KR101245065B1 - 이민의 수소화 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 촉매계의 존재 하에서 상승된 압력 하에 수소를 이용한 이민의 비대칭적 수소화 공정에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 프로키랄 케티민의, 제초제를 제조할 수 있는 비대칭 아민으로의 거울상이성질체 선택적 수소화를 위한 상기 촉매계의 이용에 관한 것이다.

Description

이민의 수소화{HYDROGENATION OF IMINES}
본 발명은 촉매계의 존재하에서 상승된 압력 하에 수소를 이용한 이민의 비대칭적 수소화 공정에 관한 것이다. 특히 본 발명은, 제초제를 제조할 수 있는, 프로키랄 케티민(prochiral ketimines)의 비대칭 아민으로의 거울상이성질체 선택적(enantioselective) 수소화를 위한 상기 촉매계의 이용에 관한 것이다.
이민의 촉매적 수소화는 비교적 긴 시간이 걸리는 것으로 알려져 있다. 유기 합성에서, 동종성(homogeneous) 촉매 또는 이종성(heterogeneous) 촉매를 이용하는 촉매적 수소화 공정들은 중요한 역할을 해오고 있다. 이종성 촉매들은 불용성이다; 따라서 이들은 반응 혼합물로부터 쉽게 분리될 수 있고, 일반적으로 바로 재사용될 수 있는 가능성을 제공하는 한편, 동종성 촉매들은 가용성이며, 따라서 동종성 촉매, 즉 금속 및 수반하는 리간드들 모두를 생성물로부터 분리하는 데 어려움이 따를 수 있다. 이는 생성물의 순도와 관련된 문제뿐 아니라, 상기 동종성 촉매의 재사용을 어렵게 만든다. 이들 촉매들은, 비교적 온화한 조건 하에서 현저한 화학적 특이성을 갖는 각종 제초제들의 제조를 위한 합성 경로들에서 수소화 반응을 촉매하는 장점을 나타내는 것으로 알려져 있다. 따라서, 상업적 규모의 제초제 제조에서의 이러한 촉매들의 사용에 대한 중요성이 증가하고 있다.
이민의 수소화에 대해 양호한 산업적 가능성을 나타내어온 이러한 한 촉매계로는 동종성 이리듐-자일리포스(iridium-xyliphos) 촉매계가 있으며, 이는 각종 제초제들의 제조, 특히 (S)-2-클로로-N-(2-에틸-6-메틸페닐)-N-(2-메톡시-1-메틸에틸)아세트아미드의 제조에서 광범위한 적용성을 갖는다 [Hans-Ulrich Blaser, Advanced Synthesis and Catalysis, 2002, 344, 17-31].
이들 동종성 촉매 공정들은 가치있는 것으로 입증되어 왔다. 비교적 큰 배치들(batches)의 경우에서 또는 산업적 규모에서, 상기 촉매들은 종종 사용된 촉매 전구체, 기질 및 리간드들에 따라 보다 큰 정도 또는 보다 적은 정도로 실활되는 경향이 있다는 것이 관찰되어 왔다. 많은 경우들에서, 특히 상승된 온도에서, 완전한 전환을 달성하는 것은 불가능하며; 따라서, 경제적 실시능 면에서 촉매 생산성이 매우 낮다.
Advanced synthesis and catalysis, 34권, pp.17~31 (2000)는 Ir-자일리포스 리간드, 용매로서 아세트산 및 첨가제로서 요오드화물을 사용하는 이민의 수소화를 논의하고 있다. 이 간행물은 아세트산 및 요오드화물 첨가제의 존재 하에서, 이리듐-자일리포스 촉매계의 촉매 활성이 10배 증가하고, ee(enantiomeric excess)가 5~6% 증가된다는 것을 개시하고 있다. 그러나, 촉매계 그 자체로서 상당한 전환을 달성하기 위해, 아세트산 및 요오드 첨가제의 동시 존재가 요구된다. 첨가된 아세트산 및 요오드 첨가제의 부재시, 상기 촉매는 무시할만큼 적은 턴오버-빈도(turnover-frequency) 및 거울상이성질체 선택성을 나타낸다. 아세트산의 사용은 내부식성 물질로 구축된 특수 장비를 필요로 하며, 이는 비용을 증가시킨다. 또한, 아세트산은 요오드화 수소 및 기타 금속염들의 형성을 유도하여, 반응 진행(workup)을 더 복잡하게 만든다. 따라서, 아세트산의 존재는 회피하면서도, 상당한 턴오버-빈도 및 거울상이성질체 선택성을 여전히 달성하는 촉매계를 사용하는 이민의 비대칭적 수소화 공정에 도달하는 것이 바람직하다.
키랄성 정밀화학물질, 약품 및 농화학물질의 합성 화학은 점점 더 복잡하게 되어, 예로서, 값비싼 유기금속 촉매계들과 같은 복잡한 촉매계들을 사용하는 다단계 반응들을 종종 필요로 한다. 결과적으로, 고활성 및 선택성을 갖고, 원하는 반응 조건 하에서 비교적 연장된 기간동안 그들의 촉매 활성을 유지하는 신규 촉매계들의 개발에 대한 중요성이 증가되어 왔다.
지금까지, 본 기술분야에서는 화학양론적으로 효과적인 이민의 비대칭 수소화를 위한 거울상이성질체 선택적 촉매계에 대한 다양한 시도가 이루어져 왔다.
미국특허 제 6,822,118호는, 적절한 리간드를 갖고, 불활성 용매 없이 또는 불활성 용매를 갖는, 동종성 이리듐 촉매들의 존재 하에서 상승된 압력 하에서 수소를 이용한 이민의 수소화 공정을 기재하고 있으며, 여기에서 상기 반응은 암모늄 또는 금속 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물, 및 추가적으로 산을 함유한다. 이들 동종성 공정들에서의 촉매들은 회수될 수 없거나 또는 항상 바람직하지 않은 손실과 연관되는 값비싼 분리 방법들을 사용하여야만 회수될 수 있다. 따라서, 이제까지 알려진 이들 촉매들과 연관된 단점들을 극복하는 개선된 촉매계를 사용하는 이민의 비대칭 수소화 공정에 대한 필요가 본 기술분야에서 여전히 남아있다.
