JP2011518150A - イミンの水素化 - Google Patents

Abstract

本発明は、触媒系の存在下、高圧下での、水素によるイミンの不斉水素化方法に関する。特に、本発明は、除草剤の形成を導く非対称アミンへの、プロキラルケチミンのエナンチオ選択的水素化のための前記触媒系の使用に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、触媒系の存在下、高圧下での、水素によるイミンの不斉水素化方法に関する。本発明は、特に、除草剤の形成につながる非対称アミンへのプロキラルケチミンのエナンチオ選択的水素化のための前記触媒系の使用に関する。

イミンの触媒水素化は比較的長い間知られてきた。有機合成においては、均一系触媒または不均一系触媒を使用する触媒水素化プロセスが重要な役割を果たしてきた。不均一系触媒は不溶性であり、よって、不均一系触媒は反応混合物から容易に分離されることができ、かつ再使用を容易にする可能性を一般的に提供することができるが、均一系触媒は可溶性であり、よって、均一系触媒である金属と付随する配位子との双方を生成物から分離する際に困難に遭遇しうる。このことは、生成物の純度に伴う問題をもたらすだけでなく、その均一系触媒の再使用を問題があるものにする。これらの触媒は、比較的穏やかな条件下での優れた化学的特異性を伴う、様々な除草剤の製造のための合成経路における水素化反応を触媒することの利点を示すことが知られている。よって、商業スケールでの除草剤の製造におけるそのような触媒の使用についての重要性が増大している。

イミンの水素化についての良好な工業的可能性を示してきたこのような触媒系の１つは、様々な除草剤の製造に、特に、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−エチル−６−メチルフェニル）−Ｎ−（２−メトキシ−１−メチルエチル）アセトアミドの製造にかなりの適用性が見いだされる、均一系イリジウム−キシリホス（ｘｙｌｉｐｈｏｓ）触媒系である［Ｈａｎｓ−Ｕｌｒｉｃｈ Ｂｌａｓｅｒ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ（ハンス−ウルリッヒ ブラセル、アドバンスト シンセシス アンド キャタリシス），２００２年、３４４、１７−３１］。

これら均一系触媒プロセスは有益であることが証明されてきた。比較的大きなバッチの場合または工業スケールにおいては、使用される触媒前駆体、基質および配位子に応じて、多かれ少なかれ触媒が頻繁に不活性化されることとなる傾向があった。多くの場合、特に、高温では、完全な変換を達成することができず、よって経済的実行可能性の観点からは、触媒生産性は非常に低い。

Ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃａｔａｌｙｓｉｓ（アドバンスト シンセシス アンド キャタリシス）第３４巻、１７−３１ページ、２０００年は、Ｉｒ−キシリホス配位子、溶媒としての酢酸、および添加剤としてのヨウ化物を使用するイミンの水素化を論じる。この刊行物は、酢酸およびヨウ化物添加剤の存在下で、イリジウム−キシリホス触媒系の触媒活性が１０倍増大し、かつｅｅが５〜６％増大したことを開示する。しかし、酢酸とヨウ化物添加剤の同時存在は、触媒系それ自体としてかなりの変換率を達成することを必要とする。添加される酢酸およびヨウ化物添加剤の非存在下では、触媒は無視できるターンオーバー頻度およびエナンチオマー選択性しか示さない。酢酸の使用は、耐腐蝕性物質で構築された特殊な装置を必要とし、これはコストを増大させる。さらに、酢酸はヨウ化水素および他の金属塩の形成を導き、これはさらに反応の仕上げを複雑にする。よって、酢酸の存在を回避しつつも、かなりのターンオーバー頻度およびエナンチオマー選択性を達成する触媒系を伴う、イミンの不斉水素化方法に到達することが望まれる。

キラルなファインケミカル、医薬品および農薬の合成の化学はますますより複雑になってきており、多くの場合、複雑な触媒系、例えば、高価な有機金属触媒系などを伴う多段階反応を必要とする。その結果、高い活性および選択性を有し、かつ望まれる反応条件下で比較的長時間にわたってその触媒活性を維持する新たな触媒系の開発についての重要性が増大してきた。

