TWI360410B - System for dissociation and removal of proteinaceo - Google Patents

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九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 相關申請案 本案請求臨時專利申請案第60/755,839號，申請曰2006 年1月3曰之優先權。 發明背景 本發明係有關高度水合之巨觀量的含蛋白質組織之分 離與移除；更特別本發明係有關使用快速可變方向能場流 分選來分離與移除高度水合巨觀量之含蛋白質組織。

C先前技術]J 本發明係以玻璃體視網膜手術作說明；但熟諳技藝人 士將瞭解本發明可應用於人體或動物體其它區域的醫療手 術。 數十年來先前技術之玻璃體視網膜後方手術程序係仰 賴機械法或牽引法：1)使用切變力切削探頭移除組織(利用 往復式切割器或旋轉切割器移除組織）；2)使用剪刀、刀片 或玻璃體切割器將膜橫切；3)使用鑷子和扒子剝離膜；以 及4)使用鎖子和黏稠流體分離膜。雖然於機轉、材料、^ 質、製造能力、系統支撐、及功效等方面的改良已經有進 展，但眼内後方手術可顯著進展主要還是歸功於動手術眼 科醫師的知識、毅力、技巧與靈巧。 使用目前的機械式醫療器材’幾乎無法於破璃體視網 犋手術中無牽引力地移除眼内組織。經由應用技巧、準確 移動、經驗及知識，手術醫師可於組織移除期間，減少來 自於療料的使用所造如但減 =牵引。機财财奸㈣手財W變 來割斷組織的連結。種 劫作 組織施加拉力，Μ力又韓上即會對欲移除的 …、 4力又轉移叫網膜。由於使用機械手 術法或㈣手料，對用來割斷組織連結的麵醫療裳置 的刀。jTL件產生移動的該力道也重疊於視舰上。儘管眼 科醫師的技巧與小心，此種與料手術法相襲的力道的 重疊於視網膜上，可能造成視網膜的損傷。 種用來於蛋自質成分產生隨形變化之可能無牽引之 手術方法/V及施加高強度脈衝式電場；但高強度脈衝式 電％並未應用於精巧的手術’諸如玻璃體視網膜手術。 向強度脈衝式電場於醫藥領域、食品領域以及微機械 裝置的切削上有許多應用。醫藥領域使用之實例包括將化 學治療藥品輸送至腫瘤細胞内部、基因治療、經皮藥物輪 送'及水及液體食物之去除細菌污染。於食品業，發現高 強度超短脈衝式電場於商業上應用於滅菌及去除污染。最 後’微機電系統(MEMS)使用的切削及表面修飾技術採用高 強度超短脈衝式電場。 生物結構諸如巨分子、細胞膜、胞内小器官及胞外實 體之操作已經變成晚近生物物理工程以及生物化學工程研 究團體的主要研究目標。於電動力學之範圍，生物組織對 電場的反應用於研究、診斷、及治療用途。 非手術電動力學研究與發展 透過對若干先前技術之非手術技術今日應用於生物化 1360410 學分子研究、治療藥學發展、滅菌技術、商業聚合、電漿 研究以及MEMS(於晶片上檢驗）的進展的瞭解將對本文說 明之本發明獲得基本瞭解。此等先前技術之關鍵態樣說明 於後文來驗證含蛋白質物質因輸送高強度脈衝式電場而操 5 縱及受損之其它系統。 電流變學 電流變學(ER)是一種現象，其中流體（包括生物流體) 之流變學係因加諸電場(通常為低直流電場）來修改。加諸於 流體的電場於流體誘導出本體相變遷，電場強度為最重要

1〇的參數，電場頻率通常為最不重要的參數。大部分膠體ER 流體顯示隨著場幅度的增高，黏彈性效應增加。令人感興 趣地，於最高場強度出現流體黏彈性的降低，但缺乏場強 度對流體黏彈性影響的確切研究，ER的機轉仍然未知。 電泳 15 電泳(或稱料介)涉《子於電射朝向-電極 或另-電極亦即陽極或陰極移動。電泳法係用來分離及純 化生物分子(例如DNA及職的分離對於奈米至微米等 級的材料’電泳法的效果良好可高度特異性分離材料及測 ，定材料之⑨質於f/永期間，電場於經過約束的懸浮液内 誘導相變遷，為空間均勾AC電場的主旨。此種電場誘導相 變遷接著為眾所周知的於懸浮液内由電場誘導柱狀結構的 形成。當電場内部的粒子受到外部電場作用時，粒子本身 沿電場方向校準而形成鏈和柱。粒子鏈和粒子柱隨後藉電 場和流體流的作用拉伸。粒子的分離和單離時間約為數分 7 鐘至數小時，經常係涉及施加多次二次處理。離子性界面 ’舌性劑（例如硫酸十二烷酯鈉SDS)及樣本稀釋常用來促進 巨分子的分離。離子性界面活性劑可於疏水環境與親水環 境間形成化學橋，如此破壞或消除維持天然蛋白質結構所 需要的疏水連接力。 場流分選 場流分選(FFF)是一種就多方面而言可艘美液相層析 術之實驗室溶液分離法。大致上，FFF系統所分離的材料及 材料大小範圍係與使用電泳及液相層析術所分析的材料及 材料大小範圍可相互補。於FFF系統中，分離主角（電場)係 於垂直於分離方向之方向施加，形成於FFF通道輸出的樣本 主成分之時間分離及空間分離^FFF通道之分離係基於樣本 組成分之滯留（時間）差異。滯留於FFF系統中又是依據樣本 的物理化學性質、所施加之侵犯強度及侵犯模式、於分離 通道中之流體速度侧寫等差異之函數而改變。利用FFF將電 泳時間由數小時縮短至數分鐘。 電場流分選 於切削微機電系統（MEMS)之工作為電場流分選 _F)。EFFF係經由於軸向或於橫向施加電場，於=外 分離於微通道㈣夾帶的奈米粒子、蛋自質及巨分子之處 理程序。EFFF技術目前正在賴簡微電泳裝置研究中。 該方法係基於於電位(單向橫向電場)的作用之下，被分析物 的抽向流。分離效能及流通道中微粒狀樣本的滞留時間係 依據樣本與通道中之流場橫向方向施加的電場的交互作用 決定。使用EFFF達成蛋白質_时離、蛋自f連接的破 壞，以及隨後達分選。Μ的增加，導好離遠更佳 也可於EFFF施加週期性(振盪電場)觀察得。 此外，施加有交替極性之脈衝式電位，顯示可提高電 場效果。減剪力於鏈剪斷巾&演要角，原因在於於任何 電場梯度中，含蛋白質組織的局部變形只是純粹伸長。藉 由延伸及壓縮之應變率及轴來定量，小心操縱陣列幾何形 狀及流場強度，可導致大部分巨分子之顯著延長。已經設 計出微晶片其可產生旋轉電場樣式、延伸電場樣式及切變 電場樣式，只要改變輸入電壓即可。1.25厘米晶片的分離 時間縮短至約5秒。 電泳 電泳屬於曾經用來可逆性且暫時增加細胞膜之通透性 之另〆種非手術性先前技術。於約1994年問世，電泳(ΕΡ) 於試管内促進藥物及基因跨越細胞膜輸送，於近十年來已 經變成分子生物實驗室中的標準程序。