Chem. Reviews, 2003, 103, 3101~3118은 이민의 수소화를 위한 페로세닐 포스핀, 자일리포스 및 조시포스(josiphos) 리간드들을 개시하고 있다. 이 문헌은 이민의 수소화를 위한 첨가제로서 요오드화물 및 산의 사용을 설명하고 있다. 상기 개시된 공정은 상당한 턴오버-빈도 및 거울상이성질체 선택성을 달성하기 위하여 아세트산과 요오드화물 첨가제의 동시 존재를 다시 필요로 한다. 그러나, 상기 논의된 것과 같이, 아세트산과 요오드화물 첨가제의 동시 존재는 바람직하지 않다.
US 2006/089469호는 비대칭성 키랄 히드록시 디포스핀 및 그의 거울상이성질체 선택적 합성을 위한 촉매로서의 사용을 개시하고 있으며, 그의 전체 내용은 본 명세서에 참고문헌으로서 통합된다. 상기 기재된 유기인 화합물들은, 적당한 촉매계를 제공하기 위하여 금속 착화합물 전구체들과 결합된다. 상기 발명의 출원명세서의 [0025] 문단은 발명에 따른 특히 바람직한 촉매계들을 개시하고 있으며, 이는 상기 기재된 리간드들을 포함하는 Ru 및 Rh 착화물들을 개시한다.
상기 특허는 [(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스(디페닐포스피노메틸)시클로펜틸]메탄올 리간드의 제조를 교시하는 한편, 실시예 6은 그의 Rh 착화물의 제조를 개시한다. 실시예 7은 실시예 6에 따라 제조된 로듐 착화물의 각종 수소화 반응들에 대한 이용을 개시한다. 이러한 예시된 촉매계가 아민의 비대칭적 수소화에 바람직한 것으로서 개시되지는 않았다. 또한, 모든 예시된 반응들은 1바(bar)의 수소압 하에서 실온에서 실시되었으며, 이는 본 발명의 발견과는 상반되는 것이다.
산업적 규모에서, 상기 촉매계들은 종종 촉매 전구체, 기질 및 리간드들에 따라 실활되는 경향이 있는 것으로 관찰되어 왔다. 또한, 본 기술분야에 알려진 모든 촉매계들이, 높은 거울상이성질체 선택성으로 출발물질을 목적 생성물로 완전히 전환시키는 것을 가능하게 하는 것은 아닌 것으로 발견되었다.
S-메토라클로르(S-Metolachlor)는 대두, 옥수수 및 기타 각종 작물에 사용되는 가장 중요한 제초제들 중 하나이다. 이러한 알려진 제초제의 라세미 형태는 두 개의 키랄 성분들, 키랄 축 및 입체중심(stereogenic center)을 포함하여, 4개의 입체이성질체들을 형성한다. 이후 메토라클로르의 제초활성의 약 95%는 2개의 1-S 부분입체이성질체에 기인하는 것으로 알려졌다. 이는 동일한 생물학적 효과가 약 65%의 라세미 생성물의 이용비에서 생성될 수 있다는 것을 의미한다. 그러나, S-메토라클로르의 거울상이성질체 선택적 제조를 위해 상업적으로 실행가능한 공정은 복잡한 미로에서 움직이는 것에 견줄만한 것이었다. S-메토라클로르의 거울상이성질체 선택적 제조용 촉매의 연구, 즉 충분한 입체특이성을 갖는 촉매를 찾는 것(74% 이상의 거울상이성질체 과량)과 생산성(적어도 99%의 전환 효율)의 발견은 "TON-EE" 공간을 덮고 있는 미로에서 걷는 것에 비할만한 것이다. 따라서, S-메토라클로르 제조를 위한 효율적이고도 거울상이성질체 선택적인 촉매의 발견은 제초제 합성 분야에서 오랜동안 인식되고 도전되어온 요구사항이었다.
따라서, 비용효과적인 촉매계로, 높은 전환율 및 목적 생성물의 높은 거울상이성질체 과량을 갖는 이민의 거울상이성질체 선택적 수소화를 가능하게 하는 공정에 대한 계속적인 요구가 있어왔다.
따라서, 본 발명의 목적은 이민의 비대칭적 수소화 공정을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 촉매계의 존재하에서 이민의 비대칭적 수소화 공정을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 사용된 촉매계가 리간드 및 금속 또는 그의 염을 포함하는, 이민의 비대칭적 수소화 공정을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 높은 전환 효율 및 높은 거울상이성질체 과량을 갖는 비대칭적 수소화 공정을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, S- 메토라클로르의 제조에 유용한, 이민의 아민로의 비대칭적 수소화 공정을 제공하는 것이다.
하기 화학식 2를 갖는 아민을 수득하기 위한, 하기 화학식 1을 갖는 이민의 비대칭적 수소화 방법으로,
[화학식 1]
Figure 112010056902120-pct00001
[화학식 2]
Figure 112011058402881-pct00034

(2-에틸-N-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-6-메틸-아닐린)
상기 방법은 촉매계의 존재하에 예정된 유기 용매 중에서 상승된 압력하에, 상기 화학식 1을 갖는 이민을 수소와 접촉시키는 것을 포함하고;
상기 촉매계는 이리듐 및 로듐으로부터 선택되는 금속 또는 그의 염에 착물화된 리간드를 포함하고;
여기에서 상기 리간드는 하기를 포함하는 군으로부터 선택된다:
(a) [(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스(디페닐포스피노메틸)-시클로펜틸]메탄올;
(b) (1S,4S,11R)-1,11-비스-[(디페닐포스파닐)-메틸]-11-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-페나진;
(c) (R)-3-디-(3,5-디메틸페닐)포스피노-2-(4-디페닐포스피노-2,5-디메틸티에닐-3)-1,7,7-트리메틸비시클로-[2.2.1]-헵트-2-엔;
(d) (S)-2-[(o-디페닐포스피노)-페닐]-1-디페닐포스피노-페로센;
(e) (S)-1-(디페닐포스피노)-2-(S)-(o-디페닐포스피노-α-메톡시벤질)페로센;
(f) (+)-(S)-N,N-디메틸-1-[(R)-1',2-비스-(디페닐포스피노)-페로세닐]-에틸아민; 및
(g) [(S)-1-[(R)-2-디페닐포스피노)페로세닐]-에틸-디(시클로헥실)-포스핀.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 2를 갖는 아민을 수득하기 위한, 하기 화학식 1을 갖는 이민의 비대칭적 수소화를 위한 개선된 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112010056902120-pct00003
[화학식 2]
Figure 112011058402881-pct00035

(2-에틸-N-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-6-메틸-아닐린).