これまで、イミンの化学量論的で効率的な不斉水素化を達成するためのエナンチオマー選択的触媒系に関する技術において多くの試みがなされてきた。

米国特許第６，８２２，１１８号は、不活性溶媒を用いるかまたは用いずに、好適な配位子を伴う均一系イリジウム触媒の存在下、高圧下での、水素によるイミンの水素化方法であって、反応混合物が塩化、臭化またはヨウ化アンモニウムまたは金属、並びに追加的に酸を含む方法を記載する。この均一系プロセスにおける触媒は回収されることができず、または望ましくない損失を常に伴う高価な分離方法を用いてのみ回収されうる。よって、当該技術分野において、これら既知の触媒に関連する不利益を克服する改良された触媒系を伴う、イミンの不斉水素化方法についての必要性が存在している。

Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖｉｅｗｓ（ケミカル レビュー）２００３年、１０３、３１０１−３１１８は、イミンの水素化のためのフェロセニルホスフィン、キシリホスおよびジョシホス（ｊｏｓｉｐｈｏｓ）配位子を開示する。この文献は、イミンの水素化のための添加剤としてのヨウ化物および酸の使用を論ずる。この開示されたプロセスは、この場合もやはり、かなりのターンオーバー頻度およびエナンチオマー選択性を達成するために、酢酸とヨウ化物添加剤との同時存在を必要とする。しかし、上述したように、酢酸とヨウ化物添加剤との同時存在は望ましくない。

参照によりその内容が全体として本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００６／０８９４６９号は、非対称キラルヒドロキシルジホスフィン、およびエナンチオ選択的合成のための触媒としてのその使用を開示する。記載されている有機ホスホラス化合物は、好適な触媒系を提供するために、金属錯体前駆体と組み合わせられる。パラグラフ［００２５］は、記載された配位子を含むＲｕおよびＲｈ錯体を含む、開示された発明に従った、特に好ましい触媒系を開示する。

この特許は、配位子［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）シクロペンチル］メタノールの製造を教示し、一方で、実施例６はそのＲｈ錯体の製造を開示する。実施例７は様々な水素化反応のための、実施例６に従って製造されたロジウム錯体の使用を開示する。この例示された触媒系がイミンの不斉水素化に好ましかったとは開示されていない。さらに、例示された全ての反応は１ｂａｒの水素圧において室温で行われており、これは本発明の知見とは相容れない。

工業スケールにおいては、触媒前駆体、基質および配位子に応じて、触媒系は高頻度で不活性化されることとなる傾向があることがさらに観察されてきた。当該技術分野で知られている全ての触媒系が、高いエナンチオマー選択性で出発物質を目的生成物に完全に変換するのを可能にするわけではないことがさらに見いだされてきた。

Ｓ−メトラクロール（Ｓ−Ｍｅｔｏｌａｃｈｌｏｒ）は、大豆、トウモロコシおよび他の様々な穀物に使用するための最も重要なグラス（ｇｒａｓｓ）除草剤の１つである。この既知の除草剤のラセミ形態は、４つの立体異性体を導く２つのキラル要素、１つのキラル軸および１つの不斉中心を含む。それは、後に、メトラクロールの除草剤活性の約９５％が２種のｌ−Ｓジアステレオマーに存在することが知られることとなった。このことは、ラセミ生成物の使用割合約６５％で、同じ生物学的効果が生じ得たことを意味していた。しかし、Ｓ−メトラクロールのエナンチオ選択的製造のための商業的に実行可能なプロセスは、複雑な迷宮内での移動に例えられてきた。Ｓ−メトラクロールのエナンチオ選択的製造のための触媒の探索は、「ＴＯＮ−ＥＥ」空間、すなわち、充分な立体特異性（７４％を超える鏡像体過剰率；ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）並びに生産性（少なくとも９９％の変換効率）を有する触媒を見いだすことを覆う迷宮に足を踏み入れることに結びつけられる。よって、Ｓ−メトラクロールの製造のための効率的かつエナンチオ選択的な触媒が、除草剤合成の技術分野における長年にわたる切実で困難な要求であった。

