 결합될 수 있는 친핵성 관능 그룹과 카복실 그룹을 축합시키는 작용을 하며, 저분자량 물질들을 축합시켜서 아미드 화합물을 합성하는 데 주로 사용된다. DMT-MM은 수성 용매 중에서 카복실 그룹을 활성화시키고 아미노 그룹과 함께 아미드 결합을 높은 비율로 형성하는 데 도움을 준다[참조: Tetrahedron 55 (1999) 13159]. 일본 특허원 JP 제2005-281372호에는 카복실 그룹 함유 사이클로덱스트린 유도체의 카복실 그룹과 키토산의 아미노 그룹 사이에 아미드 결합을 형성하기 위해 DMT-MM을 사용하는 방법이 설명되어 있다. 그러나 이러한 일본 특허원 JP 제2005-281372호의 제조 방법은 불용성 유도체를 수득하는 것이 목적이다. 수용성 유도체를 제조하기 위한 목적으로 고분자량 다당류(예: 히알루론산)의 카복실 그룹과 유기 화합물의 카복실-결합성 관능 그룹을 축합 반응시키는 데 DMT-MM을 사용하는 방법은 보고된 바 없다. 또한 생성된 유도체의 수용액의 특성 또는 생성된 유도체의 고차원 구조의 변화에 대한 설명도 보고되지 않았다.
발명의 개시
통상적으로 축합 반응을 위해서는 다당류의 카복실 그룹과, 카복실 그룹과 축합될 수 있는 유기 화합물의 관능 그룹 사이에 화학 결합을 형성하기 위하여 수용성 축합제(수용성 카보디이미드)가 사용된다. 그러나, 제조된 다당류 유도체는 중성의 수성 용매 중에서 균일하게 용해되지 못한다. 생성물의 용해성을 높이기 위하여 축합 반응 후에 반응 용액에 염기를 첨가하는 추가의 단계가 필요하다.
카복실 그룹을 갖는 다당류를 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 갖는 유기 화합물과 결합 반응시켜서 고용해성 생성물을 제조할 수 있는 간단한 방법이 강력하게 요구된다.
앞서 언급한 바와 같이, 히알루론산 또는 다른 카복실 그룹 함유 다당류를 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 갖는 유기 화합물과 반응시켜서 제조되는 종래 기술의 다당류 유도체는 이들의 고차원 구조에서 현저한 변화를 가지며 중성의 수성 용매 중에서 쉽게 용해되지 못한다.
본 발명자들은 종래 기술의 이러한 문제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과 다당류 유도체의 간단하고 효율적인 제조 방법을 발견하였다. 본 발명자들은 통상적으로 사용되는 축합제인 WSC 대신 특정한 축합제를 사용하면 수성 용매 중에서 양호한 용해성을 갖는 유용한 다당류 유도체가 쉽고도 효율적으로 얻어짐을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 고분자량 다당류 유도체의 간단하고 효율적인 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은, 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 갖는 유기 화 합물에 결합된 카복실 그룹을 갖는 다당류를 포함하는 다당류 유도체의 제조 방법으로서, 화학식 1의 축합제를 사용하여 상기 다당류를 상기 유기 화합물과 반응시킴을 포함하는 다당류 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
Figure 112008082923567-pct00001
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 및 6 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체이고, Z-는 카운터 음이온이며, E+는 화학식
Figure 112008082923567-pct00002
(여기서, R3, R4 및 R5는 독립적으로 4급 질소 원자에 직접 결합된 1개 이상의 탄소 원자를 갖는 유기 그룹이고, R3, R4 및 R5 중 어느 둘 또는 모두는 함께 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있다)의 그룹이다.
본 발명의 다른 목적은 상술된 방법에 있어서, 카복실 그룹을 갖는 다당류가 10,000 이상의 분자량을 갖는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상술된 방법에 있어서, 카복실 그룹을 갖는 다당류가 글리코사미노글리칸인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상술된 방법에 있어서, 카복실 그룹을 갖는 다당류가 히알루론산인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상술된 방법에 있어서, 히알루론산이 100,000 이상의 중량 평균 분자량을 갖는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상술된 방법에 있어서, 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 갖는 유기 화합물은 하이드록실 그룹 또는 아미노 그룹을 갖는 유기 화합물이고, 다당류와 유기 화합물은 에스테르 결합 또는 아미드 결합에 의해 결합되는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상술된 방법에 있어서, 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 갖는 유기 화합물은 1개 이상의 아미노 그룹을 갖는 화합물이고, 다당류와 유기 화합물은 아미드 결합에 의해 결합되는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상술된 방법에 있어서, 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 갖는 유기 화합물은 2개 이상의 관능 그룹을 갖는 스페이서(spacer) 물질을 관능 그룹을 갖는 생리학적 활성 물질 또는 관능 그룹을 갖는 의약 물질에 공유 결합시켜서 제조된 화합물이고, 스페이서 물질의 2개 이상의 관능 그룹은 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹과, 생리학적 활성 물질 또는 의약 물질의 관능 그룹과 함께 공유 결합을 형성할 수 있는 관능 그룹을 포함하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상술된 방법에 있어서, 의약 물질이 비스테로이드계 항염증성 약물 또는 질병 완화 항류마티스 약물인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상술된 방법에 있어서, 공유 결합이 에스테르 결합 또는 아미드 결합인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상술된 방법에 있어서, 2개 이상의 관능 그룹을 갖는 스페이서 물질이 아미노알코올, 알킬렌디아민 및 아미노산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상술된 방법에 있어서, 화학식 1에서 R1 및 R2는 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 페닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, E+는 N-메틸모르폴리늄 그룹이며, Z-는 염소 음이온, 퍼클로레이트 음이온 또는 테트라플루오로보레이트 음이온인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상술된 방법에 있어서, 화학식 1의 화합물이 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은,
(A) 상술된 방법에 의해 다당류 유도체를 제조하는 단계, 및
(B) 상기 단계 (A)에서 제조된 다당류 유도체를 염기와 반응시키는 단계를 포함하는 다당류 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상술된 방법에 있어서, 다당류 유도체를 실온에서 밤새 220rpm으로 진탕하여 물에 용해시키는 조건에서 다당류 유도체의 1%(w/v) 수용액이 흐리지 않고 투명하며 육안으로 보이는 고체 물질을 함유하지 않는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상술된 방법에 있어서, 상기 1%(w/v) 수용액은 공극 직경이 0.22㎛인 다공성 필터를 통해 여과된 후에 농도가 현저하게 감소하지 않는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 카복실 그룹이 아미노알코올의 하이드록실 그룹으로 에스테르화된 비스테로이드계 항염증성 약물에 결합된 히알루론산을 포함하는 히알루론산 유도체의 제조 방법으로서, 상기 에스테르화된 비스테로이드계 항염증성 약물의 아미노알코올의 아미노 그룹을 히알루론산의 카복실 그룹과 축합시킴을 포함하고, 상기 축합 반응은 화학식 1의 축합제를 사용하여 수행하며, 상기 비스테로이드계 항염증성 약물은 화학식 3의 구조를 갖는, 히알루론산 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
Figure 112008082923567-pct00003
상기 화학식 3에서,
R6은 수소 원자이거나 저급 알킬 그룹 및 저급 알콕실 그룹으로부터 선택된 치환체이고, R7, R8 및 R9는 독립적으로 할로겐 원자 또는 수소 원자이거나 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹 및 하이드록실 그룹으로부터 선택된 치환체이고, X는 독립적으로 할로겐 원자이거나 저급 알킬 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹으로부터 선택된 치환체이고 1개 이상의 X는 할로겐 원자이다.
