KR101296325B1 - 단백질성 조직의 해리 및 제거를 위한 시스템 - Google Patents

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Abstract

펄스형 신속 가변 방향 에너지 필드 흐름 세분을 사용하는, 단백질성 연조직의 해리를 위한 장치 및 방법이 개시된다. 펄스형 신속 파열 에너지 필드가 제거될 단백질성 연조직을 둘러싸는 프로브의 사용에 의하여 생성된다. 일단 조직 성분들 사이의 점착성 메커니즘이 손상되면, 유체 기술들이 해리된 조직을 제거하는데 사용된다.

Description

단백질성 조직의 해리 및 제거를 위한 시스템{SYSTEM FOR DISSOCIATION AND REMOVAL OF PROTEINACEOUS TISSUE}
본 명세서는 2006년 1월 3일자로 출원된 가특허 제 60/755,839호에 우선권을 주장한다.
본 발명은 단백질성 조직의 고도로 수화된(hydrated) 거시적 체적들(macroscopic volume)의 해리(dissociation) 및 제거와 관련된다; 특히, 본 발명은 신속한 가변 방향 에너지 필드 흐름 세분을 사용하여 단백질성 조직의 고도로 수화된 거시적 체적들의 해리 및 제거와 관련된다.
본 발명은 유리체망막(vitreoretinal) 수술의 관점에서 설명된다; 그러나, 본 기술 분야의 당업자들은 인간 또는 동물의 신체의 다른 영역들에서의 의학적 과정들에 대한 본 발명의 적용 가능성을 이해할 수 있을 것이다.
수 세기 동안, 종래의 유리체망막 후부 수술을 위한 과정들은, 1) (피스톤식 절단기 또는 회전식 절단기를 이용하는) 전단 응력 절단 프로브들을 이용한 조직 제거; 2) 가위, 칼날 또는 유리체 절단기를 사용한 막 횡단; 및 집게 및 점성 유체를 이용한 막 분리를 위한 기계적 또는 수축 방법에 의존하였다. 메커니즘, 물질, 품질, 제조가능성, 시스템 지원, 및 효율성의 개선이 진행되는 동안, 후부 안구내 수술 결과의 현저한 진보는 수술하는 안과의사의 지식, 강건함, 기술 및 솜씨에 주로 기인한다.
유리체망막 수술 동안의 안구내 조직의 수축-없는 제거는 기계적 의학 장비의 현재 재고로 거의 불가능하다. 기술, 정확한 이동, 경험 및 지식의 애플리케이션을 통해, 수술하는 의사들은 조직 제거 동안에 기계적 의학 장비의 사용으로부터 수축을 최소화할 수 있으나, 그것을 제거할 수는 없다. 기계적 또는 수축 수술 방법들은 조직 결합들을 분리시키기 위하여 전단 응력 작동을 이용한다. 이러한 전단 응력 작동은 제거될 조직에 응력을 인가하며, 상기 응력은 다음에는 망막에 전달된다. 기계적 또는 수축 수술 방법의 사용으로 인하여, 조직 결합들을 분리시키기 위하여 사용되고 있는 기계적 의학 장비들의 절단 엘리먼트들에 운동을 부가시키는 힘들이 망막상에 덧붙여진다. 안과 외과의의 기술 및 치료에도 불구하고, 수축 수술 방법들과 관련된 힘들의 이러한 덧붙여짐은 망막에 손상의 가능성을 일으킨다.
단백 성분들에서 배좌(conformational) 변화를 발생시키는데 사용된 단백 잠재적인 수축-없는 수술적 방법은 고밀도 펄스형 전기장의 애플리케이션들을 수반한다; 그러나, 고밀도 펄스형 전기장은 유리체망막 수술과 같은 정밀한 수술 과정들로 진입하지 않았다.
고밀도 펄스형 전기장은 의학 분야, 식품 산업 및 마이크로기계 장치들의 머시닝(machining)의 다수의 애플리케이션들을 발견하였다. 의학 분야의 실시예들로는 종양 세포로의 화학 요법 약물 투여, 유전자 치료, 경피성 약물 투여, 및 물 또 는 액체 식품의 박테리아 오염 제거를 들 수 있다. 식품 산업에서, 고밀도 초단펄스형(ultrashort-pulsed) 전기장은 살균 및 오염제거에서 상업적으로 이용되는 것이 발견되었다. 최종적으로, 마이크로 전기 기계적 시스템(MEMS: micro electric mechanical systems) 칩들에 사용되는 머시닝 및 표면 보정 기술들은 고밀도 초단펄스형 전기장을 이용한다.
고분자, 세포막, 세포내 세포기관, 및 세포 밖 개체와 같은 생물학적 구조의 촉진(manipulation)은 생물 물리학 및 생물 화학적 엔지니어링 그룹들 모두에 의한 최근의 연구의 포커스였다. 동전기학(electrokinetics)의 일반적인 표제하에, 생물학적 조직의 전기장에 대한 응답은 연구, 진단 및 치료 애플리케이션들에서 사용되어 왔다.
비수술적 동전기학 연구 및 개발
본 명세서에서 개시된 본 발명의 기본적인 이해는 생물 화학적 분자 연구, 치료 제약 개발, 살균 기술, 상업적 중합, 플라즈마 연구, 및 MEMS(랩 온 어 칩(lab-on-a-chip)) 진보를 위한 사용에서 종래 기술의 비수술적 기술들 중 몇몇의 올바른 인식을 통해 가장 잘 얻어진다. 이러한 종래 기술들의 중요 측면들은 단백질성 물질이 고밀도 펄스형 전기장의 전달에 의해 처리되고 손상되는 다른 시스템들을 증명하기 위하여 하기에서 설명된다.
전기유동학( electrorheology )
전기유동학(ER)은 생물학적 유체들을 포함하도록, 유체의 유동학이 전기장(보통 낮은 DC 필드들)의 부과에 의해 변경되는 현상이다. 유체에 부가된 전기장은 가장 중요한 파라미터인 전기장의 세기로 유체에서 벌크-위상 천이를 야기하며, 전기장의 주파수는 일반적으로 가장 덜 중요한 파라미터이다. 대부분의 콜로이드 ER 유체들은 점탄성(viscoelastic) 효과의 증가와 함께 필드 진폭 증가를 증명한다. 흥미롭게도, 유체의 점탄성의 감소는 가장 낮은 필드 세기에서 나타나지만, 유체의 점탄성에 대한 필드 세기의 영향의 결정적 연구가 부족하며, ER의 메커니즘은 여전히 미지의 것으로 남아있다.
전기 이동(electrophoresis)
전기 이동(또는 유전영동(dielectrophoresis))은 하나 이상의 전기 폴(pole), 애노드 또는 캐소드를 향해 전기장에서의 입자들의 이동을 수반한다. 전기 이동 프로세스는 생체 분자들을 분리(예를 들어, DNA 및 RNA 분리)시키고 정화시키는데 사용된다. 약 나노미터 내지 마이크로미터인 물질들에 대하여, 전기 이동 프로세스는 물질들의 고도로 특정한 절연 및 물질 특성의 결정 모두에 대하여 잘 작동한다. 전기 이동 동안에, 갇힌 현탁액 내의 전기장 유도된 위상 천이가 공간적으로 균일한 AC 전기장의 문제이다. 이러한 전기장 유도된 위상 천이는 현탁액에서 원주형 구조물의 공지된 필드-유도 형성을 허용한다. 외부 전기장에 가해질 때, 전기장 내의 입자들은 필드 방향을 따라 그들 자신을 정렬하여, 체인 및 열들을 형성한다. 입자들의 체인들 및 열들은 전기장의 작용 및 유체 흐름에 의해 그 후 쭉 펼쳐진다. 입자들의 분리 및 절연을 위한 시간은 약 수 분 내지 수 시간이며, 종종 다중 2차 프로세스들의 애플리케이션을 수반한다. 이온 계면활성제(예를 들어, 소듐 도데실 황산염(SDS: sodium dodecyl sulfate)) 및 샘플 희석물은 종종 고분자 분리를 향상시키는데 사용된다. 이온 계면활성제는 소수성(hydrophobic)과 친수성(hydrophilic) 환경 사이에서 화학적 가교를 형성할 수 있는 능력을 가지며, 따라서, 자연적인 단백질 구조물을 유지시키기 위해 필요한 소수성 접속력들을 방해하거나 감소시킨다.
필드 흐름 분류
필드 흐름 분류(FFF: field flow fractionation)는 액체 크로마토그래피에 다양한 방식으로 비교가능한 실험실의 용액 분리 방법이다. 일반적으로, FFF 시스템들에서 분리된 물질들의 크기 범위 및 물질들 모두는 전기 이동 및 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리된 것들에 대하여 보완적이다. FFF 시스템들에서, 분리 주역(전기장)이 분리 방향에 수직한 방향으로 인가되고, FFF 채널의 출력에서 샘플 성분들의 공간적 및 임시적 분리를 생성한다. FFF 채널에서의 분리는 샘플 성분들의 보유(시간)의 차에 기초한다. 이번에는, FFF 시스템들에서의 보유는 샘플의 물리화학적 특성들의 차, 인가된 공격(assault)의 세기 및 모드, 및 분리 채널의 유체 속도 프로파일의 함수이다. FFF의 이용은 시간에서 분 단위로 전기 이동 시간을 감소시켰다.
전기장 흐름 분류
마이크로 전기 기계적 시스템(MEMS)을 머시닝하는데 행해지는 작업으로부터 전기장 흐름 분류(EFFF)가 초래된다. EFFF는 나노입자들, 단백질들, 및 측면 방향으로 또는 축적으로 전기장을 인가함으로써 마이크로채널들에서 반출된 고분자들의 생체 외(ex-vivo) 분리를 위한 프로세스이다. 이러한 기술은 MEMS 마이크로포레시스(microphoresis) 장치와 결합하여 연구중에 있다. 상기 방법은 전위의 작용(단일 방향 측면 전기장)하에 분석대상물(analyte)의 축류(axial flow)에 기초한다. 흐름 채널의 미립자의 분리 성능 및 보유 시간은 채널의 흐름 필드에 가로질러 인가된 전기장과 샘플의 상호작용에 좌우된다. 단백질 복합물들의 해리, 단백질 결합의 분열, 및 그 후의 세분이 EFFF로 달성되었다. 보다 나은 분리를 초래하는 보유의 증가는 또한 EFFF의 지속기간적(진동) 전기장의 애플리케이션과 함께 보여진다.