よって、当該技術分野において、触媒系がコスト効果的であり、目的生成物の高い変換率および高い鏡像体過剰率で、イミンをエナンチオ選択的に水素化するのを可能にする方法についての継続的な必要性が存在する。

米国特許第６，８２２，１１８号明細書 米国特許出願公開第２００６／０８９４６９号明細書

Ｈａｎｓ−Ｕｌｒｉｃｈ Ｂｌａｓｅｒ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ（ハンス−ウルリッヒ ブラセル、アドバンスト シンセシス アンド キャタリシス），２００２年、３４４、１７−３１ Ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｃａｔａｌｙｓｉｓ（アドバンスト シンセシス アンド キャタリシス）第３４巻、１７−３１ページ、２０００年 Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖｉｅｗｓ（ケミカル レビュー）２００３年、１０３、３１０１−３１１８

よって、イミンの不斉水素化方法を提供することが本発明の目的である。
触媒系の存在下での、イミンの不斉水素化方法を提供することが、本発明のさらに別の目的である。
使用される触媒系が、配位子と金属またはその塩とを含む、イミンの不斉水素化方法を提供することが、本発明のさらに別の目的である。
高い変換効率および高い鏡像体過剰率を有するイミンの不斉水素化方法を提供することが、本発明のさらに別の目的である。
Ｓ−メトラクロールの製造に有用である、アミンへのイミンの不斉水素化方法を提供することが、本発明のさらに別の目的である。

本発明の概要
触媒系の存在下、所定の有機溶媒中で、高圧下で、式１を有するイミンを水素と接触させることを含み；
前記触媒系が、イリジウムおよびロジウムから選択される金属またはその塩と錯体形成した配位子を含み；
前記配位子が
（ａ）［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール；
（ｂ）（１Ｓ，４Ｓ，１１Ｒ）−１，１１−ビス−［（ジフェニルホスファニル）−メチル］−１１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−フェナジン；
（ｃ）（Ｒ）−３−ジ−（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ−２−（４−ジフェニルホスフィノ−２，５−ジメチルチエニル−３）−１，７，７−トリメチルビシクロ−［２．２．１］−ヘプト−２−エン；
（ｄ）（Ｓ）−２−［（ｏ−ジフェニルホスフィノ）−フェニル］−１−ジフェニルホスフィノ−フェロセン；
（ｅ）（Ｓ）−１−（ジフェニルホスフィノ）−２−（Ｓ）−（ｏ−ジフェニルホスフィノ−α−メトキシベンジル）フェロセン；
（ｆ）（＋）−（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（Ｒ）−１’，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］−エチルアミン；および
（ｇ）［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］−エチル−ジ（シクロヘキシル）−ホスフィン；
を含む群から選択される
式１：

を有するイミンを不斉水素化して、式２：

を有するアミンを得る方法。

別の形態においては、本発明は、イリジウム金属またはその塩と錯体形成した、式：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィンメチル）−シクロペンチル］メタノールを有する配位子を含む触媒系の存在下、トルエン中で、約５０℃の温度で、８０ｂａｒの高圧下で、上記式１を有する前記イミンを水素と接触させることを含む；
式１：

を有するイミンを不斉水素化して、式２：

を有するアミンを得る改良された方法を提供する。

よって、ある形態においては、本発明は、所定の不活性溶媒の存在下、金属と錯体形成した特定の二座ジホスフィン配位子を含む触媒系の存在下、高圧下での、水素によるイミンの水素化のためのエナンチオマー選択的プロセスを提供する。

イミンは、好ましくは式１：

を有する化合物を含み、この化合物は、下記式２：

を有するアミンに不斉水素化される。

今までは、本発明の触媒系は、イミン、特に上記式１を有するイミンの、ことに本発明に従って好ましい高い水素圧での、水素化を行うために使用されていなかった。驚くべきことに、イリジウムおよびロジウムから選択される金属と錯体形成した所定の配位子を含む触媒系の存在下、不活性溶媒中で、高圧下で、式１を有するイミンと水素とを反応させることが、得られる式２のアミンの形成における高い変換効率および高く増大したエナンチオマー選択性を生じさせることが見いだされた。本発明の水素化反応中の基質対触媒比は約２００〜約５０００００
で変化した。

