CN102006930A - 亚胺的氢化 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在催化剂系统存在的条件下在高压下亚胺与氢气的不对称氢化的方法。特别地，本发明涉及所述催化系统用于将前手性酮亚胺对映选择性氢化成不对称胺以形成除草剂的应用。

Description

亚胺的氢化
技术领域
本发明涉及在催化剂系统存在的条件下在高压下亚胺与氢气的不对称氢化的方法。本发明特别地涉及所述催化系统用于将前手性酮亚胺对映选择性氢化成不对称胺以形成除草剂的应用。
背景技术
亚胺的催化氢化在相对长时间以来是已知的。在有机合成中，使用均相催化剂或非均相催化剂的催化氢化方法起到重要作用。非均相催化剂是不溶的；因此它们能容易地与反应混合物分离，且一般提供现成的再使用的潜力，而均相催化剂是可溶的，因此在使均相催化剂即金属和伴随配体与产物分离过程中遇到困难。这不仅带来了产物纯度问题，而且带来均相催化剂的有问题的再使用。已知这些催化剂表现出这样的优点，即在制备多种除草剂的合成途径中在相对温和的条件下以显著的化学特异性催化氢化反应。因此，更加强调的是这种催化剂在除草剂工业规模制备中的应用。
已显示良好的用于亚胺氢化的工业潜力的一个这种催化剂系统是均相的铱-xyliphos催化剂系统，发现该催化剂系统广泛适用于制备多种除草剂，特别适用于制备(S)-2-氯-N-(2-乙基-6-甲基苯基)-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)乙酰胺[Hans-Ulrich Blaser，Advanced Synthesis and Catalysis，2002，344，17-31]。
这些均相催化方法被证明是重要的。在相对大批量的或工业规模的情况中已观察到，所述催化剂根据所用的催化剂前体、底物和配体而异，经常以或多或少的程度发生去活化。在许多情况下，特别是在高温下，不可能实现完全转化；因此，从经济可行性角度考虑，催化剂生产力太低。
Advanced synthesis and catalysis，vol.34，第17-31页(2000)讨论了使用Ir-xyliphos配体、作为溶剂的乙酸和作为添加剂的碘化物进行亚胺的氢化。该出版物公开了在乙酸和碘化物添加剂存在的条件下，铱-xyliphos催化剂系统的催化剂活性增加10倍且ee增加5-6％。然而，要求乙酸和碘化物添加剂同时存在以实现催化剂系统自身的可观转化。在不加入乙酸和碘化物添加剂的条件下，所述催化剂显示微不足道的转化频率和对映异构体选择性。乙酸的使用要求由耐腐蚀材料构造而成的专用设备，这增加了成本。另外，乙酸导致形成碘化氢和其它的金属盐，这进一步使得反应处理变复杂。因此，希望获得牵涉催化剂系统的亚胺不对称氢化的方法，该方法避免乙酸的存在，但仍实现可观的转化频率和对映异构体选择性。
手性精细化学品、药物和农用化学品的合成化学变得越来越复杂，通常要求牵涉复杂催化剂系统诸如例如昂贵的有机金属催化剂系统的多步骤反应。因此，更强调开发一种新的催化剂系统，该催化剂系统具有高的活性和选择性，且在所需的反应条件下保持其催化活性历时相对延长的时段。
迄今为止，本领域进行过众多的针对对映异构体选择性催化剂系统的尝试，以实现亚胺的化学计量有效的不对称氢化。
美国专利No.6 822 118描述了一种在均相的、具有适当配体的铱催化剂存在的条件下以及在有或者没有惰性溶剂的条件下、在高压下、进行亚胺与氢气的氢化方法，其中所述反应混合物包含铵或金属氯化物、溴化物或碘化物，且另外包含酸。在这些均相方法中的催化剂不能被回收或只能采用昂贵的分离方法被回收，这经常与不希望的损失相关联。因此，本领域仍然需要一种牵涉改善的催化剂系统的亚胺不对称氢化的方法，该方法克服与迄今为止已知的催化剂相关的缺点。
Chem.Reviews，2003，103，第3101-3118页公开了用于亚胺氢化的二茂铁膦、xyliphos和josiphos配体。该文章讨论了使用碘化物和酸作为添加剂用于亚胺氢化。该公开的方法再次要求同时存在乙酸和碘化物添加剂以实现可观的转化频率和对映异构体选择性。然而，如上所讨论的，同时存在乙酸和碘化物添加剂是不希望的。
其内容被全文并入本文作为参考的US 2006/089469公开了不对称的手性羟基二膦及其作为对映选择性合成用催化剂的应用。所述的有机磷化合物与金属复合物前体组合以便提供适合的催化剂系统。第[0025]段特别公开了根据该发明所特别优选的催化剂系统，包括包含所述配体的Ru和Rh复合物。
该专利教导了配体[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-二(二苯膦甲基)环戊基]甲醇的制备，其中实施例6公开了该配体的Rh复合物的制备。实施例7公开了根据实施例6制备的铑复合物用于多种氢化反应的应用。该示例性的催化剂系统未被公开优选用于亚胺的不对称氢化。另外，所有的示例性的反应都在1巴的氢气压力下、在室温下进行，这与本发明的发现是相对的。
在工业规模下进一步观察到所述催化剂系统根据催化剂前体、底物和配体而异经常倾向于发生去活化。进一步发现本领域已知的催化剂系统并非都能够以高的对映异构体选择性实现起始材料向目标产物的完全转化。