또한, 교류 극성을 갖는 펄스형 전위의 애플리케이션은 전기장의 효율을 증가시키도록 보여진다. 임의의 전기장 그래디언트에서 단백질성 조직의 국부적 변형은 순수한 신장(elongation)이기 때문에, 전단 응력이 체인 절단에서의 현저한 역할을 하는 것으로 가정되었다. 압축 및 연장의 축들 및 변형율(strain rate)에 의하여 정량되면, 어레이 기하학 배열 및 흐름-필드 세기는 다수의 고분자들의 현저한 연장을 초래할 수 있다. 입력 전압들이 변화되는 한, 회전성 신장, 및 전단 응력 전기장 패턴들을 발생시키는 마이크로칩들이 설계된다. 1.25cm 칩상의 분리 시간은 대략 5초로 감소되었다.
전기 천공법( electroporation )
전기 천공법은 셀 막의 투과성을 역으로 또는 일시적으로 증가시키는데 사용된 또 다른 비수술적 종래 기술이다. 1994년경 도입된 세포 내 셀 막들에 걸친 유전자 및 약물 투여 향상을 위한 전기 천공법(EP)은 지난 10년간 분자 생물학 실험실들에서 표준적 과정이 되었다. 전기 천공법은 센티미터당 킬로볼트로 측정되며 마이크로초 내지 밀리초 범위의 기간을 갖는 전기 에너지의 펄스들이 셀 막들의 반 -투과성의 임시적 손실을 야기하는 기술이다. 셀 막들의 반 투과성의 이러한 임시적 손실은 이온 누출, 대사 산물의 탈출 및 약물의 증가된 세포적 업테이크(uptake)를 초래한다. 전기 천공법의 몇몇 종래 기술 애플리케이션들은 플라스미드 또는 외래 DNA의 트랜스펙션을 위한 살아있는 셀들로의 도입, 하이브리도마(hybridoma)를 준비하기 위한 셀들의 통합, 및 셀 막들로의 단백질의 삽입을 포함한다. 통상적으로, 약 0.1 내지 10 밀리초의 펄스 기간 및 셀 타입 및 현탁액 미디어에 좌우되는 kV/cm의 전기장 세기가 이용된다. 전기 천공법의 메커니즘(즉, 세포 채널들의 개방 및 폐쇄)은 완벽하게 이해되지 않는다.
전기 천공법 기술의 적응이 투약을 위해 사용되었다. 미국 특허 5,869,326 및 공개된 미국 특허 출원 2004/0176716은 모두 경피성 투약을 위한 장비들을 개시한다. 공개된 미국 특허 출원 2004/021966은 치료 약물의 혈관 내 투약 및 전극 어레이 배열들을 사용한 체외 투약을 위한 카테터(catheter) 장비를 개시한다. 미국 특허 6,653,114호는 전극 스위칭 수단을 개시한다. 미국 특허 6,773,736호 및 미국 특허 6,746,613은 셀 비활성화 및 죽음을 야기함으로써 유체 및 제품들의 오염을 제거하도록 구성된 전기 천공법 기술을 갖는다. 미국 특허 6,795,728호는 생체 내 피하 지방 증착을 감소시키기 위한 장치 및 방법에 대한 근거로서 전기 천공법-유도 셀 죽음을 사용한다.
나노초 펄스형 전기장
나노초 펄스형 전기장(nsPEF) 기술은 생채 내 애플리케이션을 포함하도록 상기 개시된 전기 천공법 기술의 확장이며, 현저하게 더 높은 전기장들(300 kV/cm까지의)과 함께 현저하게 더 짧은 기간(1-300 ns)으로 형성된 정사각형 또는 사다리꼴 펄스가 이용된다. nsPEF는 펄스-전력 기술의 진보로부터 발달하였다. 이러한 펄스-전력 기술의 사용은 테스트된 샘플들에서 생물학적으로 현저한 온도 증가를 야기하지 않고 셀들 및 조직들에 전기 천공법에서 사용된 전기 에너지의 펄스들보다 수백 배 더 높은 필드 세기를 갖는 나노초-펄스형 전기장(nsPEF)의 애플리케이션을 초래하였다. 전기에너지의 매우 적은 펄스들을 사용하면, nsPEF의 효과들은 본질적으로 비-열적이다. 전통적인 전기 천공법 기술들과 대조적으로, 포유류(mammalian) 셀들에 대한 nsPEF의 효과들은 단지 최근에 조사되었다. 적절한 진폭 및 기간의 nsPEF의 애플리케이션은 일시적인 세포 투과성 증가, 세포 또는 서브세포 손상 또는 심지어 아포토시스(apotosis)를 생성한다. 생체 내 나노초 전기 천공법에서, 좁은 시간 윈도우 내에 효과 있는 전기장의 분배를 획득하는 것이 목적이다.
현재의 연구는 조직들에 대한 나노초 펄스들(kV/cm)의 애플리케이션이 이온들 또는 중성 입자들을 가열하지 않고 전자들을 에너지화할 수 있다는 것을 보여주었다. 초단파형 에너지 필드(전자기(EM), 레이저, 또는 고밀도 포커싱된 초음파(HIFU: high intensity focused ultrasound))가 셀 막들의 투과성을 임시적이고 역으로 증가시키거나 또는 셀 막에 영향을 미치지 않고 심지어 세포내 성분들을 손상시키는데 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또한, 더 높은 에너지들은 이온들을 활성화시킬 것이며, 짧은 수명의 래디컬(radical)들(OH 및 O2 +)의 형성을 야기할 수 있는 것이 발견되었다. 이러한 발견은 오염 제거 및 살균 프로세스들의 전개를 초래하여, 셀들이 죽게 된다. 여전히 높은 에너지들의 사용은 분자 레벨에서 세포 결합을 공격하는 과급된(super-charged_ 플라즈마 아크(arc)들의 형성을 야기할 수 있다.
전기 침투( electro -osmosis)
전기 침투(EO)는 마이크로 장치들에서 사용하기 위한 유체를 수송 또는 혼합하는데 사용되는 기술이다. 주요 컨셉은 전극/전해질 인터페이스에서 이중층의 상이한 충전 메커니즘 및 분극 세기를 활용하는 것과, 흐름 펌핑을 통해 힘이 발생되는 유체상의 단일방향성 맥스웰 힘을 생성하는 것이다. "유도-전하 전기 침투(ICEO: induced-charge electro-osmosis)"에서, 마이크로유체 장치들에서의 혼합을 향상시키기 위하여 유체 내에 마이크로볼티스(microvortice)가 생기게 하는 마이크로효과가 생성된다. 혼합은 무질서-흐름 운동학에 유체를 제시함으로써 얇은 층을 이루는 흐름 체제(laminar flow regime)으로 크게 향상될 수 있다. 극성 및 인가된 전압을 변화시킴으로써, 방사상 전기 침투 흐름의 세기 및 방향이 제어될 수 있다.
다른 동전기적 현상
동전기적 현상은 상기 개시된 것으로 제한되지 않는다. MEMS 연구의 고유한 전기장 및 매우 큰 전압과 관련된 최근의 변형은 콜로이드들의 전기 이동성이 간단한 전체 네트 전하보다는 차라리 전하들의 분포에 민감하다는 발견을 포함하여, 가변 인가 전기장과 함께 발생하는 흥미롭고 반직관적인 효과들을 증명하였다.
조직 제거
상기 개시된 모든 프로세스들은 고분자들의 처리에 적용가능하지만, 조직 해리에 의한 단백질성 조직의 거시적인 체적의 추출 또는 제거에는 적용할 수 없다. 조직들과 함께 펄스형 에너지를 사용하는 다른 시스템들은 높은 레벨의 에너지를 이용하기 때문에, 더 긴 펄스 기간, 펄스 트레인들, 반복율, 및 노출 시간의 사용을 통해 전달된 더 높은 에너지들은 과급된 플라즈마의 형성 또는 열적 효과들을 야기할 수 있다는 것이 발견되었다. 이러한 열적 효과들 또는 과급된 플라즈마의 형성은 조직 절단을 위한 수술적 장비를 개발하기 위한 다양한 장치들에서 효과적으로 이용되어 왔다. 이러한 장비들에서, 마이크로크기(두께 또는 돌출부) 플라즈마 영역이 장비 주변에 생성된다. 조직들 또는 셀들과 접촉될 때 분자 레벨에서 결합들을 공격하는 불규칙한(erratic) 운동을 갖는 전자들, 이온들, 및 분자들이 과급된 플라즈마 내에 충전되어 목표 조직 또는 조직 표면 승화를 통해 제거 또는 말소된다. 과급된 플라즈마의 형성은 전자 아발란치(avalanche) 프로세스들 - 전자 플라즈마 아발란치 이온화를 형성하기 위하여 원자가 밴드로부터 연속체(continuum)로 전자들에 의한 터널링의 높은 속도 - 에 의존한다. 이러한 과급된 플라즈마의 밀도는 자유 전자들과 분자들 사이에 필드-구동 충돌뿐 아니라 부가적인 터널링에 의해 신속하게 확립된다. 과급된 플라즈마를 갖는 조직의 치료의 주요한 목적은 비-파괴적인 수술이다; 즉, 병들지 않은 조직에 대한 손상을 최소화하며 병든 섹션들을 제어되고 고도로 정확하게 제거하는 것이다. 활성화 플라즈마의 크기 및 형태는 프로브 설계, 치수 및 미디어에 의해 제어된다. 기체 또는 유체 미디어 모두가 사용될 수 있다. 액체 내에서, 폭발성 기체가 형성될 수 있다.