삭제
상기 방법은 이리듐 금속 또는 그의 염에 착물화된, [(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스(디페닐 포스핀 메틸)-시클로펜틸]메탄올의 화학식을 갖는 리간드를 포함하는 촉매계의 존재하에, 톨루엔 중에서 약 50℃의 온도 및 약 80바의 상승된 압력 하에서, 상기 화학식 1을 갖는 이민을 수소와 접촉시키는 것을 포함한다.
발명의 상세한 설명
따라서, 한 측면에서 본 발명은 예정된 불활성 용매의 존재하에서, 금속에 착화된 바이덴테이트 디포스핀 리간드를 포함하는 촉매계의 존재하에, 상승된 압력 하에서 수소를 이용한 이민의 수소화를 위한 거울상이성질체 선택적 공정을 제공한다.
상기 이민은 바람직하게는 하기 화학식 1을 갖는 화합물을 포함하며, 이는 하기 화학식 2를 갖는 아민으로 비대칭적으로 수소화된다:
[화학식 1]
Figure 112010056902120-pct00005
[화학식 2]
Figure 112011058402881-pct00036
(2-에틸-N-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-6-메틸-아닐린)
지금까지, 본 발명의 촉매계들은 이민, 특히 상기 기재된 화학식 1을 갖는 이민의 수소화를 실시하기 위해 사용된 적이 없으며, 나아가 본 발명에 따른 바람직한 상승된 수소압 하에서 사용된 적이 없다. 본 발명은 이리듐 및 로듐으로부터 선택되는 금속에 착화된 예정된 리간드를 포함하는 촉매계의 존재하에 불활성 용매 중에서, 상승된 압력하에서 화학식 1을 갖는 이민을 수소와 반응시키는 것이, 화학식 2의 결과 아민의 형성에 있어서 높은 전환 효율 및 높은 향상된 거울상이성질체 선택성을 초래한다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 본 발명의 상기 수소화 반응 동안 촉매에 대한 기질의 비는 약 200 내지 약 500000의 범위내였다.
상기 예정된 리간드는 하기를 포함하는 군으로부터 선택된다:
(a) [(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스(디페닐포스피노메틸)-시클로펜틸]메탄올;
(b) (1S,4S,11R)-1,11-비스-[(디페닐포스파닐)-메틸]-11-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-페나진;
(c) (R)-3-디-(3,5-디메틸페닐)포스피노-2-(4-디페닐포스피노-2,5-디메틸티에닐-3)-1,7,7-트리메틸비시클로-[2.2.1]-헵트-2-엔;
(d) (S)-2-[(o-디페닐포스피노)-페닐]-1-디페닐포스피노-페로센;
(e) (S)-1-(디페닐포스피노)-2-(S)-(o-디페닐포스피노-α-메톡시벤질)페로센;
(f) (+)-(S)-N,N-디메틸-1-[(R)-1',2-비스-(디페닐포스피노)-페로세닐]-에틸아민; 및
(g) [(S)-1-[(R)-2-디페닐포스피노)페로세닐]-에틸-디(시클로헥실)-포스핀.
상기 기재된 화학식 2의 화합물은 그 후, 예정된 온도에서 비극성 용매 중 염기 존재 하에서 클로로아세틸 클로라이드와 반응되어, 화학식 3의 화합물이 수득된다. 이 반응 단계는 바람직하게는 약 0℃~5℃의 온도에서 실시된다.
[화학식 3]
Figure 112011065752214-pct00045
상기 기재된 화학식 3의 화합물은 S-메토라클로르로서 알려진 시판 제초제이다.
화학식 1의 화합물은 화학식 4의 화합물인 (2-에틸-6-메틸 아닐린)을 대응 케톤과 반응시킴에 의해 제조될 수 있다. 예로서, 하기 화학식 4를 갖는 화합물을 CH3OCH2C(O)CH3의 식을 갖는 케톤(메톡시아세톤)과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득한다:
[화학식 4]
Figure 112010056902120-pct00008
이 반응은 본 기술분야에서 통상적으로 알려져 있으며, 그 자체가 알려진 방법들을 사용하여 실시될 수 있다.
본 명세서에서 상기 기재된 공정은 화학식 1의 특정 이민 화합물을 참조하여 기재되지만, 당업자는 하기 기술되는 바와 같이 아릴이민에 대해서 본 발명을 편의적으로 실시할 수 있을 것이다.
본 발명의 측면에 따라, 아릴 이민의 수소화 반응 동안 일어나는 화학 반응의 도식적인 표시를 아래 나타내었다:
Figure 112010056902120-pct00009
또는
Figure 112010056902120-pct00010
여기에서 R은 C1~C4 알킬, 바람직하게는 메틸이고; R'은 C1~C4 알콕시 알킬, 바람직하게는 C1~C4 알콕시메틸 또는 C1~C4 알콕시에틸, 바람직하게는 메톡시메틸이고; Ar은 하나 이상의 C1~C4 알킬에 의해 치환된 페닐이다.
이민의 수소화로부터 수득된 아민 그 자체는 통상적인 방법에 따라 클로로아세틸 클로라이드를 클로로아세트아닐리드 형태로 전환될 수 있다.
Figure 112010056902120-pct00011
본 발명의 구체예에서, 상기 금속은 바람직하게는 이리듐, 로듐 또는 그의 염으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 바람직한 리간드들의 구조들을 아래 나타내었다:
Figure 112010056902120-pct00012
(I) [(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스(디페닐포스피노메틸)-시클로펜틸]메탄올
Figure 112011058402881-pct00037
( II ) (1S,4S,11R)-1,11-비스-[(디페닐포스파닐)-메틸]-11-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-페나진
Figure 112011058402881-pct00038
( III ) (R)-3-디-(3,5-디메틸페닐)포스피노-2-(4-디페닐포스피노-2,5-디메틸티에닐-3)-1,7,7-트리메틸비시클로-[2.2.1]-헵트-2-엔
Figure 112011058402881-pct00039
( IV ) (S)-2-[(o-디페닐포스피노)-페닐]-1-디페닐포스피노-페로센
Figure 112011058402881-pct00040
(V) (S)-1-(디페닐포스피노)-2-(S)-(o-디페닐포스피노-α-메톡시벤질)페로센
Figure 112011058402881-pct00041
( VI ) (+)-(S)-N,N-디메틸-1-[(R)-1',2-비스-(디페닐포스피노)-페로세닐]-에틸아민
Figure 112011058402881-pct00042
( VII ) [(S)-1-[(R)-2-디페닐포스피노)페로세닐]-에틸-디(시클로헥실)-포스핀.
