KR101288814B1 - 생강 추출물 또는 쇼가올을 포함하는 파킨슨 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
생강 추출물 또는 쇼가올을 포함하는 파킨슨 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 생강 추출물 또는 쇼가올; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 파킨슨 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 생강 추출물 또는 쇼가올을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 파킨슨 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.
생강, 쇼가올, 파킨슨 질환
Description
본 발명은 생강 추출물 또는 쇼가올; 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 파킨슨 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
파킨슨 질환(Parkinson's disease)은 만성 진행성 신경 질환으로서, 대표적인 난치성 질환 중 하나이다. 파킨슨 질환은 중뇌의 흑질(substantia nigra) 부위에 신경전달물질인 도파민을 만들어 내는 세포가 갑자기 퇴화되거나 그 수가 크게 감소하여 발생한다. 그 원인은 아직 구체적으로 밝혀져 있지 않으나, 뇌의 동맥경화증, 일산화탄소 중독, 약물, 부갑상선 기능저하증 등에 의한 대사성, 외상성 뇌염 후유증 등이 관여된다고 알려져 있다. 신경전달물질의 도파민이 감소함으로써 신경전달체계 전체의 균형이 무너지고, 그 결과로서 파킨슨병의 대표적인 증상인 떨림증(tremor), 경직(rigidity), 운동완서(bradykinesia), 자세의 불안정(postural instability) 등의 증상이 나타난다.
파킨슨 질환의 치료를 위한 약물로서, 엘도파(l-dopa) 제제, 도파민 수용체 작용제, 항콜린 약제, 엘데프릴(Eldepryl=depreyl) 등이 알려져 있으며, 이들 약물들 대부분은 원인적인 치료가 아니라 증상을 조절하는 역할을 하는 것이며, 따라서 꾸준하게 지속적인 약물의 복용을 필요로 한다. 그러나, 이러한 약물들의 장기 투여는 약물 부작용의 문제점을 야기하게 된다. 예를 들어, 항콜린 약제들은 자율신경계 이상이나 정신기능의 이상 등이 나타날 수 있어 고령의 환자들에게 지속적으로 투여하는 것에 한계가 있다. 또한, 엘도파 제제의 경우 장기간 동안의 복용에 따라 점차적으로 효과가 떨어지고, 몸이 뒤틀리고 손이나 발이 저절로 움직이는 이상운동이 생기는 등의 부작용이 발생하게 된다.
기타, 고주파를 이용한 신경자극술 즉, 고주파 파괴술 또는 심부 뇌자극술 등의 수술치료도 행해지고 있으나, 침습적인 수술을 필요로 하고 또한 많은 비용이 소요되는 문제가 있다.
본 발명자들은 안전성이 확보된 천연물 유래의 화합물을 대상으로 파킨슨 질환의 예방 및/또는 치료 활성에 대한 다양한 검색을 수행하였다. 그 결과, 생강추출물이 우수한 파킨슨 질환의 예방 및/또는 치료 활성을 갖는다는 것을 발견하였으며, 또한 생강에 함유된 것으로 알려져 있는 매운 맛 성분 중 하나인 쇼가올(shogaol)이 우수한 파킨슨 질환의 예방 및/또는 치료 활성을 갖는다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 생강 추출물 또는 쇼가올; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 파킨슨 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 생강 추출물 또는 쇼가올; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 파킨슨 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다.
상기 약학 조성물의 바람직한 제형(dosage form)은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 및 시럽으로 이루어진 군으로부터 선택된 경구용 제형일 수 있다.
본 발명에 의해, 생강 추출물 또는 쇼가올이 파킨슨 질환의 예방 및/또는 치료 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 쇼가올을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 파킨슨 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 적용될 수 있다.