펄스형 전자 아발란치 나이프
공개된 미국 특허 출원 2004/0236321에 개시된 펄스형 전자 아발란치 나이프(PEAK: pulsed electron avalanche knife)는 수축력 없는 냉-절단 장치로서 개시된다. 높은 전기장(nsPEF 1 내지 8 kV, 150 내지 670μJ)이 노출된 마이크로전극과 부분적으로 절연된 전극 사이에 인가된다. 이러한 높은 전기장의 애플리케이션은 마이크로미터-길이 플라즈마 스트리머(streamer)들의 형태로 나타난 플라즈마 형성을 초래한다. 그것은 플라즈마 스트리머들의 치수를 제어하는 노출된 전극의 크기이다. 플라즈마 스트리머들은 이번에는 미크론 스케일로 물의 폭발적 증발을 생성한다. 펄스형 에너지는 임계적이다. 정확하고, 안전하며, 비용 효율적인 조직 절단이 증명되었다. 심지어 미크론 레벨의 크기로 스케일 다운된 전극으로, 액체 매개물의 이온화 및 폭발적 증발이 인접 조직을 분열시키고 캐비테이션(cavitation) 방울 형성을 초래하기 때문에, 플라즈마 방전은 프로브 팁으로 한정되어야만 한다. 플라즈마 형성 동안에 달성된 높은 압력, 증기 방울의 빠른 확장(>100 m/sec), 및 상호작용의 영역을 확장시킬 수 있는 공동의 후속 붕괴는 주로 신속한 증기 방울 냉각으로 인하여 주로 기계적이다. 안과 수술에서, PEAK의 사용으로 인해 야기된 효과의 공격성 및 휘발성은 망막 보전에 해로울 수 있다.
코블레이션( coblation )
코블레이션, 또는 "냉 절제(cold ablation)"는 목표 조직과 접촉하게 될 때, 목표 조직의 표면층을 승화시키는 플라즈마를 발생시키기 위하여 염류와 같은 도전성 용액을 갖는 바이폴라 모드로 무선 주파수(RF)를 사용한다. 가속된 충전 입자들의 범위는 짧으며, 조직 접촉 표면 및 프로브 주변의 플라즈마 경계층에 한정된다. 코블레이션은 작은 플라즈마 필드를 형성하기 위하여 염류-도전성 용액에서 이온들을 에너지화한다. 플라즈마는 조직의 분자 결합을 깨뜨리고, 절제 경로를 생성하기에 충분한 에너지를 갖는다. 이러한 프로세스의 열적 효과는 대략 45-85℃인 것으로 보고되었다. 전통적으로, RF 전기 외과적 장치들은 조직 구조물을 보정하기 위하여 열을 사용한다. 그러나 플라즈마의 영향이 적절한 플라즈마로 억제되고 유지된 플라즈마 층이 거시적으로 얇기 때문에, 무선 주파수 유도 플라즈마 필드의 발생은 "냉(cold)" 프로세스로서 보여진다. 플라즈마는 분자 결합의 분자 해리를 달성하기에 충분한 에너지의 고도로 이온화된 입자들로 구성된다. 탄소-탄소 및 탄소-질소 결합을 깨뜨리기 위해 필요한 에너지는 대략 3-4 eV이다. 코블레이션 기술은 약 8eV를 공급하는 것으로 추정된다. 전극들의 바이폴라 구성 및 조직과 염류 용액 사이의 임피던스 차로 인하여, 대부분의 전류가 전극들 사이에 위치된 도전성 매체를 통과하여, 조직에 대한 최소의 열적 손상 및 조직으로의 최소의 전류 침투를 초래한다. 플라즈마를 생성하는데 필요한 에너지의 임계치에 도달되지 않으면, 전류가 조직 및 도전성 매체를 통해 흐른다. 조직과 도전성 매체 모두에 의해 흡수된 에너지는 열로서 방산된다. 플라즈마를 생성하는데 필요한 에너지의 임계치에 도달될 때, RF 전류 흐름에 대한 임피던스는 거의 순수한 저항-타입 임피던스로부터 더 용량성-타입인 임피던스로 변화한다. 안과적 수술을 위한 PEAK의 단점들과 유사하게, 코블레이션 기술들의 사용은 수술 애플리케이션들에대해 너무 공격적일 수 있다.
플라즈마 침(plasma needle)
플라즈마 침은 주변 조직에 영향을 미치지 않고 특정 셀 제거 또는 재배열을 허용하는 또 다른 장치이다. 플라즈마 침의 사용은 작은 플라즈마 방전을 생성하기 위하여 손으로 작동하는 툴에 첨부된 마이크로크기 침을 이용하는 매우 정확한 기술이다. 전기장은 그 사이에 흐르는 불활성 가스(헬륨)로 침 팁(tip)과 인접하는 전극 사이에 생성된다. 작은 플라즈마 방전은 전극들, 이온들 및 래디컬들을 포함한다 - 래디컬들 및 이온들은 공기와 같은 오염물의 불활성 가스로의 주입에 의해 제어될 수 있다. 작은 크기의 플라즈마 소스(플라즈마 침)는 ROS(반응성 산소 종(reactive oxygen species)) 및 셀들 자신을 손상시키지 않고 셀 기능 또는 셀 점착을 변경시킬 수 있는 분(minute) 레벨로 UV 광 방사를 생성하는 것으로 가정되었다. 그러나, 증가된 조사 시간과 함께 불활성 가스에서의 ROS(즉, 공기)의 증가는 셀 사망을 초래할 수 있다. 얇은 액체층들에 걸쳐 영향을 행사하는 것으로 도시되는 반면, 플라즈마 침의 사용은 안과 수술에서 종종 발견되는 바와 같이 전체 액체 환경에서 최적이지 않다.
스파크 부식(spark erosion)
스파크 부식 기술은 상기 논의된 플라즈마 기술들과 같은 계통의 것이다. 스파크 부식 장치는 1.2kV까지, 10ms 지속기간(duration), 및 250 kHz의 펄스형 에너지 필드를 이용하여 증기를 생성한다. 증기의 전기 파괴(electric breakdown)이 발생함에 따라, 작은 스파크(<1mm)가 형성된다. 1.7mm까지의 원격장 영향으로, 스파크 부식으로부터의 절단 성능은 전기 외과술과 유사하지만, 플라즈마와도 유사하다 - 플라즈마 만이 조직과 접촉한다.
레이저들
레이저들은 조직 고분자들을 파괴하는데 사용되어 온 또 다른 수축-없는 기술을 나타낸다. 레이저들은 약 1960년 이래로 안과 수술에서 이용되어 왔다. 레이저 사용에 있어서의 가장 큰 성공은 당뇨성 망막증, 중앙 혈관 폐색 및 국소 빈혈 망막 혈관염 또는 나이와 관련된 시력 감퇴에서의 맥락막 신혈관 형성과 같은 질병들에서 비-침략적 망막 응고 영역에 있다. 레이저들은 각막 조각 및 녹내장과 같은 애플리케이션들에 대한 전구(anterior eye) 애플리케이션들에서 널리 사용되어 왔다. 후부 안과 수술들에 레이저를 이용하기 위한 시도는 혼합된 결과들을 달성하였다. 비-침략적(트랜스-각막(trans-corneal)/렌즈 또는 트랜스-공막) 기술들은 이러한 개입 조직들의 흡수 특성으로 인하여 실제적이지 않다. 망막 및 유리체의 안구 내 수술에 필요한 놀라울 정도의 정확성은 조직 처리 및 제거를 위한 점점 더 정교한 침략적 기술들의 사용을 요구한다. 조직/레이저 상호작용 정책들은 다음을 포함한다: 1) 열적인 것 - 전자기 에너지의 열적 에너지로의 변환; 2) 광화학적인 것- 레이저 사진들의 흡수에 의해 활성화된, 진성(내인성(endogenous)) 또는 주입된(외인성(exogenous)) 감광성 화학물질들(크로모포어(chromophore)들); 3) 광 제거적인 것 - 광자들의 흡수의 분자 내 결합들의 직접 광해리; 및 4) 전기 기계적인 것 - 유전 파괴 및 플라즈마 생성을 초래하는 자유 전자들의 열이온 방사 또는 다중 광자 생성. 레이저들은 값비싸며, 스트레이 레이저 에너지 및 원격장 열적 효과들로부터 미세한 안구내 조직들을 보호하기 위하여 고유하게 설계된 레이저 프로브들상에 실드(shield)들 및 백스톱(backstop)들을 사용하도록 요구된다는 것이 발견되었다. 그러나, 펨토초-펄스형 레이저들에 있어서의 최근의 개발은 미세한 수술적 애플리케이션들에서의 새로운 가능성들을 개척하였다.
다른 조직 제거 방법들
안구내 조직들을 파열시키기 위하여 최근에 이용되는 방법들은 기계적 전단(shearing) 유리체 절제 장치들의 목적인, 세절제거술(분열); 열적(단백질 변성) 또는 효소 반응들에 의하여 달성되는 용해; 및 레이저 또는 플라즈마 처리를 통한 승화를 포함한다. 레이저 또는 플라즈마 처리를 통한 승화는 실제로 분자 레벨 상의 결합들을 손상시키는데 반하여, 세절제거술 및 용해는 보다 작은 세기의 결합 메커니즘에 영향을 미친다.
따라서, 유리체망막 수술의 많은 발전들에도 불구하고, 유리체망막 수술 동안에, 유리체 및 안구내 조직들과 같은 단백질 조직들의 고도로 수화된 거시적 체적들의 해리 및 제거에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명은 유리체망막 수술 동안에, 유리체 및 안구내 조직들과 같은 단백질 조직들의 고도로 수화된 거시적 체적들의 해리 및 제거를 위한 장치 및 방법을 개시한다.
개시된 발명은 초미세 구조물 및 인접 또는 점착성 망막을 손상시키지 않고 눈의 후부 영역으로부터 안구 내 막들 및 유리체의 수축 없는 제거를 위한 장치 및 방법의 관점에서 개시되며, 본 기술 분야의 당업자들은 인간 및 동물 모두에게 다른 의학적 과정들을 위한 개시된 방법의 적용가능성을 이해할 수 있을 것이다.
개시된 발명은 유리체 및 안구 내 조직들을 체결하고, 분해하고, 제거하기 위하여, 종래의 기계적 수단과 대조적으로, 고밀도 단 방향성 변화 전기장을 사용하여 유리체 망막 수술을 수행하는 새로운 수단의 견지에서 개시된다. 특히, 하기의 개시는 고밀도 단 방향성 변화 전기장의 애플리케이션에 의해 야기된 조직 상태의 일시적 변화가 단백질성 조직의 거시적 체적의 제거에 대해 만족스럽다는 발견에 영향을 준다. 기계적 및 용해 수단의 기술적 성공은 유리체 물질이 제거될 분자 레벨에 말소되거나 파열될 필요가 없으나, 차라리 상태의 해롭지 않은 거시적 변화가 조직 제거를 위해 필요한 모든 것이라는 주장을 지지한다. 따라서, 개시된 발명에 의해 가능한 안구내 조직의 제거는 완전히 수축으로부터 자유롭다.