본 측면의 구체예에서, 상기 예정된 용매는 톨루엔, 1,4-디옥산, 메탄올, 테트라하이드로푸란 및 디클로로메탄을 포함하는 군으로부터 바람직하게 선택된 불활성 유기 용매이다. 본 명세서에서 유기 용매와 관련하여 사용된 "불활성"이라는 용어는 그 자신이 반응에 참여하지는 않는 용매를 말하며, 이는 어떤 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 공정은 예정된 첨가제의 첨가를 선택적으로 포함할 수 있다. 본 측면의 바람직한 구체예에서, 상기 첨가제는 바람직하게는 디아다만틸 부틸 포스포늄 하이드로요오다이드 (A), 디아다만틸 벤질 포스포늄 하이드로브로마이드 (B), 트리페닐 포스포늄 디요오다이드 (C), 이소프로필 트리페닐포스포늄 요오다이드 (D), 트리페닐 포스포늄 디브로마이드 (E), 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드 (F), 테트라부틸 암모늄 요오다이드 (G), 구리(II) 트리플레이트 (H), 예트리븀(II) 트리플레이트 (I) 및 트리페닐 포스포늄 디클로라이드 (J)를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 공정은 상승된 압력에서 실시된다. 본 명세서에서 사용된 것과 같은 상승된 압력이라는 용어는 약 5바 내지 약 150바의 범위의 압력을 의미한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 공정은 바람직하게는 약 50℃의 온도 및 약 80바의 수소압에서 실시된다. 이러한 바람직한 구체예에서, 상기 촉매계는 이리듐 금속 또는 그의 염에 착물화된 [(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스(디페닐포스피노메틸)-시클로펜틸]메탄올의 화학식을 갖는 리간드를 포함한다. 본 구체예의 공정은 바람직하게는 트리페닐 포스포늄 디브로마이드의 화학식을 갖는 첨가제의 존재하에서 톨루엔 중에서 실시된다.
본 발명에 따라, 약 500000에 이르는 높은 기질 대 촉매비에서도, 결과 아민이 76% 이상의 거울상이성질체 과량으로 적어도 99% 전환율로 수행된다는 것이 놀랍게도 더 발견되었다.
따라서, 바람직한 구현예에서, 본 발명의 공정이, 바람직한 용매로서 톨루엔 중에서 바람직한 첨가제로서 트리페닐 포스포늄 디브로마이드의 존재하에, 약 500000의 기질 대 촉매비로, 이리듐과 착물화된 [(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스(디페닐 포스피노메틸)시클로펜틸]메탄올 리간드를 사용하여 실시된 경우, 결과의 생성물은 76%의 거울상이성질체 과량으로 100% 전환율로 수행된다는 것이 관찰되었다.
본 발명의 공정이 보다 높은 전환율 및 보다 높은 거울상이성질체 과량을 달성하기 위하여 이민의 수소화에 일반적으로 사용되는 첨가제 또는 산 부재하에서도, 99% 이상의 전환율 및 76% 이상의 거울상이성질체 과량을 제공한다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 따라서, 본 발명에 따른 리간드들은 상당한 전환을 달성하기 위하여 통상의 알려진 기술에서는 요구되었던 아세트산 및 요오드화물 첨가제의 동시 존재에 대한 필요를 피할 수 있어서, 턴오버-빈도 및 거울상이성질체 선택성의 희생없이 내부식성 물질로 구축된 특수 장비에 대한 필요도 회피할 수 있다.
따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 2를 갖는 아민을 수득하기 위하여, 하기 화학식 1을 갖는 이민의 비대칭적 수소화의 개선된 공정을 제공하고:
[화학식 1]
Figure 112010056902120-pct00019
[화학식 2]
Figure 112011058402881-pct00043

(2-에틸-N-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-6-메틸-아닐린),
상기 공정은 이리듐 금속 또는 그의 염에 착물화된 [(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스(디페닐 포스핀 메틸)-시클로펜틸] 메탄올의 화학식을 갖는 리간드를 포함하는 촉매계의 존재하에, 톨루엔 중에서 약 50℃의 온도 및 약 80바의 상승된 압력 하에서, 상기 화학식 1을 갖는 이민을 수소와 접촉시키는 것을 포함한다.
이러한 측면에서, 본 공정은 바람직하게는, 트리페닐 포스포늄 디브로마이드 (E)인 예정된 첨가제의 존재하에서 실시된다.
이제 본 발명은 하기 특정 실시예들을 참조하여 기재된다. 하기 첨부된 실시예(들)은 본 발명을 제한하기보다는 예시한다는 것, 그리고 당업자는 첨부된 특허청구범위들의 범주를 벗어나지 않으면서 많은 대체가능한 구체예들을 설계할 수 있을 것임을 상기해야 한다. 하기 제공된 조작 예들 외에, 또는 달리 언급된 경우, 성분들의 성질 또는 반응 조건들을 나타내는 모든 숫자들은 모든 경우들에서 "약"이라는 용어에 의해 변경될 수 있는 것으로 이해되어야 할 것이다.
실시예
실시예 1
i) 상이한 첨가제들의 존재하에서, [(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스( 디페닐 포스피노메틸) 시클로펜틸 ]메탄올 (I) 리간드를 사용하는 2-에틸-N-(1- 메톡시프로판 -2-일리덴)-6- 메틸아닐린의 수소화.