電泳是一種電能脈 衝（以彳伏特/厘米為單位測量，持續時間係於微秒至毫秒之 範圍）造成細胞膜的半透性暫時性喪失的一項技術。細胞膜 之半透性暫時喪失，結果導致離子滲漏、代謝產物逃逸、 及藥物’分子探針及DNA的胞内吸收增加。若干先前技術 之電泳應用，包括將質體或外來DNA導入活細胞内用於轉 移威染；細胞的融合來製造融合瘤；以及蛋白質的插入細 胞膜β典型地，依據細胞類型及懸浮介質而定，已經利用 約0.1多10毫秒之脈衝時間及千伏特/厘米（kV/cm)之電場強 1360410 度。電泳之機轉(換言之，細胞通道的開閉）尚未完全瞭解。 電泳技術可調式用於藥物輸送。美國專利5,869,326及 美國專利公告案2004/0176716皆係說明經皮藥物輸送之儀 器。美國專利申請公告案2004/021966說明一種套管器材用 5 於治療藥物之血管内輸送，以及使用電極陣列的配置作試 管内藥物輸送。美國專利6,653,114教示電極切換裝置。美 國專利6,773,736及美國專利6,746,613調整電泳技術，經由 造成細胞去活化及細胞死亡來去除產物及流體之污染。美 國專利6,795,728使用電泳誘導細胞死亡來作為於活體内減 10少皮下脂肪沉積之裝置及方法的基礎。 奈秒脈衝式電場 奈秒脈衝式電場(nsPEF)技術為前文說明之電泳技術 的延伸’包括活體應用，利用以顯著較短時間（1·300奈秒) 連同顯著較高電場（高達3〇〇 kV/cm)所形成之方波或梯形波 15脈衝。nsPEF^S來自於脈衝功率技術的發展。使用此種脈衝 功率技術’結果導致將奈秒脈衝式電場(nsPEF)場強度比電 泳使用的電能脈衝高數百倍(施加於細胞和組織，不會造成 試驗樣本中生物溫度的顯著增高。使用極少的數個脈衝電 能’ nsPEF的主要效果大致上為不會產熱。與傳統電泳技術 20相反，nsPEF對哺乳動物細胞的效應一直至晚近才探勘。施 加有適當振幅及時間的nsPEF，造成細胞通透性的一過性升 高、細胞損傷或次細胞損傷，或甚至造成細胞凋亡。於活 體内奈秒電泳中’目的係在狹窄的時間窗以内獲得有效電 場的均勻分佈。 10 1360410 目前的研究顯示，施加奈秒脈衝(kV/cm)至組織，可激 勵電子而不會加熱離子或中性粒子《發現超短脈衝式能場 (電磁EM、雷射、或高強度聚焦超音波HIFU)用來一過性且 可逆性增加細胞膜的通透性，或甚至損壞胞外組成分，而 5 不影響細胞膜。也發現更高能量可激發離子，造成短命自 由基(OH及〇2+)的形成。此項發現已經導致發展出滅菌及去 除污染方法，藉此來殺死細胞。使用又更高能量，可能造 成超帶電電漿弧的形成，超帶電電漿弧攻擊分子層面的細 胞鍵結。 10 電滲透 電滲透(EO)是一項用於微裝置來轉運流體或混合流體 的技術。電滲透的主要構想係探討不同的充電機構以及於 電極/電解質介面雙層之偏振強度，來產生作用於流體上之 單向馬歇爾（Maxwell)力，該力產生貫流泵送。於「感應電 15荷電渗透」（ICEO)中’形成一種效應，該效應於流體内部 產生微渦旋’促進微流體裝置的混合。經由讓流體接受混 先流動力學’可大為提升層流的混合。經由改變極性和施 加的電壓，可控制徑向電滲透流的強度和方向。 其它電動力學現象 20 電動力學現象非僅限於前文說明。晚近有關MEMS研 究中有極大電壓和獨特電場相關聯的變化，驗證可變施加 電場可產生令人感興趣的反直覺效應，包括發現膠體之電 冰活動性對電荷的分佈敏感，而非單純對總靜電荷敏感。 組織的移除 11 :文說明之全部方法皆可應用於巨分子猶但無法應 ^藉級織分離摘除或移除巨觀量的含蛋白質組織。至於 :它使用脈衝能之系、統係採用高階能量，發現較高能量透 5 長脈衝時間、脈衝串列、重複率及暴露時間的輸送， 電造成熱效應或超帶電電聚的形成。此等熱效應或超帶電 -。的屯成可有效用於數種裝置來發展出組織切割用的手 術器材。於此等器材中，環繞器材形成一個微小尺寸(厚度 或凸起）的電漿區。於超帶電電聚内部有帶電電子、離子及 10 2具有怪異移動的帶電電子、離子及分子，當接觸組織或 10 =時’攻擊分子層面的鍵結，透過標乾組織或組織表面 的昇華來燒姓或消滅。超帶電電毁的形成係仰賴電子突崩 程序’電子突崩是電子從價帶高速穿隨至連續，來形成電 子電激突崩游離。由於額外穿隧，以及自由電子與分子間 之場驅動碰撞，此種超帶電電襞的密度快速累積。以超帶 b電電輯理組織的主要目標是進行非破壞性手術；換言 之’經過控制且高度精準的移除患病部分，對於非患病組 織極少造成傷害。活性電㈣大小或形狀係由探頭的設 計、尺寸及介質加以控制。曾經使用氣態介質和液態介質。 於液體内部可形成爆炸性蒸氣。 2〇 脈衝式電子突崩刀 美國專利申請公告案2004/023632丨所揭示的脈衝式電 子突崩刀（PEAK)被描述為無牽引的冷切割裝置。高電場 (nsPEF 1至8kV，150至670 uJ)施加於暴露的微電極:部分 絕緣電極間。此種高電場的施加，結果導致以微米長产電 12 1360410 浆串流器形式表現的電漿形成。暴露電極的大小可控制電 聚串流器的尺寸。電聚串流器又形成水分的微求級的爆炸 性蒸發。脈衝此有關鍵重要性。已經驗證可獲得精準、安 全且成本有效的組織切割。即使使用尺寸縮小至微米級的 5電極，電漿放電仍然限於探頭梢端，原因在於液體介質的 游離以及爆炸性蒸發可摧毀鄰近組織，結果導致空腔氣泡 的形成。電漿形成期間所達成的高壓、蒸氣氣泡的快速膨 脹(>100米/秒）、以及隨後空腔的癟陷，可能延伸至交互作 用區段，主要係由於氣泡蒸氣的快速冷卻的機械作用。於 10眼科手術中，經由使用ΡΕΑΚΚ形成的揮發性以及效果的敎 勵可能對視網膜的完好有害。 冷燒蝕 冷燒蝕(Coblation)或「冷燒钱」係使用兩極模式的射頻 RF與傳導性流體諸如食鹽水來產生電漿，電漿當於標靶組 15織接觸時將昇華標靶組織的表層。加速帶電粒子的範圍 短，限於探針周圍的電漿邊界層和限於組織接觸的表面。 冷燒蝕可激勵於食鹽水傳導溶液中的離子來形成小電漿 場。電漿有足夠能量來打斷組織的分子鍵結，形成燒蝕徑 路。此種處理方法的熱效應據報告約為4yc_85°c。傳統 20上，RF電手術器材係使用熱來修改組織結構。但射頻感應 電漿場的產生被視為「冷」處理，原因在於電漿的影響限 於電漿層’所維持的電漿層具有顯微薄度。電漿包含有足 夠能量之高度離子化粒子，來達成分子鍵結的解離。打斷 碳-碳鍵及碳-氮鍵所需能量約為3-4 eV。估計冷燒蝕技術可 13 1360410 供應約8 eV。由於電極的兩極組態、及組織與食鹽水間的 阻抗差異’大部分電流通過位在電極間的傳導介質，導致 極少有電流滲透入組織，極少對組織造成熱傷害。若未到 達形成電漿所需的能量臨界值，則電流流經傳導介質和組 織。組織和傳導介質二者所吸收的能量耗散變成熱量。當 到達形成電漿所需的能量臨界值時，對RF電流的阻抗由幾 乎純粹電阻型阻抗改變成為較為電容型阻抗。類似於眼科