본 발명에 의해, 생강추출물 또는 쇼가올이 파킨슨 질환을 예방 또는 치료할 수 있다는 것이 새롭게 발견되었다. 1-메틸-4-페닐피리디니움(1-methyl-4- phenylpyridinium, MPP+) 및 6-하이드록시도파민(6-hydroxydopammine, 6-OHDA)로 도파민신경세포 독성을 야기한 후, 도파민신경세포의 보호활성을 시험을 수행한 결과 쇼가올의 도파민 세포 보호활성을 나타내었다. 또한 N-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP)로 마우스에 파킨슨 병을 유발시킨 후, 행동시험(pole test) 및 도파민 세포(dopaminergic neuron) 보호 활성 시험을 수행한 결과, 생강추출물 또는 쇼가올을 투여한 경우 MPTP에 의해 야기되는 서동(bradykinesia)을 복원시켰으며 또한 선조체(striatum)와 흑질(substantia nigra)에서 우수한 도파민 세포(dopaminergic neuron)의 보호활성을 나타내었다.
따라서, 본 발명은 생강추출물 또는 쇼가올 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 파킨슨 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 포함한다.
상기 생강 추출물은 생강을 C1∼C4 의 알콜, n-헥산, 에틸 아세테이트, n-부탄올, 클로로포름, 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군으로부터 선택된 추출용매로 추출하는 단계를 포함하는 추출공정을 수행하여 얻어질 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 생강 추출물은 생강을 에탄올로 추출하여 얻어진 에탄올-추출물일 수 있 다. 상기 추출용매의 사용량은 크게 제한되는 것은 아니며, 예를 들어 생강의 분말 시료 1 중량에 대하여 약 1 내지 10배 부피, 바람직하게는 약 1 내지 5배 부피의 비율로 사용될 수 있다. 또한, 상기 추출은 약 7일 내지 20일, 바람직하게는 약 7일 내지 10일 동안, 냉침 추출, 열수 추출, 초음파 추출, 환류 냉각 추출 등의 추출방법으로 수행될 수 있다. 바람직하게는 상기 추출은 실온(약 25 ℃)에서 냉침 추출법에 의해 수행될 수 있으며, 또한 상기 추출과정은 단회 또는 복수회 수행할 수 있고, 바람직하게는 약 3회 정도 반복 수행할 수 있다. 얻어진 추출액은 필요에 따라 통상의 방법, 예를 들어 약 20 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 30 내지 70℃에서, 감압 농축하거나 감압 건조함으로써, 액상 또는 분말 형태로 생강 추출물을 얻을 수 있다.
상기 생강 추출물은 유효성분의 함량을 높이기 위하여 추가의 추출공정을 수행하여 얻어질 수 있다. 즉, (a) 생강을 C1∼C4 의 알콜로 추출하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 추출물에 물 및 n-헥산을 가하여 추출하고, 얻어지는 n-헥산층을 분리하는 단계를 포함하는 추출공정(및 필요에 따라 추가의 크로마토그래피 분획공정)을 행함으로써 유효성분의 함량이 높은 생강 추출물을 얻을 수 있다. 또한, 선택적으로 (a) 생강을 C1∼C4 의 알콜로 추출하는 단계; (b') 단계(a)에서 얻어진 추출물에 물 및 n-헥산을 가하여 추출하고, 얻어지는 수층을 분리하는 단계; 및 (c) 단계(b')에서 얻어진 수층에 에틸 아세테이트를 가하여 추출하고, 얻어지는 에틸 아세테이트층을 분리하는 단계를 포함하는 추출공정(및 필요에 따라 추가의 크 로마토그래피 분획공정)을 수행하거나, 혹은 (a) 생강을 C1∼C4 의 알콜로 추출하는 단계; (b') 단계(a)에서 얻어진 추출물에 물 및 n-헥산을 가하여 추출하고, 얻어지는 수층을 분리하는 단계; (c') 단계(b')에서 얻어진 수층에 에틸 아세테이트를 가하여 추출하고, 얻어지는 수층을 분리하는 단계; 및 (d) 단계(c')에서 얻어진 수층에 n-부탄올을 가하여 추출하고, 얻어지는 n-부탄올층 또는 수층을 분리하는 단계를 포함하는 추출공정(및 필요에 따라 추가의 크로마토그래피 분획공정)을 수행함으로써 유효성분의 함량이 높은 생강 추출물을 얻을 수 있다. 바람직하게는 상기한 바와 같이 에틸 아세테이트층을 분리하는 단계를 포함하는 추출공정 즉, 에틸 아세테이트 분획을 사용할 수 있다.