0.001밀리몰의 [(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스(디페닐 포스피노메틸)시클로펜틸]메탄올 (I) 리간드, 0.0005밀리몰의 [Ir(COD)Cl]2 및 0.004 밀리몰의 대응 첨가제를, 0.1ml의 디클로로메탄 중, 아르곤 하에서 서로 혼합하고, 이 혼합물을 20분동안 실온에서 교반하였다. 한편, 대응 용매 중의 기질 용액 0.1~5밀리몰을 오토클레이브(autoclave) 내로 도입하였다. 상기 촉매 용액을 그 후 오토클레이브에 넣고, 상기 오토클레이브를 상승된 압력의 수소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 오일조 내에서 원하는 상승된 온도로 가온하였다. 냉각 및 압력 방출 후, 반응 혼합물의 샘플을 오토클레이브로부터 회수하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 200μl의 이소프로판올 및 1ml의 n-헥산에 용해시키고, 짧은 길이(short path) 실리카 겔 컬럼을 통하여 여과시켰다. 여과물을 HPLC로 분석하였다.
ii ) 상이한 첨가제들의 존재하에서, 자일로포스 리간드를 사용하는 2-에틸-N-(1-메 톡시프 로판-2- 일리덴 )-6- 메틸아닐린의 수소화.
{(R)-1-[(S)-2-디페닐포스피노)페로세닐]}에틸-디(3,5-디메틸)포스핀 (자일리포스) 리간드에 대해, 상기 실시예 1 (i)의 실험 절차를 따랐다. 상기 자일리포스 리간드는 이민의 수소화에 사용되어온 공지의 리간드들 중의 하나이다.
리간드-자일리포스의 존재 하에서, 그리고 본 발명의 리간드들의 존재 하에서, 상이한 첨가제들 및 상이한 용매들을 사용하여 최종 생성물의 전환율(%) 및 ee(%)에 대한 결과를 하기 표 1에 표로 나타내었다.
표 1
Figure 112010056902120-pct00021
본 발명의 공정은 따라서, 그의 부식성으로 인해 특수한 취급 장비를 요구하는 아세트산의 존재에 대한 필요를 없애준다.
실시예 2
상이한 리간드들을 사용하는 2-에틸-N-(1- 메톡시프로판 -2- 일리덴 )-6- 메틸아닐린의 수소화
본 발명의 상이한 리간드들에 대해, 상기 실시예 1의 실험 절차를 따랐다. 상이한 첨가제들 및 상이한 용매들을 사용한 최종 생성물의 전환율(%) 및 ee(%)에 대한 결과들을 하기 표 2에 표로 나타내었으며, 여기에서 리간드들 및 첨가제들은 상기 기재된 것과 같다.
표 2
Figure 112010056902120-pct00022
표 2의 결과들은, 임의의 산의 부재시에도, 본 발명의 공정이 이민의 수소화에 대해 높은 전환 효율을 제공한다는 것을 증명하는 것으로, 본 공정은 출발물질을, 76%이상의 거울상이성질체 과량을 갖는 목적 생성물로의 전환을 적어도 99% 내지 100%의 전환율로 가능하게 한다.
실시예 3
(S)-2-[(o- 디페닐포스피노 )- 페닐 ]-1- 디페닐포스피노 - 페로센 ( IV ) 리간드를 사용하는 2-에틸-N-(1- 메톡시프로판 -2- 일리덴 )-6- 메틸아닐린의 수소화
O.OO1밀리몰의 리간드 (IV), 0.0005밀리몰의 [Ir(COD)Cl]2 및 0.004밀리몰의 첨가제 A를, 0.1ml 디클로로메탄 중, 아르곤 하에서 서로 혼합하고, 이 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 한편, 디클로로메탄 중의 2-에틸-N-(1-메톡시프로판-2-일리덴)-6-메틸아닐린 용액 0.1밀리몰을 오토클레이브 내로 도입하였다. 마지막으로 0.12ml의 아세트산을 상기 오토클레이브에 첨가하고, 상기 오토클레이브를 수소로 퍼지하고 50바로 가압하였다. 반응 혼합물을 오일조 내에서 교반 하에 50℃로 가온하고, 18시간 동안 반응을 지속하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 압력을 방출한 후, 반응 혼합물의 최종 생성물을 오토클레이브로부터 빼내고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 200μl의 이소프로판올 및 1ml의 헥산에 용해시키고, 그 전체를 짧은 길이 실리카 겔 컬럼을 통하여 여과시켰다. 여과물을 HPLC로 분석하였다. 이민에서 아민으로의 전환은 99%였으며, 88%의 (S)-2-에틸-N-(1-메톡시프로판-2-일)-6-메틸아닐린을 포함하였다(ee 76%).
실시예 4
상이한 리간드들을 사용하는 2-에틸-N-(1- 메톡시프로판 -2- 일리덴 )-6- 메틸아 닐린의 수소화.
본 발명의 상이한 리간드들에 대해, 상기 실시예 1의 실험 절차를 따랐으며, 여기에서 촉매에 대한 기질의 비는 3000이었다. 상이한 첨가제들 및 상이한 용매들을 사용한 최종 생성물의 전환율(%) 및 ee(%)에 대한 결과들을 하기 표 3에 표로 나타내었으며, 여기에서 리간드들 및 첨가제들은 상기 기재된 것과 같다.
표 3
Figure 112010056902120-pct00023
표 3의 결과들은 본 발명의 공정이 3000의 기질 대 촉매비에서도 이민의 수소화에 대한 높은 전환 효율을 제공한다는 것을 증명하는 것으로, 상기 공정은, 출발물질을 76% 이상의 거울상이성질체 과량을 갖는 목적 생성물로의 100% 전환을 가능하게 한다.
실시예 5
[(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스( 디페닐 포스피노메틸 ) 시클로펜틸 ]메탄올 (I) 리간드를 사용하는 2-에틸-N-(1- 메톡시프로판 -2- 일리덴 )-6- 메틸아닐린의 수소화.
본 발명의 상기 리간드 (I)에 대해, 상기 실시예 1의 실험 절차를 따랐으며, 여기에서 촉매에 대한 기질의 비는 10,000이었다. 최종 생성물의 전환율(%) 및 ee(%)에 대한 결과들을 하기 표 4에 표로 나타내었다.
표 4
Figure 112010056902120-pct00024
표 4의 결과들은 본 발명의 공정이 10,000의 기질 대 촉매비에서도 이민의 수소화에 대한 높은 전환 효율을 제공한다는 것을 증명하는 것으로, 상기 공정은, 출발물질을 76%의 거울상이성질체 과량을 갖는 목적 생성물로의 100% 전환을 가능하게 한다.