본 명세서에 개시된 장치 및 방법은 신속하게 변화하는 전기장을 사용하여 안구내 단백질성 조직의 성분들에서 점착성 및 구조적 관계들의 국부적인 임시적 해리를 야기한다. 안구내 단백질성 조직의 성분들 사이의 이러한 국부화된 임시적 해리는 안구내 조직 성분들과 망막 사이에 수축 없는 분리를 가능하게 한다. 유동적 기술들(관개 및 흡인)은 고밀도 초단펄스형 전기장의 형성을 개선시키고, 해리의 순간에 파열된 조직을 제거하기 위하여 조직 해리 프로세스 동안에 이용된다. 인가된 고밀도 초단펄스형 전기장 내에 물질만이 공격되고 제거된다. 따라서, 인가된 초단 펄스들에 의해 공격된 물질만이 고밀도 초단펄스형 전기장을 수용하기 때문에, 조직 추출 프로세스 동안에 원격장 효과가 존재한다.
유동성 기술들의 사용과 결합된 펄스형 전기장을 생성하기 위해 사용되는 프로브의 설계는 해리될 조직의 목표된 거시적 체적을 동반한다(entrain). 따라서, 동시에 안구내 조직의 동반된 목표 거시적 체적은 고밀도 초단펄스형 전기장 공격을 겪는다. 고밀도 초단펄스형 전기장 공격은 안구내 단백질성 조직의 동반된 거시적 체적의 해리를 초래하며, 그 후 흡인이 조직의 해리된 동반된 거시적 체적을 제거한다.
개시된 발명에 따라, 두 개 이상의 전극들을 갖는 프로브가 목표 수화된 조직, 유리체 또는 안구내 조직으로 삽입된다. 전극들의 단부들은 프로브의 말단 단부에서 노출된다. 전기적 펄스는 전극들 중 적어도 하나를 다운 전송되는 반면, 다른 하나 이상의 전극들은 리턴 컨덕터들로서 작동한다. 비-플라즈마 전기장이 캐소드로서 작용하는 리턴 전극(들)과 애노드로서 작동하는 전달 전극(들) 사이에 생성된다. 각각의 전기 펄스로, 생성된 전기장의 방향은 반전 극성에 의하여, 전극 스위칭에 의하여, 또는 둘 모두의 결합에 의하여 변화된다. 펄스들은 상이한 주파수들 및 상이한 진폭들에서 재발생하는 버스트(burst)로 그룹화될 수 있다. 그러한 펄스 그룹들은 이종 조직에서 지시될 수 있다. 필드 방향의 계속적인 변화와 함께, 전기 펄스 진폭, 지속기간, 듀티 사이클 및 반복율은 흡인 루멘의 구멍에 걸쳐 생성된 파열 전기장을 생성한다. 조직은 유동성 기술들(흡인)에 의해 흡인 루멘의 구멍으로 끌어 당겨진다. 조직은 그 후 관개 유체와 혼합되거나 희석되며, 그것이 고밀도 초단펄스형 방향성 변화 전기장을 가르지름에 따라 해리된다. 임의의 주어진 순간에, 프로브의 팁에서 하나 이상의 전극들 사이에 전기장의 방향을 변화시킴으로써 전기장에서 무질서가 발생된다. 프로브의 단부에서 전극 종단들 사이의 영향을 받은 매체는 목표 조직(예를 들어, 유리체) 및 추가 유체(관개 유체)의 혼합물로 구성된다. 전기장이 생성되는 이러한 목표 매체의 전기 임피던스는 추가 유체(관개 유체)의 제어된 운반에 의해 유지된다. 바람직한 실시예에서, 전기 임피던스를 제공하는 추가 유체는 도전성 염류이다. 추가 유체는 프로브 내의 하나 이상의 루멘들 또는 그 둘의 결합을 통해 프로브 외부의 관개 소스에 의해 제공될 수 있다. 프로브 내부에 속박된 추가 유체가 제공될 때, 추가 유체는 단백질 해리에 도전성일 수 있는 성분들(예를 들어, 계면 활성제) 및 특성들(예를 들어, pH)을 가질 수 있다.
개시된 발명의 작동은 목표 매체 내에 발생된 전기 에너지 필드의 특성들에 임계적이다. 본 명세서에서, 고밀도 초단 펄스(서브-마이크로초)의 전기 에너지가 사용된다. 조직 임피던스, 도전성 및 희석도는 추가 유체 관개에 의해 목표 매체에서 유지된다. 펄스 형태, 펄스 반복율 및 펄스 트레인 길이는 안구내 조직들의 특성에 조정된다. 다중 펄스 패턴들은 안구내 조직의 이질성을 처리하는데 이용될 수 있다. 또한, 프로브의 팁에서 전극들의 활성화 시퀀스 및 공간적 종단은 발생된 필드 프로파일과 함께, 조직 분해에서 현격한 역할을 수행한다. 유체 흡인율은 조직 해리율과 매칭된다. 목표 매체에서의 펄스형 신속 파열 전기장 효과는 이와 같은 높은 밀도, 그러나 이와 같은 짧은 지속기간(즉, 낮은 에너지)이고, 둘러싸는 조직으로부터 목표된 조직의 실제 해리는 임시적인 효과이며(마이크로초 대 마이크로초), 이는 비-열적이고 폭발적 캐비테이션(cavitation)이 없다.
초단 지속기간, 고밀도 전기 펄스들에 의해 전달된 에너지는 플라즈마 형성을 야기하지 않는다; 따라서, 침략적인 원격장 효과는 존재하지 않는다. 초단 지속기간, 고밀도 전기 펄스들은 전자 아발란치에 의해서가 아니라, 차라리 필드 방향의 계속적인 변화에 의해서 조직 내에 비접촉 파열 전기력을 생성하는데 사용된다. 특히, 무질서의 비-플라즈마, 비-접촉 에너지화 영역이 해리될 단백질성 조직에서 생성된다. 전기장으로 입력되는 임의의 충전된 물질은 그러한 필드에 의해 영향을 받을 것이며, 안구내 조직들(예를 들어, 단백질들)은 변화될 것이다. 전자 아발란체를 생성하지 않고 단백질성 조직들 주변에 파열 전기장을 생성함으로써, 조직 성분들 사이의 부착 메커니즘은 임시적인 손상을 경험한다. 이러한 임시적인 손상은 원격장 섭동(perturbation) 없이 조직 성분들의 해리를 초래한다. 조직 복합물들 사이의 조직 부착 메커니즘의 이러한 임시적인 손상은 단백질 복합물들의 언폴딩(unfolding) 및 나선형체(helix)들의 언코일링(uncoiling)을 초래하여, 콜라겐 부분 및 점착성 결합들의 파열을 허용한다(스태거링된 원섬유들의 분열).
본 명세서에 개시된 발명의 발견을 초래하는 작업의 의도된 목적은 눈의 후부 안구내 영역으로부터 유리체 및 안구내 막 조직들의 수축 없는 추출이었다. 개시된 장치 및 방법은 조직 성분들 사이의 점착 메커니즘의 해리 또는 임시적 손상을 야기하는 수화된 단백질성 겔 매트릭스를 체결하고 붕괴시킨다. 이러한 조직 성분들 사이의 점착성 메커니즘들의 해리 또는 임시적 손상 동안에, 유동성 기술들이 주변 조직으로부터 해리된 조직 복합물을 희석시키고 흡인하는데 이용된다.
본 명세서에 개시된 시스템의 목적은 또한 안전한 제거를 위한 유리체 단백질성 조직의 상태를 변경하는 것이다. 이러한 유리체 단백질성 조직의 상태의 변경은 인접 구조물들로부터 단백질성 조직 성분들의 분리 및 이탈의 진행, 단백질성 조직 성분 상호작용들의 중단을 수반하는 반면, 단백질성 조직 성분들은 분리되고 이탈된다 - 그것들의 제거.
따라서, 이러한 설명의 목적은 현대 유리체망막 외과의의 요구를 처리하는 새로운 수술적 장치 양식 및 장치 - 즉, 망막 완전성을 보전하면서 안구내 막들 및 개선되고 보다 정확한 유리체의 추출을 위한 장치를 나타내는 것이다. 이러한 개시된 시스템은 신체 유리체 및 관련된 안구내 막들의 상태 변경 및 제거를 위한 새로운 장치에 집중하고 있으나, 본 기술 분야의 당업자들은 본 명세서에 나타난 정보가 안과를 제외한 다른 수술적 영역에도 적용가능하다는 것을 명백하게 알 수 있을 것이다.
단백질성 조직의 해리 및 제거를 위한 개시된 시스템의 보다 나은 이해는 도면들을 참조로 하여 얻어질 수 있다.
도 1은 개시된 발명의 시스템이 사용되는 안구내 후부 수술을 위해 사용되는 프로브의 원근도이다.
도 2는 도 1에 도시된 프로스의 팁의 확대된 원근도이다.
도 3은 개시된 시스템의 바람직한 일실시예의 개략적인 도면이다.
도 4a, 4b, 4c, 4d 및 4e는 프로스의 팁상에 전극들의 대안적인 배치의 전면도이다.
도 5a, 5b, 5c, 5d 및 5e는 도 4a, 4b, 4c, 4d 및 4e에 각각 도시된 프로스 어레이들과 연관된 활성화 설계이다.
도 6은 개시된 발명의 시스템을 이용하는 안구내 후부 수술에 사용되는 프로브의 34o 전극 실시예의 원근도이다.
도 7은 내부 특징부들을 나타내기 위하여 투명한 커버를 포함하는 도 6에 도시된 프로브의 팁의 확대된 원근도이다.
도 8은 도 7에 도시된 프로브의 단부도이다.
도 9는 도 7에 도시된 것과 유사한 프로브의 확장된 원근도이다.
도 10은 프로브에 포함된 추가 관개 수단을 갖는 개시된 시스템의 대안적 일실시예의 개략적인 도면이다.
도 11a는 도 7, 8 및 9에 도시된 실시예에서와 같은 3개 전극들의 배치를 보여주는 프로브 팁의 단부도이다.
도 11b는 4개 전극들을 갖는 프로브 팁의 단부도이다.
도 12a는 도 11a에 도시된 전극 어레이와 연관된 활성화 설계이다.
도 12b는 도 11b에 도시된 전극 어레이와 연관된 활성화 설계이다.
도 13a는 도 11a에 디스플레이된 하나 이상의 전극들상의 전하의 배치를 초래하는 예시적인 필드 라인들의 도면이다.