10 手術之PEAK缺點， 用而言太激烈。 電漿針 使用冷燒蝕技術對視網膜附近的手術應 15 20 电織的另㈣或重排^會損傷周圍 種裝置°電漿針的使較-種極為精確的技 ^利用㈣於手操作工具的微尺寸針頭來 針難端與近形成電場，有射 經其間。小型電漿放電含 _(⑽) 和自由Α 有電子、離子及自由基，離子 控制。推定小尺寸電漿源（電 應性氧物種)和紫外光發射十）於们、層面形成娜（反 未損傷細胞的本身，惰性氣體更巾^；力能和細;^著，而 連同照射《岐長，可—（亦即錢)的增加， ，響’但如眼科手 下電激針的使用並非最佳。見於王然為夜體的環境 電花溶蝕 電化減技術乃前文討論之電漿技術的表親。電花溶 14 1360410 蝕裝置利用250 kHz、l〇毫秒時間、高達12kv的脈衝式能 場來產生蒸氣。當出現蒸氣的電崩潰時，形成小電花(<1毫 米）。以尚達1·7毫米的遠場效應，來自於電花溶蝕的切割效 能係類似電手術，但類似電漿技術，只有電漿接觸組織。 5 雷射 雷射代表曾經用來破壞組織巨分子的另一種無牽引技 術。自約I960年以來，雷射用於眼科手術。應用雷射的最 大成功是在非侵襲性視網膜凝血領域應用於諸如糖尿病性 視網膜病變、_央靜脈梗阻以及用於老年相關之黃斑部退 1〇化的脈絡膜血管新生或缺血性視網膜血管炎等疾病。雷射 也廣泛應用於眼前部用途，用於諸如角膜塑形和青光眼。 試圖將雷射用於眼睛後部的眼科手術所得結果摻半。由於 中間組織的吸收性質，非侵入性（穿角膜/穿水晶體或穿鞏膜) 的技術並不實用。視網膜和玻璃體的眼淚手術需要額外精 15確，要求使用更加精緻的侵入技術來作組織操縱及移除。 組織/雷射交互作用方案包括1)熱方面：電磁能轉成熱能； 2)光化方面：特有（内生性）或注入（外生性）感光化學物質（產 色基團）藉吸收雷射光子活化；3)光燒蝕方面：光子吸收之 分子内鍵結的直接光解離；以及4)電機方面：熱離子發射 20或自由電子的多光子產生，結果導致介電崩潰及電漿的產 生。發現雷射昂貴，需要使用屏障和背止塊於獨特設計的 雷射探頭，來保護精密的眼内組織不會受到雜散雷射能和 遠場熱效應的傷害。但晚近對飛秒脈衝式雷射的發展已經 開啟精密手術用途的新穎可能。 15 1360410 其它組織移除方法 目刖用來破壞眼内組織的方法moreellati〇n(分碎術分 段）’此乃機械方式剪切之玻璃體切除醫療器材的目標；藉 熱反應（蛋白質變性反應）或酵素反應來達成液化；以及透過 5雷射處理或電漿處理來昇華。透過雷射處理和電漿處理的 • 昇華實際上可能危害分子層面的鍵結，而分碎術分段以及 液化有影響較低強度的結合機制(換言之，非共價鍵卜 • 如此儘管玻璃體視網膜的手術已經多所進展，但仍然 需要有於玻璃體視網膜手術期間用來分離及移除高度水合 10巨觀量的蛋白質組織例如玻璃體組織及眼内組織之有效裝 置及方法。

C 明内容;J 發明概要 15 本發明說明一種於玻璃體視網膜手術期間用來分離及 15㈣高度水合巨觀量的蛋白質組織例如玻璃體組織及眼内 •組織之裝置及方法。 雖然本發明係就從眼後區無牽引移除玻璃體及眼内 膜，而未損傷超細微組織以及鄰近視網膜或黏著視網膜的 如功能之裳置及方法來作說明，熟諸技藝人士瞭解所揭示 0之發明可用於人類及動物的其它醫療程序。 本文所揭示之發明係就使用高強度短的可變方向電場 乍為執行玻璃體視網膜手術之新穎手段來作說明，而非使 用傳統手段來接合、分解以及移除麵體組織及眼内組 織。特別，後文揭示經由施加高強度短可變方向電場，造 16 織It况的暫態變化’可滿意地用來移除巨觀量的含蛋 質且’織機械手段和液化手段的技術成功，證實於分子 面破璃體材料無需被消滅或破壞來移除的論點，反而組 ’織移除要求無害的巨觀狀態的改變。如此，由本案揭示發 5明所作眼内組織的移除完全無牽引。 此處揭示之方法及裝置造成眼内含蛋白質組織成分的 黏著關係以及結構關係使用快速改變的電場來局部暫時解 離。眼内含蛋白質組織成分間之黏著關係及結構關係的局 暫時解離’允許眼内組織成分及視網膜間無牽引的剝 10離。於組織解離過程中利用流體技術(灌洗及抽吸），來促進 高強度超短脈衝式電場的形成，且於解離的瞬間去除被破 壞的組織。意圖只侵犯以及移除於所施加的高強度超短脈 衝式電％内部的材料。因此由於藉施加的超短脈衝侵犯的 材料接受高強度超短脈衝式電場，故組織摘除過程中並無 15 遠場效應。 用來形成脈衝式電場的探頭設計加上流體技術的使 用，允許夾帶標靶巨觀量的欲解離的組織。因此同時，所 夾帶的標靶巨觀量的眼内組織遭受高強度超短脈衝式電場 的侵犯。此種高強度超短脈衝式電場的侵犯，導致所夾帶 20的巨觀量的眼内含蛋白質組織的解離，然後藉抽吸去除已 經解離的所夾帶的巨觀量組織。 根據所揭示之發明，有兩個或多個電極的探頭插入俨 乾水合組織、玻璃體或眼内組織内部。電極的末端仏 於探頭遠端。電脈衝發射之至少一個電極，另一 ”路 力個電極或 17 1360410 另外多個電極則用作為回送導體。於作為陽極的輸送電極 與作為陰極的回送電極之間形成非電漿電場 。使用各個電 Μ衝’藉逆轉極性、藉電極切換、或藉二者的組合來改變 所形成的電場的方向。脈衝可分組來以不同的頻率和不同 5的振幅再度叢發。此種脈衝群被導引於非同質組織。電脈