S-异丙甲草胺是用在黄豆、玉米和其它多种作物上的最重要的除草剂之一。这种已知除草剂的所述外消旋形式包含两个手性元素、一个手性轴和一个手性中心，导致存在四种立体异构体。本领域后来认识到异丙甲草胺的除草剂活性的大约95％来自于两种1-S非对映体。这意味着在外消旋产物的使用率为大约65％下，可以产生相同的生物学效果。然而，工业上可行的用于S-异丙甲草胺的对映选择性生产的方法被喻为走到了复杂的迷宫内。对于S-异丙甲草胺的对映选择性生产的催化剂的探索被比作该迷宫中覆盖“TON-EE”空白的通道，即，发现具有足够的立体特异性(大于74％的对映异构体过量)以及生产力(至少99％的转化效率)的催化剂。因此，找到一种用于制备S-异丙甲草胺的有效的和对映选择性的催化剂在除草剂合成领域中是长期需要的并具挑战性的。
因此，本领域继续需要一种能够以高的转化率以及目标产物的高的对映异构体过量进行亚胺的对映选择性氢化的方法，其中所述催化剂系统具有经济效益。
发明目的
因此，本发明的一个目的是提供亚胺不对称氢化的方法。
本发明的又一个目的是提供在催化剂系统存在的条件下进行亚胺不对称氢化的方法。
本发明的又一个目的是提供亚胺不对称氢化的方法，其中所使用的催化剂系统包含配体和金属或其盐。
本发明的又一个目的是提供具有高的转化效率和高的对映异构体过量的亚胺不对称氢化方法。
本发明的又一个目的是提供亚胺不对称氢化成胺的方法，该方法可用于制备S-异丙甲草胺。
发明概述
将式1的亚胺不对称氢化以获得式2的胺的方法：
Figure BPA00001237664900051
所述方法包括使上述式1的亚胺与氢气在催化剂系统存在的条件下在预定的有机溶剂中在高压下接触；
所述催化剂系统包含与选自铱和铑的金属或其盐复合的配体；
其中所述配体选自以下：
(a)[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)-环戊基]甲醇；
(b)(1S，4S，11R)-1，11-二-[(二苯膦)-甲基]-11-甲基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-吩嗪；
(c)(R)-3-二-(3，5-二甲基苯基)膦-2-(4-二苯膦-2，5-二甲基噻吩基-3)-1，7，7-三甲基二环-[2.2.1]-庚-2-烯；
(d)(S)-2-[(邻-二苯膦)-苯基]-1-二苯膦-二茂铁；
(e)(S)-1-(二苯膦)-2-(S)-(邻-二苯膦-α-甲氧基苄基)二茂铁；
(f)(+)-(S)-N，N-二甲基-1-[(R)-1′，2-二-(二苯膦)-二茂铁基]-乙基胺；和
(g)[(S)-1-[(R)-2-二苯膦)二茂铁基]-乙基-二(环己基)-膦.
在另一个方面，本发明提供了将式1的亚胺的不对称氢化以获得式2的胺的改善的方法：
Figure BPA00001237664900061
所述方法包括使上述式1的亚胺与氢气在催化剂系统存在的条件下在约50℃的温度在约80巴的高压下接触，所述催化剂系统包含与铱金属或其盐复合的式[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)-环戊基]甲醇的配体。
发明详述
因此，在一个方面，本发明提供了在催化剂系统存在的条件下在高压下在预定的惰性溶剂存在的条件下进行亚胺与氢气的对映异构体选择性氢化的方法，所述催化剂系统包含与金属复合的预定的二齿二膦配体。
所述亚胺优选包括下式1的化合物：
Figure BPA00001237664900062
其被不对称氢化成下式2的胺：
Figure BPA00001237664900071
迄今为止，本发明的催化剂系统尚未被用来进行亚胺、特别是上式1的亚胺的氢化，更未在本发明优选的升高的氢气压力下进行。已经令人惊讶地发现，式1的亚胺与氢气在催化剂系统存在的条件下、在惰性溶剂中、在高压下进行反应，以高的转化效率和高的增强的对映异构体选择性形成式2的胺，所述催化剂系统包含与选自铱和铑的金属复合的预定的配体。在所述的本发明的氢化反应期间，底物与催化剂的比从约200到约500000。
所述预定的配体选自：
(a)[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)-环戊基]甲醇；
(b)(1S，4S，11R)-1，11-二-[(二苯膦)-甲基]-11-甲基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-吩嗪；
(c)(R)-3-二-(3，5-二甲基苯基)膦-2-(4-二苯膦-2，5-二甲基噻吩基-3)-1，7，7-三甲基二环-[2.2.1]-庚-2-烯；
(d)(S)-2-[(邻-二苯膦)-苯基]-1-二苯膦-二茂铁；
(e)(S)-1-(二苯膦)-2-(S)-(邻-二苯膦-α-甲氧基苄基)二茂铁；
(f)(+)-(S)-N，N-二甲基-1-[(R)-1’，2-二-(二苯膦)-二茂铁基]-乙基胺和
(g)[(S)-1-[(R)-2-二苯膦)二茂铁基]-乙基-二(环己基)-膦。
上述式2的化合物然后与氯乙酰氯在碱存在的条件下在非极性溶剂中在预定的温度反应，得到式3的化合物。这一反应步骤优选在约0℃到5℃的温度进行。
Figure BPA00001237664900081
上述式3的化合物就是市售的已知是S-异丙甲草胺的除草剂。
式1的化合物可通过式4的化合物(2-乙基-6-甲基苯胺)与相应的酮反应来制备。例如，下式4的化合物：
Figure BPA00001237664900082
与式CH3OCH2C(O)CH3(甲氧基丙酮)反应，得到式1的化合物。该反应是本领域通常已知的并且可使用本身已知的方法进行。
虽然已经参考式1的具体的亚胺化合物描述了上述方法，但是本领域技术人员将容易想到所述方法可根据如下所述的那样在芳基亚胺上方便地进行。