실시예 6
Rh ( COD ) 2 BF 4 및 (R)-3-디-(3,5- 디메틸페닐 ) 포스피노 -2-(4- 디페닐포스피노 -2,5-디 메틸티 에닐-3)-1,7,7- 트리메틸비시클로 -[2,2,1] 헵트 -2-엔 ( III )을 사용한 2-에틸-N-(1- 메톡시프로판 -2- 일리덴 )-6- 메틸아닐린의 수소화
0.67mg(0.001밀리몰)의 리간드(III), 0.41mg(0.001밀리몰)의 Rh(COD)2BF4 및 0.24mg(0.004밀리몰)의 아세트산을 0.1ml의 디클로로메탄 중, 아르곤 하에서 서로 혼합하고, 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 염화메틸렌 용매 중의 41mg(0.200밀리몰)의 기질 2-에틸-N-(1-메톡시프로판-2-일리덴)-6-메틸아닐린(염화메틸렌 중 0.5M 기질 용액 0.4ml)을 그 후 첨가하였다. 반응 혼합물들을 이어서 오토클레이브 내에 도입하고, 상기 오토클레이브를 수소로 퍼지하였다. 40바의 수소압 하에, 반응물을 40℃에서 18시간 동안 가온하였다. 냉각 및 압력 방출 후, 샘플 분석은 99%의 전환을 나타내었으며(GC 분석), 아민의 S 이성질체의 거울상이성질체 과량(ee)은 76%였다(키랄 HPLC).
상업적으로 덜 비싼 리간드-촉매계를 사용하는, 본 발명의 거울상이성질체 선택적 수소화 공정은 이민의 수소화에 대해 높은 전환율을 나타내어, 출발물질의, 76% 이상의 거울상이성질체 과량을 갖는 목적 생성물로의 전환율을 99% 이상으로 가능하게 한다.
본 발명의 리간드들을 포함하는 촉매계는, 아세트산 또는 첨가제 없이, 그리고 그 촉매계의 턴오버-빈도 또는 거울상이성질체 선택성을 변화시키지 않으면서도, 출발물질의, 높은 거울상이성질체 과량을 갖는 목적 생성물로의 전환율이 높았다.
실시예 7
[(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스( 디페닐포스피노메틸 ) 시클로펜틸 ]메탄올 (I) 리간드를 사용한 2-에틸-N-(1- 메톡시프로판 -2- 일리덴 )-6- 메틸아닐린의 수소화
15.10mg(0.0288밀리몰)의 [(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스(디페닐 포스피노메틸)시클로펜틸]메탄올 리간드, 6mg(0.0089밀리몰)의 [Ir(COD)Cl]2 및 60mg(0.142밀리몰)의 트리페닐 포스포늄 디브로마이드를, 10ml 톨루엔 중에서 아르곤 하에 서로 혼합하고, 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 한편, 20ml 톨루엔 중의 25g(0.122몰)의 2-에틸-N-(1-메톡시프로판-2-일리덴)-6-메틸아닐린을 오토클레이브에 도입하였다. 촉매 용액을 그 후 오토클레이브에 도입하고, 상기 오토클레이브를 80바 압력에서 수소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 18시간의 반응 완료 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 압력을 방출시켰다. 분석시 샘플은 아민으로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 오토클레이브로부터 회수하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 고진공(1~2토르) 하에서 증류시켜, 24.3g의 담황색 아민을 98% 순도 및 88%의 S-이성질체(ee 76%)로 수득하였다.
실시예 8
[(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스( 디페닐 포스피노메틸 ) 시클로펜틸 ] 메탄올 (I) 리간드를 사용한 2-에틸-N-(1- 메톡시프로판 -2- 일리덴 )-6- 메틸아닐린의 수소화.
7.20mg(0.0137밀리몰)의 [(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스(디페닐 포스피노메틸)시클로펜틸]메탄올, 2.7mg(0.0040밀리몰)의 [Ir(COD)Cl]2 및 31mg(0.073밀리몰)의 트리페닐 포스포늄 디브로마이드를 10ml 톨루엔 중, 아르곤 하에서 서로 혼합하고, 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 한편, 20ml 톨루엔 중의 35g(0.171몰)의 2-에틸-N-(1-메톡시프로판-2-일리덴)-6-메틸아닐린을 100ml SS316 오토클레이브에 도입하였다. 촉매 용액을 그 후 오토클레이브에 도입하고, 상기 오토클레이브를 80바 압력에서 수소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 50℃ 온도로 가열하였다. 18시간의 반응 완료 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 압력을 방출시켰다. 분석시 샘플은 아민으로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 오토클레이브로부터 회수하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 고진공(1~2토르) 하에서 증류시켜, 34.1g의 담황색 아민을 99% 순도 및 89%의 S-이성질체(ee 78%)로 수득하였다.
실시예 9
[(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스( 디페닐 포스피노메틸 ) 시클로펜틸 ] 메탄올 (I) 리간드를 사용한 2-에틸-N-(1- 메톡시프로판 -2- 일리덴 )-6- 메틸아닐린의 수소화
하기 양을 이용하여 상기 실시예 7의 실험 절차를 따랐다:
5.70mg(0.0109밀리몰)의 [(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스(디페닐 포스피노메틸)시클로펜틸]메탄올 리간드, 2.1mg(0.0031밀리몰)의 [Ir(COD)Cl]2 및 70mg(0.166밀리몰)의 트리페닐 포스포늄 디브로마이드를 10ml 톨루엔 중, 아르곤 하에서 서로 혼합하고, 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 한편, 5ml 톨루엔 중의 58g(0.283몰)의 2-에틸-N-(1-메톡시프로판-2-일리덴)-6-메틸아닐린을 100ml SS316 오토클레이브에 도입하였다. 반응을 실시예 7에서와 똑같이 실시하였다. 분석시 샘플은 아민으로의 완전한 전환을 나타내었다. 고진공(1~2토르) 하에서 증류 후, 56g의 생성물을 담황색 오일로서 97% 순도 및 87% S-이성질체(ee 74%)로 수득하였다.
실시예 10
[(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스( 디페닐 포스피노메틸 ) 시클로펜틸 ] 메탄올 (I) 리간드를 사용한 2-에틸-N-(1- 메톡시프로판 -2- 일리덴 )-6- 메틸아닐린의 수소화.
