KR20180098459A - 백합 비늘줄기 추출물을 포함하는 인지장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 백합 비늘줄기 추출물 또는 그의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지장애의 예방 또는 치료용 조성물, 백합 비늘줄기 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 기억력 또는 집중력 개선용 건강기능식품 조성물, 및 백합 비늘줄기 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 인비트로 신경줄기세포 증식 유도용 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 인지장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 구체적으로는 백합 비늘줄기 추출물 또는 그의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 상기 조성물을 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 인지장애를 예방 또는 치료하는 방법, 백합 비늘줄기 추출물 또는 그의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지장애 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물, 백합 비늘줄기 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 기억력 또는 집중력 개선용 건강기능식품 조성물, 및 백합 비늘줄기 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 인비트로 신경줄기세포 증식 유도용 조성물에 관한 것이다.
백합(Lily)은 외떡잎식물 백합목 백합과 백합속(Lilium) 식물을 의미한다. 주로 햇볕이 직접 쬐지 않는 숲이나 수목의 그늘 또는 북향의 서늘한 곳에서 자란다. 잎은 잎면이 서로 어긋나면서 돌려서 나게 된다. 꽃은 크고, 각 조직은 6갈래로 갈라져 나며, 내면에 밀구가 있다. 수술은 6개이고, 꽃밥은 T자형으로 달린다. 삭과는 납작한 종자이며, 종자의 수명은 보통 3년이다.
상기 백합은 구근에 해당하는 알뿌리 식물인데, 특히 상기 백합은 알뿌리 중에서 비늘줄기의 구조를 가진 알뿌리 식물이다. 즉, 일반적인 알뿌리 식물은 비늘줄기, 알줄기, 덩이줄기, 뿌리줄기, 덩이뿌리로 나눌 수 있는데, 상기 백합의 경우는 이중 비늘줄기에 해당하는 식물인 것이다. 상기 백합의 알뿌리인 백합 비늘줄기는 잎의 기부가 비대하고, 층상구조의 비늘조직을 가지면서 땅속에서 생장하게 된다.
한편, 의료기술 발달로 사람의 평균 수명이 증가되고 전 세계적으로 노인 인구가 증가함에 따라 치매 환자도 증가하여 치매노인 관리가 심각한 사회문제로 대두되고 있으며 우리나라의 치매 유병률은 치매 유형 및 지역에 따라 다르지만 1997년에 65세 이상 노인의 8.3%였으며 2010년에는 8.6%, 2020년에는 9%로 증가 될 것으로 추정되고 있다. 상기 치매는 증상군으로 질환이 진행되면서 인지 장애와 기능장애가 더욱 심해져, 조기 진단과 조기 치료가 중요하며 혈관성 치매는 초기에 진단하여 치료하면 더 이상의 진행을 막을 수 있고, 퇴행성 질환인 알쯔하이머형 치매도 조기 발견하여 약물치료하면 병을 지연시킬 수 있어 조기 발견 및 예방이 매우 중요하다.
이에 따라, 최근 치매 등으로 인해 저하된 인지기능 및 학습기능을 개선시키고 향상시키는 다양한 치료전략을 수립하고 효과적인 약물을 개발하고자 하는 노력이 시도되고 있다. 현재까지 개발된 기억력 개선 약물들에는 아세틸콜린성전구체(acetylcholine precursor), 수용체 활성제(Receptor agonist), 아세틸콜린분해 억제제(Acetylcholine esterase inhibitor, AchEI) 등이 있으나, 효과가 일시적이고 미약하며 심각한 부작용 및 독성때문에 아직 사용에 논란의 여지가 많은 상태이다. 그러므로, 부작용이 적으며, 효능이 좋고, 원인적 치료(뇌병변의 개선)까지 가능한 새로운 기억력 개선 효과를 갖는 조성물 찾아내고 효과를 입증하여 개발하려는 노력이 요구되고 있다.
본 발명과 관련된 선행문헌으로 양파 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 인지기능 또는 기억능력 개선용 조성물에 관한 대한민국 공개특허 제2016-0088165호(특허문헌 1)가 있다. 또한 백합 추출물을 유효성분으로 함유하는 만성폐쇄성 폐질환 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 대한민국 공개특허 제2013-0107531호(특허문헌 2)가 있다. 하지만, 상기 선행문헌에서는 백합 비늘줄기 추출물을 이용하여 인지기능 및 학습능력을 개선하는 효과에 대하여는 전혀 개시된 바가 없다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 인지기능 및 학습능력을 개선하는 조성물을 발견하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 백합 비늘줄기 추출물이 인지장애를 예방 또는 치료하면서 기억력 또는 집중력의 개선 효과가 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 주된 목적은 백합 비늘줄기 추출물 또는 그의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 약학 조성물을 인지장애가 발병되거나 또는 발병될 가능성이 있는, 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 인지장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 백합 비늘줄기 추출물 또는 그의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지장애 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 백합 비늘줄기 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 기억력 또는 집중력 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 백합 비늘줄기 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 인비트로 신경줄기세포 증식 유도용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 건망증, 알츠하이머병, 치매, 파킨슨 병, 피크병 또는 헌팅톤병 등 인지장애를 예방하거나 치료하는 물질을 발견하기 위하여 예의 연구 노력하는 과정에서, 백합 비늘줄기 추출물이 인지장애를 예방 또는 치료하면서 기억력 또는 집중력 향상 효과도 있음을 발견하였다.