본 발명의 다른 목적은 상술된 방법에 있어서, 화학식 1의 화합물이 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드인 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상술된 방법에 있어서, 아미노알코올이 화학식 H2N-(CH2)n-OH(여기서, n은 2 내지 12의 정수이다)로 표시되는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명을 일부의 양태를 참조로 아래에 상세히 설명한다.
달리 특정되지 않는 한, 본 발명에 사용되는 수성 용매는 약제학적으로 허용되는 금속염 및 pH 조절제를 함유하는 물, 물-함유 완충 용액, 수성 용액 및 완충 용액 중 임의의 것일 수 있다. 수성 용매의 통상적인 예로는 주사용 증류수, 포스페이트 완충 염수 및 생리 식염수가 포함된다. 달리 특정되지 않는 한, 본 발명에서 다당류의 분자량은 중량 평균 분자량으로 표현된다.
본 발명은 다당류 유도체의 신규한 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에서 출발 재료로서 사용되는 다당류는 카복실 그룹을 갖는 다당류, 바람직하게는 카복실 그룹을 갖고 분자량이 10,000 이상인 다당류이다. 상기 다당류는 시판되는 다당류는 물론, 예를 들면 동물에서 추출되고 단리된 천연 다당류, 유전자 변형 미생물에 의해 생산된 인공 다당류 및 화학 합성에 의해 생산된 합성 다당류 중 임의의 것일 수 있다. 다당류는 카복실 그룹을 갖는 단당류로 구성되는 글리코사미노글리칸일 수 있다. 다당류는 카복시메틸셀룰로오스와 같은 중성 탄수화물 중합체의 화학적 카복시메틸화 유도체일 수도 있다. 카복실 그룹을 갖는 글리코사미노글리칸의 특정예로는 나트륨 히알루로네이트, 콘드로이틴, 콘드로이틴 설페이트, 헤파린, 헤파란 설페이트 및 N-아세틸헤파로산이 포함된다.
아래에 상세히 설명하는 본 발명의 방법의 효과, 즉 생성된 다당류 유도체의 수성 용매 중에서의 높은 용해성은 다당류의 수용해성을 향상시키는 설페이트 그룹과 같은 치환체를 비교적 낮은 함량으로 갖고 높은 분자량을 갖는 다당류에서 특히 두드러진다. 뚜렷한 효과를 제공하는 다당류의 통상적인 예는 히알루론산이다.
히알루론산은 D-글루크론산과 N-아세틸-D-글루코사민의 이당류 단위를 갖는 중합체이다. 본 명세서에서, 히알루론산은 이당류 단위와 1개 이상의 비개질된 카복실 그룹의 반복 구조를 갖는 개질된 히알루론산일 수 있다. 본 발명의 제조 방법에서 출발 재료로서 사용되는 개질된 히알루론산은 히알루론산에서 유래되고 1개 이상의 비개질된 카복실 그룹을 갖는 임의의 개질된 히알루론산이다. 통상적인 한 예는 히알루론산의 카복실 그룹의 부분에 다른 저분자량 화합물(예: 알코올, 의약 물질 또는 신나메이트 유도체)이 도입된 개질된 히알루론산이다.
출발 재료로서 사용되는 히알루론산은 히알루론산 및 개질된 히알루론산의 약제학적으로 허용되는 각종 염일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염에는 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염 및 마그네슘염 및 칼슘염과 같은 알칼리 토금속염이 포함된다. 알칼리 금속염이 바람직하며 나트륨염이 특히 바람직하다.
출발 재료로서 사용되는 히알루론산의 중량 평균 분자량은 특별히 제한되지 않으나 다당류 중합체의 특징을 보여주는 10,000 내지 10,000,000 범위가 바람직하다. 히알루론산의 중량 평균 분자량은 더욱 바람직하게는 100,000 내지 5,000,000 범위 또는 특히 바람직하게는 500,000 내지 3,000,000 범위이다.
카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 갖는 유기 화합물은 낮은 전자 밀도를 갖는 원자에게 전자를 제공하거나 전자를 공유함으로써 카복실 그룹과 축합될 수 있는 화합물일 수 있다. 관능 그룹은 하이드록실 그룹 또는 아미노 그룹일 수 있다. 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 갖는 유기 화합물은 바람직하게는 1개 이상의 아미노 그룹을 갖는 화합물이다. 카복실 그룹을 갖는 다당류와, 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 갖는 유기 화합물은 바람직하게는 에스테르 결합 또는 아미드 결합에 의해서 서로 결합된다. 물-함유 용매 중에서의 반응에 의해 안정한 생성물을 높은 수율로 제공하는 아미드 결합이 특히 바람직하다.
카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 갖는 유기 화합물은 생성된 다당류 유도체의 목적과 용도에 따라서 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 갖는 각종 유기 화합물들로부터 적합하게 선택된다.
카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 갖는 유기 화합물의 통상적인 예로는 선형 알킬아민, 아미노산 및 아미노알코올인 저분자량 화합물들 및 이들의 유도체가 포함된다. 아미노알코올은 화학식 H2N-(CH2)n-OH(여기서, n은 2 내지 12의 정수이다)로 표시될 수 있다.
카복실 그룹을 갖는 다당류를 의약 물질 또는 생리학적 활성 물질과 축합시켜서 다당류 유도체를 제조하는 경우, 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 갖는 유기 화합물은 목적하는 약제학적 효능 또는 목적하는 생리학적 활성 및 생성된 다당류 유도체의 용도에 따라서 적합하게 선택된다. 이러한 목적에 이용될 수 있는 예로는 아래에 설명된 각종 의약 물질, 및 사이토카인, 호르몬, 성장 인자, 효소 및 다른 여러 가지 생리학적 활성 물질들이 포함된다.