所定の配位子は、以下を含む群から選択される：
（ａ）［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール；
（ｂ）（１Ｓ，４Ｓ，１１Ｒ）−１，１１−ビス−［（ジフェニルホスファニル）−メチル］−１１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−フェナジン；
（ｃ）（Ｒ）−３−ジ−（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ−２−（４−ジフェニルホスフィノ−２，５−ジメチルチエニル−３）−１，７，７−トリメチルビシクロ−［２．２．１］−ヘプト−２−エン；
（ｄ）（Ｓ）−２−［（ｏ−ジフェニルホスフィノ）−フェニル］−１−ジフェニルホスフィノ−フェロセン；
（ｅ）（Ｓ）−１−（ジフェニルホスフィノ）−２−（Ｓ）−（ｏ−ジフェニルホスフィノ−α−メトキシベンジル）フェロセン；
（ｆ）（＋）−（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（Ｒ）−１’，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］−エチルアミン；および
（ｇ）［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］−エチル−ジ（シクロヘキシル）−ホスフィン。

上記式２の化合物は、その後、所定の温度で、非極性溶媒中で、塩基の存在下、塩化クロロアセチルと反応させられて、式３の化合物を得る。この反応工程は好ましくは、約０℃−５℃の温度で行われる。

上記式３の化合物は、Ｓ−メトラクロールとして知られる商業的に販売されている除草剤である。

式１の化合物は、式４の化合物（２−エチル−６−メチルアニリン）を、対応するケトンと反応させることにより製造されうる。例えば、下記式４：

を有する化合物は、式：ＣＨ_３ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を有するケトン（メトキシアセトン）と反応させられて、式１の化合物を得る。この反応は当該技術分野において従来から知られており、そして既知の方法それ自体を使用して行われうる。

上記プロセスは式１の具体的なイミン化合物を参照して説明されているが、それは以下に示されるようなアリールイミンに対して都合良く行われうることが、当業者は容易に思いつく。

本発明のこの形態に従ったアリールイミンの水素化反応中に起こる化学反応の図による表示は以下の通りである：

式中、ＲはＣ_１−Ｃ_４アルキル、好ましくはメチルであり；Ｒ’はＣ_１−Ｃ_４アルコキシアルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルコキシメチルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシエチル、好ましくはメトキシメチルであり；Ａｒは１以上のＣ_１−Ｃ_４アルキルで置換されたフェニルである。

イミンの水素化から得られたアミンは、それ自体慣習的である方法に従って、塩化クロロアセチルを用いて、クロロアセトアニリド型の所望の除草剤に変換されうる。

本形態の実施形態においては、金属は好ましくはイリジウム、ロジウムまたはこれらの塩から選択される。

本発明に従う好ましい配位子の構造は以下に示される：

（Ｉ）［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール

（ＩＩ）（１Ｓ，４Ｓ，１１Ｒ）−１，１１−ビス−［（ジフェニルホスファニル）−メチル］−１１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−フェナジン

（ＩＩＩ）（Ｒ）−３−ジ−（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ−２−（４−ジフェニルホスフィノ−２，５−ジメチルチエニル−３）−１，７，７−トリメチルビシクロ−［２．２．１］−ヘプト−２−エン

（ＩＶ）（Ｓ）−２−［（ｏ−ジフェニルホスフィノ）−フェニル］−１−ジフェニルホスフィノ−フェロセン

（Ｖ）（Ｓ）−１−（ジフェニルホスフィノ）−２−（Ｓ）−（ｏ−ジフェニルホスフィノ−α−メトキシベンジル）フェロセン

（ＶＩ）（＋）−（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（Ｒ）−１’，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］−エチルアミン

（ＶＩＩ）［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］−エチル−ジ（シクロヘキシル）−ホスフィン。