상기 추가의 추출공정[즉, 단계(b), (b'), (c), (c'), 및 (d)]는 실온(약 25 ℃)에서 냉침 추출법에 의해 수행될 수 있으며, 또한 상기 추출과정은 단회 또는 복수회 수행할 수 있고, 바람직하게는 약 3회 정도 반복 수행할 수 있다. 얻어진 추출액은 필요에 따라 통상의 방법, 예를 들어 약 20 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 30 내지 70℃에서, 감압 농축하거나, 필요에 따라 동결건조함으로써, 액상 또는 분말 형태로 생강 추출물을 얻을 수 있다.
또한, 상기 추가의 추출공정을 수행한 이후, 필요에 따라 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 이용한 분획공정을 수행할 수도 있다. 상기 분획은 헥산과 에틸아세테이트 혼합용매 (Hexane : EtOAc = 30:1→→1:11)와 에틸아세테이트와 메탄올 혼합용매(EtOAc : MeOH = 25:1→→1:2)를 단계적으로 극성을 높여가는 용출용매 시스 템으로 용출시키는 과정을 수회 반복함으로써, 수행될 수도 있다.
상기 생강 추출물은 또한 초임계 추출법을 이용하여 얻을 수 있다. 초임계 추출은 60∼350 bar, 더욱 바람직하게는 약 300 bar의 압력에서, 5 분 ∼ 24 시간 동안, 더욱 바람직하게는 약 6 시간 동안, 30∼80 ℃에서, 더욱 바람직하게는 약 50 ℃에서 수행될 수 있다. 또한, 이산화탄소의 유속은 10∼50 g/분, 더욱 바람직하게는 약 30 g/분으로 유지시킬 수 있으나, 크게 제한되는 것은 아니다. 상기 초임계 추출은 단회 혹은 복수회(예를 들어, 2∼4 회) 수행할 수 있다. 생강 추출물을 포함하는 이산화탄소는 분리기의 중간부에 도입되어 압력이 약 50-60 bar로 강하되어 용해도가 급격히 떨어지게 되며, 분리기는 상단과 하단에 약 40 ℃의 히팅자켓과 약 5 ℃ 이하의 냉각자켓에 의해 감싸여 하단의 추출물과 액체 이산화탄소와 상단의 기체 이산화탄소로 분리된다. 상단의 기체 이산화탄소는 챠콜 필터 등의 필터를 걸쳐 냉각기에 의해 액화되어 다시 펌프를 통해 추출기로 순환된다.
또한, 본 발명의 일 구현예에서, 쇼가올을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 상기 쇼가올은 6-쇼가올로도 칭해지며, 그 화학명이 (E)-1-(4-히드록시-3-메톡시페닐)덱-4-엔-3-온[(E)-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)dec-4-en-3-one]으로서, 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
상기 쇼가올은 생강으로부터 분리될 수 있으며, 예들 들어, 유럽특허 제EP1506958호 등을 비롯한 다양한 합성방법이 공지되어 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하여 다양한 형태, 예를 들어 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구용 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있다. 특히 바람직하게는 경구용 제형으로 제제화될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한다. 또한, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함한다. 경구용 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함할 수 있다. 경구용 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하며, 물, 리퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구용 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제를 포함하며, 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르류 등을 포함한다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학조성물에 함유되는 생강 추출물 또는 쇼가올의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 상기 쇼가올은 1일 0.01 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 10 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 또한, 생강 추출물은 1일 0.01 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 10 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 쇼가올 또는 생강 추출물을 0.001 내지 50 % 중량백분율로 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 생강 추출물의 제조
생강 1 kg을 갈아서 5 리터의 에탄올을 넣고 초음파 추출을 1시간 동안 수행한 후, 여과하여 여액을 분리하였다. 상기 여과에 의해 얻어진 고형물을 다시 에탄올에 넣고 초음파 추출을 1시간 동안 수행한 후, 여과하여 다시 여액을 분리하였다. 상기 과정을 2회 더 반복하였다. 얻어진 여액을 모두 합하여 감압 농축하여 용매를 제거한 뒤 동결건조를 통해 수분을 완전히 제거하여 생강 추출물 200 g 을 얻었다.