在根据本发明这一方面进行芳基亚胺氢化反应期间所发生的化学反应的路线图如下所示：
Figure BPA00001237664900091
其中R是C1-C4烷基，优选甲基；R′是C1-C4烷氧基烷基，优选C1-C4烷氧基甲基或C1-C4烷氧基乙基，优选甲氧基甲基；且Ar是被一个或多个C1-C4烷基取代的苯基。
从亚胺氢化获得的胺可根据本领域自身已知的方法用氯乙酰氯转化为所需的氯乙酰苯胺类除草剂。
Figure BPA00001237664900092
在这一方面的一个实施方案中，所述金属优选选自铱、铑或其盐。根据本发明优选的配体的结构如下所示：
Figure BPA00001237664900093
(I)[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)-环戊基]甲醇，
Figure BPA00001237664900101
(II)(1S，4S，11R)-1，11-二-[(二苯膦)-甲基]-11-甲基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-吩嗪，
Figure BPA00001237664900102
(III)(R)-3-二-(3，5-二甲基苯基)膦-2-(4-二苯膦-2，5-二甲基噻吩基-3)-1，7，7-三甲基二环-[2.2.1]-庚-2-烯，
Figure BPA00001237664900103
(IV)(S)-2-[(邻-二苯膦)-苯基]-1-二苯膦-二茂铁，
(V)(S)-1-(二苯膦)-2-(S)-(邻-二苯膦-α-甲氧基苄基)二茂铁，
Figure BPA00001237664900112
(VI)(+)-(S)-N，N-二甲基-1-[(R)-1’，2-二-(二苯膦)-二茂铁基]-乙基胺，
Figure BPA00001237664900113
(VII)[(S)-1-[(R)-2-二苯膦)二茂铁基]-乙基-二(环己基)-膦。
在这一方面的一个实施方案中，所述预定的溶剂是优选选自甲苯、1，4-二氧杂环己烷、甲醇、四氢呋喃和二氯甲烷的惰性有机溶剂。在有机溶剂背景下所用的术语“惰性”表示自身不参与反应的溶剂，且不以任何方式意在限制本发明的保护范围。
本发明的方法进一步任选包括添加预定的添加剂。在这一方面的优选实施方案中，所述添加剂优选选自二金刚烷基丁基磷
Figure BPA00001237664900121
氢碘酸盐(A)，二金刚烷基苄基磷
Figure BPA00001237664900122
氢溴酸盐(B)，三苯基磷
Figure BPA00001237664900123
二碘化物(C)，异丙基三苯基磷
Figure BPA00001237664900124
碘化物(D)，三苯基磷二溴化物(E)，甲基三苯基磷
Figure BPA00001237664900126
溴化物(F)，四丁基铵碘化物(G)，三氟甲磺酸铜(II)(H)，三氟甲磺酸钇(II)(I)和三苯基磷二氯化物(J)。
本发明的方法在高压下进行。这里使用的高压是指从约5巴到约150巴的压力。
在优选实施方案中，本发明的方法优选在约50℃的温度以及在约80巴的氢气压力下进行。在该优选实施方案中，所述催化剂系统包含与铱金属或其盐复合的式[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)-环戊基]甲醇的配体。该实施方案的方法优选在甲苯中在式三苯基磷二溴化物的添加剂存在的条件下进行。
已经进一步令人惊讶地发现，根据该实施方案，即使在高达约500000的高的底物与催化剂的比的条件下，发现得到的胺以＞＝76％的对映异构体过量经历至少99％的转化率。
因此，在优选实施方案中观察到，当使用与铱复合的配体[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)环戊基]甲醇、在底物与催化剂的比高达约500000的条件下，在作为优选添加剂的三苯基磷
Figure BPA00001237664900129
二溴化物存在的条件下、在作为优选溶剂的甲苯中进行本发明的方法时，发现得到的产物以76％的对映异构体过量经历100％的转化率。
令人惊讶地发现，即使在缺乏一般被用于亚胺氢化以实现更高的转化率和更高的对映异构体过量的添加剂或酸时，本发明的方法也可提供≥99％的转化率和≥76％的对映异构体过量。本发明的配体从而避免了对同时存在乙酸和碘化物添加剂的需要，而同时存在乙酸和碘化物添加剂是本领域常规已知用于实现可观的转化率所要求的，从而避免了对由耐腐蚀材料构造而成的专用设备的需要，而不损害转化频率和对映异构体选择性。
因此，在另一个方面，本发明提供了将式1的亚胺不对称氢化以获得式2的胺的改善的方法：
Figure BPA00001237664900131
所述方法包括使上述式1的亚胺与氢气在催化剂系统存在的条件下在约50℃的温度在约80巴的高压下接触，所述催化剂系统包含与铱金属或其盐复合的式[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)-环戊基]甲醇的配体。
在这一方面的一个实施方案中，所述方法优选在预定添加剂存在的条件下进行，所述预定添加剂是三苯基磷
Figure BPA00001237664900132
二溴化物(E)。
现在将参考以下的具体实施例来描述本发明。应注意的是，下面的实施例是对本发明进行说明而非起限定作用，并且本领域技术人员能够不脱离权利要求书请求保护的范围来设计许多可供选择的实施方案。在与下面提供的工作实施例不同的或者在别处所指示的，所有的表示成分的量或反应条件的数字将被理解为在一切情况下被术语“约”字修饰。