상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 백합 비늘줄기 추출물 또는 그의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 "백합 비늘줄기"는 백합의 알뿌리를 지칭하는 것으로서, 인경이라고도 하며, 짧은 줄기 둘레에 많은 양분을 저장하고 있어 비대하고, 잎이 빽빽하게 자라서 된 백합의 땅속 줄기를 의미한다. 구체적으로, 참나리(Lilium
lancifolium
Thunberg), Lilium
brownii
var. viridulun Baker, 큰솔나리(Lilium pumilum DC.)의 비늘줄기를 의미할 수 있다. 상기 백합 비늘줄기는 백합의 꽃을 포함한 지상부와 구별되는 개념이다.
인지기능이란 지각(perception), 기억(memory), 학습(learning), 주의(attention), 경계(vigilance), 이해(understanding), 해석(interpretation) 등 주위의 환경에 적응하기 위해서 관련 정보를 이용하는 능력을 의미한다. 본 발명의 조성물은 인지기능, 구체적으로 학습과 기억 개선에 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에서, "인지장애"는 인지기능이 저하되어 생기는 상태, 그에 따른 질환, 그를 증상으로 하는 모든 질환을 포함하는 개념으로써, 바람직하게는 뇌 신경세포의 손상으로 발생하는 장애를 의미할 수 있다. 예를 들어, 상기 인지기능 장애는 건망증, 알츠하이머병, 치매, 파킨슨 병, 피크병, 크로이츠펠트 야콥병, 헌팅톤병, 허혈성 뇌졸중, 및 출혈성 뇌졸중으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 퇴행성 뇌질환을 의미할 수 있다.
치매(dementia)는 후천적으로 기억, 언어, 판단력 등의 여러 영역의 인지 기능이 감소하여 일상생활을 제대로 수행하지 못하는 증후군을 의미하며, 다양한 원인에 의하여 뇌기능이 손상되면서 이전에 비해 인지 기능이 지속적으로 전반적으로 저하되어 일상생활에 상당한 지장이 나타날 수 있다. 상기 치매는 원인 질환으로 세분화할 경우 수십 가지에 이르나, 이 중에서도 알츠하이머병에 의한 원인이 가장 많으며 50%를 넘는다. 상기 치매는 혈관성 치매, 알츠하이머성 치매, 루이성 치매, 두부 외상에 의한 치매, 뇌종양에 의한 치매, 대사성 질환에 의한 치매로 이루어지는 군에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 스코폴라민에 의해 뇌 인지기능 손상이 유도된 동물모델에 백합 비늘줄기 추출물을 경구 투여한 후, 수중미로실험을 수행하면 뇌 인지기능 손상 후 백합 비늘줄기 추출물을 투여하지 않은 그룹에 비해 목적지를 찾아가는 경로도 단순해지면서, 그 시간도 현저히 단축됨을 확인하였다(도 2a 및 도 2b). 또한 동일한 방법으로 뇌 인지기능 손상이 유도된 동물모델에 백합 비늘줄기 추출물을 경구 투여한 후, 수동회피실험을 수행하면 뇌 인지기능이 손상된 동물모델에 비해 latency time이 정상 상태로 회복됨을 확인할 수 있었다(도 3의 (a)). 또한 BrdU 염색 결과 백합 비늘줄기 추출물을 투여하면, 그렇지 않은 경우에 비해 BrdU 표적세포의 수가 유의하게 증가함을 확인할 수 있었다(도 4).
본 발명의 용어 "추출물"이란, 상기 백합 비늘줄기 또는 그들의 분쇄물을 추출 처리하여 얻어지는 추출액, 상기 추출액의 희석액이나 농축액, 상기 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 상기 추출액의 조정제물이나 정제물, 또는 이들의 혼합물 등, 추출액 자체 및 추출액을 이용하여 형성 가능한 모든 제형의 추출물을 포함한다.
상기 백합 비늘줄기를 추출하는 방법은 인지장애를 예방 또는 치료하는 효과를 나타내는 추출물을 수득할 수 있는 한 특별히 이에 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 추출할 수 있다. 상기 추출 방법의 비제한적인 예로는, 열수 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 환류 추출법 등을 들 수 있으며, 이들은 단독으로 수행되거나 2종 이상의 방법을 병용하여 수행될 수 있다.