의약 물질의 통상적인 예로는 그들의 화학적 구조 내에 카복실 그룹, 하이드록실 그룹 또는 아미노 그룹과 같은 관능 그룹을 갖는 비스테로이드계 항염증성 약물(NSAID) 및 질병 완화 항류마티스 약물(DMARD)이 포함된다.
티아라미드, 톨메틴, 디플루니살, 아세타미노펜, 플록타페닌 및 티노리딘은 물론, 살리실레이트 NSAID, 페나메이트 NSAID, 아릴아세트산 NSAID, 프로피온산 NSAID 및 옥시캄 NSAID를 포함하는 각종 NSAID가 존재한다. 화학식 2의 화합물이 의약 물질로서 바람직하게 사용된다.
Figure 112008082923567-pct00004
화학식 3의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 3
Figure 112008082923567-pct00005
상기 화학식 3에서, R6은 수소 원자이거나 저급 알킬 그룹 및 저급 알콕실 그룹으로부터 선택된 치환체이다.
R7, R8 및 R9는 독립적으로 할로겐 원자 또는 수소 원자이거나 저급 알킬 그룹, 저급 알콕실 그룹 및 하이드록실 그룹으로부터 선택된 치환체이다.
X는 독립적으로 할로겐 원자이거나 저급 알킬 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹으로부터 선택된 치환체이고 1개 이상의 X는 할로겐 원자이다.
저급 알킬 그룹 및 저급 알콕실 그룹 중에서, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 저급 알킬 그룹 및 저급 알콕실 그룹이 바람직하고, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 저급 알킬 그룹 및 저급 알콕실 그룹이 특히 바람직하다.
R6은 바람직하게는 1번 위치에 카복시메틸 그룹을 갖고 2번 위치에 아미노 잔기를 갖는 벤젠 고리의 5번 위치에서 결합된다.
화학식 3의 화합물로는 예를 들면 본 명세서에 전문을 참조로 인용하는 국제 공개 WO 제99/11605호에 개시된 화합물이 포함된다.
화학식 4의 화합물도 바람직하다.
Figure 112008082923567-pct00006
상기 화학식 4에서, R10은 수소 원자이거나 저급 알킬 그룹 및 저급 알콕실 그룹으로부터 선택된 치환체이다. R10은 바람직하게는 수소 원자이거나 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 저급 알킬 그룹으로부터 선택된 치환체이고, 특히 바람직하게는 수소 원자이거나 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 그룹으로부터 선택된 치환체이다.
X1 및 X2는 독립적으로 할로겐 원자이거나 저급 알킬 그룹 및 트리플루오로메틸 그룹으로부터 선택된 치환체이고, X1 및 X2 중 적어도 하나는 할로겐 원자이 다. X1 및 X2는 바람직하게는 둘 다 할로겐 원자이고 더욱 바람직하게는 어느 하나가 불소 원자 또는 염소 원자이다.
화학식 4의 화합물의 통상적인 한 예는 R10이 수소 원자이고 X1과 X2가 둘 다 염소 원자인 디클로페낙이다.
카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 갖는 유기 화합물은 관능 그룹을 원래 갖고 있는 생리학적 활성 물질 또는 의약 물질일 수 있다. 그렇지 않고 유기 화합물은 다당류와의 축합 반응을 위해 도입된 관능 그룹을 가질 수도 있다. 후자의 경우, 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 갖는 유기 화합물은 생리학적 활성 물질 또는 의약 물질을 2개 이상의 관능 그룹을 갖는 스페이서 물질에 공유 결합시키거나, 신남산 또는 신나메이트 유도체와 같은 광반응성 화합물을 2개 이상의 관능 그룹을 갖는 스페이서 물질에 공유 결합시킴으로써 얻을 수 있다.
2개 이상의 관능 그룹을 갖는 스페이서 물질은 카복실 그룹과 축합될 수 있는 아미노 그룹 및 하이드록실 그룹과 같은 1개 이상의 제1 관능 그룹과, 생리학적 활성 물질 또는 의약 물질의 관능 그룹과 축합될 수 있는 제2 관능 그룹을 갖고, 이에 따라 스페이서 물질의 제2 관능 그룹이 생리학적 활성 물질 또는 의약 물질의 관능 그룹과 공유 결합에 의해 축합됨으로써, 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹(제1 관능 그룹)을 갖는 유기 화합물을 생성한다.
예를 들면, 2개 이상의 관능 그룹을 갖는 스페이서 물질은 에스테르 결합 또는 아미드 결합에 의해서 생리학적 활성 물질 또는 화학적 물질과 결합된다.
생리학적 활성 물질 또는 의약 물질이 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 원래 갖고 있지 않는 경우에도, 스페이서 물질의 제2 관능 그룹이 생리학적 활성 물질 또는 의약 물질의 관능 그룹에 공유 결합함으로써 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹(제1 관능 그룹)을 갖는 생리학적 활성 물질 또는 의약 물질이 얻어진다.
2개 이상의 관능 그룹을 갖는 스페이서 물질은 본 발명의 제조 방법에 의해 얻고자 하는 다당류 유도체의 목적 및 용도에 따라서 적합하게 선택된다.
2개 이상의 관능 그룹을 갖는 스페이서 물질은 공유 화합물을 형성하기 위한 상술된 NSAID의 관능 그룹에 상응하게 선택될 수 있다.
스페이서 물질의 제1 관능 그룹은 다당류의 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹이다. 제2 관능 그룹으로서 카복실 그룹을 갖는 스페이서 물질은 에스테르 결합에 의해 NSAID 또는 DMARD의 하이드록실 그룹에 결합되도록 적용될 수 있다. 제2 관능 그룹으로서 하이드록실 그룹을 갖는 스페이서 물질 또는 제2 관능 그룹으로서 아미노 그룹을 갖는 스페이서 물질은 각각 에스테르 결합 또는 아미드 결합에 의해서 NSAID 또는 DMARD의 카복실 그룹에 결합되도록 적용될 수 있다. 스페이서 물질과 의약 물질과의 결합은 본 발명의 제조 방법에 의해 얻고자 하는 최종 생성물의 목적 및 용도에 따라 적합하게 선택된다. 에스테르 결합은 바람직하게는 생성된 화합물이 생체 내에서 쉽게 분해되도록 하기 위해 선택된다.
상기 언급된 NSAID 또는 DMARD에 결합되는 2개 이상의 관능 그룹을 갖는 스페이서 물질의 이용가능한 예로는 화학식 H2N-(CH2)n-OH(여기서, n은 2 내지 18, 더 욱 바람직하게는 2 내지 12의 정수이다)의 아미노알코올, 알킬렌디아민, 및 아미노카복실산이 포함된다. 바람직한 예는 2 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 디아미노알칸, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 아미노알킬 알코올 및 아미노산이다. 그의 특정예로는 글리신, β-알라닌, γ-아미노부티르산, 및 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 치환 및 비치환된 선형 또는 분지형 아미노알킬 알코올이 포함된다.