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20 衝振巾田肖間、工作週期及重複率，連同電場方向的連續 改變Α成跨插吸管腔孔口所形成的破壞電場。藉流體技 術(抽吸），且織被抽取入抽吸管腔的孔口内部。然後組織與 灌洗流體混合如觀流騎釋，當組織通㈣強度超短 脈衝式W向電場時解離。於任何特定瞬間，經由改變 探針梢端之—個❹個電極間的電場的方向，可於電場中 形成失序。於探針末端於電極終端間受影響的介質係包含 標姉織(例如破璃體)與補充液(灌洗流體)之混合。此種形 成電場的目標介質的電阻抗賴以控制方式輸送補充流體 (灌洗流體)來_電阻抗。於健實施射，提供電阻抗的 補充抓體為導電食鹽水。補充流體係由探頭外部的灌洗 源，通過探頭内部的—個或多個短管腔或二者的組合來提 供。當補充流體的提供限於探翻部時，補充流體需具有 適合蛋白質解離的性質(例如pH)及成分(例如界面活性劑）。 對本案揭示之本發明之操作有關鍵重要性者為標齡 質内部所產生的電能場的性f。此處使用高強度超短脈衝 (次微秒)電能。經由補充流體的灌流，於目標介質中可维持 組織阻抗、導電性及稀釋。脈衝形狀、脈《複率及_ 串列長度係根據眼内組織的性質來微調。可採用多種脈衝 18 來解決眼内組織的非均-。此外於探頭梢端電極空間 :結及活化順序’連同所產生的場側寫於組織分解上扮演 广角。淹體抽吸速率係匹配組織解離速率。脈衝式快速破 5广性電場於目標介質的效應係高強度效應，短制時間(亦 即低能）為標靶組織與周圍組織實際解離是一種一過性姝 Ά私至毫秒）’其不會產生熱量，也可免於形成爆炸性空 〇 、由超矩時間高強度電脈衝所輸送的能量不會造成電漿 10 夕成，如此也不會有激烈的遠場效應。超短時間高強度 電脈衝係用來於組織内部形成非接觸式摧毀性電作用力， 並非係藉由電子突崩，反而係經由場方向的連續改變來形 成非接觸性破壞力。特別，於欲解離的含蛋白質組織形成 失序的非電漿非接觸激化區。進入電場的任何帶電物質將 又到電場私響’眼内組織(例如蛋白質)將改變。經由環繞含 5蛋白質，、且織升^成破壞性電場，而未形成電子突崩組織组 成間附著機構出現暫時性破壞。此種暫時性破壞導致組鐵 成刀的解離$含运場擾動。此種組織複體間組織附著機 轉的暫生Μ員，結果導致蛋白質複體摺疊的展開，螺旋 的解除螺旋，因而允許膠原節段以及黏著件的破壞(交錯原 20 纖維的分段）。 此項研究工作目的結果導致發現本文所揭示之發明4 用於由眼睛之後眼内區以無牽引方式摘除玻璃體和眼内膜 狀組織。所揭示之裝置及方法結合且破壞水合含蛋白質凝 膠基體，造成組織成分間的黏著機轉的暫時性毀損或解 19 1360410 離。於此種組織成分間的黏著機轉的暫時性毁損或解離期 間，採用流體技術來稀釋相關組織複體’以及從周圍組織 中抽吸解離的組織複體° 本文揭示之系統之目的也係改變玻螭體含蛋白質組織 5的現狀用於安全地移除。此種玻璃體含蛋白質組織狀態的 變更，造成含蛋白質組織成分交互作用的破壞，促進含蛋 白質組織成分與鄰近結構的分離及剝離’同時含蛋白質組 織成分分離且剝離亦即移除。 如此，本文揭示之目的係呈現新穎手術裝置模型，以 10 及可解決近代玻璃體視網膜手術醫師的需求的裝置，換言 之，可改良且更精準摘除出破璃體以及眼内祺同時仍然保 持視網膜完好之裝置。雖然本文揭示系統之目光焦點係集 中在改變玻璃體及相關聯之眼内膜的狀態及移除的新穎裝 置’但熟諳技藝人士顯然易知此處提供之資訊可應用於眼 15 科手術以外的其它手術領域。 圖式簡單說明 參照附圖將對所揭示之含蛋白質組織之分離及移除系 統有更清晰瞭解。 第1圖為用於使用本案揭示之發明之系統之眼内後方 20 手術之探頭之示意圖； 第2圖為第1圖所示探頭梢端之放大透視圖； 第3圖為所揭示系統之較佳實施例之示意圖； 第4A、4B、4C、及4E圖為於探頭梢端電極之其它 配置之前視圖； 20 1360410 第5A、5B、5C、5D及5E圖為分別與第4A、4B、4C、 4D及4E圖所示探頭陣列相關聯之活化方案表； 第6圖為用於採用本案揭示之發明之系統之眼内後方 手術之探針之三個電極實施例之透視圖； 5 第7圖為第6圖所示探針梢端之放大透視圖，包括透明 蓋來顯露出内部結構； 第8圖為第7圖所示探頭之端視圖； 第9圖為類似第7圖所示探頭之放大透視圖； 第10圖為有補充灌流裝置含括於探頭之所揭示系統之 10 另一個實施例之示意圖； 第11A圖為顯示如同第7、8及9圖所示安置三個電極之 探頭梢端之端視圖； 第11B圖為有四個電極之探頭梢端之端視圖； 第12A圖為與第11A圖所示電極陣列相關聯之活化方 15 案表； 第12B圖為與第11B圖所示電極陣列相關聯之活化方 案表， 第13A圖為安置電荷與第11A圖所示之一個或多個電 極所得場線之實例說明圖； 20 第13B圖為安置電荷與第11B圖所示之一個或多個電 極所得場線之實例說明圖； 第14圖為使用三電極探頭之三通道脈衝產生器之實例 之示意圖； 第15圖為第14圖所示產生器之第一脈衝週期期間之通 21 1360410 道狀態之示意圖； 第16圖為第6圖所示探頭梢端之另一個實施例之放大 透視圖，包括透明蓋來顯示内部結構； 第17圖為第16圖所示探頭之放大透視圖，包括一夾套 5 來覆蓋内部結構； 第18圖為第16圖所示探頭之端視圖； 第19圖為第17圖所示探頭之端視圖； 第20圖為第6圖所示探頭梢端之另一個實施例之放大 透視圖，包括透明蓋來顯示内部結構； 10 第21圖為第20圖所示探頭之放大透視圖，包括一夾套 來覆蓋内部結構； 第22圖為第20圖所示探頭之端視圖；以及 第23圖為第21圖所示探頭之端視圖。 【實施方式:J 15 較佳實施例之詳細說明 眼睛玻璃體部分液化（玻璃體溶化）由於自然老化結果 表現於眼睛玻璃體部分。隨著個體年齡的接近70歲至90 歲，約有50%的玻璃體凝膠結構已經通過狀態變化，或已 經變成液化。玻璃體溶化的結果導致後方玻璃體的玻璃體 20 基體不穩定，HA-膠原耦合的解離，膠原螺旋的展開。分子 重排、液化空間量的增加、糾結的繫繩鬆弛、玻璃體由視 網膜剝離增加、膠原纖維分段且聚集，蛋白聚糖、非共價 鍵結巨分子、及黏著性膠原（IX型膠原）的喪失。於細胞層 面，藉本發明可模擬於眼睛玻璃體部分導致液化的多種活 22 動。 _ 本發明之裝置及方法可以根據眼内胞外基 峨M)組成分性質而微調的脈衝時間、重複率、脈衝樣 式及脈衝串列長度來輸送可變方向之脈衝式高強度且超短 時間破壞性電场(低能量），來造成短時間組織的解離。推薦 超短脈衝式破壞性電場施加之模型係仰賴輪送高功率低 能量。 如第1圖所示，所揭示之實作本發明之裝置包括一探頭 w成110，其輸送、溝通、及分配施加於軟組織的能量，因 10此於胞外基體ECM (例如玻璃體及眼内膜）的巨觀體積内部 產生經過約束的侷限性非熱動力電力區，結果獲得含蛋白 質複體的瞬間解離，所夾帶的巨觀量軟組織局部液化。中 空探頭114之梢端112並未來包圍所夾帶的巨觀量的含蛋白 貝組織。流體技術（灌流）用來首先於中空探頭114梢端112 15的電極116間提供一個穩定阻抗區及稀釋，然後抽吸入且移 除(抽吸）巨觀量的患部含蛋白質組織’隨後重新組合非共價 含蛋白質關係。