본 발명에서 상기 백합 비늘줄기를 추출하는데 사용되는 추출 용매의 종류는 인지장애를 예방 또는 치료하는 효과를 나타내는 추출물을 수득할 수 있는 한 특별히 이에 제한되지 않고, 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 용매를 사용할 수 있다. 일 예로서, 상기 추출 용매로는 물, 알코올 등을 단독으로 또는 1종 이상 혼합하여 사용할 수 있고, 다른 예로서, 상기 추출 용매로는 물 또는 탄소수 1 내지 6의 알코올을 단독으로 또는 1종 이상 혼합하여 사용할 수 있으며, 또 다른 예로서, 상기 추출 용매는 물을 사용할 수 있다.
본 발명의 용어 "분획물"이란, 여러 다양한 구성 성분들을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 성분 그룹을 분리하기 위하여 분획을 수행하여 얻어진 결과물을 의미한다.
본 발명에서 상기 분획물은 상기 백합 비늘줄기 추출물을 용매 분획법, 한외여과 분획법, 크로마토그래피 분획법 등의 다양한 방법으로 분획한 결과물이 될 수 있다.
상기 분획물을 수득하는 방법 역시 인지장애를 예방 또는 치료하는 효과를 나타내는 분획물을 수득할 수 있는 한 특별히 이에 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 수행될 수 있다. 일 예로서, 용매 분획법을 이용하여 백합 비늘줄기 열수 추출물로부터 분획물을 수득하는 방법을 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 분획물을 얻는 데 사용되는 분획 용매의 종류 역시 인지장애를 예방 또는 치료하는 효과를 나타내는 분획물을 수득할 수 있는 한 특별히 이에 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법에 따라 수행될 수 있다. 일 예로서, 상기 분획 용매로는 물, 알코올 등의 극성 용매; 헥산(Hexan), 에틸 아세테이트(Ethyl acetate), 클로로포름(Chloroform), 디클로로메탄(Dichloromethane) 등의 비극성 용매 등을 단독으로 또는 1종 이상 혼합한 것을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"은 본 발명의 상기 조성물을 개체에 투여하여 인지장애를 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"는 본 발명의 상기 조성물을 개체에 투여하여 인지장애 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다.
상기 본 발명의 조성물은, 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 인지장애 예방 또는 치료용 약학 조성물의 형태로 제조될 수 있다. 이때, 상기 담체는 비자연적인 담체가 될 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명에서, 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는 데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 포함된 상기 백합 비늘줄기 추출물 또는 그의 분획물의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 최종 조성물 총 중량을 기준으로 0.0001 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 20 중량%의 함량으로 포함될 수 있다.
상기 본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본 발명의 용어 "약제학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 단독으로 투여하거나 또는 공지된 인지장애 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 사용목적, 질환의 중독도, 환자의 연령, 체중, 성별, 기왕력, 또는 유효성분으로서 사용되는 물질의 종류 등을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 성인 1인당 약 0.1 ng 내지 약 100 mg/kg, 바람직하게는 1 ng 내지 약 10 mg/kg로 투여할 수 있고, 본 발명의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한 상기 조성물내 백합 비늘줄기 추출물 또는 그의 분획물의 농도는 5 내지 200 ㎍/㎖일 수 있으며, 보다 구체적으로는 50 내지 200 ㎍/㎖일 수 있다.
다른 양태로서, 약학 조성물을 인지장애가 발병되거나 또는 발병될 가능성이 있는, 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 인지장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 용어 "개체"란 인지장애가 발병될 가능성이 있거나 또는 발병된 쥐, 가축 등의 혈당 이상이 유발될 수 있는 포유동물, 양식어류 등을 제한 없이 포함할 수 있으나, 상기 인지장애가 발병된 개체 중에서 인간을 제외한다.
본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 비염 의심 개체에게 본 발명의 약학 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 인지장애 예방 또는 치료용 약학 조성물의 투여 경로는 어떠한 일반적인 경로를 통하여도 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 특별히 이에 제한되지 않으나, 목적하는 바에 따라 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여 등의 경로를 통해 투여 될 수 있다. 다만, 경구 투여 시에는 위산에 의하여 상기 백합 비늘줄기 추출물 또는 그의 분획물이 변성될 수 있기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 되어야 한다. 또한, 상기 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
다른 양태로서, 백합 비늘줄기 추출물 또는 그의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지장애 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 백합 비늘줄기는 천연 물질로서 오랫동안 사용되어 안정성이 입증되었으므로, 상식할 수 있으면서도 인지장애의 예방 또는 개선을 도모할 수 있는 식품의 형태로 제조되어 섭취할 수 있다.