하기 양을 이용하여 상기 실시예 7의 실험 절차를 따랐다:
2.60mg(0.005밀리몰)의 [(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스(디페닐 포스피노메틸)시클로펜틸]메탄올 리간드, 1.10mg(0.0016 밀리몰)의 [Ir(COD)Cl]2 및 140mg(0.332밀리몰)의 트리페닐 포스포늄 디브로마이드를 10ml 톨루엔 중, 아르곤 하에서 서로 혼합하고, 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 한편, 5ml 톨루엔 중의 58g(0.283몰)의 2-에틸-N-(1-메톡시프로판-2-일리덴)-6-메틸아닐린을 100ml SS316 오토클레이브에 도입하였다. 반응을 실시예 7에서와 똑같이 실시하였다. 분석시 샘플은 아민으로의 완전한 전환을 나타내었다. 고진공(1~2토르) 하에서 증류 후, 57g의 생성물을 담황색 오일로서 98% 순도 및 88% S-이성질체(ee 76%)로 수득하였다.
실시예 11
[(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스( 디페닐 포스피노메틸 ) 시클로펜틸 ] 메탄올 (I) 리간드를 사용한 2-에틸-N-(1- 메톡시프로판 -2- 일리덴 )-6- 메틸아닐린의 수소화.
9.50mg(0.0181밀리몰)의 [(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스(디페닐 포스피노메틸)시클로펜틸]메탄올 리간드, 4mg(0.0059밀리몰)의 [Ir(COD)Cl]2 및 490mg(1.161 밀리몰)의 트리페닐 포스포늄 디브로마이드를 10ml 톨루엔 중, 아르곤 하에서 서로 혼합하고, 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 한편, 20ml 톨루엔 중의 250g(1.22몰)의 2-에틸-N-(1-메톡시프로판-2-일리덴)-6-메틸아닐린을 400ml 용량의 오토클레이브에 도입하고, 80바 압력에서 수소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 18시간의 반응 완료 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 압력을 방출시켰다. 반응 혼합물을 오토클레이브로부터 회수하였다. 분석시 샘플은 아민으로의 완전한 전환을 나타내었다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 고진공(1~2토르) 하에서 증류시켜, 245g의 담황색 아민을 98.5%의 순도 및 89%의 S-이성질체(ee 78%)로 수득하였다.
실시예 12
[(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스( 디페닐 포스피노메틸 ) 시클로펜틸 ]메탄올 (I) 리간드를 사용한 2-에틸-N-(1- 메톡시프로판 -2- 일리덴 )-6- 메틸아닐린의 수소화.
7.50mg(0.0143밀리몰)의 [(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스(디페닐 포스피노메틸)시클로펜틸]메탄올 리간드, 3mg(0.0044밀리몰)의 [Ir(COD)Cl]2 및 290mg(0.6873밀리몰)의 트리페닐 포스포늄 디브로마이드를 10ml 톨루엔 중, 아르곤 하에서 서로 혼합하고, 그 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 한편, 20ml 톨루엔 중의 280g(1.366몰)의 2-에틸-N-(1-메톡시프로판-2-일리덴)-6-메틸아닐린을 400ml 용량의 오토클레이브에 도입하였다. 촉매 용액을 그 후 오토클레이브에 도입시키고, 상기 오토클레이브를 80바 압력에서 수소로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 18시간의 반응 완료 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 압력을 방출시켰다. 분석시 샘플은 아민으로의 99% 전환을 나타내었다. 이 물질을 오토클레이브에서 빼내고, 톨루엔을 증발시켰다. 조생성물을 고진공(1~2토르) 하에서 증류시켜, 275g의 담황색 생성물을 98%의 순도 및 89%의 S-이성질체(ee 78%)로 수득하였다.
상기 모든 반응들은 규정 온도 50℃ 및 규정 압력 80바에서 실시되었다. 추가의 실험들은, 반응 온도 및 압력을 제외하고는 실시예 7에서와 동일한 양을 이용하여 실시되었다. 본 발명의 공정이 특히 50℃ 및 80바 압력에서 76% 이상의 더욱 높은 거울상이성질체 과량을 나타낸다는 것이 놀랍게도 발견되었다.
실시예 13
[(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스( 디페닐 포스피노메틸 ) 시클로펜틸 ] 메탄올 (I) 리간드를 사용한 2-에틸-N-(1- 메톡시프로판 -2- 일리덴 )-6- 메틸아닐린의 수소화.
반응 온도를 제외하고, 반응을 실시예 7과 동일한 양을 사용하여 똑같이 실시하였다. 온도는 80℃였다. 반응을 18시간 후에 완료하고, 그 생성물을 실온으로 냉각하고 압력을 방출하였다. 분석시 샘플은 아민으로의 완전한 전환을 나타내었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 고진공(1~2토르) 하에서 증류시켜, 24.1g의 담황색 아민을, 99%의 순도, 85%의 S-이성질체(ee 70%), 96.5% 수율로 수득하였다.
실시예 14
[(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스( 디페닐 포스피노메틸 ) 시클로펜틸 ] 메탄올 (I) 리간드를 사용한 2-에틸-N-(l- 메톡시프로판 -2- 일리덴 )-6- 메틸아닐린의 수소화.
반응 온도를 제외하고, 반응을 실시예 7과 동일한 양을 사용하여 똑같이 실시하였다. 온도는 40℃였다. 반응을 18시간 후에 완료하고, 그 생성물을 실온으로 냉각하고 압력을 방출하였다. 분석시 샘플은 아민으로의 95% 전환을 나타내었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 고진공(1~2토르) 하에서 증류시켜, 24.0g의 담황색 아민을, 95%의 순도, 88%의 S-이성질체(ee 76%), 95% 수율로 수득하였다.
실시예 15
[(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스( 디페닐 포스피노메틸 ) 시클로펜틸 ] 메탄올 (I) 리간드를 사용한 2-에틸-N-(1- 메톡시프로판 -2- 일리덴 )-6- 메틸아닐린의 수소화.
반응동안의 수소 압력이 100바인 것을 제외하고, 반응을 실시예 7과 동일한 양을 사용하여 똑같이 실시하였다. 반응을 18시간 후에 완료하고, 그 생성물을 실온으로 냉각하고 압력을 방출하였다. 분석시 샘플은 아민으로의 완전한 전환을 나타내었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 고진공(1~2토르) 하에서 증류시켜, 24.1g의 담황색 아민을, 98%의 순도, 87%의 S-이성질체(ee 74%), 96.6% 수율로 수득하였다.