도 13b는 도 11b에 디스플레이된 하나 이상의 전극들상의 전하의 배치를 초래하는 예시적인 필드 라인들의 도면이다.
도 14는 3개 전극 프로브와 사용된 예시적인 3 채널 펄스 발생기의 개략적인 도면이다.
도 15는 도 14에 도시된 발생기들의 펄스의 단일 사이클 동안의 채널 상태의 개략적 도면이다.
도 16은 내부 특징들을 나타내도록 투명한 커버를 포함하는 도 6에 도시된 프로브의 팁의 다른 실시예의 확대된 원근도이다.
도 17은 내부 특징들을 커버하는 재킷을 포함하는 도 16에 도시된 프로브의 확대된 원근도이다.
도 18은 도 16에 도시된 프로브의 단부도이다.
도 19는 도 17에 도시된 프로브의 단부도이다.
도 20은 내부 특징을 나타내기 위하여 투명한 커버를 포함하는 도 6에 도시된 프로브의 팁의 다른 실시예의 확대된 원근도이다.
도 21은 내부 특징들을 커버하는 재킷을 포함하는 도 20에 도시된 프로브의 확대된 원근도이다.
도 22는 도 20에 도시된 프로브의 단부도이다.
도 23은 도 21에 도시된 프로브의 단부도이다.
용해(liquefaction)(융해(synchysis))는 노화의 자연적인 결과로서 눈의 유리체 부분에서 나타난다. 인간이 70 내지 90살에 도달함에 따라, 대략 50%의 유리체 겔 구조물은 상태의 변화를 마치거나 용해되게 된다. 융해의 결과는 유리체 매트릭스의 불안정화, HA-콜라겐 결합의 붕괴, 콜라겐 나선형체들의 되꼼, 분자 재배열, 용해된 공간들의 체적의 증가, 뒤얽힌 사슬(entangled tether)들을 푸는 것, 망막으로부터의 유리체 분리의 증가, 콜라겐 섬유 분열 및 집적, 및 프로테오글리 칸(proteoglycan), 비-공유 결합된 고분자 및 점착성 콜라겐(타입 Ⅸ)의 손실로서 후부 유리체에서 실현된다. 세포 레벨에서, 눈의 유리체 부분에서 용해를 초래하는 다수의 활동들이 본 발명에 의해 모방된다.
개시된 발명의 장치 및 방법은 조직 해리의 짧은 펄스 기간을 생성하기 위하여 안구내 세포외 매트릭스(ECM: extracellular matrix)의 성분들의 특성에 조정된 반복율, 펄스 패턴 및 펄스 트레인 길이에서 가변 방향, 펄스형 고밀도 및 초단 지소기간 파열 전기장(저 에너지)을 이행한다. 초단펄스형 파열 전기장 애플리케이션의 권고되는 양상은 저 에너지의 고 전력의 방출이다.
도 1에 도시된 바와 같이, 본 발명을 이행하기 위한 개시된 장치는 단백질성 복합물들의 순간적인 해리 및 조직의 동반된 거시적 체적의 국부적 용해를 초래하는 세포외 매트릭스(ECM)(예를 들어, 유리체 및 안구내 막들)의 거시적 체적 내에 전기력의 갇히고, 국부화된, 비-열적 동적 영역을 생성하기 위한 방식으로 연조직에 인가된 에너지를 운반하고, 채널링하고(channel), 분배하는 프로브 어셈블리(110)를 포함한다. 공동 프로브(114)의 팁(112)은 단백질성 조직의 동반된 거시적 체적을 에워싸도록 위치된다. 유동성 기술들(관개)은 먼저 안정된 임피던스 영역을 제공하고, 공동 프로브(114)의 팁(112)에서 전극들(116) 사이에 희석을 제공하며, 그 후 비-공유 결합 단백질성 관계들의 재집합이 발생할 수 있게 되기 전에 단백질성 조직의 영향을 받은 거시적 체적을 빨아들이고 제거(흡인)하는데 사용된다. 프로브 어셈블리(110)와 함께 사용된 유동성 기술들은 염류 관개 및 유출 흡인(effluent aspiration) 모두를 포함할 수 있다.
공동 프로브(114)의 팁(112)에서 생성된 방향성으로 변화하는 전기장은 캐리어 유체 이동(즉, 물 용액에서의 단백질성 물질) 방향에 실질적으로 수직 또는 직교하게 나타난다. 전기장의 방향은 모든 또는 거의 모든 펄스와 함께 변화된다. 펄스 기간(나노초)은 단백질 복합물들의 유전체 이완 시간(~1 ms)에 비하여 짧다. 다중 펄스 방향 변화들은 유전체 완화 시간 간격 내에서 발생될 수 있다. 펄스 지속기간, 펄스 반복율, 펄스 패턴 및 펄스 트레인 길이는 열적 영향들("냉(cold)" 프로세스"의 전개를 피하도록 선택된다. 개시된 시스템은 빠른(<5 나노초) 상승 시간 및 하강 시간을 갖는 가변 방향의 직사각형 형태의 펄스들을 발생시키고 전달한다. 펄스의 상승 및 하강 시간이 더 짧아질수록, 펄스의 퓨리에 스펙트럼에서의 주파수 성분들은 더 높아지고, 그 결과 펄스에 의해 영향을 받을 수 있는 구조물들은 더 작아진다. 본 명세서에 개시된 단백질성 조직의 해리 및 제거를 위한 시스템에서, 펄스 지속기간들은 나노초 범위이고, 전기장 세기는 1 kV/cm를 초과하고, 바람직하게는 수백 kV/cm의 범위일 것이다.
개시된 발명의 시스템에 영향을 주는 장치 및 방법은 유리체 및 안구내 막 물질을 채우고, 해리시키고, 제거하기 위하여 초단 무질서 고밀도 펄스형 전기장 흐름 세분(CHIP EFFF: chaotic high-intensity pulsed electric field flow fractionation)을 이용한다. 극성 반전, 활성화 전극들의 스위칭 또는 둘 모두의 조합에 의해 생성된 필드의 방향의 계단식으로 계속되는 변화(전극들(116)의 어레이의 사용에 의해)는 유리체 복합물들(단백질들의 그룹들)을 서로 고정시키는 비-공유 결합들에 수반된 전하들에 파열 효과를 생성하기 위하여 공동 프로브(114)의 팁(112)으로 통합된다. 안구내 전기적으로 불안정한 조직의 거시적 체적을 만드는 단계에 의하여, 포획된 단백질성 조직, 막들 및 다중 성분 효소들 내에 소수성 및 정수성 결합들을 추가로 약하게 하여, 조직의 용해 또는 유동성을 증가시키는 것이 가능하다. 단백질성 조직의 수소성 및 정수성 결합들에 대한 결과적인 공격은 유리체의 점착성 고분자들 및 관련된 안구내 조직의 결합 메커니즘의 임시적 손상에 대해 충분하여, 처리 가능한 자유로운 단백질성 액체 복합물에 대량 유리체 물질의 미세한(minute) 부분을 임시적으로 감소시킨다.
에너지의 선택이 개시된 발명의 효능에 주요하다. 단백질성 조직을 서로 고정시키는 결합들에 대한 공격의 목적은 비-공유 결합과 관련된 고분자들의 외부 셀(shell)의 전자들 사이에 무질서를 생성하는 것이다. 에너지의 바람직한 형태는 전기장의 직접적인 생성에 의해 전자들을 에너지화시키는 전기이다. 마이크로파, 전자들을 에너지화하기 위하여 광자 및 음자를 이용하는 초음파와 같은 다른 에너지 소스들은 파열 필드를 생성하는데 또한 사용될 수 있다. 레이저들, 특히 펨토초 범위의 펄스 지속기간으로, 주파수들에서, 실질적으로 물의 피크 흡수 주파수에서 작동하는 레이저들은 또한 대안적인 에너지 소스로서 이용될 수 있다는 것이 고려되어야 한다.
본 명세서에 개시된 장치 및 방법의 바람직한 실시예에서, 신속 가변 방향 전기장 흐름 세분은 유리체 및 안구내 막 물질을 채우고, 해리시키며, 제거하는데 사용된다. 특히, 개시된 시스템은 전기장의 생성을 용이하게 하고, 그 후 단백질성 해리된 조직을 제거하기 위하여 유동성 기술들과 결합된 막 방향의 계속적인 변화에 의해 특징화된 고밀도 초단펄스형 파열 전기장을 이용한다. 고밀도 초단 펄스형 파열 전기장은 약 나노초의 펄스 폭의 약 kV/cm의 필드 세기를 사용하여 발생된다. 고밀도 초단펄스형 파열 전기장은 흡인 캐리어 유체 흐름의 방향에 실질적으로 직교하게 유지된다. (극성 반전 또는 전극들의 어레이 사이의 스위칭에 의해 생성된)고밀도 초단펼스형 파열 전기장 방향의 계단식으로 계속되는 변화는 조직 복합물들(단백질들의 그룹들)을 서로 고정시키는 비-공유 결합들에 수반된 전자들 사이의 무질서를 생성하도록 채택된다. 열적 효과들을 위해 요구되는 시간에 관하여 짧은 펄스 트레인들 및 펄스 지속기간들을 사용하여, 조직-결합 메커니즘에 대한 공격은 본질적으로 "냉" 프로세스이며, 임시적 조직 매트릭스 해리를 위해 충분하다. 조직-결합 메커니즘에 대한 공격은 유리체의 점착성 고분자들 및 관련된 안구내 조직의 결합 메커니즘을 손상시킬 것이며, 따라서, 임시적으로 처리가능한 단백질성 액체 복합물에 대량 유리체 물질의 미세한 부분을 임시적으로 감소시킬 것이다. 해리를 야기하는 전기장의 세기는 역제곱 법칙에 따른다. 마찬가지로, 필드의 세기는 전극들 사이의 영역에서 가장 높다. 바람직한 실시예에서, 이러한 거리는 0.5 밀리미터 미만이다. 영향을 받은 단백질성 액체 복합물은 프로브 전극들 사이에 인가된 펄스형 신속 가변 방향 전기장의 영역 내에 국부화되고, 조직-결합 메커니즘에 대한 공격의 일시적 효과가 만료(완화)되기 전에 유동성 기술들(흡인)을 사용하여 제거된다. 일단 단백질성 조직의 체적이 추출 채널에 있다면(즉, 유동성 흡인 스트림 내에), 변경된 단백질성 복합물의 상태는 유사(quasi) 예비-공격 상태로 리턴될 수 있다.