아미노알코올은 신남산 또는 신나메이트 유도체와 같은 광반응성 화합물에 결합되는 스페이서 물질로서 사용될 수도 있다.
본 발명의 제조 방법에 사용되는 축합제는 화학식 1의 화합물이다.
화학식 1
Figure 112008082923567-pct00007
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 및 6 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체이고, Z-는 카운터 음이온이며, E+는 화학식
Figure 112008082923567-pct00008
(여기서, R3, R4 및 R5는 독립적으로 4급 질소 원자에 직접 결합된 1개 이상의 탄소 원자를 갖는 유기 그룹이고, R3, R4 및 R5 중 어느 둘 또는 모두는 함께 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있다)의 유기 그룹이다.
화학식 1의 화합물에서, 각각의 R1 및 R2는 메틸 그룹, 에틸 그룹 또는 페닐 그룹이고, E+는 N-메틸모르폴리늄 그룹이며, Z-는 염소 음이온, 퍼클로레이트 음이온 또는 테트라플루오로보레이트 음이온이다.
화학식 1의 화합물은 예를 들면 본 명세서에 전문을 참조로 인용하는 국제 공개 WO 제00/53544호에 개시된 4급 암모늄염이다.
화학식 1의 화합물의 특정예는 R1 및 R2가 둘 다 메틸 그룹이고 E+가 N-메틸모르폴리늄 그룹이며 Z-가 염소 음이온인 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드이다.
본 발명의 제조 방법에서, 축합 반응을 위해 사용되는 축합제는 반드시 단리된 물질일 필요는 없고 축합 반응계 내에서 형성될 수 있다. 즉, 본 발명의 제조 방법에 사용되는 축합제는 축합 반응계 내에서 화학식 1의 화합물을 형성하는 물질(반응 재료)일 수 있다.
본 발명의 제조 방법에서의 반응 조건을 아래에 설명하겠으나, 이들은 당업자에 의해 목적하는 다당류 유도체를 수득하도록 적합하게 선택될 수 있다.
축합 반응에 사용되는 축합제의 양은 출발 재료인 다당류의 카복실 그룹 1몰에 대해 바람직하게는 0.0005 내지 0.4당량, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 0.3당량, 특히 바람직하게는 0.003 내지 0.25당량 범위이다. 예컨대 수화된 물의 존재로 인해서 축합제의 순도를 알 수 없을 때에는 축합 작용의 인자로서 저분자량 카복실산과 저분자량 아민의 축합 수율로부터 축합제의 순도를 산출하고, 산출된 순도를 사용하여 단위 중량당 축합제의 몰수를 추정한다.
카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 갖는 유기 화합물의 양은 사용되는 축합제의 양보다 적지만 않다면 특별히 제한되지 않는다. 유기 화합물이 아미드 결합에 의해서 다당류에 결합되는 경우, 유기 화합물의 몰량은 더 우수한 정제 효율을 위하여 바람직하게는 축합제의 몰량과 동등하다.
반응 온도는 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 4℃ 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 15℃ 내지 40℃ 범위이다.
반응 시간은 반응 온도 및 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹의 반응성에 따라 달라진다. 반응 시간은 특별히 제한되지 않으며 예를 들면 3 내지 24시간일 수 있다.
반응 용액을 위한 용매의 이용가능한 예로는 물, 수혼화성 유기 용매 및 이들의 용매 혼합물이 포함된다. 에탄올은 인체에 대한 독성이 낮고 다양한 조건에 대한 적응성 때문에 바람직한 수혼화성 유기 용매로서 사용된다. 용매 및 혼합 비 율은 히알루론산과 같은 카복실 그룹을 갖는 다당류의 용해성, 반응 효율 및 정제 효율에 따라서 적합하게 결정된다. 일부의 경우, 유기 용매는 반응 용액을 위해 사용될 수 없다.
통상의 WSC 공정은 일반적으로 반응 용액을 위한 유기 용매로서 1,4-디옥산 및 테트라하이드로푸란을 사용한다. 본 발명의 제조 방법은 이러한 독성 유기 용매를 사용하지 않기 때문에 반응 용액의 용매의 독성이 감소된다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 다당류 유도체는 다당류의 정제에 사용될 수 있는 통상적으로 알려진 임의의 기술에 의해 정제될 수 있다. 에탄올을 사용한 유기 용매 침전법 및 겔 여과 칼럼 크로마토그래피가 정제를 위해 바람직하게 사용된다.
본 발명의 제조 방법에 의해 얻어지는 다당류 유도체는 중성의 수성 용매 중에서 높은 용해성을 갖는다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 히알루론산 유도체는 통상의 WSC 공정에 의해 제조된 히알루론산 유도체와 필적한다. 이들 히알루론산 유도체는 카복실 그룹을 갖는 히알루론산을 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 갖는 유기 화합물과 축합시킴에 의해서 유사한 화학적 구조를 갖지만 현저하게 다른 수용해성을 갖는다. 이 사실은 이들 히알루론산 유도체의 고차원 구조에서의 현저한 차이를 시사한다. 유기 화합물의 동일한 치환도의 조건하에서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 히알루론산 유도체는 수성 용매 중에서 용해성이 높고, 육안으로 보이는 고체 물질을 전혀 갖지 않는 투명한 점성의 용액을 제공하는 반면, 통상의 WSC 공정에 의해 제조된 히알루론산 유도체는 증류수에 용해되지 않으며 불용성 물질의 현탁액을 제공한다. 본 발명의 제조 방법에 의한 히알루론산 유도체와 WSC 공정에 의해 히알루론산 유도체 사이의 이러한 차이는 도입된 유기 화합물의 소수성에 의해서 영향을 받을 수 있으나, 적어도 유기 화합물의 치환도가 5% 내지 20% 범위인 히알루론산 유도체에서 발견된다.
일본 특허원 JP 제2004-18750호는 통상의 WSC 공정에 의해 히알루론산 유도체를 제조하는 공정과 더불어 반응 용액에 염기를 첨가하는 추가의 단계를 개시하였다. 이 특허원에 따르면, 생성된 히알루론산 유도체는 높은 분자 수분산성을 갖는다. 그러나, 이러한 히알루론산 유도체의 분자 수분산성은 WSC 공정에 의한 축합 반응 과정 중에 또는 그 후에 일단 감소된다. 감소된 분자 분산성은 생성된 히알루론산 유도체의 고차원 구조에서의 변화를 시사한다. 염기를 첨가하면 일단 감소된 분자 분산성을 회복시킬 수 있다. 그러나 이것은 생성된 히알루론산 유도체가 그의 본래의 히알루론산의 고차원 구조를 회복함을 의미하지는 않는다.