상업적으로 덜 비싼 리간드-촉매계를 사용하는, 본 발명의 거울상이성질체 선택적 수소화 공정은 이민의 수소화에 대해 높은 전환율을 나타내어, 출발물질의, 76% 이상의 거울상이성질체 과량을 갖는 목적 생성물로의 전환을 99% 이상으로 가능하게 한다는 것이 놀랍게도 발견되었다.
본 발명의 리간드들을 포함하는 촉매계는, 아세트산 또는 첨가제 없이, 그리고 그 촉매계의 생산성 및 활성에 영향을 미치지 않으면서도, 출발물질의, 높은 거울상이성질체 과량을 갖는 목적 생성물로의 전환율이 높다. 또한, 리간드 I은, 하기 표 5에 나타낸 바와 같이, 바람직한 전환 백분율에서 뛰어난 턴오버-수 및 거울상이성질체 선택성을 제공하는 것으로 발견되었으며, 이는 본 발명의 범주를 어떤 방식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.
표 5
Figure 112010056902120-pct00025
a) 아민의 S-이성질체 대신 R-이성질체가 수득됨.
b) 이 경우 아민으로의 전환은 단지 16%임.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 2를 갖는 아민을 수득하기 위한, 하기 화학식 1을 갖는 이민의 비대칭적 수소화 방법으로서,
    [화학식 1]
    Figure 112011058402881-pct00026

    [화학식 2]
    Figure 112011058402881-pct00044

    (2-에틸-N-[(1S)-2-메톡시-1-메틸-에틸]-6-메틸-아닐린)
    상기 방법은 촉매계의 존재하에 예정된 유기 용매 중에서 상승된 압력하에, 상기 화학식 1을 갖는 이민을 수소와 접촉시키는 것을 포함하고;
    상기 촉매계는 이리듐 및 로듐으로부터 선택되는 금속 또는 그의 염에 착물화된 리간드를 포함하고;
    여기에서 상기 리간드는 하기를 포함하는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 비대칭적 수소화 방법:
    a. [(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스(디페닐포스피노메틸)-시클로펜틸]메탄올;
    b. (1S,4S,11R)-1,11-비스-[(디페닐포스파닐)-메틸]-11-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-페나진;
    c. (R)-3-디-(3,5-디메틸페닐)포스피노-2-(4-디페닐포스피노-2,5-디메틸티에닐-3)-1,7,7-트리메틸비시클로-[2.2.1]-헵트-2-엔;
    d. (S)-2-[(o-디페닐포스피노)-페닐]-1-디페닐포스피노-페로센;
    e. (S)-1-(디페닐포스피노)-2-(S)-(o-디페닐포스피노-α-메톡시벤질)페로센;
    f. (+)-(S)-N,N-디메틸-1-[(R)-1',2-비스-(디페닐포스피노)-페로세닐]-에틸아민; 및
    g. [(S)-1-[(R)-2-(디페닐포스피노)페로세닐]-에틸-디(시클로헥실)-포스핀.
  2. 제 1항에 있어서, 예정된 온도에서 비극성 용매 중에서 염기의 존재하에, 상기 화학식 2를 갖는 아민을 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 3을 갖는 화합물을 제조하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 3]
    Figure 112011065752214-pct00046
  3. 제 2항에 있어서, 상기 화학식 1을 갖는 이민은 하기 화학식 4의 화합물을 CH3OCH2C(O)CH3의 화학식을 갖는 메톡시아세톤과 반응시켜 수득되는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 4]
    Figure 112010061878285-pct00032
  4. 제 1 항에 있어서, 상승된 압력 하에서, 상기 이민을 수소와 접촉시키는 단계는, 디아다만틸 부틸 포스포늄 하이드로요오다이드 (A), 디아다만틸 벤질 포스포늄 하이드로브로마이드 (B), 트리페닐 포스포늄 디요오다이드 (C), 이소프로필 트리페닐포스포늄 요오다이드 (D), 트리페닐 포스포늄 디브로마이드 (E), 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드 (F), 테트라부틸 암모늄 요오다이드 (G), 구리(II) 트리플레이트 (H), 예트리븀(Yetribium)(II) 트리플레이트 (I), 및 트리페닐포스포늄 디클로라이드 (J)를 포함하는 군으로부터 선택되는 첨가제의 존재하에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서, 상기 이민을 수소와 접촉시키는 단계는 톨루엔, 1,4-디옥산, 메탄올, 테트라하이드로푸란 및 디클로로메탄을 포함하는 군으로부터 선택되는 불활성 유기용매 중에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 촉매계에 대한 상기 이민의 몰 비가 200 내지 500000인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 이민을 수소와 접촉시키는 단계는 10℃ 내지 100℃의 온도에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 2항에 있어서, 상기 화학식 2의 아민을 클로로아세틸 클로라이드와 0℃ 내지 5℃의 온도에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 이민을 수소와 접촉시키는 단계는 5바 내지 150바의 상승된 수소압에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 이리듐 금속 또는 그의 염에 착물화된 [(1R,2R,3S)-1,2-디메틸-2,3-비스(디페닐 포스핀 메틸)-시클로펜틸]메탄올의 화학식을 갖는 리간드를 포함하는 촉매계의 존재하에, 톨루엔 중에서 50℃의 온도 및 80바의 상승된 압력하에서, 상기 이민을 수소와 접촉시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11항에 있어서, 예정된 온도에서 비극성 용매 중에서 염기의 존재하에, 상기 화학식 2를 갖는 아민을 클로로아세틸 클로라이드와 반응시키는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 화학식 1을 갖는 이민은 하기 화학식 4의 화합물을 CH3OCH2C(O)CH3의 화학식을 갖는 메톡시아세톤과 반응시켜 수득되는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 4]
    Figure 112010061878285-pct00033
  14. 제 11항에 있어서, 상기 이민을 수소와 접촉시키는 단계는 트리페닐 포스포늄 디브로마이드 첨가제의 존재하에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 삭제
  16. 제 11항에 있어서, 상기 촉매계에 대한 상기 화학식 1의 이민의 기질-대-촉매 비는 500000에 이르는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
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