상기에서 얻어진 에탄올-추출물 200 g을 증류수 1000 ml을 가하여 균일하게 잘 현탁한 후 n-헥산 1000 ml을 가하고, 분획 과정을 거쳐 n-헥산층을 분리하였다. 얻어진 n-헥산층을 감압농축하여 헥산을 제거하고 동결건조를 통해 건조하였다. 이 과정을 3회 반복 수행하여 헥산 분획물 60 g을 얻었다. 또한, 남은 수층에 에틸 아세테이트 1000 ml을 가하여 에틸 아세테이트층을 분리하였다. 얻어진 에틸 아세테이트층을 감압 농축하여 용매를 제거한 뒤 동결건조를 통해 수분을 완전히 제거하였다. 이 과정을 3회 반복 수행하여 에틸 아세테이트 분획물 50 g 을 얻었다. 또한, 남은 수층에 n-부탄올 1000 ml를 가하여 n-부탄올층을 분리하였다. 얻어진 n-부탄올층을 감압 농축하여 용매를 제거한 뒤 동결건조를 통해 수분을 완전히 제거하였다. 이 과정을 3회 반복 수행하여 n-부탄올 분획물 18 g을 얻었다. 또한 남은 수층을 감압 농축하여 용매를 제거한 뒤 동결건조하여 물 분획물 43 g을 얻었다.
실시예 2. 생강 추출물의 제조
초임계 추출법을 이용하여 생강 추출물을 제조하였다. 생강을 갈아, 건조시킨 시료 200g을 초임계 추출기 내부에 충진시키고 300 bar 및 50 ℃의 조건에서 6 시간씩 2회 추출하였다. 이때 이산화탄소의 유속은 30 g/분으로 유지시켰고, 분리기의 중간부 압력은 50-60 bar로 설정하였고, 상단의 히팅자켓의 온도는 40 ℃로 설정하였으며, 하단의 냉각자켓의 온도는 5 ℃ 이하로 설정하였다. 분리기 상단의 기체 이산화탄소는 챠콜필터를 걸쳐 냉각기에 의해 액화되어 다시 펌프를 통해 추출기로 순환시켰다. 상기와 같이 초임계 추출을 수행하여 생강 추출물 4.32 g을 얻었다.
시험예 1. MPP+(1-methyl-4-phenylpyridinium) 및 6-OHDA(6-hydroxy- dopamine)의 신경독성에 의한 흰쥐태아중뇌세포에서의 쇼가올 및 생강 추출물의 보호 효과 평가
암컷 Sprague-Dawley 랫트(2주령)을 분양받아 사용하였고 쇼가올은 WAKO사 (일본)에서 구입하여 사용하였다.
Sprague-Dawley 랫트(2주령) 태아의 중뇌 조직을 박리하여, 포셉을 이용하여 기계적으로 분리(dissociation)하였다. 조직에 트립신을 처리하여 세포 숫자를 세고 폴리-엘-라이신(poly-L-Lysine, PLL)로 미리 코팅한 커버슬립에 시딩(seeding)한 후 5% CO2, 95% air의 37 ℃ 배양기에서 5 일 동안 증식시켰다. 소태아혈 청(fetal bovine serum, FBS)이 없는 배지에 쇼가올 0.01μM, 0.1μM을 희석하여 처리하거나 생강 추출물(실시예 1에서 얻어진 에탄올 추출물, 헥산분획물, 에틸아세테이트분획물, 부탄올분획물, 물분획물)을 희석하여 처리하였고, MPP+는 쇼가올 처리 1시간 후 10μM을 23시간 동안, 6-OHDA는 쇼가올 처리 6시간 후 10μM를 18 시간 동안 처리하였다. 4% 파라포름알데히드(PFA)로 고정하고 인산 완충 식염수(PBS)로 세척하였다.