반면, 본 발명의 제조 방법은 히알루론산의 본래의 고차원 구조를 손상시키지 않으면서 히알루론산 유도체를 제공한다.
일본 특허원 JP 제2004-18750호에 개시된 종래 기술은 본질적으로 히알루론산의 고차원 구조를 변화 또는 복원시키고 일단 감소된 수성 용매 중에서의 히알루론산 유도체의 용해성을 회복시키기 위하여 염기를 첨가하는 추가의 단계를 필요로 한다. 따라서 염기성 조건하에 히알루론산 유도체가 변질되는 것을 막기 위해서 적합한 알칼리 처리 조건을 신중하게 선택할 필요가 있다. 일본 특허원 JP 제2004-18750호의 방법에서는 적합한 양의 무기 약염기를 사용할 것을 권장한다. 그러나, 본 발명의 제조 방법은 앞서 언급된 반응 조건들을 사용하는 한 히알루론산 유도체의 변질을 막기 위한 이러한 반응 조건의 신중한 선택이 필요하지 않다.
본 발명의 제조 방법에서는 생성된 다당류 유도체에 보다 높은 수용해성을 부여하기 위하여 축합 반응 후 일본 특허원 JP 제2004-18750호에 개시된 바와 같이 반응 용액에 염기를 첨가하는 추가의 단계를 수행할 수도 있다. 추가의 염기 첨가 단계에서는 다당류 유도체의 반응 용액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한다. 탄산수소나트륨 대신 일본 특허원 JP 제2004-18750호에 개시된 다른 적합한 임의의 염기를 사용할 수도 있다. 예를 들면, 반응 용액을 약한 알칼리로 만들기 위하여 무기 염기인 탄산나트륨을 사용할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 히알루론산 유도체 및 다른 다당류 유도체는 바람직하게는 후술되는 바와 같은 특징들을 갖는다.
다공성 필터를 통한 투과성은 다당류 유도체의 분자 수분산성 또는 수용해성의 통상적인 지표이다. 예를 들면, 생성된 히알루론산 유도체의 1.0%(w/v) 중성 수용액을 제조하고 다공성 필터에 통과시킨다. 여과하기 전과 여과한 후에 히알루론산 유도체 수용액의 농도를 측정한다. 히알루론산 유도체의 농도가 거의 또는 전혀 감소되지 않음은 히알루론산 유도체의 수용해성이 높음을 나타낸다. 본 발명의 방법에 의해 얻어진 다당류 유도체는 그의 1.0%(w/v) 수용액을 다공성 필터(공극 직경: 5㎛ 내지 0.45㎛)를 통해 여과할 때 흡착되거나 제거되지 않고 여과 전후에 농도의 현저한 변화가 없다. 하기 실시예에 설명된 바와 같이, 유기 화합물의 치환도가 약 14% 이하인 경우, 생성된 히알루론산 유도체는 일반적으로 멸균용 필터에 사용되는 공극 직경 0.22㎛의 필터를 통한 매우 높은 투과성을 갖는다.
용질이 용매 중에 충분히 분산되고 용해된 용액은 일반적으로 농도의 현저한 감소 없이 필터를 통과한다. 다당류 유도체의 분자 분산성 및 용해성 이외에, 필터 투과성에 영향을 미치는 다른 인자들이 존재한다. 예를 들면, 다당류와 결합되는 유기 화합물이 높은 소수성을 갖는 경우에는 소수성 부분이 필터 재료에 비특이적으로 흡착되어 필터 투과성을 낮추고 유기 화합물의 치환도를 증가시킬 수 있다.
본 발명의 제조 방법은 제조 공정 전체에 걸쳐서 높은 친수성을 유지하면서 다당류 유도체를 제조할 수 있다. 즉, 본 발명의 방법에 의해 제조되는 히알루론산 유도체는 히알루론산의 본래의 고차원 구조와 그 고차원 구조에서 유래하는 특성들을 유지한다. 본 발명의 제조 방법은 카복실 그룹을 갖는 다당류의 본래의 특성뿐 아니라 카복실 그룹에 결합되는 유기 화합물의 특성도 갖는 히알루론산 유도체 또는 다른 다당류 유도체를 제공한다. 다당류 유도체의 합성을 위한 관능 그룹을 갖는 유기 화합물로는 생리학적 활성 물질, 의약 물질, 또는 생리학적 조건하에서 분해가능한 방식으로 저급 알코올 또는 아미노산과 같은 스페이서 화합물에 결합된 생리학적 활성 물질 또는 의약 물질이 사용되고, 생성된 다당류 유도체는 다당류의 특성을 잃지 않으면서 우수한 서방형 약물로서 사용된다.
예를 들면, 관절증에 수반되는 염증 및 통증을 치료하는 데 사용되는 다당류 유도체를 제조하기 위하여, 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 갖는 유기 화합물로서는, 항염증성 약물인 NSAID의 카복실 그룹과 아미노에탄올 또는 아미노 프로판올과 같은 아미노알킬 알코올(스페이서 화합물)의 하이드록실 그룹이 에스테르 결합에 의해 공유 결합된 물질을 선택한다. 한편, 카복실 그룹을 갖는 다당류로서는 관절증의 치료에 일반적으로 사용되는 히알루론산을 선택한다. 그런 다음 본 발명의 제조 방법에서 아미노 알킬 알코올의 아미노 그룹을 히알루론산의 카복실 그룹과 축합시킨다. 얻어진 히알루론산 유도체는 높은 수용해성을 유지하고 주사 또는 다른 국소 투여를 위한 효과적인 약물에 용이하게 사용될 수 있다. 히알루론산 유도체는 생체내에서 분해되어 NSAID의 서방 특성을 달성하는 에스테르 결합을 갖는다.
본 발명을 실시예를 들어 아래에 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 제한되지 않는다.
모든 실시예에서, 나트륨 히알루로네이트는 세이가가쿠 고교 가부시키가이샤(Seikagaku Corporation)로부터 구입하고, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드(DMT-MM)는 와코 퓨어 케미칼 인더스트리즈 리미티드(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)사로부터 구입한다(Lot. EWRO0514). 아미노에탄올-디클로페낙 하이드로클로라이드는 국제 공개 WO 제2005/066214호의 참조예 5 및 실시예 38에 설명된 방법으로 제조한다. 아미노프로판올-신나메이트 하이드로클로라이드(3-아미노프로필 신나메이트 하이드로클로라이드)는 일본 특허 제3343181호의 실시예 1 및 미국 특허 제6,025,444호의 실시예 1에 설명된 방법으 로 제조한다.