본 발명의 용어, "개선"이란, 본 발명의 백합 비늘줄기 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 조성물의 투여로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
상기 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강기능식품은 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안정청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류들을 들 수 있다.
이때, 건강기능식품을 제조하는 과정에서 음료를 포함한 식품에 첨가되는 조성물은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있으며, 구체적으로는 식품 100 중량%에 1 내지 15 중량% 포함되도록 첨가할 수 있다.
다른 양태로서, 백합 비늘줄기 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 기억력 또는 집중력 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 "건강기능식품" 또는 "개선"은 상술한 바와 같다.
본 발명의 용어 "기억력"은 뇌에 외부적 또는 내부적 손상이 발생하기 이전에 뇌로 전달된 기억을 저장하거나 보존하는 능력을 의미한다. 본 발명의 용어 "집중력"은 단기간 최대치로 상승하는 기억 능력 또는 학습 능력을 의미한다.
본 발명의 일 실시예에 의하면 뇌 인지기능에 손상이 없는 정상 상태에 백합 비늘줄기 추출물만을 투여하여 진행한 수중미로실험의 결과 시간이 지날수록 정상군보다 목적지를 찾아가는 시간이 단축됨을 확인할 수 있다(도 2c 및 도 2d). 또한 정상 상태에 백합 비늘줄기 추출물만을 투여하여 진행한 수동회피실험에서는 정상군보다도 latency time이 유의하게 증가하는 것을 확인하였는바(도 3의 (b)), 백합 비늘줄기 추출물이 기억력 개선 및 기억력 유지에 효과가 있음을 확인할 수 있다. 또한 정상 상태에 백합 비늘줄기 추출물은 투여한 경우에 정상군에 비하여 BrdU 표적 세포 수가 증가하여 해마의 치아이랑에 새로 생겨나는 세포의 생존이 증가한 것을 확인할 수 있고, 이는 정상군에 대해서도 백합 비늘줄기 추출물이 기억력 또는 집중력 개선 효과가 있음을 의미하는 것이다.
다른 양태로서, 백합 비늘줄기 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 인비트로(in-vitro) 신경줄기세포 증식 유도용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 의하면 백합 비늘줄기 추출물이 NE-4C 신경줄기세포주(NE-4C neural stem cell line)의 증식을 유도하는 것을 확인할 수 있으며(도 5), BrdU 면역염색을 통해서도 NE-4C 신경세포주의 세포증식 효과를 확인할 수 있다(도 6).
본 발명에 따른 약학 조성물은 백합 비늘줄기 추출물 또는 그의 분획물은 인지장애를 예방 또는 치료하는 효과가 있다. 또한 상기 백합 비늘줄기 추출물 또한 그의 분획물은 뇌 인지기능에 손상 없는 정상 상태에 대하여 투여한 경우에도 기억력 또는 집중력을 개선하는 효과가 있다. 또한 본 발명에 따른 백합 비늘줄기 추출물 또는 그의 분획물은 인지장애를 예방 또는 치료하는 방법이나 인지장애 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 사용될 수 있다. 또한 기억력 또는 집중력 개선용 건강기능식품으로 제공이 가능하다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 백합 비늘줄기 추출물을 투여한 실험동물을 대상으로 수중미로실험과 수동회피실험을 진행하는 과정을 나타낸 그림이다.
도 2a 내지 도 2d는 본 발명의 일 실시예에 따른 백합 비늘줄기 추출물을 투여한 실험동물을 대상으로 수중미로실험을 수행한 결과로서, 도 2a 및 도 2c는 수중미로실험으로 실험동물이 숨겨진 목적지를 찾아가는 경로를 나타내는 모식도이며, 도 2b 및 도 2d는 수중미로실험으로 실험동물이 목적지를 찾아가는데 걸리는 시간(latency time)을 측정한 그래프이다(*는 정상군 또는 실험군 1 대비 p<0.05). 여기서 각 실험군의 의미는 다음과 같다:
- 정상군: 스코폴라민, 도네페질, 또는 추출물을 투여하지 않은 군,
- 실험군 1: 정상군에 스코폴라민만을 투여한 군,
- 실험군 2: 정상군에 도네페질(2mg/kg)을 투여한 후 스코폴라민 투여한 군,
- 실험군 3: 정상군에 백합 비늘줄기 추출물을 농도별(50, 또는 100 mg/kg)로 투여한 후 스코폴라민 투여한 군,
- 실험군 4: 정상군에 백합 비늘줄기 추출물을 농도별(50, 또는 100 mg/kg)로 투여한 군 (스코플라민 투여 없음).
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 백합 비늘줄기 추출물을 투여한 실험동물을 대상으로 수동회피실험을 수행하여 실험동물이 밝은 방에서 머무른 시간(latency time)을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다 (*는 정상군 또는 실험군 1 대비 p<0.05).