用於探頭總成110之流體技術包括食鹽水灌 流及流出物抽吸。 於中空探頭114之梢端112所形成之可變向電場實質上 20 係垂直於或正交於載體流體(換言之，水溶液中的含蛋白質 物質）的移動方向。電場方向每個脈衝改變或接近每個脈衝 改變。相對於蛋白質複體的介電鬆弛時間（約1毫秒），脈衝 時間短(奈秒）。多個脈衝方向改變可能出現於介電鬆弛時間 間隔以内。選用脈衝時間、脈衝重複率、脈衝樣式及脈衝 23 1360410 串列長度來避免出現熱效應（「冷」處理）。所揭示之系統農 生及輸送可變方向之方波脈衝，有快速(<5奈秒)上升時間及 下降時間。脈衝的上升時間和下降時間愈短，則脈衝之傅 立葉頻譜中的頻率成分愈高，結果受脈衝影響的結構愈 5小。於本文揭示之含蛋白質組織之分離及去除之系統中， 脈衝時間係於奈秒範圍，電場強度係大於1 kV/cm，較佳係 於數百kV/cm之範圍。 影響本案揭示之發明之系統之裝置及方法，利用超短 混沌高強度脈衝式電場流分選(CHIP EFFF)來接合、解離、 10 及移除玻璃體及眼内膜狀物質。經由逆轉極性、切換作用 電極或一者的組合所形成電場方向的逐步連續改變（使用 電極116陣列連續改變）結合於中空探頭114之梢端112來對 涉及將玻璃體複體（蛋白質群）結合在一起的非共價鍵上的 電荷產生破壞效應。經由製作巨觀量之胞内電不穩定組 15 織，更進一步弱化所捕捉的含蛋白質組織、膜、及多成分 酶内部之疏水鍵結及水靜力鍵結，藉此增加組織的流體程 度或液化。結果對含蛋白質組織的疏水鍵及水靜力鍵所造 成的侵犯，足夠於瞬間破壞玻璃體以及相關眼内組織的黏 著性巨分子的結合機轉，藉此暫時將小部分的本體破璃體 2〇 材料轉成無法管理之含蛋白質液態複體。 本發明功效之一項關鍵因素為能量的選用。對於將含 蛋白質組織結合在一起之鍵結侵犯的目的，是為了在與非 共價鍵相關聯的巨分子外殼中形成電子的失序。較佳能量 形式為電力，藉由電場直接形成來激勵電子。其它能量來 24 丄爛410 源諸如微波及超音波係利用光子和聲子來激勵電子，其它 食fa 1來源也可用來形成破壞場。於此處預期雷射，特別具 有於飛秒範圍且頻率實質上係於水之尖峰吸收頻率操作的 雷射也可用作為替代能量來源。 5 於此處揭示之裝置及方法之較佳實施例中，快速可變 向電場流分選用來接合、解離及/或移除玻璃體及眼内膜狀 物質。特別所揭示之系統利用高強度超短脈衝破壞電場， 其特徵為電場方向連續改變加上流體技術，輔助形成電 場，然後移除解離的含蛋白質組織。高強度超短脈衝式破 10壞電場係使用約為kV/cm之場強度，約奈秒之脈衝寬度產 生。高強度超短脈衝式破壞電場實質上維持正交於抽吸載 劑流體流之方向。經由逆轉極性或於電極陣列間切換，形 成高強度超短脈衝式破壞電場方向的逐步連續改變，被用 來於涉及將組織複體（蛋白質群）結合在一起的非共價鍵中 15 之電子造成失序。使用相對於熱效應所需時間為短的脈衝 時間和脈衝串列’對組織結合機制的侵犯大致上為「冷」 處理，足夠造成瞬間組織基體的解離。對組織結合機轉的 侵犯，將有損玻璃體與相關眼内組織之黏著巨分子的結合 機轉，因此暫時性減少本體玻璃體材料之微小部分變成可 2〇管理之含蛋白質液體複體。電場強度造成的解離係遵循反 平方法則。如此，電場強度於電極間區為最高。於較佳實 施例中，此距離係少於〇.5毫米。受影響的含蛋白質液態複 體侷限於所施加之脈衝式快速可變向電場之探頭電極中間 區域，而於對組織結合機轉之攻擊的一過性效應逾時（鬆他) 25 1360410 之前被使用流體技術(抽吸)去除。一旦該含蛋白質組織係處 於摘除通道（亦即於流體抽吸流内部），則被改變的含蛋白質 複體之狀態回復準侵犯前狀態。 此處揭示之系統之應用實例係用於處理病理視網膜情 5 況，藉此如第1圖所示，如此處說明之中空探頭114使用 由眼科醫師使用手柄120經由睫狀體坦部途徑101插入 眼睛100的後區，如第3圖所示。使用標準視覺處理，睫狀 體及/或眼内膜及眼内組織可藉中空探頭114之梢端112接 合，灌流機構130及抽吸機構140可被作動，來自於高電壓 10 脈衝產生器150的超短高強度脈衝式電功率將經由脈衝形 成網路160、切換電路170、及纜線124傳輸，形成於所夾帶 的組織量内部的破壞性高強度超短脈衝式電場。所夾帶的 組織成分之黏著機構透過抽吸通過連接至抽吸管腔122的 抽吸管線118，朝向探頭梢端112抽吸去中空探碩114内部， 15 該組織成分解離，採用流體技術來去除破壞的魬織。接合 相對於中空探頭114之梢端112可為軸向或橫向。剥離的組 織透過食鹽水抽吸載劑通過抽吸管腔122被移除至位在眼 端的收集模組。 20 全部後方玻璃體組織皆可被移除，或只可移除來自於 視網膜或其它眼内組織或眼内膜剝離的玻璃體級織。 玻璃體組織、玻璃體視網膜、及纖維血管联從目『後妒 及視網膜表面破壞接合及移除為玻璃體視網臈專家所尋长 的關鍵性處理，俾便以手術治療威脅視力的病症，諸如糖 尿病性視網膜病變、視網膜剝離、增生性破螭體視網膜病 26 1360410 變、牽引感、穿透性創傷、黃斑部外周膜及其它視網膜病 變。 雖然本文說明之裝置及模組意圖用於涉及玻璃體及視 網膜的眼内後方手術，但須瞭解該等裝置及模組也可應用 5 於眼睛前方處理，包括牵引減少（部分玻璃體切開）；膠束黏 著減少；小粱網狀破壞、操作、重新組織及/或刺激；治療 慢性青光眼之小粱成形術；雪里曼（Schlemm，s)渠道操作、 殘餘水晶體上皮的移除及蔓生組織的移除。熟諳技藝人士 顯然易知，所揭示之裝置及方法可應用於其它醫療處理。 10 系統零組件： 控制單元（180) 脈衝功率產生器（150) 脈衝形成網路（160) 切換電路（170) 15 傳輸線(124) 多電極手術探頭總成（110) 流體系統（130、140) 本發明之裝置及方法係以根據眼内胞外基體（ecm)之 組成刀之性質而微調的脈衝時間、重複率、脈衝樣式及脈 2〇衝串列長度來輸送脈衝式高強度超短時間電場(低能幻。系 統190之脈衝功率產生器15_玻璃體及灌流液的低阻抗輸 送脈衝式DC或閘控AC。系統19〇包括能量儲存組件 '脈衝 成形組件、傳輸組件及負載匹配組件。高電壓產生器15〇之 尖峰輸出電壓，使用於中空手術探頭114遠端112的電極 27 1360410 116，足夠傳輸高達300 kV/cm之場強度。脈衝時間相對於 蛋白質複體的介電鬆弛時間短。此外，脈衝時間、重複率 及脈衝串列長度（亦即工作週期）經選擇來避免發展出熱效 應（「冷」處理）。