实施例1：
i)在存在不同添加剂的条件下使用配体[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)环戊基]甲醇(I)进行2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺的氢化。
0.001mmol的配体即[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)环戊基]甲醇(I)、0.0005mmol的[Ir(COD)Cl]2和0.004mmol的相应的添加剂在氩气中在0.1ml二氯甲烷中一起混合，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。同时，将0.1-5mmol的底物在相应溶剂中的溶液引入到高压釜中。然后将所述催化剂溶液引入到高压釜中并将该高压釜用在高压下的氢气吹扫。将反应混合物在油浴中温热到所需的升高的温度。在冷却和减压后，从高压釜抽出反应混合物的样品。蒸发溶剂并将残余物溶于200μl异丙醇和1ml正己烷中并使其过滤通过短硅胶柱。滤液通过HPLC进行分析。
ii)在存在不同添加剂的条件下使用配体xyliphos进行2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺的氢化。
对于配体{(R)-1-[(S)-2-二苯膦)二茂铁基]}乙基-二(3，5-二甲基)膦(xyliphos)进行上面实施例1(i)的实验过程。配体xyliphos是能用于亚胺氢化的公知配体之一。
使用不同的添加剂和不同的溶剂，在配体-xyliphos和本发明配体存在的条件下，最终产物的转化率(％)和ee(％)的结果如下表1所示。
表1
Figure BPA00001237664900151
本发明的方法从而消除了对存在乙酸的需要，对存在乙酸的需要由于乙酸的腐蚀而要求使用专门的处理设备。
实施例2：
使用不同配体进行2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺的氢化。
对于本发明的不同配体进行上面实施例1的实验过程。使用不同的添加剂和不同的溶剂得到的最终产物的转化率(％))和ee(％)的结果如下表2所示，其中配体和添加剂如前所示。
表2
  编号   配体   溶剂   添加剂   转化率(％)   ee(％)   绝对构型
  1.   I   甲苯   B   100   80   S
  2.   I   1，4-二氧杂环己烷   B   99   77   S
  3.   III   1，4-二氧杂环己烷   H   100   76   S
  4.   VI   1，4-二氧杂环己烷   A   100   76   S
  5.   VI   1，4-二氧杂环己烷   H   100   76   S
表2的结果证实了，即使在缺乏任何的酸时，本发明的方法也提供高的亚胺氢化的转化效率，从而使得所述方法能够使得起始材料以至少99％到100％的转化率转化成目标产物，且目标产物具有≥76％的对映异构体过量。
实施例3：
使用配体(S)-2-[(邻-二苯膦)-苯基]-1-二苯膦-二茂铁(IV)进行2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺的氢化
0.001mmol的配体(IV)、0.0005mmol的[Ir(COD)Cl]2和0.004mmol的添加剂A在氩气中在0.1ml二氯甲烷中一起混合并将混合物在室温下搅拌20分钟。同时，将0.1mmol的2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺在二氯甲烷中的溶液引入到高压釜中。最后将0.12ml的乙酸加入到高压釜中并将高压釜用氢气吹扫并加压到50巴。在搅拌下将反应混合物在油浴中温热到50℃并使反应继续进行18小时。将反应混合物冷却并在减压后从高压釜抽出反应混合物的最终产物，蒸发溶剂并将残余物溶于200μl异丙醇和1ml己烷中，并使其整个过滤通过短硅胶柱。滤液通过HPLC进行分析。亚胺向胺的转化率为99％，包括88％的(S)-2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-基)-6-甲基苯胺(ee 76％)。
实施例4：
使用不同配体进行2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺的氢化。
对于本发明的不同配体进行上面实施例1的实验过程，其中底物与催化剂的比是3000。使用不同的添加剂和不同的溶剂得到的最终产物的转化率(％)和ee(％)的结果如下表3所示，其中配体和添加剂如前所示。
表3
  编号   配体   溶剂   添加剂   转化率(％)   ee(％)   绝对构型
  1.   I   甲苯   B   100   80   S
  2.   I   甲苯   D   100   80   S
  3.   I   1，4-二氧杂环己烷   E   100   76   S
  4.   III   1，4-二氧杂环己烷   H   100   76   S
  5.   VI   1，4-二氧杂环己烷   A   100   76   S