(1) 쇼가올의 보호 활성 평가 - 면역조직화학법(Immunohistochemistry)
4% PFA로 고정된 세포를 PBS로 세척한 후 15분간 1% 과산화수소로 탈수과정을 거친 후 PBS와 3% 트리톤 X-100, normal goat serum이 포함된 Tyrosine hydroxylase(TH, millipore, rabbit origin 1:2000)을 세포와 하룻밤 동안 반응시켰다. 일정 시간이 지난 뒤 2차 항체로 biotinylated anti-rabbit(vector, goat origin)을 반응시키고, ABC 반응(ABC kit, vector)을 거쳐 디아미노벤지딘(Diaminobenzidine, DAB)을 이용하여 발색시켰다 DAB에 발색시킨 후 슬라이드에 커버슬립을 떼어 gel mount를 이용하여 mounting한 후 세포수를 측정하였다. 그 결과는 도 1a 및 도 1b와 같다.
도 1a는 MPP+에 의한 신경독성에 대한 쇼가올의 도파민세포보호 효과를 나타낸다. MPP+군은 도파민 양성세포수가 대조군(control)에 비하여 44.25±7.61%을 나타내어 도파민 세포의 수를 유의적으로 감소시켰고(p<0.01) 쇼가올을 처리한 경우 0.01μM농도에서 91.50±3.38%로 유의적으로 도파민세포 보호효과를 나타내었다 (p<0.05).
도 1b는 6-OHDA에 의한 신경독성에 대한 쇼가올의 도파민세포보호 효과를 나타낸다. 6-OHDA군은 도파민 양성세포수가 대조군(control)에 비하여 34.00±5.77%을 나타내어 도파민세포의 수를 유의적으로 감소시켰고(p<0.001) 쇼가올을 처리한 군은 0.01μM농도에서 57.25±5.65%로 도파민 양성세포수가 6-OHDA군에 비해 증가되는 경향을 나타내었다.
(2) 생강 추출물의 보호 활성 평가 - 면역조직화학법(Immunohistochemistry)
상기 (1)과 동일한 방법으로 면역조직화학법으로 발색시킨 후, 세포수를 측정한 결과는 도 2a 및 도 2b와 같다.
도 2a는 MPP+에 의한 신경독성에 대한 생강 추출물의 도파민세포보호 효과를 나타낸다. MPP+군은 도파민 양성세포수가 대조군(control)에 비하여 44.25±7.61%을 나타내어 도파민세포의 수를 유의적으로 감소시켰고(p<0.01), 생강 추출물(에탄올 추출물), 헥산분획물, 에틸아세테이트분획물, 부탄올분획물, 물분획물을 100 ug/ml로 처리한 경우 각각 65.20±3.45%, 71.41±6.32%, 76.60±6.15%, 58.32±7.22%, 57.17±5.33%로 도파민 양성세포수가 MPP+군에 비해 증가되는 경향을 나타내었다.
도 2b는 6-OHDA에 의한 신경독성에 대한 생강분획물의 도파민세포보호 효과를 나타낸다. 6-OHDA군은 도파민 양성세포수가 대조군(control)에 비하여 34.00±5.77%을 나타내어 도파민세포의 수를 유의적으로 감소시켰고(p<0.001) 생강 추출 물(에탄올 추출물), 헥산분획물, 에틸아세테이트분획물, 부탄올분획물, 물분획물을 100 ug/ml로 처리한 경우 각각 54.20±4.31%, 62.50±6.94%, 64.54±4.67%, 49.61±5.64%, 45.11±5.21%로 도파민 양성세포수가 6-OHDA군에 비해 증가되는 경향을 나타내었다.
시험예 2. MPTP(N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) 투여에 의해 파킨슨 병(Parkinson's disease)을 유도시킨 C57BL/6 마우스에서의 생강추출물 및 쇼가올의 보호 효과 평가
7주령의 C57BL/6계 수컷 마우스(19-22 g)를 분양받아 경희대학교 동서의학대학원의 동물 사육실에서 1 주일 이상 사육하여 적응시켜 사용하였으며, 물과 사료는 자유롭게 섭취하도록 하였고, 온도(22±2 ℃), 습도(53±3 %) 및 명암주기(12 시간)는 자동적으로 조절되도록 하였다. 쇼가올은 WAKO사(일본)에서 구입하여 사용하였다.