본 명세서에 개시된 시스템의 예시적인 애플리케이션은 병리학상의 망막 조건의 치료를 위한 것이고, 이에 의하여 도 1에 도시된 바와 같이 핸들(120을 사용하는 본 명세서에서 개시된 바와 같은 공동 프로브(114)가 도 3에 도시된 바와 같이 편평부 접근법(101)을 통해 눈(100)의 후부 영역으로 외과의에 의해 삽입된다. 표준 시각화 프로세스를 사용하여, 유리체 및/또는 안구내 막들 및 조직들은 공동 프로브(114)의 팁(112)에 의하여 채워질 것이고, 관개(130) 및 흡인(140) 메커니즘들은 활성화될 것이며, 고전압 펄스 발생기(150)로부터의 초단 고밀도 펄스형 전기력은 펄스 형성 네트워크(160), 스위칭 회로(170), 및 케이블(124)을 통해 전달될 것이고, 조직의 수반된 체적 내에 파열 고밀도 초안펄스형 전기장을 생성할 것이다. 공동 프로브(114)에서 흡인 루멘(122)에 연결된 흡인 라인(118)을 통한 흡인을 통해 프로브 팁(112) 쪽으로 접근된 조직의 수반된 조성물들의 점착성 메커니즘은 해리될 것이고, 이용된 유동성 기술들은 파열된 조직을 제거할 것이다. 체결은 공동 프로브(114)의 팁(112)에 축적이거나 측면적일 수 있다. 추출된 조직은 말단으로 위치된 수집 모듈에 염류 흡인 캐리어를 통해 흡인 루멘(122)을 통해 제거될 것이다.
모든 후부 유리체 조직이 제거될 수 있으며, 또는 망막 또는 다른 안구내 조직들 또는 막들으로부터의 유리체 조직의 단지 특정한 분리가 실현될 수 있다.
유리체 조직, 유리체망막, 및 눈의 후부 공동과 망막 표면으로부터의 관다발 막들의 맞물린, 파열 및 제거는 당뇨성 망막증, 망막 박리, 증식성 망막병증, 양상의 수축, 침투 외상, 에피-매큘러(epi-macular) 막들, 및 다른 망막병리학과 같은 시력 위협 조건들을 수술적으로 치료하기 위하여 유리체망막 전문가에 의하여 추구되는 중요한 프로세스들이다.
유리체 및 망막을 수반하는 후부 안구내 수술을 위해 의도되었으나, 본 명세서에 개시된 양상 및 장치는 수축 감소(부분적 유리체); 정자 점착 감소; 섬유주 그물 세공 파열, 조종, 재조직, 및/또는 자극; 만성 녹내장을 치료하기 위한 섬유주성형술(trabeculoplasty); 슬렘 관(Schlemm's canal) 처리, 잔여 렌즈 상피의 제거 및 조직 트레일러들의 제거를 포함하는 이전의 안과적 치료에 적용가능하다. 개시된 장치 및 방법의 다른 의학적 치료들에 대한 적용성은 본 기술 분야의 당업자들에게 명백할 것이다.
시스템의 부품들:
제어 유닛(180)
펄스 전력 발생기(150)
펄스-형성 네트워크(160)
스위칭 회로(170)
전송 라인(124)
다중-전극 수술 프로브 어셈블리(110)
유체 공학 시스템(130, 140)
개시된 발명의 장치 및 방법은 안구내 세포외 매트릭스(ECM)의 성분들의 특성들에 조정된 펄스 지속기간, 반복율, 펄스 패턴 및 펄스 트레인 길이에서 펄스형 고밀도 초단 지속기간 전기장(저 에너지)을 전달한다. 시스템(190)을 위한 펄스 전력 발생기(150)는 유리체 및 관개 용액의 저 임피던스에 대항하여 펄스형 DC 또는 게이트형(gated) AC를 전달한다. 시스템(190)에는 에너지 저장부, 펄스 형상, 전송 및 로드-매칭 성분이 포함된다. 고전압 발생기(150)의 피크 출력 전압은 공동 수술 프로브(114)의 말단 단부(112)에서 전극들(116)을 사용하여 300 kV/cm까지의 필드 세기를 전달하기에 충분하다. 펄스 지속기간은 단백질 복합물들의 유전체 완화 시간에 대하여 짧을 것이다. 또한, 펄스 지속기간, 반복율, 및 펄스 트레인 길이(즉, 듀티 사이클)이 열적 효과들("냉" 프로세스)의 전개를 피하기 위하여 선택된다. 시스템(190)은 빠른(<5 나노초) 상승 시간 및 하강 시간을 갖는 직사각형 형태 펄스들을 발생시켜 전달한다. 본 명세서에 개시된 장치 및 방법에서, 펄스 지속기간은 나노초 범위일 것이며, 전압은 1 kV를 초과할 것이고, 바람직하게는 수십 kV의 범위일 것이다.
스위칭 회로(170)는 펄스 지속기간, 반복율을 제어하고, 전극들 사이의 스위칭, 전극들 사이의 극성 반전 또는 공동 프로브(114)의 팁(112)에서 전극들의 어레이에서 둘 모두의 조합에 의하여 전기장의 방향으로의 계단식으로 계속되는 변화를 발생시키도록 통합되어, 전극들 사이의 캐리어 유체의 유전체 파괴를 야기하지 않고 전기장의 무질서를 생성한다.
에너지의 선택이 개시된 발명의 효능에 주요하다. 목적은 단백질성 조직을 함께 결합하는 비-공유 결합과 관련된 고분자들의 외부 셀(shell)의 전자들 사이에 무질서를 생성하는 것이다. 에너지의 바람직한 형태는 전기장의 직접적인 생성에 의해 전자들을 에너지화시키는 전기이다. 마이크로파, 레이저, 및 전자들을 에너 지화하기 위하여 광자 및 음자를 이용하는 초음파와 같은 다른 에너지 소스들은 또한 고분자들의 외부 셀에서 전자들 사이에 원하는 무질서를 생성하는데 사용될 수 있다.
개시된 장치는 전송 라인(124) 및 세포 외 매트릭스 ECM(예를 들어, 유리체 및 안구내 막들)의 거시적 체적 내에 전기력의 제한되고 국부화된 영역을 생성하는 방식으로 인가된 에너지를 전달하고, 채널링하며, 분배하는 공동 수술 프로브(114)를 포함한다. 전기장은 캐리어 유체 이동(즉, 물 용액의 단백질성 물질)의 방향에 실질적으로 수직하거나 직교하게 나타난다. 도 4a, 4b, 4c, 4d 및 4e는 수술 프로브(114)의 말단 단부(112)에서 다수의 가능한 전극 어레이 실시예들을 도시한다.
예를 들어, 참조 번호(1)는 도 4a, 4b, 4c, 4d 및 4e에서 루멘을 통한 하나 이상을 갖는 중합체 돌출부를 참조하기 위하여 사용된다. 참조 번호(2)는 흡인된 유체 흐름에 대한 루멘을 지시한다. 참조 번호들(3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10)은 돌출부(1)에 내장된 전극 와이어들로 참조된다. 도 4a, 4c 및 4d에서, 중앙에 위치된 전극 와이어(11)가 사용된다. 도 4e에서, 중앙에 위치된 관형 전극(12)이 사용된다. 도 4e에서, 또한 중앙에 위치된 루멘(13)이 섬유 광학 장비 또는 기구 사용의 몇몇 다른 형태에 대해 사용된다. 본 기술 분야의 당업자들은 다수의 다른 구성들이 원하는 펄스형 신속 강 전기장 패턴을 발생시키는 것이 가능하다는 것을 알 수 있을 것이다. 실질적으로 편평한 방식으로 도시되었으나, 각각의 전극(116)의 말단면은 축적으로 스태거링되거나 정렬될 수 있으며, 공동 프로브(114)의 말단 단부(112)로부터 끼워 넣어지거나, 돌출되거나, 또는 끼워넣어지고 돌출될 수 있다. 프로브 샤프트의 축 방향에 수직한 평면에서 종결하도록 도시되었으나, 전극들(116)은 축 윈도우(미도시) 주변에 축성으로 종결될 수 있다.
바람직한 실시예에서, 돌출부(1)의 외부 직경은 0.040 인치 미만이다. 유리체 또는 안구내 조직 물질은 흡인 채널(들)로 접근될 것이며, 전극들(116)에 직교한 영역에 물질이 접근됨에 따라 전극들이 활성화될 것이고, 전극들(116) 사이에 초단 고밀도 파열 전기장을 생성할 것으로 계획된다.
일정하게 변화하는 방향을 갖는 가변 필드 돌출부들은 전극들의 어레이들의 배치 및 순차적 활성화로부터 초래될 것이다. 표 5a, 5b, 5c, 5d 및 5e는 도 4a, 4b, 4c, 4d 및 4e에 각각 도시된 실시예들에 대한 전극 활성화 계획을 도시한다. 표 5a에서, 도 4a에 도시된 프로브(114)의 단부의 실시예상에 사용된 펄스 시퀀스를 보여주는 12개 펄스들이 존재한다. 제1 펄스는 애노드로서 참조 번호(11)가 주어지는 전극(116)을 이용하며, 캐소드들은 3, 4, 5이다. 제2 펄스는 반대이다. 잔여 펄스들은 가변 방향 전기장을 설립하기 위하여 펄스 배열을 나타낸다.
표 5b에서, 도 4b에 도시된 프로스(114)의 실시예에 사용된 펄스 시퀀스를 나타내는 11개 펄스들이 존재한다.
표 5c에서, 12-펄스 시퀀스가 도 4c에 도시된 프로브에 사용하기 위하여 도 5a에서와 같이 도시된다.
표 5d 및 5e에서, 10-펄스 시퀀스가 각각 도 4d 및 4e에 도시된 프로브들에 대해 도시된다. 다수의 다른 필드 패턴들이 전극 활성화의 시퀀스 및 실시예에 따라 계획된다. 전극 활성화의 목적은, 단백질 및 물의 극성 특성들을 이용하고, 신 속하게 변화하는 고밀도 전기장 방향을 이용한 무질서를 생성하고, 이에 따라 물과 단백질 모두의 컨포멀한 변화를 야기하여, 일시적 조직 해리를 초래하는 것이다. 인가된 전기장 영역 내에 국부화된 해리된 조직 복합물은 그 후 공격의 임시적 효과가 만료(완화)되기 전에 동시에 발생하는 유동성 기술들을 이용하여 제거된다.