  6.   VI   1，4-二氧杂环己烷   H   100   76   S
表3的结果证实了，即使在底物与催化剂的比是3000时，本发明的方法也提供高的亚胺氢化的转化效率，从而使得所述方法能够使得起始材料以100％的转化率转化成目产物，且目标产物具有≥76％的对映异构体过量。
实施例5：
使用配体[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)环戊基]甲醇(I)进行2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺的氢化。
对于本发明的配体(I)进行上面实施例1的实验过程，其中底物与催化剂的比是10,000。最终产物的转化率(％)和ee(％)的结果如下表4所示。
表4
  编号   配体   溶剂   添加剂   转化率(％)   ee(％)   绝对构型
  1.   I   甲苯   E   100   76   S
表4的结果证实了，即使在底物与催化剂的比是10,000时，本发明的方法也提供高的亚胺氢化的转化效率，从而使得所述方法能够使得起始材料以100％的转化率转化成目产物，且目标产物具有76％的对映异构体过量。
实施例6：
使用Rh(COD)2BF4和(R)-3-二-(3，5-二甲基苯基)膦-2-(4-二苯膦-2，5-二甲基噻吩基-3)-1，7，7-三甲基二环-[2，2，1]庚-2-烯(III)进行2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺的氢化。
0.67mg(0.001mmol)的配体(III)、0.41mg(0.001mmol)的Rh(COD)2BF4和0.24mg(0.004mmol)的乙酸在氩气中在0.1ml二氯甲烷中一起混合并将混合物在室温下搅拌20分钟。然后加入在二氯甲烷溶剂中的41mg(0.200mmol)的底物2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺(0.4ml的0.5M的底物在二氯甲烷中的溶液)。然后将反应混合物引入到高压釜中并将高压釜用氢气吹扫。然后处于40巴氢气压力下，将反应在40℃温热18小时。在冷却并减压后，样品经分析显示具有胺的S异构体的对映异构体过量(ee)为76％(手性HPLC)的99％的转化率(GC分析)。
已经令人惊讶地发现，使用市售的价格比较低廉的配体-催化剂系统，在本发明的对映异构体选择性氢化方法中显示了高的亚胺氢化的转化效率，从而使得所述方法能够使起始材料以≥99％的转化率转化成目标产物，该目标产物具有≥76％的对映异构体过量。
包含本发明的配体的催化剂系统提供了起始材料向具有高的对映异构体过量的目标产物的高的转化率，即使在缺乏乙酸或添加剂的条件下，且不改变所述催化剂系统的转化频率或对映异构体选择性。
实施例7
使用配体[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)环戊基]甲醇(I)进行2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺的氢化。
15.10mg(0.0288mmol)的配体[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)环戊基]甲醇、6mg(0.0089mmol)的[Ir(COD)Cl]2和60mg(0.142mmol)的三苯基磷
Figure BPA00001237664900181
二溴化物在氩气中在10ml甲苯中一起混合并将混合物在室温下搅拌30分钟。同时将在20ml甲苯中的25g(0.122mol)的2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺引入到高压釜。然后将催化剂溶液引入到高压釜并将高压釜用在80巴压力下的氢气吹扫。将反应混合物加热到50℃温度。在18小时的反应完全后，将物质冷却到室温并减压。样品经分析显示完全转化成胺。从高压釜抽出反应混合物。蒸发溶剂并将残余物高真空(1-2托)蒸馏得到24.3g的浅黄色胺，具有98％的纯度和88％的S-异构体(ee 76％)。
实施例8：
使用配体[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)环戊基]甲醇(I)进行2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺的氢化。
7.20mg(0.0137mmol)的配体[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)环戊基]甲醇、2.7mg(0.0040mmol)的[Ir(COD)Cl]2和31mg(0.073mmol)的三苯基磷
Figure BPA00001237664900191
二溴化物在氩气中在10ml甲苯中一起混合并将混合物在室温下搅拌30分钟。同时，将在20ml甲苯中的35g(0.171mol)的2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺引入到100mlSS316高压釜中。然后将催化剂溶液引入到高压釜中并将高压釜用在80巴压力下的氢气吹扫。将反应混合物加热到50℃的温度。在18小时的反应完全后，将物质冷却到室温并减压。样品经分析显示完全转化成胺。从高压釜抽出反应混合物。蒸发溶剂并在高真空(1-2巴)进行残余物蒸馏，得到34.1g的浅黄色的胺，该胺具有99％的纯度和89％的S异构体(ee 78％)。