(1) MPTP 투여에 의한 파킨슨병 모델에서 쇼가올의 보호효과
마우스를 각 군당 6마리씩 3 군으로 나누었다. 제1군(대조군) 및 제2(MPTP군)은 10% 디메틸 설폭사이드를 마우스 체중 kg당 5mL로 5일간 1일 1회 경구 투여하였고, 제3군(쇼가올 투여군)은 10% 디메틸 설폭사이드에 용해시킨 쇼가올을 10 mg/kg의 양으로 5일 동안 1일 1회 경구 투여하였다. 경구투여 2시간 후 제1군(대조군)은 생리식염수를 마우스 체중 kg당 5mL로 5일간 복강 투여하였으며, 제2군 및 제 3군은 MPTP 30mg/kg 체중의 농도로 생리식염수에 용해시켜 5일간 복강 투여하였다.
(1-1) 행동시험 (pole test)
상기 5일간의 투여 종료 다음 날, 높이 50cm, 지름 1cm의 막대에서 행동시험(pole test)을 수행하였다. 막대 위에 C57bl/6 마우스를 머리가 위로 향하게 놓고, 마우스가 꼭대기를 180° 돌아서 네 다리가 땅에 닿을 때 까지 내려오는 시간을 측정하였다. 각 마우스를 3회씩 연습시킨 후 5번 본 실험을 행하였으며, 그 결과는 도 3과 같다.
도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 쇼가올을 투여한 경우 T-la [대조군 대비 %(% of control)]가 99.10±8.11초로서, MPTP가 투여되지 않은 대조군 수준과 비슷한 수준이며, 쇼가올은 MPTP에 의해 야기되는 서동(bradykinesia)을 거의 정상 수준으로 회복시킴을 확인할 수 있다. (p<0.05)
(1-2) 도파민 세포의 보호 활성 평가
상기 행동시험(pole test)이 완료된 각군의 마우스를 치사시킨 후, 뇌 조직[선조체(striatum) 및 흑질(substantia nigra)]을 분리하였다. 분리된 뇌 조직을 과산화수소로 탈수한 후 1차 항체로 Tyrosine hydroxylase(TH, millipore, rabbit origin 1:2000)을 하룻밤 반응시킨 후 2차 항체로 biotinylated anti-rabbit(vector, goat origin)을 사용하고, ABC 반응(ABC kit, vector)을 거쳐 디아미노벤지딘(Diaminobenzidine)을 이용하여 발색시켰다. 도파민 세포 보호효과는 선조체에서 광학밀도(optical density)를 측정하고 흑질에서 TH 양성 세포 숫자를 세 어 확인하였다. 그 결과는 도 4a 및 도 4b와 같다.
도 4a 및 도 4b로부터 알 수 있는 바와 같이, 쇼가올을 투여한 경우 선조체에서 광학밀도가 control 대비 %가 80.11±1.97%로서, MPTP 투여군보다 유의적으로 도파민 세포의 보호활성을 나타냄을 확인할 수 있었고(p<0.05), 흑질에서 TH 양성세포 수가 쇼가올을 투여한 경우 control 대비 %가 70.30±4.86로 MPTP 투여군보다 TH 양성 세포수를 유의적으로 증가시켰다(p<0.05). 이 결과로서 쇼가올은 선조체(striatum) 및 흑질(substantia nigra)에서 우수한 도파민 세포의 보호활성을 나타냄을 확인할 수 있다.
(2) MPTP 투여에 의한 파킨슨병 모델에서 생강추출물의 보호효과
마우스를 각 군당 10마리씩 3 군으로 나누었다. 제1군(대조군) 및 제2(MPTP군)은 10% 디메틸 설폭사이드를 마우스 체중 kg당 5mL로 5일간 1일 1회 경구 투여하였고, 제3군(쇼가올 투여군)은 10% 디메틸 설폭사이드에 용해시킨 생강추출물(실시예 2에서 제조한 추출물)을 50 mg/kg의 양으로 5일 동안 1일 1회 경구 투여하였다. 경구투여 2시간 후 제1군(대조군)은 생리식염수를 마우스 체중 kg당 5mL로 5일간 복강 투여하였으며, 제2군 및 제 3군은 MPTP 30mg/kg 체중의 농도로 생리식염수에 용해시켜 5일간 복강 투여하였다.