실시예 4e의 경우에, 중앙 전극(12)은 중앙 영역(13)을 갖는 관형 도전성 전극일 수 있다. 중앙 영역(13)은 관개 또는 기구 채널을 위해 루멘을 통할 수 있으며, 또는 중앙 영역은 빛의 전달을 위해 광섬유 장치일 수 있다.
이전에 설명한 바와 같이, 어레이들의 전극들의 위치 및 전극들의 개수는 가장 효과적인 파열 전기장을 나타내도록 구성될 수 있다. 전극들은 또한 하나 이상의 전극들이 동일한 길이 또는 동일한 축 위치에서 종결되지 않도록 축성으로 위치될 수 있다. 전극들의 단자 단부는 전극들 사이에 공간적 필드 세기를 최적화하는 방식으로 형상화될 수 있다. 전극들의 단자 단부의 형태는 일직선 에지들, 코너들, 날카로운 것, 만곡부들(일정한 것 및 가변하는 것) 또는 전극들 사이에 전기장 세기 분포를 예상하여 최적화시키도록 선택된 그들의 조합을 포함할 수 있다.
비-공유 결합 단백질성 관계들이 발생될 수 있게 되기 전에, 해리된 조직 체적을 빨아들여 제거하기 위하여 유동성 기술들(흡인)이 포함된다. 바람직한 실시예에서 사용된 유동성 기술들은 염류 관개 및 유출 흡인 모두를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 유체 공학 시스템은 눈 내부에 체적 및 압력이 생리학적 한계 내에서 유지되도록 고유하게 매칭되는 관개 및 흡인 특징들을 포함한다. 후부 유리체는 97% 이상 물을 포함하며, 유체 공학 시스템의 중요한 기능은 희석, 수화 및 체 결된 물질의 안정된 임피던스를 확보하는 것이다. 바람직한 실시예에서, 흡인 채널은 안구내 조직들이 상기 개시된 파열 전기장을 겪는 동안 흡인 루멘(122) 또는 채널들에 접근되도록 공동 수술 프로브(114)로 통합된다. 흡인된 유출의 체적 유속은 파열 전기장의 영향 하에서 수화된 단백질성 물질의 해리율에 매칭된다. Alcon Laboratoris, Inc.로부터 이용가능한 BSS® 관개 용액 또는 BSS PLUS® 관개 용액을 이용한 관개가 이용될 것으로 예상된다. 무해한 특성들 및 성분들이 해리를 향상시키기 위하여 관개 유체로 통합될 수 있다. 관개 루트/채널은 수술 프로브로 통합될 수 있고, 도 4e에 도시된 바와 같이, 그것은 개별 캐뉼러(cannula)에 제공될 수 있으며, 또는 두 개 수단의 조합에 의해 제공될 수 있다.
도 6은 3개 전극들을 포함하는 프로브 어셈블리(210)의 대안적 실시예의 원근도이다. 바람직한 실시예(110)에서와 마찬가지로, 프로브 어셈블리(210)는 공동 프로브(214) 및 핸들(220)을 포함한다. 조직은 공동 프로브(214)의 팁(212)에 의하여 체결될 것이다. 프로브 어셈블리(210)의 더 나은 이해는 도 6, 7 및 8을 참조로 하여 얻어질 수 있다. 3개 전극들(216)은 프로브(214) 내에 중앙 스파인(spine) 주변에 실질적으로 동일한 각도 간격으로 위치된다. 전극들(216) 사이에는 관개 채널들(215)이 존재한다. 중앙 스파인(217)의 중앙에는 흡인 루멘(222)이 위치된다. 중앙 스파인(217), 관개 채널들(215), 및 전극들을 커버하는 것은 외상이 없는(atraumatic) 팁(221)에서 종결하는 외부 재킷(219)이다. 프로브 어셈블리(210)는 제거될 조직이 외상이 없는 팁(221) 바로 내부에 위치되도록 배치된 다.
도 10에 도시된, 프로브 어셈블리(210)를 위한 지지 시스템(290)은 도 3에 도시된 바람직한 실시예의 지지 시스템과 유사하나, 프로브 팁 관개 시스템(235)이 포함된다. 포괄 관개 시스템(230), 흡인 라인(218)에 연결된 흡인 시스템(240), 제어 유닛(280), 하나 이상의 고전압 펄스 발생기(250), 전송 라인(224)에 연결된 스위칭 회로(270), 및 프로브 팁 관개 튜브(237)에 연결된 프로브 팁 희석 관개 시스템(235)이 포함된다.
프로브 팁에서 전극들을 디스플레이하는 도 4a, 4b, 4c, 4d 및 4e에서와 같이, 도 11a 및 11b는 프로브 어셈블리(210)의 전극들(1, 2, 3, 4)의 대안적 배열들을 도시한다. 도 12a 및 12b는 단백질성 조직 주변에 비-플라즈마, 비접촉 에너지화 파열 영역을 생성하기 위한 예시적인 전극 활성화 시퀀스들을 보여주는 도 11a 및 11b에 대응한다. 이러한 비-플라즈마 비접촉 에너지화 파열 영역의 생성을 보다 잘 이해하기 위하여, 도 13a 및 13b는 각각 도 12a 및 12b에 도시된 펄스들의 시퀀스를 위한 필드 라인들을 도시하며, 전극들의 극성은 반전되지 않는다.
도 14는 개별적인 펄스들의 지속기간, 개별적인 펄스들의 반복율, 및 펄스 트레인의 펄스 길이를 제어하는 3채널 펄스 발생기(250)의 개략적인 도면이다.
도 15는 도 14에 도시된 3채널 펄스 발생기(250)의 펄싱의 예시적인 단일 사이클의 채널 상태를 도시하는 표이다.
도 10에 도시된 시스템(290)의 더 나은 이해는 프로브 어셈블리(210)가 도 6, 7, 8 및 9에 각각 도시된 바와 같은 추가 관개를 위한 다수의 관통 루멘들을 포함한다는 것을 이해함으로써 얻어질 수 있다. 추가 관개 유체의 탈출 속도가 희석된 수화된 안구내 조직의 입장 속도 미만이도록, 관개의 유속은 중앙 루멘(222)을 통한 흡인율 미만이다. 부가적인 관개 유체는 프로브 외부의(도 10) 프로브 팁 희석 관개 메커니즘(235)에 의해 나타난다. 관개 유체는 전극들(216) 사이의 일정한 임피던스 근처 또는 안정된 임피던스를 유지시키기 위하여, 그리고 안구내 조직을 희석시키기 위하여 사용되어, 실현된 에너지 전달 및 필드 세기의 현저한 시프트를 방지한다. 성분 및 pH와 같은 관개 유체의 특성은 유리체 해리를 향상시키도록 선택될 수 있다.
관개(237)를 위한 제3 도관은 추가 관개 소스(235)에 프로브 어셈블리(210)를 접속시킨다. 도 10에서 또한 언급될 펄스 형성 네트워크는 고전압 펄스 발생기(250)로 통합된다.
도 11a 및 12a를 참조로 하여, 펄스들 사이의 전극들의 극성 반전 대신에, 활성화 애노드들 및 캐소드들이 전극들 사이에서 스위칭된다. 생성된 필드 라인들은 각각의 펄스에 대한 전기장의 일실시예를 도시하기 위하여 도 13a에 도시된다. 도 11a에 도시된 3개 전극(1, 2, 3) 구성에 대하여, 단일 사이클은 상이한 방향으로부터 방출되는 3개 펄스들을 포함한다. 도 12a의 표에서, 전극 스위칭 및 비실제적인 극성(반전)을 수반하는 경우에 대하여 시퀀싱 실시예들이 도시된다. 도 12b의 표 및 도 13b에 도시된 필드 라인들은 도 11b에 도시된 가능한 4개 전극 실시예(1, 2, 3 및 4)를 도시하며, 전극들은 애노드 및 캐소드들로서 쌍으로 작동한다.
개략도가 도 14에 도시되는 3-채널 펄스 발생기는 한 채널의 트리거링이 전극에 펄스를 전송하고, 그 후 교대로 상이한 전극에 펄스를 전송하는 제2 채널을 트리거링하고, 그 후 교대로 상이한 전극에 펄스를 전송하는 제3 채널을 트리거링하며, 다시 한번 시퀀스를 시작하도록 제1 채널을 트리거링하는 것을 보여준다. 하나의 채널이 펄스를 발사함에 따라, 다른 두 개 채널들은 0 저항을 제공하며, 발사된 펄스에 대한 리턴 회로로서 작동한다. 채널들의 시퀀싱은 주문될 수 있으며, 또는 임의적일 수도 있다.
도 15는 펄스 발사 동안에 각각의 채널의 극성 조건을 도시한다. 각각의 채널의 극성 조건은 임의의 단일 채널상에 실제 극성 스위칭와 대조적으로 전극 스위칭으로부터 야기된다.
프로브 어셈블리(210)의 추가의 실시예가 도 16-23에 도시된다. 도 16-19는 편평화되고 축성으로 연장되는 전극들(216)을 갖는 일실시예를 도시한다. 이러한 전극들(216)은 흡인 채널(222)에 대하여 방사상으로 정렬된 큰 편평 부분으로 편평화된다. 전극들(216)의 날카로운 코너들은 보다 집중적으로 포커싱된 전기장이 흡인 채널(222)에서 생성되도록 허용한다. 이러한 전극들(216)은 재킷(219)의 구멍에서 종결된다.
도 20-23은 포인팅된(pointed) 팁들을 갖는 전극들(216)을 갖는 실시예를 도시한다. 이러한 전극들(216)은 흡인 채널(222)에 대하여 방사상으로 정렬된 큰 편평 부분으로 편평화된다. 이러한 전극들은 흡인 채널(222)을 향해 내부쪽으로 방사상으로 지향된 핀트(pint)들을 갖는 접힌 포인팅된 팁에서 종결된다. 전극 들(216)의 날카로운 코너들은 더욱 집중되어 포커싱된 전기장이 흡인 채널(222)에서 생성되도록 허용한다.