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 백합 비늘줄기 추출물을 실험동물에 투여한 후, 실험동물 뇌의 해마의 치아이랑에서 BrdU 표적세포의 수를 확인한 결과를 나타내는 것으로서, (a)는 BrdU 표적세포의 염색 결과를 나타내는 사진이며, (b)는 BrdU 표적세포의 수를 정량적으로 확인한 결과를 나타내는 그래프이다(*는 정상군 또는 실험군 1 대비 p<0.05).
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 백합 비늘줄기 추출물을 NE-4C 신경줄기세포주에 농도별로 처리하고 24시간이 경과한 후 세포증식 효능을 확인한 결과를 나타내는 사진 및 그래프로서, (a)는 광학현미경으로 관찰한 결과를 나타내는 사진이며, (b)는 세포증식율을 나타낸 그래프이다(*는 0 μg/ml 대비 p<0.05).
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 NE-4C 신경줄기세포주에서 백합 비늘줄기 추출물의 처리로 인한 신경세포주의 세포증식 정도를 BrdU를 통해 확인한 것으로서, (a)는 BrdU 면역염색 결과를 나타내는 사진이며, (b)는 BrdU incorporation assay를 측정한 그래프이다(*는 0 μg/ml 대비 p<0.05).
도 2a 내지 도 2d는 본 발명의 일 실시예에 따른 백합 비늘줄기 추출물을 투여한 실험동물을 대상으로 수중미로실험을 수행한 결과로서, 도 2a 및 도 2c는 수중미로실험으로 실험동물이 숨겨진 목적지를 찾아가는 경로를 나타내는 모식도이며, 도 2b 및 도 2d는 수중미로실험으로 실험동물이 목적지를 찾아가는데 걸리는 시간(latency time)을 측정한 그래프이다(*는 정상군 또는 실험군 1 대비 p<0.05). 여기서 각 실험군의 의미는 다음과 같다:
- 정상군: 스코폴라민, 도네페질, 또는 추출물을 투여하지 않은 군,
- 실험군 1: 정상군에 스코폴라민만을 투여한 군,
- 실험군 2: 정상군에 도네페질(2mg/kg)을 투여한 후 스코폴라민 투여한 군,
- 실험군 3: 정상군에 백합 비늘줄기 추출물을 농도별(50, 또는 100 mg/kg)로 투여한 후 스코폴라민 투여한 군,
- 실험군 4: 정상군에 백합 비늘줄기 추출물을 농도별(50, 또는 100 mg/kg)로 투여한 군 (스코플라민 투여 없음).
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 백합 비늘줄기 추출물을 투여한 실험동물을 대상으로 수동회피실험을 수행하여 실험동물이 밝은 방에서 머무른 시간(latency time)을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다 (*는 정상군 또는 실험군 1 대비 p<0.05).
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 백합 비늘줄기 추출물을 실험동물에 투여한 후, 실험동물 뇌의 해마의 치아이랑에서 BrdU 표적세포의 수를 확인한 결과를 나타내는 것으로서, (a)는 BrdU 표적세포의 염색 결과를 나타내는 사진이며, (b)는 BrdU 표적세포의 수를 정량적으로 확인한 결과를 나타내는 그래프이다(*는 정상군 또는 실험군 1 대비 p<0.05).
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 백합 비늘줄기 추출물을 NE-4C 신경줄기세포주에 농도별로 처리하고 24시간이 경과한 후 세포증식 효능을 확인한 결과를 나타내는 사진 및 그래프로서, (a)는 광학현미경으로 관찰한 결과를 나타내는 사진이며, (b)는 세포증식율을 나타낸 그래프이다(*는 0 μg/ml 대비 p<0.05).
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 NE-4C 신경줄기세포주에서 백합 비늘줄기 추출물의 처리로 인한 신경세포주의 세포증식 정도를 BrdU를 통해 확인한 것으로서, (a)는 BrdU 면역염색 결과를 나타내는 사진이며, (b)는 BrdU incorporation assay를 측정한 그래프이다(*는 0 μg/ml 대비 p<0.05).
이하 본 발명을 하기 예에 의해 상세히 설명한다. 다만, 하기 예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 하기 예에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실시예
1: 백합 비늘줄기 추출물 제조
현대약업사 (Hyundai Herbal Market, Yeongcheon, Korea)에서 입수한 백합 비늘줄기를 분쇄하여 얻은 분쇄물 50 g을 물 1 L에 넣고 1시간 동안 침적한 후, 대웅약탕기 (Daewoong EXtractor DWP-5000M, Incheon, Korea)를 이용하여 115 ℃에서 3시간 동안 열수 추출하였다. 열수 추출한 후, 감압농축하고 동결 건조하여 백합 비늘줄기 추출물 13.43 g을 수득하였다.