<측정>
치환도의 측정
하기 실시예에서 치환도는 달리 특정되지 않는 한 분광 광도법에 의해 측정한다. 상세하게, 각각의 시료 용액 중의 히알루론산의 양을 카바졸-황산 반응에 의해 측정하고, 도입된 각각의 화합물의 양을 분광 광도법에 의해 측정한 후, 이 두 값으로부터 치환도를 산출한다.
아미노에탄올-디클로페낙 그룹의 측정에 대해서는, 각각의 시료 용액을 증류수에 용해시키고 분광 광도법에 의해 약 280㎚에서 디클로페낙에 기초한 흡광도로부터 디클로페낙의 양을 측정한다.
아미노프로판올-신나메이트 그룹의 측정에 대해서는, 각각의 시료 용액을 1.0mol/ℓ 수산화나트륨 수용액에 용해시키고 분광 광도법에 의해 약 269㎚에서 신나메이트 그룹에 기초한 흡광도로부터 신나메이트의 양을 측정한다.
<참조예 1>
아미노에탄올-디클로페낙이 도입된 나트륨 히알루로네이트의 합성
중량 평균 분자량이 800,000인 나트륨 히알루로네이트 200㎎을 물 22.5㎖/디옥산 22.5㎖에 용해시킨 후 1mol/ℓ N-하이드록시석신이미드(HOSu) 수용액 0.450㎖, 0.5mol/ℓ 수용성 카보디이미드 하이드로클로라이드(WSCI·HCl) 수용액 0.450 ㎖ 및 0.1mol/ℓ 아미노에탄올-디클로페낙 하이드로클로라이드 용액(물:디옥산 = 1:1) 2.25㎖를 순차적으로 첨가하고 밤새 교반한다. 반응 용액을 두 부분으로 동등하게 나누어 둘 중 한 부분은 참조예 1에 사용하고 다른 한 부분은 참조예 2에 사용한다. 반응 용액의 한 부분에 염화나트륨 0.5g을 첨가하고 용해시킨 후, 에탄올 100㎖를 첨가하여 혼합물을 침전시킨다. 침전물을 85% 에탄올로 2회, 에탄올로 2회, 그리고 디에틸 에테르로 1회 순차적으로 세척하고 실온에서 감압하에 밤새 건조시켜서 백색 고체 113.3㎎을 수득한다.
<참조예 2>
아미노에탄올-디클로페낙이 도입된 나트륨 히알루로네이트의 합성
참조예 1에서 제조된 반응 용액의 다른 한 부분에 5% 탄산수소나트륨 수용액 1.5㎖를 첨가한 후 3.5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 50% 아세트산을 첨가하여 중화시킨 후 염화나트륨 0.5g을 첨가한다. 에탄올 100㎖를 첨가하여 혼합물을 침전시킨다. 침전물을 85% 에탄올로 2회, 에탄올로 2회, 그리고 디에틸 에테르로 1회 순차적으로 세척하고 실온에서 감압하에 밤새 건조시켜서 백색 고체 111.5㎎을 수득한다. 치환도는 20.6%이다.
<참조예 3>
아미노에탄올-디클로페낙이 도입된 나트륨 히알루로네이트의 합성
중량 평균 분자량이 800,000인 나트륨 히알루로네이트 133㎎을 물 15.7㎖/디 옥산 15.7㎖에 용해시킨 후 1mol/ℓ HOSu 수용액 0.267㎖, 0.5mol/ℓ WSCI·HCl 수용액 0.267㎖ 및 0.143mol/ℓ 아미노에탄올-디클로페낙 하이드로클로라이드 용액(물:디옥산 = 1:1) 0.933㎖를 순차적으로 첨가하고 밤새 교반한다. 반응 용액에 5% 탄산수소나트륨 수용액 4㎖를 첨가하고 3시간 동안 교반한다. 반응 용액을 50% 아세트산을 첨가하여 중화시킨 후 염화나트륨 0.67g을 첨가한다. 에탄올 133㎖를 첨가하여 혼합물을 침전시킨다. 침전물을 85% 에탄올로 2회, 에탄올로 2회, 그리고 디에틸 에테르로 1회 순차적으로 세척하고 실온에서 감압하에 밤새 건조시켜서 백색 고체 124.0㎎을 수득한다. 치환도는 14.3%이다.
<참조예 4>
아미노에탄올-디클로페낙이 도입된 나트륨 히알루로네이트의 합성
참조예 4에서는 참조예 3의 방법과 동일한 방법을 사용하되 반응 용액에 5% 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후의 교반 시간을 3시간에서 1시간으로 바꾸어 수행하여, 생성물로서 백색 고체 물질 124.0㎎이 얻어진다.
<실시예 1>
아미노에탄올-디클로페낙이 도입된 나트륨 히알루로네이트의 합성
중량 평균 분자량이 800,000인 나트륨 히알루로네이트 100㎎을 물 10㎖/에탄올 10㎖에 용해시킨 후 0.0676mol/ℓ 아미노에탄올-디클로페낙 하이드로클로라이드 용액(물:에탄올 = 1:1) 0.556㎖ 및 16.8㎎/㎖ DMT-MM 용액(물:에탄올 = 1:1) 0.800 ㎖를 순차적으로 첨가하고 밤새 교반한다. 반응 용액에 염화나트륨 0.5g을 첨가한 후, 에탄올 100㎖를 첨가하여 혼합물을 침전시킨다. 침전물을 85% 에탄올로 2회, 에탄올로 2회, 그리고 디에틸 에테르로 1회 순차적으로 세척하고 실온에서 감압하에 밤새 건조시켜서 백색 고체 87.6㎎을 수득한다. 치환도는 13.8%이다.
<실시예 2>
아미노에탄올-디클로페낙이 도입된 나트륨 히알루로네이트의 합성
실시예 2에서는 실시예 1의 방법과 동일한 방법을 사용하되 히알루로네이트 용액에 0.05mol/ℓ 아미노에탄올-디클로페낙 하이드로클로라이드 용액(물:에탄올 = 1:1) 0.800㎖ 및 22.4㎎/㎖ DMT-MM 용액(물:에탄올 = 1:1) 0.800㎖를 첨가하여 수행하여, 생성물로서 백색 고체 물질 103.5㎎이 얻어진다. 치환도는 19.7%이다.