系統190產生且傳輸有快速(<5奈秒)上升 5時間及下降時間之方形脈衝。於此處揭示之裝置及方法 中，脈衝時間係於奈秒範圍，電壓係大於1 kV且較佳係於 數十kV之範圍。 結合切換電路170來控制脈衝時間、重複率，且於中空 探頭114之梢端112的電極陣列中，經由電極間的切換、逆 1〇轉電極間的極性或二者的組合，來於電場方向產生步進連 續變化，如此於電場造成失序，而未造成電極間的載劑流 體的介電崩潰或熱效應。 對本發明之功效有關鍵重要性者為能量的選擇。目的 係於將蛋白質複體結合在一起之非共價鍵相關的巨分子外 15殼中形成脫序電子。較佳能量形式為電力，由電場直接形 成激勵的電子。能量來源諸如微波、雷射及超音波係利用 光子和聲子來激勵電子’也可用來於巨分子外殼的電子造 成期望的脫序。 所揭示之裝置包括一傳輸管線124及一中空手術探頭 20 114 ’其傳輪、溝通以及分佈所施加的能量，因此於胞外基 體ECM (例如玻璃體及眼内膜狀物）的巨觀體積内部形成一 個經過約束的侷限性電場區。該電場的方向大致上係垂直 於或正交於載劑流體（換言之，水溶液中的含蛋白質物質） 的移動方向。第4A、4B、4C、4D及4E圖顯示於手術探頭 28 1360410 m遠端in的數種可能的電極陣列之實施例。 舉例δ之’元件符號1用於第从犯扣扣及犯圖， 表示以一個或多個貫穿管腔聚合物擠型。元件符號2表示抽 吸流體流的官腔。元件符號3、4、5、6、7、8、9及1〇表示 5嵌置於擠型1中之電極線。於第4a、4CmD圖中使用位在 中央之電極線11。第4E圖使用位在中央之管狀電極12。也 於第4E圖中’使用位在中央之管腔13來用於纖維鏡設備或 若干其它形式之儀器。熟諳技藝人士瞭解多種其它組態可 產生期望的脈衝式快速強電場樣式。雖然實質上係以平面 10方式顯示，但各個電極116的遠端面可於軸向方向交錯或校 準，且可從中空探頭114的遠端112嵌入或突起或二者的組 合。雖然顯示為結束於與探頭轴的軸向垂直的平面，但電 極116也可能環繞橫向窗（圖申未顯示）之軸向方向結束。 於較佳實施例中，擠型1的外徑係小於0.040对。玻璃 15 體或眼内組織物質將被抽取朝向且進入抽吸通道，當該物 質趨近於電極116的正交區時，電極將被作動，在電極116 間形成超短的高強度破壞電場。 > . 經由電極陣列的設置以及循序活化將可獲得具有恆常 改變方向之可變場突起。表5A、5B、5C、5D及5E分別顯 20 示第4A、4B、4C、4D及4E圖所示實施例之電極活化計劃。 表5A中，有12個脈衝，舉例說明於第4A圖所示用於探頭114 末端之脈衝順序。第一脈衝利用電極116作為陽極，標示為 元件符號11，陰極標示為3、4、5。第二脈衝恰相反。其餘 脈衝顯示為建立可變方向電場之脈衝配置。 29 1360410 表5B中，有11個脈衝，舉例說明用於第4B圖所示探頭 114之實施例之脈衝順序》 表5C中，如同第5A圖顯示用於第4C圖之探頭之12脈衝 順序。 5 表5D及表5E顯示分別用於第4D圖及第4E圖之探頭之 10脈衝順序。依據實施例以及電極活化順序而定預期涵蓋 多種其它場樣式。電極活化目的係利用水和蛋白質的極性 性質’形成有快速改變的高強度電場方向的失序，藉此來 誘導水和蛋白質的構型變化，結果獲得瞬間組織的解離。 10然後位在施加電場區内部局部解離的組織複體係在侵犯的 一過性效應失效(鬆弛)之前’同時使用流體技術移除。 於實例4E之情況下，中心電極12可為具有中區13的管 狀傳導電極。中區13為用於灌流或儀器通道的貫通管腔， 或中區可為光傳輸用之光纖裝置。 15 如前文說明，電極陣列中的電極位置及電極數目可組 配來呈現最有效的破壞性電場。電極也可於軸向定位，讓 一個或多個電極不會結束於相同長度或結束於同一個輪向 位置。電極遠端可成形來於電極間獲得最佳空間場強度。 電極遠端之形狀包括筆直邊緣、角隅、尖銳、彎曲（值定曲 2〇率及可變曲率）或其組合選用來投射且最佳化電極間的電 場強度分佈。 含括流體技術(抽吸）來於非共價含蛋白質關係重新組 合之前抽取移除解離的組織。於較佳實施例使用之流體技 術包括食鹽水灌流及流出物抽吸。於較佳實施例中，流體 30 1360410 系統包括灌流結構及抽吸結構，其獨特匹配讓眼内體積及 眼内壓力可維持於生理極限範圍内。後方玻璃體包含超過 97%水，流體系統的重要功能係確保接合材料的稀釋、水 合及穩疋阻抗。於較佳實施例中，抽吸通道結合於中空手 5術探頭114，讓眼内組織被抽吸入抽吸管腔122或通道内 部，同時接受前述破壞性電場的作用。抽吸的流出物之體 積流速係匹配於破壞性電場影響之下，水和含蛋白質物質 的解離速率。預期可使用BSS灌流液或BSS PLUS灌流液灌 流，二者皆係得自愛爾康公司（Alccm Laboratories, Inc·,)。 10灌流液可結合其它無害的性質和成分來促進解離。灌流途 徑/通道可結合於手術用探頭，如第4E圖所示，可設置於獨 立的套管内部，或可經由兩種手段的組合來提供。 第6圖為包括三個電極之探頭總成21〇之另一個實施例 之透視圖。如同於較佳實施例11〇中，探頭總成21〇包括一 15中空探頭214及一手柄220。組織係利用中空探頭214之梢端 212來處理。參考第6、7及8圖可對探頭總成21〇獲得更佳瞭 解。三個電極216實質上係設置於探頭214内部環繞一中脊 217實質上相等的角向間隔。於電極216間有灌流通道215。 於中脊217的中央設置一抽吸管腔222。外部夾套219覆蓋中 2〇脊217、灌流通道215、及電極，外部夾套219結束於非創傷 性梢端221。探頭總成21〇係定位成欲移除的組織恰位在非 創傷性梢端221的内部。 第10圖所不之探頭總成210之撐體系統290係類似第3 圖所不較佳實施例之撐體系統，但含括探頭梢端灌流系統 31 1360410 235。含括一通用灌流系統230、連接於一抽吸管線218之一 抽吸系統240、一控制單元280、一或多個高電壓脈衝產生 器250、連接至一傳輸管線224之一切換電路270、以及連接 至一探頭梢端灌流管23 7之一探頭梢端稀釋灌流系統23 5。 5 如同於第4A、4B、4C、4D及4E圖顯示於探頭梢端的 電極’第11A及11B圖顯示於探頭總成210中電極1、2、3及 4之另一種配置。第12A及12B圖係與第11A及11B圖相對 應，顯示電極活化順序實例，來形成環繞含蛋白質組織周 圍的非電漿非接觸式經激勵的破壞區。