실험예
1: 기억력 저해 동물모델 제조
생후 35일된 C57BL/6 마우스를 구입 후 1주일 동안 안정화 시킨 이후에 항콜린성 물질인 스코폴라민을 1 mg/kg의 농도로 2주간 매일 복강주사하여 기억력 저해 동물모델을 제조하였다. 이때, 스코폴라민 투여 2시간 전에 매일 50, 100 mg/kg의 농도로 상기 실시예 1에서 제조한 추출물을 2주간 경구투여하였다. 양성 대조군으로는 콜린에스테라제 억제제 계열의 알츠하이머병 치료제인 도네페질 염산염을 2 mg/kg의 농도로 동일하게 경구투여하였다.
구체적으로 실험군을 다음과 같이 나누어 이후의 실험을 진행하였다:
- 정상군: 스코폴라민, 도네페질, 또는 추출물을 투여하지 않은 군,
- 실험군 1: 정상군에 스코폴라민만을 투여한 군,
- 실험군 2: 정상군에 도네페질(2mg/kg)을 투여한 후 스코폴라민 투여한 군,
- 실험군 3: 정상군에 백합 비늘줄기 추출물을 농도별(50, 또는 100 mg/kg)로 투여한 후 스코폴라민 투여한 군,
- 실험군 4: 정상군에 백합 비늘줄기 추출물을 농도별(50, 또는 100 mg/kg)로 투여한 군 (스코플라민 투여 없음).
일부 마우스에 대해서는 2주간의 투여 후 조직학적 검사를 위해 심장을 통해 관류 고정시켜 희생시키고, 뇌를 적출하였다. 또한, 일부 마우스에 대해서는 마지막 투여 2주 후 행동학적 검사를 위해 수중미로실험과 수동회피실험을 진행하였다. 상기 과정을 도 1에 나타내었다.
실험예
2: 행동학적 검사
실시예 1의 백합 비늘줄기 추출물이 뇌인지기능에 미치는 영향과 손상된 상태에서의 뇌인지기능에 미치는 영향을 확인하는 실험을 하기와 같이 진행하였다. 모든 행동학적 검사를 수행하기 30분 전에 스코폴라민을 1 mg/kg 농도로 복강주사하였다.
2-1:
수중미로실험
수중미로실험(Morris water maze test)은 공간학습능력 및 기억력 검사방법으로 물을 채운 수조에 쥐를 빠뜨린 후 숨겨진 플랫폼을 찾아가는데 걸리는 시간을 측정하는 방법이다. 학습 및 기억능력이 좋은 실험동물일수록 숨겨진 플랫폼을 찾아가는 시간이 짧다. 각 실험군의 실험동물을 원형의 숨겨진 플랫폼을 가지는 pool에 4방위에 랜덤하게 놓은 후 숨겨진 플랫폼을 찾아가는 실험을 수행하였다. 실험동물은 60초 이내에 숨겨진 플랫폼을 찾아 탈출하는 경우, 약 5초간 플랫폼에 머무르도록 하였다. 만일, 실험동물이 60초 이내에 플랫폼을 찾지 못하면 실험자가 가이드 해주어 플랫폼에 10초간 두었다가 시험을 끝내었다. 플랫폼을 찾아가는 동기는 물에서의 탈출이고 image tracking system을 통하여 실험결과를 수집하였다. 상기 실험은 1일 3회씩 총 6일간 연속적으로 실시하였다.
도 2a 및 도 2c는 수중미로실험을 통해 실험동물이 숨겨진 목적지(플랫폼)를 찾아가는 경로를 나타내는 모식도이고, 도 2b 및 도 2d는 목적지(플랫폼)를 찾아가는데 걸리는 시간을 측정한 그래프이다.
도 2a 및 도 2b를 살펴보면, 스코폴라민에 의해 뇌인지기능 손상이 유도된 실험군 1의 경우에는 숨겨진 목적지를 찾아가는 경로가 혼란스러우면서, 목적지를 찾는데 걸리는 시간도 오래 걸리는 것을 확인할 수 있었다. 하지만, 이에 백합 비늘줄기 추출물을 투여한 실험군 3은 목적지를 찾아가는 경로도 단순해지면서, 그 시간도 현저히 단축되는 것을 확인할 수 있었다.
도 2c 및 도 2d를 살펴보면 정상군에 백합 비늘줄기 추출물을 투여한 실험군 4의 경우에는 시간이 지날수록 정상군보다도 목적지를 찾아가는 시간이 단축됨을 확인할 수 있었다.
이러한 결과를 통해 백합 비늘줄기 추출물이 손상된 뇌인지기능을 회복시킴은 물론, 정상상태에서도 학습 및 기억력 향상 효과가 우수한 것임을 확인하였다.