<실시예 3>
아미노에탄올-디클로페낙이 도입된 나트륨 히알루로네이트의 합성
중량 평균 분자량이 800,000인 나트륨 히알루로네이트 300㎎을 물 30㎖/에탄올 30㎖에 용해시킨 후 0.0805mol/ℓ 아미노에탄올-디클로페낙 하이드로클로라이드 용액(물:에탄올 = 1:1) 1.50㎖ 및 35.9㎎/㎖ DMT-MM 용액(물:에탄올 = 1:1) 1.50㎖를 순차적으로 첨가하고 밤새 교반한다. 반응 용액에 5% 탄산수소나트륨 수용액 4.5㎖를 첨가하고 3.5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 50% 아세트산을 첨가하여 중화시킨 후, 에탄올 300㎖를 첨가하여 혼합물을 침전시킨다. 침전물을 85% 에탄 올로 2회, 에탄올로 2회, 그리고 디에틸 에테르로 2회 순차적으로 세척하고 실온에서 감압하에 밤새 건조시켜서 백색 고체 294.8㎎을 수득한다. 치환도는 18.7%이다.
<실시예 4>
아미노프로판올-신나메이트가 도입된 나트륨 히알루로네이트의 합성
중량 평균 분자량이 800,000인 나트륨 히알루로네이트 200㎎을 물 20㎖/에탄올 20㎖에 용해시킨 후 0.101mol/ℓ 아미노프로판올-신나메이트 하이드로클로라이드 용액(물:에탄올 = 1:1) 1.0㎖ 및 45.0㎎/㎖ DMT-MM 용액(물:에탄올 = 1:1) 1.0㎖를 순차적으로 첨가하고 밤새 교반한다. 에탄올 200㎖를 첨가하여 혼합물을 침전시킨다. 침전물을 85% 에탄올로 2회, 에탄올로 2회, 그리고 디에틸 에테르로 1회 순차적으로 세척하고 실온에서 감압하에 밤새 건조시켜서 백색 고체 197.7㎎을 수득한다. 치환도는 16.3%이다.
<실시예 5>
아미노프로판올-신나메이트가 도입된 나트륨 히알루로네이트의 합성
중량 평균 분자량이 800,000인 나트륨 히알루로네이트 100㎎을 물 10㎖/에탄올 10㎖에 용해시킨 후 0.132mol/ℓ 아미노프로판올-신나메이트 하이드로클로라이드 용액(물:에탄올 = 1:1) 0.286㎖ 및 59.0㎎/㎖ DMT-MM 용액(물:에탄올 = 1:1) 0.286㎖를 순차적으로 첨가하고 밤새 교반한다. 반응 용액에 5% 탄산수소나트륨 수용액 1.5㎖를 첨가하고 2시간 동안 교반한다. 반응 용액을 50% 아세트산을 첨가하여 중화시킨 후, 에탄올 100㎖를 첨가하여 혼합물을 침전시킨다. 침전물을 85% 에탄올로 2회, 에탄올로 2회, 그리고 디에틸 에테르로 1회 순차적으로 세척하고 실온에서 감압하에 밤새 건조시켜서 백색 고체 90.4㎎을 수득한다. 치환도는 12.3%이다.
<실시예 6>
n-아밀아민이 도입된 나트륨 히알루로네이트의 합성
중량 평균 분자량이 800,000인 나트륨 히알루로네이트 400㎎을 물 40㎖/에탄올 40㎖에 용해시킨 후 0.167mmol/g n-아밀아민 하이드로클로라이드(제조원: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 용액(물:에탄올=1:1) 1.8g 및 45.0㎎/㎖ DMT-MM 용액(물:에탄올=1:1) 3.0㎖를 순차적으로 첨가하고 밤새 교반한다. 반응 용액을 두 부분으로 동등하게 나누어 둘 중 한 부분은 실시예 6에 사용하고 다른 한 부분은 실시예 7에 사용한다. 반응 용액의 한 부분에 염화나트륨 1g을 첨가하고 용해시킨 후, 에탄올 200㎖를 첨가하여 혼합물을 침전시킨다. 침전물을 85% 에탄올로 10회, 에탄올로 2회, 그리고 디에틸 에테르로 1회 순차적으로 세척하고 실온에서 감압하에 밤새 건조시켜서 백색 고체 188.7㎎을 수득한다.
<실시예 7>
n-아밀아민이 도입된 나트륨 히알루로네이트의 합성
실시예 6에서 제조된 반응 용액의 다른 한 부분에 5% 탄산수소나트륨 수용액 3.0㎖를 첨가한 후 3시간 동안 교반한다. 반응 용액을 50% 아세트산을 첨가하여 중화시키고 염화나트륨 1g을 반응 용액에 첨가하고 용해시킨 후, 에탄올 200㎖를 첨가하여 혼합물을 침전시킨다. 침전물을 85% 에탄올로 10회, 에탄올로 2회, 그리고 디에틸 에테르로 1회 순차적으로 세척하고 실온에서 감압하에 밤새 건조시켜서 백색 고체 185.5㎎을 수득한다. 1H-NMR(D2O)에 의해 측정된 치환도는 22%이다.
<시험예 1>
실시예 2 및 3에서 제조된 아미노에탄올-디클로페낙이 도입된 나트륨 히알루로네이트, 실시예 4 및 5에서 제조된 아미노프로판올-신나메이트가 도입된 나트륨 히알루로네이트, 및 실시예 6 및 7에서 제조된 n-아밀아민이 도입된 나트륨 히알루로네이트를 밀봉된 병에서 각각의 히알루론산 유도체의 농도가 1.0%가 되도록 증류수에 각각 첨가한 후 실온에서 밤새 220rpm으로 진탕한다. 참조예 1 및 2에서 제조된 아미노에탄올-디클로페낙이 도입된 나트륨 히알루로네이트를 동일한 방법에 의해 시험한다. 실시예 2, 3, 4, 5, 6 및 7의 유도체와 참조예 2의 유도체는 모두 증류수에 균일하게 용해되고 투명한 점성의 수용액을 생성한다. 참조예 1의 아미노에탄올-디클로페낙이 도입된 나트륨 히알루로네이트는 증류수에 용해되지 않으며 백색의 현탁액을 생성한다.
<시험예 2>
실시예 1과 참조예 3 및 4에서 제조된 아미노에탄올-디클로페낙이 도입된 나트륨 히알루로네이트를 밀봉된 병에서 각각의 유도체의 농도가 1.0%(w/v)가 되도록 증류수와 각각 혼합한 후 실온에서 밤새 220rpm으로 진탕한다. 각각의 수용액(시험 용액)을 다공성 필터(Millex-GV, 공극 직경: 0.22㎛, 제조원: Millipore Corporation)가 갖춰진 주사기(부피: 1㎖, 제조원: TERUMO Corporation)의 뒤쪽 부분에 주입하고 실온에서 피스톤으로 눌러서 다공성 필터를 통과하게 한다.