本形態の実施形態においては、所定の溶媒は不活性有機溶媒であり、好ましくは、トルエン、１，４−ジオキサン、メタノール、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンを含む群から選択される。本明細書において、有機溶媒の文脈中の用語「不活性」とは、それ自体が反応に関与しない溶媒を意味し、そして何らかのやり方で本発明の範囲を限定することを意図しない。

本発明の方法は、場合によって、所定の添加剤の添加をさらに含むことができる。本形態の好ましい実施形態においては、添加剤は好ましくは、ジアダマンチルブチルホスホニウムヒドロヨージド（Ａ）、ジアダマンチルベンジルホスホニウムヒドロブロミド（Ｂ）、トリフェニルホスホニウムジヨージド（Ｃ）、イソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド（Ｄ）、トリフェニルホスホニウムジブロミド（Ｅ）、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（Ｆ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（Ｇ）、銅（ＩＩ）トリフラート（Ｈ）、イッテルビウム（ＩＩ）トリフラート（Ｉ）、およびトリフェニルホスホニウムジクロリド（Ｊ）を含む群から選択される。

本発明の方法は高圧で行われる。本明細書において使用される場合、用語「高圧」は約５ｂａｒ〜約１５０ｂａｒの範囲の圧力を意味する。

好ましい実施形態においては、本発明の方法は、好ましくは、約５０℃の温度で、かつ約８０ｂａｒの水素圧で行われる。この好ましい実施形態においては、触媒系は、イリジウム金属またはその塩と錯体形成した、式：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノールを有する配位子を含む。本実施形態の方法は好ましくは、式：トリフェニルホスホニウムジブロミドを有する添加剤の存在下、トルエン中で行われる。

本実施形態に従って、さらに驚くべきことに、約５０００００以下の高い基質対触媒比においてさえ、得られたアミンは少なくとも９９％の変換率で、７６％以上の鏡像体過剰率であったことが分かったことが見いだされた。

よって、好ましい実施形態においては、本発明の方法が、イリジウムと錯体形成した配位子：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノールを使用して、約５０００００以下の基質対触媒比で、好ましい添加剤としてトリフェニルホスホニウムジブロミドの存在下で、好ましい溶媒としてトルエン中で行われた場合には、得られた生成物は１００％の変換率で、７６％の鏡像体過剰率であったことが分かったことが観察された。

驚くべきことに、本発明の方法は、より高い変換率およびより高い鏡像体過剰率を達成するためにイミンの水素化に一般的に使用される酸または添加剤の非存在下においてさえ、９９％以上の変換率および７６％以上の鏡像体過剰率を提供したことが見いだされた。本発明に従った配位子は、よって、かなりの変換率を達成するために既知の技術において必要とされた酢酸とヨウ化物添加剤との同時存在の必要性を回避し、それにより、ターンオーバー頻度およびエナンチオマー選択性を悪化させることなく、耐腐蝕性物質で構築された特殊な装置の必要性を回避する。

よって、別の形態においては、本発明は、式１：

を有するイミンを不斉水素化して、式２：

を有するアミンを得る改良された方法であって、
当該方法が、触媒系の存在下、トルエン中で、約５０℃の温度で、８０ｂａｒの高圧下で、上記式１を有する前記イミンを水素と接触させることを含み；
前記触媒系が、イリジウム金属またはその塩と錯体形成した、式：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィンメチル）−シクロペンチル］メタノールを有する配位子を含む；
方法を提供する。

この形態の実施形態においては、本方法は好ましくは、トリフェニルホスホニウムジブロミド（Ｅ）である所定の添加剤の存在下で行われる。

ここで、本発明は、以下の具体的な実施例を参照して説明される。以下に添付した実施例は本発明を限定するのではなく、本発明を説明するのであり、かつ当業者は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく多くの別の実施形態を設計することができることが留意されるべきである。以下に提供される操作例以外、または他に示される場合は、成分の量または反応条件を表す全ての数値は、全ての事例において、用語「約」によって修飾されるとして理解されるべきである。