도 16-23에 도시된 두 개 실시예들에서, 3개 전극들(216)은 프로브(214) 내의 중앙 스파인(217) 주변에 실질적으로 동일한 각도 간격으로 위치된다. 전극들(216) 사이에는 관개 채널들(215)이 존재한다. 중앙 스파인(217)의 중앙에는 흡인 루멘(222)이 위치된다. 중앙 스파인(217), 관개 채널들(215), 및 전극들을 커버하는 것은 외상이 없는 팁(221)에서 종결되는 외부 재킷(219)이다. 프로브 어셈블리(210)는 제거될 조직이 외상 없는 팁(221) 바로 내부에 위치되도록 배치된다. 도 17, 19, 21 및 23에서, 재킷(219)과 흡인 채널(222) 사이의 개구부(227)는 관개 유체가 전극들(216) 근처에 폭포 효과에 들어가도록 허용한다.
도 16-23의 프로브 어셈블리의 동작은 도 11a, 12a, 및 13a에 도시된 것과 유사하다. 이전에 개시된 다른 작동 모드들은 또한 도 16-23의 어셈블리에 알맞다.
개시된 시스템은 하기의 장점들을 제공한다:
a) 눈의 후부 구획으로부터의 안구 내 조직들의 수축 없는 제거.
b) 원격장 효과가 없는 작은 체적의 조직의 제어가능한 해리.
특히, 원격장 이동, 누출, 또는 전기장의 분산이 존재하지 않는다. 망막을 포함하는 눈의 전체 후부에 영향을 미치는 효소 프로세스들과 달리, 개시된 CHIP EFFF의 효과는 국부화된다.
c) 전체 유리체 절제술 없는 부분적 유리체 절제술 또는 수축 해제.
대부분의 유리체망막 수술 애플리케이션들은 눈의 후부의 모든 유리체의 적출을 요구한다. 개시된 시스템을 사용하여, 모든 유리체를 제거하지 않고 망막으로부터 콜라겐 및 단백질성 조직을 선택적으로 분리시키는 것이 가능하다. 따라서, 수술 후 인공 유리체에 대한 필요성이 제거된다.
d) 반응성 산소종이 생성되지 않는다.
레이저, 플라즈마 및 열 생성 양식과 같은 절제 기술들과 대조적으로, 개시된 시스템은 유리체 및 안구내 막들의 비-공유 결합 점착 측면에만 영향을 미친다; 따라서, 독성 화학물질 또는 ROS가 야기되거나 방출되지 않는다. 열적 사건을 야기하기에 불충분한 에너지가 전달된다.
e) 안전성.
에너지 전달의 중지는 단백질성 조직의 재집합을 초래한다. 따라서, 개시된 방법은 목표 조직에 대한 영구적인 손상 없이 임의의 시간에 거의 즉시 중지될 수 있다.
f) 다모드(multimodal)(적출, 응고, 절제, 자극).
프로브는 다수의 전극들을 갖기 때문에, 상이한 기능적 결과들을 달성하기 위하여 전력 설정을 변화시키는 것이 가능하다. CHIP EFFF 모드에서, 프로브는 유리체 및 안구내 막들을 적출하는데 이용될 것이다. 응고 모드에서, RF 에너지는 도관 출혈을 정지시키기 위하여 인가될 수 있다. 절제 모드에서, 적절한 전력 및 주파수에서의 RF 에너지는 조직을 절제하는 효과에 대해 실제로 플라즈마 또는 스파크 침식을 생성하도록 인가될 수 있다. 자극 모드에서, 저전력 전기 펄스는 치 료의 목적으로 전달될 수 있다.
g) 설비 교환의 감소.
후부 눈 수술에서, 많은 숫자의 고객 및 전문화된 설비가 유리체 및 안구내 막 물질을 체결시키고, 손질하고, 분리하고, 제거하는데 요구된다. 수술 중의 설비 교체는 작동 이후 합병증의 주요한 요인이다. 이러한 개시된 발명의 사용은 다수의 종래 기술의 설비들을 구식으로 만들고 설비 교환을 최소화시킨다.
h) 부품들의 부동.
프로브 제조를 위한 비용 및 노동의 감소가 실현된다. 기계적 유리체 절제 프로브의 제조는 노동 집약적이다. 본 명세서에서 인지된 처분가능한 공동 프로브는 균열(crevice)들 또는 루멘들의 와이어들을 갖는 어셈블리들 또는 다중 루멘 공동-돌출부를 갖는 작은 핸들로 구성된다. 현재 기계적 어셈블리들과 비교하여 어셈블리의 기술이 감소된다.
i) 이후 및 이전 애플리케이션들
섬유주 메시워크(meshwork) 자극, 잔여 렌즈 상피의 제거, 및 조직 트레일러들과 같은 특정한 이전 구획 수술들, 그 중에서도 특히 이전의 유리체 절제술에 대해 이용될 수 있다.
j) 하이브리드-친화적.
개시된 프로브 어셈블리의 설계의 간략화는 독립형 또는 기계적 유리체 절제술, Alcon Laboratories, Inc.로부터 이용가능한 AquaLase® 수술 설비, 및 화학적 유리체 절제술(효모 작용)과 같은 다른 조직 파열 및 적출 수단에 대한 부속물로서 그것을 유용하게 만든다.
개시된 발명은 그것의 바람직한 실시예들 및 대안적인 실시예들에 관하여 설명하였으나, 본 기술 분야의 당업자들은 전술한 내용에 의해 또 다른 실시예들이 가능하다는 것을 알 수 있을 것이다.

Claims (43)

  1. 연조직(soft tissue)의 부분들을 서로 유지(hold)하는 결합(bond)들을 파괴하는 시스템으로서,
    상기 연조직을 둘러싸기 위한 프로브(110, 210)―상기 프로브는 다수의 전극들(116, 216)을 포함함―;
    상기 다수의 전극들의 다중 쌍들 사이에 펄스형 신속 파열 전기장을 생성하기 위한 시스템(150-180; 250-280); 및
    상기 프로브와 연관된 흡인(aspiration) 시스템(118, 122; 218, 222)
    을 포함하며, 이로 인해 상기 펄스형 신속 파열 전기장은 단백질성 복합물(proteinaceous complex)을 부분적으로 용해시키고 상기 연조직의 일치하는 부분들 사이에 점착 메커니즘의 순간적 해리를 야기시키며, 상기 흡인 시스템은 상기 해리된 조직을 제거하고,
    펄스 생성 시스템은 나노초 정도의(in order of) 펄스 폭들 및 kV/cm 정도가 인가된 필드 세기를 갖는 초단(very short) 펄스들의 트레인을 생성하고, 방향에서의 계단식 지속 변화를 갖는 상기 신속 파열 전기장을 생성하도록 구성되는,
    연조직의 부분들을 서로 유지하는 결합들을 파괴하는 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 펄스형 신속 파열 전기장은,
    해리될 상기 연조직에 실질적으로 직교하거나,
    전극 극성의 연속적 반전 및 활성 전극들의 순차적 변화에 의해 상기 전극들(116, 216)의 다중 쌍들 사이에 생성되거나, 또는
    전극 극성의 반전에 의하여, 활성 전극들의 스위칭에 의하여, 또는 이 둘의 조합에 의하여, 상기 전극들의 다중 쌍들 사이에 생성되는,
    연조직의 부분들을 서로 유지하는 결합들을 파괴하는 시스템.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 흡인 시스템(118, 122; 218, 222)은 해리의 순간에 상기 해리된 연조직을 제거하는,
    연조직의 부분들을 서로 유지하는 결합들을 파괴하는 시스템.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 다수의 전극들(116, 216)은 전도성 매체에 침지되는,
    연조직의 부분들을 서로 유지하는 결합들을 파괴하는 시스템.
  5. 제1항에 있어서,
    전극들(116, 216) 사이에서 안정한 임피던스를 유지하기 위하여 관개(irrigation) 유체(130, 230)가 제공되는,
    연조직의 부분들을 서로 유지하는 결합들을 파괴하는 시스템.
  6. 제1항에 있어서,
    펄스 형태, 펄스 반복율 및 펄스 트레인 길이들은 해리될 상기 조직에 대해 조정(tune)되는,
    연조직의 부분들을 서로 유지하는 결합들을 파괴하는 시스템.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 펄스 생성 시스템(150-180; 250-280)은 조직의 체적을 둘러싸는 공동(hollow) 수술 프로브의 팁(tip)의 전극들 사이에 고밀도 극초단펄스형 전기장을 생성하도록 구성되며, 상기 시스템은,
    펄스 전력 발생기(150);
    상기 펄스 전력 발생기에 연결된 펄스-형성 네트워크(160); 및
    상기 펄스-형성 네트워크에 연결된 스위칭 회로(170)
    를 포함하고, 상기 스위칭 회로는 상기 전극들 간의 전기 펄스들의 주파수 및 지속기간(duration)을 제어하여, 이로 인해 상기 고밀도 초단펄스형 전기장은 상기 조직의 상기 체적의 순간적 해리를 허용하는 단백질성 액체 복합물을 생성하기에 충분한,
    연조직의 부분들을 서로 유지하는 결합들을 파괴하는 시스템.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 스위칭 회로(170)는,
    상기 전극들(116)의 활성화 시퀀스를 변화시키거나,
    상기 전극들의 극성을 변화시키거나,
    상기 전극들 사이에서의 필드 방향을 변화시키거나,
    펄스 버스트(pulse burst) 사이클 당 전압 진폭을 변화시키거나,
    펄스 버스트 사이클 당 주파수를 변화시키거나,
    펄스 버스트 사이클 당 듀티 사이클을 변화시키거나, 또는
    펄스 버스트 사이클 당 펄스 패턴을 변화시키는,
    연조직의 부분들을 서로 유지하는 결합들을 파괴하는 시스템.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 전극들(116, 216) 사이에 전도성 매체를 더 포함하거나, 또는 상기 전극들 사이에서 안정한 전기 환경을 유지하는 유체(fluid)를 더 포함하거나, 또는 상기 순간적 해리에서 상기 해리된 조직을 제거하기 위해 흡인 시스템(118, 122; 218, 222)을 더 포함하는,
    연조직의 부분들을 서로 유지하는 결합들을 파괴하는 시스템.
  10. 제7항에 있어서,
    단백질성 조직의 전기장 유도 해리에 도움이 되는 성분들(ingredients), 또는 pH 특성들을 갖는 관개(irrigation) 유체를 더 포함하는,
    연조직의 부분들을 서로 유지하는 결합들을 파괴하는 시스템.
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