实施例9：
使用配体[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)环戊基]甲醇(I)进行2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺的氢化。
使用以下量进行上述的实施例7的实验过程：
5.70mg(0.0109mmol)的配体[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)环戊基]甲醇、2.1mg(0.0031mmol)的[Ir(COD)Cl]2和70mg(0.166mmol)的三苯基磷
Figure BPA00001237664900192
二溴化物在氩气中在10ml甲苯中一起混合并将混合物在室温下搅拌30分钟。同时，将在5ml甲苯中的58g(0.283mol)的2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺引入到100mlSS316高压釜中。完全根据实施例7进行所述反应。样品经分析显示完全转化为胺。在高真空(1-2巴)下蒸馏后获得56g的产物，为浅黄色的油状物，该油状物具有97％的纯度和87％的S-异构体(ee 74％)。
实施例10：
使用配体[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)环戊基]甲醇(I)进行2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺的氢化。
使用以下量进行上述的实施例7的实验过程。
2.60mg(0.005mmol)的配体[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)环戊基]甲醇、1.10mg(0.0016mmol)的[Ir(COD)Cl]2和140mg(0.332mmol)的三苯基磷二溴化物在氩气中在10ml甲苯中一起混合并将混合物在室温下搅拌30分钟。同时，将在5ml甲苯中的58g(0.283mol)的2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺引入到100mlSS316高压釜中。完全根据实施例7进行所述反应。样品经分析显示完全转化为胺。在高真空(1-2巴)下蒸馏后获得57g的产物，为浅黄色的油状物，该油状物具有98％的纯度和88％的S异构体(ee 76％)。
实施例11：
使用配体[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)环戊基]甲醇(I)进行2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺的氢化。
9.50mg(0.0181mmol)的配体[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)环戊基]甲醇、4mg(0.0059mmol)的[Ir(COD)Cl]2和490mg(1.161mmol)的三苯基膦二溴化物在氩气中在10ml甲苯中一起混合并将混合物在室温下搅拌30分钟。同时，将在20ml甲苯中的250g(1.22mol)的2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺引入到400ml容积的高压釜中。然后将催化剂溶液引入到高压釜中并将高压釜用在80巴压力下的氢气吹扫。将反应混合物加热到50℃的温度。在18小时的反应完全后，将物质冷却到室温并减压。从高压釜抽出反应混合物。样品经分析显示完全转化成胺。蒸发溶剂并在高真空(1-2巴)下蒸馏残余物后，得到245g的浅黄色的胺，该胺具有98.5％的纯度和89％的S-异构体(ee 78％)。
实施例12：
使用配体[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)环戊基]甲醇(I)进行2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺的氢化。
7.50mg(0.0143mmol)的配体[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)环戊基]甲醇、3mg(0.0044mmol)的[Ir(COD)Cl]2和290mg(0.6873mmol)的三苯基磷二溴化物在氩气中在10ml甲苯中一起混合并将混合物在室温下搅拌30分钟。同时，将在20ml甲苯中的280g(1.366mol)的2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺引入到400ml容积的高压釜中。然后将催化剂溶液引入到高压釜中并将高压釜用在80巴压力下的氢气吹扫。将反应混合物加热到50℃的温度。在18小时的反应完全后，将物质冷却到室温并减压。样品经分析显示99％转化成胺。从高压釜取得材料并蒸除甲苯。将粗产物在高真空(1-2巴)下蒸馏，得到275g浅黄色的产物，其具有98％的纯度和89％的S-异构体(ee 78％)。
所有上面的反应都在50℃的规定温度和80巴的规定压力下进行。另外的实验采用与实施例7相同的量，但是在不同的反应温度与压力下进行。令人惊讶地发现本发明的方法特别在50℃的温度和80巴的压力下显示更高的对映异构体过量，≥76％。
实施例13：