(2-1) 행동시험 (pole test)
상기 5일간의 투여 종료 다음 날, 행동시험을 상기 (1-1)과 동일한 방법으로 수행하였으며, 그 결과는 도 5와 같다.
도 5에서 알 수 있는 바와 같이, 생강추출물을 투여한 경우 T-la 가 107.48±7.32초로서, 생강추출물은 MPTP에 의해 야기되는 서동(bradykinesia)을 회복시킴을 확인할 수 있다.
(2-2) 도파민 세포의 보호 활성 평가
상기 행동시험(pole test)이 완료된 각군의 마우스를 치사시킨 후, 뇌 조직[선조체(striatum) 및 흑질(substantia nigra)]을 분리하였다. 분리된 뇌 조직에 대하여 상기 (1-2)와 동일한 방법으로 활성을 평가하였으며, 그 결과는 도 6a 및 도 6b와 같다.
도 6a 및 도 6b로부터 알 수 있는 바와 같이, 생강추출물을 투여한 경우 선조체에서 광학밀도가 control 대비 %가 84.21±1.48%로서, MPTP 투여군보다 유의적으로 도파민 세포의 보호활성을 나타냄을 확인할 수 있었고(p<0.01), 흑질에서 TH 양성세포 수가 생강추출물을 투여한 경우 control 대비 %가 62.20±3.67%로 MPTP 투여군보다 TH 양성 세포수를 유의적으로 증가시켰다(p<0.05). 이 결과로서 생강추출물은 선조체(striatum) 및 흑질(substantia nigra)에서 도파민 세포의 보호활성을 나타냄을 확인할 수 있다.
도 1a은 MPP+의 신경독성에 대한 흰쥐태아중뇌세포에서 쇼가올의 도파민세포 보호효과를 측정한 결과를 나타낸다.
도 1b는 6-OHDA의 신경독성에 대한 흰쥐태아중뇌세포에서 쇼가올의 도파민세포 보호효과를 측정한 결과를 나타낸다.
도 2a은 MPP+의 신경독성에 대한 흰쥐태아중뇌세포에서 생강 추출물의 도파민세포 보호효과를 측정한 결과를 나타낸다.
도 2b는 6-OHDA의 신경독성에 대한 흰쥐태아중뇌세포에서 생강 추출물의 도파민세포 보호효과를 측정한 결과를 나타낸다.
도 3은 MPTP 투여에 의해 파킨슨 병을 유도시킨 C57BL/6 마우스에 대한 쇼가올의 행동시험(pole test) 결과를 나타낸다.
도 4a는 MPTP 투여에 의해 파킨슨 병을 유도시킨 C57BL/6 마우스에서 선조체(striatum)의 광학밀도(optical density) 감소에 대한 쇼가올의 억제활성을 측정한 결과를 나타낸다.
도 4b는 MPTP 투여에 의해 파킨슨 병을 유도시킨 C57BL/6 마우스에서 흑질(substantia nigra)의 도파민 양성 세포 (tyrosine hydroxylase positive cell) 감소에 대한 쇼가올의 억제활성을 측정한 결과를 나타낸다.
도 5는 MPTP 투여에 의해 파킨슨 병을 유도시킨 C57BL/6 마우스에 대한 생강추출물의 행동시험(pole test) 결과를 나타낸다.
도 6a는 MPTP 투여에 의해 파킨슨 병을 유도시킨 C57BL/6 마우스에서 선조체 의 광학밀도 감소에 대한 생강추출물의 억제활성을 측정한 결과를 나타낸다.
도 6b는 MPTP 투여에 의해 파킨슨 병을 유도시킨 C57BL/6 마우스에서 흑질의 도파민 양성 세포 감소에 대한 생강추출물의 억제활성을 측정한 결과를 나타낸다.
Claims (9)
- 하기 화학식 1의 쇼가올(shogaol) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 도파민 세포(dopaminergic neuron) 보호를 통한 파킨슨 질환의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약학 조성물.<화학식 1>
- 제1항에 있어서, 상기 조성물의 제형(dosage form)이 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 및 시럽으로 이루어진 군으로부터 선택된 경구용 제형인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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