2-2: 수동회피실험
수동회피실험(Passive avoidance test)은 밝은 방에 놓여진 실험동물이 어두운 방에 들어가면 발판 grid에서 발에 전기 충격을 받게 되는데(Training day), 발에 전기 충격을 받은 다음날과 일주일 후에 각각 동일한 실험을 진행하여 밝은 방에 머무르는 시간을 측정하는 방식으로 진행되었다. 학습 및 기억능력이 좋은 실험동물일수록 발 전기 충격을 기억하여 밝은 방에 오래 머물러 어두운 방으로 넘어가는 시간이 길게 걸린다. 반면 기억력이 감퇴한 실험동물은 어두운 방에 전기 충격 장치가 있다는 것을 잊고 어두운 방으로 들어가게 된다. 실험동물은 1일 1회, 180초간 테스트하였다.
도 3은 상기 실험에 따라 측정한 시간(latency time)을 나타낸 것이며, 구체적으로는 도 3의 (a)는 기억력 저해 동물모델에 도네페질 또는 백합 비늘줄기 추출물을 투여한 실험동물의 수동회피실험 결과이며, (b)는 정상군에 백합 비늘줄기 추출물을 투여한 실험동물의 수동회피실험 결과이다.
도 3의 (a)와 같이, 스코폴라민 투여로 기억력이 저해된 실험군 1의 latency time은 43.3초로 정상군 163.4초 대비 유의하게 감소되어, 학습 및 기억력이 저하된 것을 확인하였다. 반면, 백합 비늘줄기 추출물을 투여한 실험군 3의 경우, 감소된 latency time이 정상군에 이를 정도로 회복되는 것으로 나타났다. 또한, training day 7일 후에도 이와 같은 유의한 결과를 보인 것으로 보아 백합 비늘줄기 추출물이 기억 유지(memory retention)에 효과가 있음을 나타낸다.
한편, 도 3의 (b)와 같이, 정상군에 백합 비늘줄기 추출물을 투여한 실험군 4의 경우에는 특히 50mg/kg에서 정상군보다 latency time이 유의하게 증가하였는바, 이는 백합 비늘줄기 추출물이 정상군에서도 기억력 개선뿐만 아니라 기억 유지에 효과가 있음을 나타내는 것이다.
실험예
3: 면역염색 및
BrdU
표적세포
분석
학습 및 기억력은 뇌의 측두엽 부위와 밀접한 관련이 있으며, 특히 해마(hippocampus)에서 학습 및 기억력에 관여하게 된다. 특히 해마의 치아이랑(dentate gyrus)는 학습 및 기억력뿐만 아니라 평생에 걸쳐 새로운 신경세포가 생성되는 해마신경재생성(hippocampal neurogenesis)이 일어나는 부위로 알려져 있다. 이에 본 실험예 3에서는 100 mg/kg의 농도로 BrdU를 6 pulse로 3일간 복강 주사한 다음 2주째 뇌의 해마에서 새로 생겨나는 세포의 생존(세포생존성 연구)을 확인하기 위해 실험동물을 안락사 시켰다. BrdU는 DNA 복제가 일어나는 S기에 티미딘(Thymidine)을 대체할 수 있어 새롭게 증식하는 세포를 표적할 수 있는 마커이다. 상기 실험예 1에서 적출된 뇌의 치아이랑에서 BrdU 표적세포의 수(새로 생겨나는 세포의 수)를 확인하였다.
구체적으로, 실험예 1에서 적출된 뇌를 cryostat에서 1-in-6 series로 절편하였다. 세포 내 퍼옥시다제를 비활성화시키기 위해 0.6% 과산화수소를 처리하고 가열, 산, 염기 순으로 뇌조직절편을 노출함으로써 DNA를 변성시켰다. 세척한 후 블로킹한 다음 항-래트 BrdU 항체로 4 ℃에서 밤새 반응시킨 후 비오티닐화된 항-래트 2차 항체로 실온에서 3시간 반응시켰다. 세척 후 ABC 용액과 실온에서 한 시간 반응한 후 DAB kit로 염색하여 광학현미경으로 관찰하였다. 전체 해마의 rostro-caudal 절편의 6-10 번째 부분을 검사하였다. 각 해마의 치아이랑에 존재하는 총 BrdU 표적 세포의 수를 측정한 후, 샘플을 분획별로 계산하여 해마 내 새로 형성된 세포의 수를 정량화하였으며, 정량분석 실험은 그룹을 블라인드한 샘플을 사용하여 2인 이상의 연구자에 의해 실험의 정확성을 높였다.