為了更明白瞭解此 10種非電漿非接觸式激勵破壞區的形成，第13A及13B圖分別 顯示第12A及12B圖之脈衝順序的場線，此處電極極性未逆 轉。 第14圖為三通道脈衝產生器250之示意圖，三通道脈衝 產生器250控制個別脈衝之時間、個別脈衝之重複率、及脈 衝串列之脈衝長度。 第15圓為表格，顯示第14圖所示三通道脈衝產生器250 之單一脈衝週期實例之脈衝狀態。 為了更明白瞭解第10圖所示之系統290，探頭總成21〇 包括多個補充灌流的管腔215，分別如第6、7、8及9圖所示。 20灌流之流速係低於通過中心管腔222的抽吸速率，補充灌流 流體之逃逸速度係低於稀釋後水合眼内組織的流入速度。 藉探頭梢端稀釋灌流機構235提供額外灌流流體，機構235 係位在探頭外部（第10圖^灌流流體係用來稀釋眼内組織， 且維持電極216間之穩定阻抗或接近怪定阻抗，藉此避免所 32 1360410 實現的能量傳輸及場強度有顯著偏移。灌流流體之性質諸 如pH及成分可經選擇來促進玻璃體的解離。 = 第三灌流導管237連接探頭總成210至補充灌流來源 23h也須注意第1〇圖中，脈衝形成網路係結合於高電壓脈 5 衝產生器250。 & 經由參考第11A圖及第12A圖，可知替代於各脈衝間逆 轉電極2狀極性，有作用的陽極和陰極可於各電極間切 換。所形成的場線顯示於第13A圖來舉例說明各脈衝之電場 實例。對第11A圖所示三個電極j、2及3組態，單一週期包 10括來自於不同方向的三個脈衝。於第12A圖之表格中，顯示 涉及電極切換的排序實例，而非涉及實際極性(逆轉第 12B圖之表格以及第13B圖之場線舉例說明第uB圖所示之 四電極實施例卜2、3及4。此處電極係以陽極與陰極成對 作用。 15 第I4圖示思顯示之三通道脈衝產生器，顯示一個通道 觸發來發送-脈衝至一電極，然後觸發第二通道，又發送 一脈衝至不同電極，然後觸發第三通道，又發送一脈衝昱 不同電極，且觸發第一通道又再度開始該電極順序。當一 個通道發射一脈衝時，另外二通道提供零電阻，且作為所 20發射的脈衝之回送電路。通道順序可為有序或可為隨機。 第15圖顯示於脈衝發射期間各個通道之極性狀況。由 電極切換所得各通道之極性狀況係與任何單一通道上的實 際極性切換相反。 探頭總成210之額外實施例顯示於第16_23圖。第16_19 33 1360410 圖顯示一個實施例，電極216為平坦化且於軸向方向為細 長。此等電極216平坦化，有大而扁平部分相對於抽吸通道 222於徑向方向校準。電極216之銳角允許於抽吸通道222產 生更強力聚焦的電場。此等電極216係結束於夾套219的孔 5 口0 第20-23圖顯示電極216有尖銳梢端之實施例。此等電 極216平坦化，大型平坦部相對於抽吸通道222於徑向方向 校準。此等電極216係結束於摺疊的尖端，尖端於徑向方向 向内朝向抽吸通道222。電極216的銳角允許於抽吸通道222 10 產生更強力聚焦的電場。 於第16-23圖所示之兩個實施例中，三個電極216係定 位成實質上相等角向間隔環繞探頭214内部的中脊217。於 電極216間有灌流通道215。於中脊217的中央定位抽吸通道 222。外部夾套219覆蓋中脊217、灌流通道215及電極，外 15部夾套219結束於非創傷性梢端221。探頭總成210係定位成 欲被移除的組織恰位在非創傷性梢端221内部。於第17、 19、21及23圖中，夾套219與抽吸管腔222間的開口 227允許 灌流流體於接近電極216形成瀑布效應。 第16 - 2 3圖之探頭總成之操作係類似第丨丨a、12 A及13 A 20圖所示。其它先前說明之操作模式也適合第16-23圖之總 成。 本案揭示之系統提供下列優點： a) 由眼後節以無牵引方式移除眼内組織。 b) 以可管理方式解離小量組織而無遠場效應。 34 1360410 特別並無遠場遷移、漏電流或電場散射。不似影響整 個眼球後部包括視網膜的酶處理法，所揭示之Chip EFFF 的影響為侷限化。 c)部分玻璃體切開或牽引的釋放而無需整個玻璃體的 5 切除。 大部分玻璃體視網膜手術用途皆要求摘除眼睛後部的 全部玻璃體。使用此處揭示之系統可從視網膜選擇性剝離 含蛋白質組織及膠原而未移除全部玻璃體。如此可免除術 後人工玻璃體的需求。 10 d)未形成任何反應性含氧物種(ROS)。 與燒蝕技術相反，諸如雷射、電漿及產熱模型，本案 揭示系統只影響視網膜及眼内膜的非共價黏著方面；因此 不會誘生或釋放有毒化學品或R0S。輸送的能量不足以造 成熱事件。 15 e)安全。 中斷能量輸送’導致含蛋白質組織的重新組裝。如此， 本案揭示方法幾乎可隨時瞬間中斷而不會對標無組織造成 任何永久性傷害。 Θ多模式(摘除、凝固、切除、刺激） 20 因探頭有多個電極’故可改變功率設定值來達成不同 的功能結果。於CHIP EFFF模式中，探頭係用來摘除玻璃體 及眼内膜。於凝結器模式中’施加RF能來停止血管出血。 於切割模中，施加適當功率和適當頻率的RF能來實際上形 成電製或電花溶姑，來執行組織的切割。於刺激模中，可 35 輪送較低功率的電脈衝來供治療用途。 g)器材更換的減少。 …錢部手術巾…、里爪诹 =器料接合、梳理、分離及移除玻璃體及眼内膜=1製 術中盗材的更換是造成術後併發症的一大因、貝。 t示之發明可淘汰多㈣前技術的器材而減少

h)無活動零組件。 10 實現探頭製造上的成本及勞力的降低。機械式玻璃體 切除術探頭的製造相#勞力密集。本文之抛棄式中空探頭 係由小手柄附有多管腔的共同擠型或總成，於管腔内部或 碭部金屬線。比較目前的機械式總成組裝上的技巧減少。 0後方及前方應用