実施例１：
ｉ）様々な添加剤の存在下で、配位子：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール（Ｉ）を使用する、２−エチル−Ｎ−（ｌ−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンの水素化。
０．００１ｍｍｏｌの配位子：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール（Ｉ）、０．０００５ｍｍｏｌの［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］_２、および０．００４ｍｍｏｌの付随する添加剤が、アルゴン下、０．１ｍｌのジクロロメタン中で一緒に混合され、その混合物が室温で２０分間攪拌された。一方、付随する溶媒中での基質の０．１〜５ｍｍｏｌ溶液がオートクレーブに入れられた。次いで、触媒溶液をオートクレーブに入れ、高圧下でオートクレーブを水素でパージした。反応混合物を油浴中で所望の高温に暖めた。冷却および圧力開放後、反応混合物のサンプルをオートクレーブから取り出した。溶媒を蒸発させ、残留物を２００μｌのイソプロパノールおよび１ｍｌのｎ−ヘキサン中に溶解させ、短い径路のシリカゲルカラムを通してろ過した。濾液をＨＰＬＣで分析した。

ｉｉ）様々な添加剤の存在下での、配位子キシリホスを用いた、２−エチル−Ｎ−（ｌ−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンの水素化。
配位子：｛（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］｝エチル−ジ（３，５−ジメチル）ホスフィン（キシリホス）について、上記実施例１（ｉ）の実験手順が行われた。配位子キシリホスは、イミンの水素化に使用されてきた周知の配位子の１種である。

配位子−キシリホスおよび本発明の配位子の存在下で様々な添加剤および様々な溶媒を使用した、変換率（％）およびｅｅ（％）に関する、最終生成物についての結果は、添付の表１において表にされる。

よって、本発明の方法は、腐蝕性のせいで特殊な取り扱い装置を必要とする酢酸の存在の必要性を除く。

実施例２：
様々な配位子を使用した、２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンの水素化。
本発明の様々な配位子について、上記実施例１の実験手順が行われた。上述されたものである様々な添加剤および様々な溶媒を使用した、変換率（％）およびｅｅ（％）に関する、最終生成物についての結果は、添付の表２において表にされる。

表２における結果は、本発明の方法は、酸の非存在下においてさえ、イミンの水素化について高い変換効率を提供し、その結果、本発明の方法は、目的生成物の鏡像体過剰率７６％以上を有する目的生成物への、出発物質の変換率少なくとも９９％〜１００％を可能にすることを実証する。

実施例３：
配位子：（Ｓ）−２−［（ｏ−ジフェニルホスフィノ）−フェニル］−１−ジフェニルホスフィノ−フェロセン（ＩＶ）を使用した、２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンの水素化。
０．００１ｍｍｏｌの配位子（ＩＶ）、０．０００５ｍｍｏｌの［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］_２、および０．００４ｍｍｏｌの添加剤Ａが、アルゴン下、０．１ｍｌのジクロロメタン中で一緒に混合され、その混合物が室温で２０分間攪拌された。一方、ジクロロメタン中の２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンの０．１ｍｍｏｌ溶液がオートクレーブに入れられた。０．１２ｍｌの酢酸をオートクレーブに徐々に添加し、オートクレーブを水素でパージし、５０ｂａｒに加圧した。反応混合物を攪拌しつつ油浴中で５０℃に暖め、反応を１８時間続けた。反応混合物を冷却し、圧力を開放した後で、反応混合物の最終生成物をオートクレーブから取り出し、溶媒を蒸発させ、残留物を２００μｌのイソプロパノールおよび１ｍｌのヘキサン中に溶解させ、短い径路のシリカゲルを通してその全体をろ過した。濾液をＨＰＬＣで分析した。イミンのアミンへの変換率は９９％であり、８８％の（Ｓ）−２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イル）−６−メチルアニリンを含んでいた（ｅｅ ７６％）。

実施例４：
様々な配位子を使用した、２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンの水素化。
本発明の様々な配位子について、上記実施例１の実験手順が行われたが、基質対触媒比は３０００である。上述したものである様々な添加剤および様々な溶媒を使用した、変換率（％）およびｅｅ（％）に関する、最終生成物についての結果は、添付の表３において表にされる。