상기 실험에 따른 BrdU 염색결과(a)와 이를 통계처리한 결과(b)를 도 4에 나타내었다. 스코폴라민을 투여한 실험군 1에서는 정상군에 비해서 BrdU 표적 세포의 수가 감소하는 것으로 보아 해마의 치아이랑에 새로 생겨나는 세포의 생존이 감소한 것을 알 수 있었다. 스코폴라민 투여 전 백합 비늘줄기 추출물을 투여한 실험군 3의 경우, 실험군 1에 비하여 BrdU 표적 세포의 수가 유의하게 증가하였다.
한편, 실험군 4는 특히 50mg/kg, 100mg/kg 에서 정상군에 비하여 BrdU 표적 세포 수가 증가하여 해마의 치아이랑에 새로 생겨나는 세포의 생존이 증가한 것으로 나타났는바, 이는 정상군에 대해서도 백합 비늘줄기 추출물이 해마신경줄기세포 및 해마신경재생성을 증가시키는 효과가 있음을 의미한다.
실험예
4:
신경줄기세포
증식
유도능
측정
백합 비늘줄기 추출물이 신경줄기세포를 증식을 유도하는지 확인하기 위한 실험을 하기와 같이 진행하였다.
먼저, 뇌신경외배엽에서 유래한 NE-4C 신경줄기세포주(NE-4C neural stem cell line)에 실시예 1에서 제조한 백합 비늘줄기 추출물을 농도별로 처리하고, 처리 24시간 후 상기 세포에 0.25 mg/ml 농도의 MTT 용액을 가하여 2시간 더 배양하였다. 그 다음, 포르마잔(formazan) 침전물을 디메틸 설폭사이드(DMSO)로 녹인 후, 흡광도를 microplate reader (SpectraMax i3, Molecular devices, CA, USA)로 560 nm에서 측정하였다.
그 결과, 도 5에 나타난 것과 같이 백합 비늘줄기 추출물이 신경줄기세포주의 세포증식 유도 효과가 확인되었으며, 특히 50 내지 200 ㎍/㎖의 농도에서 세포증식률이 대조군(0㎍/㎖)과 비교하여 약 1.5배 정도 향상되는 것으로 확인되었다.
다음으로는, BrdU 면역염색을 통해 백합 비늘줄기 추출물의 처리에 따른 NE-4C 신경세포주의 세포증식의 증가효과를 관찰하였다. 면역염색법은 상기 실험예 3과 유사하며 형광 염색의 경우 secondary antibody로 Alexa Fluor 488-conjugated secondary antibody를 사용하였다. 또한, BrdU incorporation assay를 통해 세포증식능을 확인하였다. NE-4C 신경줄기세포주에 백합 비늘줄기 추출물을 농도 별로 24시간 동안 처리한 후 BrdU(20 μM)가 포함된 배지를 2시간 동안 처리한 후, 세포를 고정시키고 DNA 변성을 일으켰다. Anti-BrdU-POD를 처리하고 TMB solution/stop solution 반응으로 생성된 BrdU의 양을 확인하였다. 흡광도를 microplate reader (SpectraMax i3, Molecular devices, CA, USA)로 450 nm에서 측정하였다.
그 결과, 도 6에 나타난 것과 같이 백합 비늘줄기 추출물의 처리로 인해, 새롭게 증식하여 BrdU로 염색된 세포수가 증가하였으며, 특히 50 내지 200 ㎍/㎖의 농도에서 신경줄기세포 증식 유도 효과가 유의하게 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (11)
- 백합 비늘줄기 추출물 또는 그의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 인지장애는 건망증, 알츠하이머병, 치매, 파킨슨 병, 피크병, 크로이츠펠트 야콥병, 헌팅톤병, 허혈성 뇌졸중, 및 출혈성 뇌졸중으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 약학 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 치매는 혈관성 치매, 알츠하이머성 치매, 루이성 치매, 두부 외상에 의한 치매, 뇌종양에 의한 치매, 대사성 질환에 의한 치매로 이루어지는 군에서 선택되는 것인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 추출물은 상기 백합 비늘줄기 또는 그의 분쇄물을 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 또는 이들의 혼합 용매로 추출하여 수득하는 것인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인, 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물 내의 백합 비늘줄기 추출물 또는 그의 분획물의 농도는 50 내지 200 ㎍/㎖인 것인, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 인지장애가 발병되거나 또는 발병될 가능성이 있는, 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 인지장애를 예방 또는 치료하는 방법.
- 백합 비늘줄기 추출물 또는 그의 분획물을 유효성분으로 포함하는 인지장애 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 인지장애는 건망증, 알츠하이머병, 치매, 파킨슨 병, 피크병, 크로이츠펠트, 헌팅톤병, 허혈성 뇌졸중, 및 출혈성 뇌졸중으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 건강기능식품 조성물.
- 백합 비늘줄기 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는 기억력 또는 집중력 개선용 건강기능식품 조성물.
- 백합 비늘줄기 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는, 인비트로 신경줄기세포 증식 유도용 조성물.
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