雖然本文揭示之裝置係設計用來無牵引式移除玻璃體 及眼内組織’但該裝置也可用於某些前節手術，諸如小粱 網目刺激、殘餘水晶體上皮的移除、蔓生組織的移除、前 方坡璃體切除術等。 J)混合友善 本案揭示之探頭總成之設計簡單因此可獨立使用，或 作為其它組織破壞及摘除裝置的輔助，諸如機械式玻璃體 切除術、阿夸拉斯(AquaLase)手術器材得自愛爾康公司、及 化學玻璃體切除術(酶作用）。 雖然已經就較佳實施例及其它實施例說明本發明，但 热諸技藝人士瞭解藉由前文說明可實現多種其它實施例。 36 1360410 【圖式簡單說明】 第1圖為用於使用本案揭示之發明之系統之眼内後方 手術之探頭之示意圖； 第2圖為第1圖所示探頭梢端之放大透視圖； 5 第3圖為所揭示系統之較佳實施例之示意圖； 第4A、4B、4C、4D及4E圖為於探頭梢端電極之其它 配置之前視圖； 第5A、5B、5C、5D及5E圖為分別與第4A、4B、4C、 4D及4E圖所示探頭陣列相關聯之活化方案表； 10 第6圖為用於採用本案揭示之發明之系統之眼内後方 手術之探針之三個電極實施例之透視圖； 第7圖為第6圖所示探針梢端之放大透視圖，包括透明 蓋來顯露出内部結構； 第8圖為第7圖所示探頭之端視圖； 15 第9圖為類似第7圖所示探頭之放大透視圖； 第10圖為有補充灌流裝置含括於探頭之所揭示系統之 另一個實施例之示意圖； 第11A圖為顯示如同第7、8及9圖所示安置三個電極之 探頭梢端之端視圖； 20 第11B圖為有四個電極之探頭梢端之端視圖； 第12A圖為與第11A圖所示電極陣列相關聯之活化方 案表； 第12B圖為與第11B圖所示電極陣列相關聯之活化方 案表； 37 1360410 第13A圖為安置電荷與第11A圖所示之一個或多個電 極所得場線之實例說明圖； 第13B圖為安置電荷與第11B圖所示之一個或多個電 極所得場線之實例說明圖； 第14圖為使用三電極探頭之三通道脈衝產生器之實例 之示意圖； 第15圖為第14圖所示產生器之第一脈衝週期期間之通 道狀態之示意圖； 第16圖為第6圖所示探頭梢端之另一個實施例之放大 透視圖，包括透明蓋來顯示内部結構； 第17圖為第16圖所示探頭之放大透視圖，包括一夾套 來覆蓋内部結構； 第18圖為第16圖所示探頭之端視圖； 第19圖為第17圖所示探頭之端視圖； 15 第2 0圖為第6圖所示探頭梢端之另一個實施例之放大 透視圖，包括透明蓋來顯示内部結構； 第21圖為第20圖所示探頭之放大透視圖，包括一夾套 來覆蓋内部結構； 20 第22圖為第20圖所不探頭之端視圖，以及 第23圖為第21圖所示探頭之端視圖。 【主要元件符號說明】 1.. .聚合物擠型 11...電極線 2.. .抽吸流體流管腔 12...管狀電極、中央電極 3-10...電極線 13...管腔、中區 38 1360410 100...眼睛 214...中空探頭 101...睫狀體坦部 215...灌流通道 110...探頭總成、多電極手術用 216...電極 探頭總成 217...中脊 112...梢端 218...抽吸管線 114...中空探頭 219...外部夾套 116…電極 220...手柄 118...抽吸管線 222...抽吸管腔 120...手柄 224...傳輸線 122...抽吸管腔 227··.開口 124...纜線、傳輸線 230...通用灌流系統 130...灌流流體系統 235...探頭梢端灌流系統、補充 140...抽吸流體系統 灌流來源 150...高電壓脈衝產生器 237...探頭梢端灌流管 160...脈衝形成網路 240...抽吸系統 170...切換電路 250...高電壓脈衝產生器 180…控制單元 270...切換電路 190...系統 280...控制單元 210.. .探頭總成 212.. .梢端 290...撐體系統 39

Claims (1)

1360410 100.10.21 第95148737號申請案修正頁 十、申請專利範圍： 1. 一種破壞將軟組織部分結合在一起之鍵結之系統，該系 統包含： 用來環繞該軟組織之一探頭； 5 該探頭包括多個電極； 於該等電極中之多對電極間形成脈衝式快速破壞 電場之一系統； 與該探頭相關聯之一抽吸系統； 10 藉此該脈衝式快速破壞電場將部分液化一含蛋白 質複體，造成軟組織之一致部分間之黏著機轉的瞬間解 離，以及該抽吸系統將移除該解離的組織， 其特徵在於該脈衝形成系統係適用於形成一串列 極短脈衝，其脈寬為奈秒級而場強度為kV/cm級，以建 立具有方向上逐步而連續之改變的該快速破壞電場。 15 2. 如申請專利範圍第1項之系統，其中該脈衝式快速破壞 電場實質上係正交於欲解離的軟組織。 3. 如申請專利範圍第1項之系統，其中於該等多對電極間 之該脈衝式快速破壞電場係經由連續逆轉電極極性以 及循序改變有作用的電極來形成。 4. 如申請專利範圍第1項之系統，其中於該等多對電極間 之該脈衝式快速破壞電場係經由逆轉電極極性、經由切 換有作用的電極、或經由二者之組合來形成。 5. 如申請專利範圍第1項之系統，其中該抽吸系統可於解 離的瞬間移除解離的軟組織。 40 1360410 100.10.21 第95148737號申請案修正頁 6. 如申請專利範圍第1項之系統，其中該等多個電極係浸 沒於一導電介質内。 7. 如申請專利範圍第1項之系統，此處提供灌流流體來維 持電極間的穩定的阻抗。 5 8. 如申請專利範圍第1項之系統，其中該脈衝之形狀、該 脈衝之重複率及該脈衝之串列長度係依據欲解離的組 織微調。 9. 一種於環繞定量組織之一中空手術探頭梢端之電極間 形成一高強度超短脈衝式電場之系統，該系統包含： 10 一脈衝功率產生器； 連接至該脈衝功率產生器之一脈衝形成網路； 連接至該脈衝形成網路之一切換電路，該切換電路 控制該等電極間之電脈衝時間及頻率； 15 藉此該1¾強度超短脈衝式電場足夠形成一含蛋白 質液體複體，允許定量組織的瞬間解離。 10. 如申請專利範圍第9項之系統，其中該切換電路係改變 電極的作動順序。 11. 如申請專利範圍第9項之系統，其中該切換電路係改變 電極的極性。 12. 如申請專利範圍第9項之系統，其中該切換電路係改變 電極間的場方向。 13. 如申請專利範圍第9項之系統，進一步包括於該等電極 間之一導電介質。 14. 如申請專利範圍第9項之系統，進一步包括於該等電極 41 1360410 5 10 100.10.21 第95148737號申請案修正頁 間之一流體來維持穩定電氣環境。 15. 如申請專利範圍第9項之系統，進一步包括一抽吸系統 來於解離瞬間移除解離的組織。 16. 如申請專利範圍第9項之系統，其中該切換電路改變每 一脈衝之叢發週期之電壓振幅。 17. 如申請專利範圍第9項之系統 一脈衝之叢發週期之頻率。 18. 如申請專利範圍第9項之系統 一脈衝之叢發週期之工作週期 19. 如申請專利範圍第9項之系統 一脈衝之叢發週期之脈衝樣式。 20. 如申請專利範圍第9項之系統，進一步包含灌流流體， 該流體具有有助於電場誘導含蛋白質組織解離之pH性 質。 其中該切換電路改變每 其中該切換電路改變每 其中該切換電路改變每 21.如申請專利範圍第9項之系統，進一步包含灌流流體， 該流體具有有助於電場誘導含蛋白質組織解離之成分。 42