使用配体[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)环戊基]甲醇(I)进行2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺的氢化
以与实施例7完全相同的量，但是在不同的反应温度进行反应。反应温度是80℃。反应在18小时内完成，将物质冷却到室温并减压。样品经分析显示完全转化成胺。蒸发溶剂并在高真空(1-2巴)进行残余物蒸馏，以96.5％的收率得到24.1g的浅黄色的胺，该胺具有99％的纯度和85％的S异构体(ee 70％)。
实施例14：
使用配体[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)环戊基]甲醇(I)进行2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺的氢化。
以与实施例7完全相同的量，但是在不同的反应温度进行反应。反应温度是40℃。反应在18小时内完成，将物质冷却到室温并减压。样品经分析显示95％转化成胺。蒸发溶剂并在高真空(1-2巴)进行残余物蒸馏，以95％的收率得到24.0g的浅黄色的胺，该胺具有95％的纯度和88％的S异构体(ee 76％)。
实施例15：
使用配体[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)环戊基]甲醇(I)进行2-乙基-N-(1-甲氧基丙烷-2-亚基)-6-甲基苯胺的氢化。
以与实施例7完全相同的量，但是在不同的反应压力下进行反应，在反应期间的压力是100巴。反应在18小时内完成，将物质冷却到室温并减压。样品经分析显示完全转化成胺。蒸发溶剂并在高真空(1-2巴)进行残余物蒸馏，以96.6％的收率得到24.1g的浅黄色的胺，该胺具有98％的纯度和87％的S异构体(ee 74％)的胺。
已经令人惊讶地发现，使用市售的价格比较低廉的配体-催化剂系统，在本发明的对映异构体选择性氢化方法中显示了高的亚胺氢化的转化效率，从而使得所述方法在升高的氢气压力下能够使起始材料以≥99％的转化率转化成目标产物，该目标产物具有≥76％的对映异构体过量。
即使在缺乏乙酸时，包含本发明的配体的催化剂系统也提供了起始材料向具有高的对映异构体过量的目标产物的高的转化率，而不改变所述催化剂系统的生产力和活性。进一步发现，配体I以所希望的转化率和对映选择性提供了优异的转化数，如下表5所示，该表不以任何方式意在限制本发明的保护范围。
表5
Figure BPA00001237664900231
a)获得胺的R-异构体而不是胺的S-异构体
b)在这种情况下成胺转化率仅为16％。

Claims (19)

1.将式1的亚胺不对称氢化以获得式2的胺的方法：
Figure FPA00001237664800011
所述方法包括使上述式1的亚胺与氢气在催化剂系统存在的条件下在预定的有机溶剂中在高压下接触；
所述催化剂系统包含与选自铱和铑的金属或其盐复合的配体；
其中所述配体选自：
a.[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)-环戊基]甲醇；
b.(1S，4S，11R)-1，11-二-[(二苯膦)-甲基]-11-甲基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-吩嗪；
c.(R)-3-二-(3，5-二甲基苯基)膦-2-(4-二苯膦-2，5-二甲基噻吩基-3)-1，7，7-三甲基二环-[2.2.1]-庚-2-烯；
d.(S)-2-[(邻-二苯膦)-苯基]-1-二苯膦-二茂铁；
e.(S)-1-(二苯膦)-2-(S)-(邻-二苯膦-α-甲氧基苄基)二茂铁；
f.(+)-(S)-N，N-二甲基-1-[(R)-1′，2-二-(二苯膦)-二茂铁基]-乙基胺；和
g.[(S)-1-[(R)-2-二苯膦)二茂铁基]-乙基-二(环己基)-膦。
2.制备式3的化合物的方法，
Figure FPA00001237664800021
所述方法包括：
(i)通过使式1的亚胺与氢气在催化剂系统存在的条件下在预定的有机溶剂中在高压下接触，将式1的亚胺不对称氢化以获得式2的胺，
Figure FPA00001237664800022
其中所述催化剂系统包含与选自铱和铑的金属或其盐复合的配体；
其中所述配体选自以下：
a.[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)-环戊基]甲醇；
b.(1S，4S，11R)-1，11-二-[(二苯膦)-甲基]-11-甲基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-吩嗪；
c.(R)-3-二-(3，5-二甲基苯基)膦-2-(4-二苯膦-2，5-二甲基噻吩基-3)-1，7，7-三甲基二环-[2.2.1]-庚-2-烯；
d.(S)-2-[(邻-二苯膦)-苯基]-1-二苯膦-二茂铁；
e.(S)-1-(二苯膦)-2-(S)-(邻-二苯膦-α-甲氧基苄基)二茂铁；
f.(+)-(S)-N，N-二甲基-1-[(R)-1′，2-二-(二苯膦)-二茂铁基]-乙基胺；和
g.[(S)-1-[(R)-2-二苯膦)二茂铁基]-乙基-二(环己基)-膦；
以及
(ii)使式2的胺与氯乙酰氯在碱存在的条件下在非极性溶剂中在预定的温度反应。
3.制备式3的化合物的方法，
Figure FPA00001237664800031
所述方法包括：