表３における結果は、本発明の方法は、基質対触媒比３０００においてさえ、イミンの水素化について高い変換効率を提供し、その結果、本発明の方法は、目的生成物の鏡像体過剰率７６％以上を有する目的生成物への、出発物質の変換率１００％を可能にすることを実証する。

実施例５：
配位子：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール（Ｉ）を使用した、２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンの水素化。
本発明の配位子（Ｉ）について、上記実施例１の実験手順が行われたが、基質対触媒比は１０，０００である。変換率（％）およびｅｅ（％）に関する、最終生成物についての結果は、添付の表４において表にされる。

表４における結果は、本発明の方法は、基質対触媒比１０，０００においてさえ、イミンの水素化について高い変換効率を提供し、その結果、本発明の方法は、目的生成物の鏡像体過剰率７６％を有する目的生成物への、出発物質の変換率１００％を可能にすることを実証する。

実施例６：
Ｒｈ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４および（Ｒ）−３−ジ−（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ−２−（４−ジフェニルホスフィノ−２，５−ジメチルチエニル−３）−１，７，７−トリメチルビシクロ−［２．２．１］−ヘプト−２−エン（ＩＩＩ）を使用した、２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンの水素化。
０．６７ｍｇ（０．００１ｍｍｏｌ）の配位子（ＩＩＩ）、０．４１ｍｇ（０．００１ｍｍｏｌ）のＲｈ（ＣＯＤ）_２ＢＦ_４、および０．２４ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）の酢酸が、アルゴン下、０．１ｍｌのジクロロメタン中で一緒に混合され、その混合物が室温で２０分間攪拌された。次いで、塩化メチレン溶媒中の４１ｍｇ（０．００２ｍｍｏｌ）の基質：２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリン（塩化メチレン中０．５Ｍの基質溶液０．４ｍｌ）を添加した。その後、反応混合物をオートクレーブに入れ、オートクレーブを水素でパージした。次いで、水素４０ｂａｒの圧力下で、反応を４０℃で１８時間暖めた。冷却および圧力解放後、分析すると、サンプルは、アミンのＳ異性体の鏡像体過剰率（ｅｅ）７６％で（キラルＨＰＬＣ）、変化率９９％（ＧＣ分析）を示した。
驚くべきことに、本発明のエナンチオマー選択的水素化方法において、高価でない市販の配位子−触媒系を使用することは、イミンの水素化について高い変換効率を示し、その結果、本発明の方法は、目的生成物の鏡像体過剰率７６％以上を有する目的生成物への、出発物質の変換率９９％以上を可能にすることが見いだされた。
本発明の配位子を含む触媒系は、触媒系のターンオーバー頻度またはエナンチオマー選択性を変えることなく、酢酸または添加剤を使用しないとしても、目的生成物の高い鏡像体過剰率を有する目的生成物への、出発物質の高い変換率を提供する。

実施例７：
配位子：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール（Ｉ）を使用した、２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンの水素化。
１５．１０ｍｇ（０．０２８８ｍｍｏｌ）の配位子：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール、６ｍｇ（０．００８９ｍｍｏｌ）の［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］_２、および６０ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスホニウムジブロミドが、アルゴン下、１０ｍｌのトルエン中で一緒に混合され、その混合物が室温で３０分間攪拌された。一方、２０ｍｌトルエン中の２５ｇ（０．１２２ｍｏｌ）の２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンがオートクレーブに入れられた。次いで、触媒溶液をオートクレーブに入れ、オートクレーブを水素で８０ｂａｒの圧力でパージした。反応混合物を５０℃の温度に加熱した。１８時間の反応完了後、その集団を室温に冷却し、圧力を開放した。分析において、サンプルはアミンへの完全な変換を示した。反応混合物をオートクレーブから取り出した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空（１−２ｔｏｒｒ）で蒸留し、純度９８％、Ｓ−異性体８８％（ｅｅ ７６％）の２４．３ｇの薄黄色のアミンを得た。