0.5㎖ 이상을 필터에 통과시키기 전과 통과시킨 후에 각각의 시험 용액에 대해 약 280㎚에서 디클로페낙에 기초한 흡광도(피이크 꼭대기)를 측정한다. 각각의 시험 용액의 필터 통과 계수는 측정된 흡광도에서의 변화로부터 산출되는 필터 통과 전후의 시험 용액 중의 디클로페낙 성분의 농도에 의해 표현된다.
실시예 1의 수용액 및 참조예 3의 수용액의 필터 통과 계수는 각각 95.3% 및 96.9%이다. 즉, 실시예 1 및 참조예 3의 수용액은 둘 다 다공성 필터를 거의 완전히 통과한다. 참조예 4의 수용액의 필터 통과 계수는 단지 11.0%이다. 필터 통과 계수가 이렇게 낮은 이유는 참조예 4에서는 5% 탄산수소나트륨 수용액 첨가 후 참조예 3에 비해서 교반 시간이 더 짧아 처리가 불충분하기 때문이다.
실시예 5에서 제조된 아미노프로판올-신나메이트가 도입된 나트륨 히알루로네이트를 동일한 방법에 의해 시험한다. 이 수용액의 필터 통과 계수는 81.6%이다.
본 발명의 제조 방법은 나트륨 히알루로네이트와 같은 카복실 그룹을 갖는 다당류의 유도체를 쉽고도 효율적으로 제조할 수 있으며 이러한 다당류 유도체의 산업적 규모의 제조에 효과적으로 적용된다. 본 발명의 제조 방법에 의해 얻어진 다당류 유도체는 종래 기술의 제조 방법에 의해 얻어진 다당류 유도체에 비해서 수성 용매 중에서 현저하게 더 높은 용해성을 갖는다.

Claims (31)

  1. 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 갖는 유기 화합물에 결합된 카복실 그룹을 갖는 다당류를 포함하는 다당류 유도체의 제조 방법으로서,
    화학식 1의 축합제를 사용하여 상기 다당류를 상기 유기 화합물과 반응시킴을 포함하고,
    상기 카복실 그룹을 갖는 다당류가 10,000 이상의 분자량을 갖는 히알루론산인, 다당류 유도체의 제조 방법.
    화학식 1
    Figure 112013121007267-pct00014
    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹 및 6 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 아릴 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체이고, Z-는 카운터 음이온이며, E+는 화학식
    Figure 112013121007267-pct00015
    (여기서, R3, R4 및 R5는 독립적으로 4급 질소 원자에 직접 결합된 1개 이상의 탄소 원자를 갖는 유기 그룹이고, R3, R4 및 R5 중 어느 둘 또는 모두는 함께 결합하여 사이클릭 구조를 형성할 수 있다)의 그룹이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 카복실 그룹을 갖는 다당류가 100,000 내지 5,000,000의 중량 평균 분자량을 갖는 히알루론산인, 다당류 유도체의 제조 방법.
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 유기 화합물은 하이드록실 그룹 또는 아미노 그룹을 갖는 유기 화합물이고, 다당류와 유기 화합물은 에스테르 결합 또는 아미드 결합에 의해 결합되는, 다당류 유도체의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 유기 화합물은 1개 이상의 아미노 그룹을 갖는 화합물이고, 다당류와 유기 화합물은 아미드 결합에 의해 결합되는, 다당류 유도체의 제조 방법.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항 또는 제4항에 있어서, 화학식 1에서 R1 및 R2는 메틸 그룹, 에틸 그룹 및 페닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, E+는 N-메틸모르폴리늄 그룹이며, Z-는 염소 음이온, 퍼클로레이트 음이온 또는 테트라플루오로보레이트 음이온인, 다당류 유도체의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드인, 다당류 유도체의 제조 방법.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제6항에 있어서, 상기 유기 화합물이 선형 알킬아민, 아미노산, 아미노알킬알코올 및 이들의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 다당류 유도체의 제조 방법.
  21. 제6항에 있어서, 상기 유기 화합물이 사이토카인, 호르몬, 성장 인자, 효소, 비스테로이드계 항염증성 약물(NSAID) 및 질병 완화 항류마티스 약물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 다당류 유도체의 제조 방법.
  22. 삭제
  23. 제1항에 있어서, 상기 유기 화합물이 사이토카인, 호르몬, 성장 인자, 효소, 비스테로이드계 항염증성 약물 또는 질병 완화 항류마티스 약물을 2개 이상의 관능 그룹을 갖는 스페이서(spacer) 물질에 공유 결합시켜 수득되는 화합물인, 다당류 유도체의 제조 방법.
  24. 제1항에 있어서, 상기 유기 화합물이 광반응성 화합물을 2개 이상의 관능 그룹을 갖는 스페이서 물질에 공유 결합시켜 수득되는 화합물인, 다당류 유도체의 제조 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 유기 화합물이 신남산, 신나메이트 유도체 또는 NSAID를 2개 이상의 관능 그룹을 갖는 스페이서 물질에 공유 결합시켜 수득되는 화합물인, 다당류 유도체의 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 스페이서 물질이 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아미노알킬알코올, 2개 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌디아민 및 아미노산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 다당류 유도체의 제조 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 다당류는 히알루론산이고; 상기 유기 화합물은 신남산, 신나메이트 유도체 또는 NSAID와 2개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아미노알킬알코올을 당해 신남산, 신나메이트 유도체 또는 NSAID의 카복실 그룹과 당해 아미노알킬알코올의 하이드록실 그룹과의 에스테르 결합에 의해 공유 결합시켜 수득되는 화합물인, 다당류 유도체의 제조 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 유기 화합물은 NSAID와 아미노에탄올을 당해 NSAID의 카복실 그룹과 당해 아미노에탄올의 하이드록실 그룹과의 에스테르 결합에 의해 공유 결합시켜 수득되는 화합물인, 다당류 유도체의 제조 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 유기 화합물은 신남산 또는 신나메이트 유도체와 아미노프로판올을 당해 신남산 또는 신나메이트 유도체의 카복실 그룹과 당해 아미노프로판올의 하이드록실 그룹과의 에스테르 결합에 의해 공유 결합시켜 수득되는 화합물인, 다당류 유도체의 제조 방법.
  30. 제20항에 있어서, 상기 다당류는 히알루론산이고, 상기 유기 화합물은 선형 알킬아민 또는 이의 유도체인, 다당류 유도체의 제조 방법.
  31. 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드를 축합제로서 사용하여, 100,000 내지 5,000,000의 중량 평균 분자량을 갖는 히알루론산을 카복실 그룹과 축합될 수 있는 관능 그룹을 갖는 유기 화합물과 반응시킴을 포함하는, 수성 용매에서 가용성인 히알루론산 유도체의 제조 방법.
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