(i)使式4的化合物：
Figure FPA00001237664800032
与式CH3OCH2C(O)CH3的甲氧基丙酮反应，以获得式1的亚胺化合物；
(ii)通过使式1的亚胺与氢气在催化剂系统存在的条件下在预定的有机溶剂中在高压下接触，将式1的亚胺不对称氢化以获得式2的胺，
Figure FPA00001237664800041
其中所述催化剂系统包含与选自铱和铑的金属或其盐复合的配体；
其中所述配体选自：
a.[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)-环戊基]甲醇；
b.(1S，4S，11R)-1，11-二-[(二苯膦)-甲基]-11-甲基-1，2，3，4-四氢-1，4-桥亚甲基-吩嗪；
c.(R)-3-二-(3，5-二甲基苯基)膦-2-(4-二苯膦-2，5-二甲基噻吩基-3)-1，7，7-三甲基二环-[2.2.1]-庚-2-烯；
d.(S)-2-[(邻-二苯膦)-苯基]-1-二苯膦-二茂铁；
e.(S)-1-(二苯膦)-2-(S)-(邻-二苯膦-α-甲氧基苄基)二茂铁；
f.(+)-(S)-N，N-二甲基-1-[(R)-1′，2-二-(二苯膦)-二茂铁基]-乙基胺；和
g.[(S)-1-[(R)-2-二苯膦)二茂铁基]-乙基-二(环己基)-膦；
以及
(iii)使式2的胺与氯乙酰氯在碱存在的条件下在非极性溶剂中在预定的温度反应。
4.任一前述权利要求的方法，其中所述使所述亚胺与氢气在高压下接触的步骤在添加剂存在的条件下进行。
5.权利要求4的方法，其中所述添加剂选自：二金刚烷基丁基磷氢碘酸盐(A)，二金刚烷基苄基磷氢溴酸盐(B)，三苯基磷
Figure FPA00001237664800044
二碘化物(C)，异丙基三苯基磷
Figure FPA00001237664800045
碘化物(D)，三苯基磷
Figure FPA00001237664800046
二溴化物(E)，甲基三苯基磷溴化物(F)，四丁基铵碘化物(G)，三氟甲磺酸铜(II)(H)，三氟甲磺酸钇(II)(I)和三苯基磷
Figure FPA00001237664800048
二氯化物(J)。
6.任一前述权利要求的方法，其中所述使所述亚胺与氢气接触的步骤在选自甲苯、1，4-二氧杂环己烷、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷等的惰性有机溶剂中进行。
7.任一前述权利要求的方法，其中所述亚胺与所述催化剂系统的摩尔比为约200到约500000。
8.任一前述权利要求的方法，其中所述使所述亚胺与氢气接触的步骤在约10℃到约100℃的温度进行。
9.任一前述权利要求的方法，其中所述式2的胺与氯乙酰氯在约0℃到约5℃的温度反应。
10.任一前述权利要求的方法，其中所述使所述亚胺与氢气接触的步骤在从约5巴到约150巴的升高的氢气压力下进行。
11.将式1的亚胺不对称氢化以获得式2的胺的方法：
Figure FPA00001237664800051
所述方法包括使上述式1的亚胺与氢气在催化剂系统存在的条件下在约50℃的温度在约80巴的高压下接触，所述催化剂系统包含与铱金属或其盐复合的式[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)-环戊基]甲醇的配体。
12.制备式3的化合物的方法，
Figure FPA00001237664800061
所述方法包括：
(i)通过使式1的亚胺与氢气在催化剂系统存在的条件下在约50℃的温度在约80巴的高压下接触，将式1的亚胺不对称氢化以获得式2的胺，所述催化剂系统包含与铱金属或其盐复合的式[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)-环戊基]甲醇的配体，
Figure FPA00001237664800062
以及
(ii)使式2的胺与氯乙酰氯在碱存在的条件下在非极性溶剂中在预定的温度反应。
13.制备式3的化合物的方法，
Figure FPA00001237664800071
所述方法包括：
(i)使式4的化合物：
Figure FPA00001237664800072
与式CH3OCH2C(O)CH3的甲氧基丙酮反应，以获得式1的亚胺化合物；
(ii)通过使式1的亚胺与氢气在催化剂系统存在的条件下在约50℃的温度在约80巴的高压下接触，将式1的亚胺不对称氢化以获得式2的胺，所述催化剂系统包含与铱金属或其盐复合的式[(1R，2R，3S)-1，2-二甲基-2，3-双(二苯膦甲基)-环戊基]甲醇的配体，
Figure FPA00001237664800073
以及
(iii)使式2的胺与氯乙酰氯在碱存在的条件下在非极性溶剂中在预定的温度反应。
14.权利要求11-13的方法，其中所述使所述式1的亚胺与氢气接触的步骤在添加剂存在的条件下进行。
15.权利要求14的方法，其中所述添加剂是三苯基磷
Figure FPA00001237664800081
二溴化物。
16.权利要求11-15的方法，其中所述式1的亚胺化合物与所述催化剂系统的底物与催化剂的比高达约500000。
17.基本上如本文中实施例所述的亚胺的不对称氢化的方法。
18.基本上如本文中实施例所述的制备式3的化合物的方法。
19.根据任一前述权利要求的方法制备的式3的化合物：
Figure FPA00001237664800082
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