実施例８：
配位子：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール（Ｉ）を使用した、２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンの水素化。
７．２０ｍｇ（０．０１３７ｍｍｏｌ）の配位子：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール、２．７ｍｇ（０．００４０ｍｍｏｌ）の［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］_２、および３１ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスホニウムジブロミドが、アルゴン下、１０ｍｌのトルエン中で一緒に混合され、その混合物が室温で３０分間攪拌された。一方、２０ｍｌトルエン中の３５ｇ（０．１７１ｍｏｌ）の２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンが１００ｍｌのＳＳ３１６オートクレーブに入れられた。次いで、触媒溶液をオートクレーブに入れ、オートクレーブを水素で８０ｂａｒの圧力でパージした。反応混合物を５０℃の温度に加熱した。１８時間の反応完了後、その集団を室温に冷却し、圧力を開放した。分析において、サンプルはアミンへの完全な変換を示した。反応混合物をオートクレーブから取り出した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空（１−２ｔｏｒｒ）で蒸留し、純度９９％、Ｓ−異性体８９％（ｅｅ ７８％）の３４．１ｇの薄黄色のアミンを得た。

実施例９：
配位子：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール（Ｉ）を使用した、２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンの水素化。
下記の量で、上記実施例７の実験手順が行われた：
５．７０ｍｇ（０．０１０９ｍｍｏｌ）の配位子：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール、２．１ｍｇ（０．００３１ｍｍｏｌ）の［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］_２、および７０ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスホニウムジブロミドが、アルゴン下、１０ｍｌのトルエン中で一緒に混合され、その混合物が室温で３０分間攪拌された。一方、５ｍｌトルエン中の５８ｇ（０．２８３ｍｏｌ）の２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンが１００ｍｌのＳＳ３１６オートクレーブに入れられた。反応は正確に実施例７のように行われた。分析において、サンプルはアミンへの完全な変換を示した。高真空（１−２ｔｏｒｒ）で蒸留した後、純度９７％、Ｓ−異性体８７％（ｅｅ ７４％）の薄黄色オイルとして５６ｇの生成物を得た。

実施例１０：
配位子：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール（Ｉ）を使用した、２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンの水素化。
下記の量で、上記実施例７の実験手順が行われた：
２．６０ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）の配位子：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール、１．１０ｍｇ（０．００１６ｍｍｏｌ）の［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］_２、および１４０ｍｇ（０．３３２ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスホニウムジブロミドが、アルゴン下、１０ｍｌのトルエン中で一緒に混合され、その混合物が室温で３０分間攪拌された。一方、５ｍｌトルエン中の５８ｇ（０．２８３ｍｏｌ）の２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンが１００ｍｌのＳＳ３１６オートクレーブに入れられた。反応は正確に実施例７のように行われた。分析において、サンプルはアミンへの完全な変換を示した。高真空（１−２ｔｏｒｒ）で蒸留した後、純度９８％、Ｓ−異性体８８％（ｅｅ ７６％）の薄黄色オイルとして５７ｇの生成物を得た。

実施例１１：
配位子：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール（Ｉ）を使用した、２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンの水素化。
９．５０ｍｇ（０．０１８１ｍｍｏｌ）の配位子：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール、４ｍｇ（０．００５９ｍｍｏｌ）の［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］_２、および４９０ｍｇ（１．１６１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスホニウムジブロミドが、アルゴン下、１０ｍｌのトルエン中で一緒に混合され、その混合物が室温で３０分間攪拌された。一方、２０ｍｌトルエン中の２５０ｇ（１．２２ｍｏｌ）の２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンが４００ｍｌ容量のオートクレーブに入れられた。次いで触媒溶液がオートクレーブに入れられ、オートクレーブは水素で８０ｂａｒの圧力でパージされた。反応混合物は５０℃の温度に加熱された。１８時間の反応完了後、その集団を室温に冷却し、圧力を開放した。反応混合物をオートクレーブから取り出した。分析において、サンプルはアミンへの完全な変換を示した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空（１−２ｔｏｒｒ）で蒸留して、純度９８．５％、Ｓ−異性体８９％（ｅｅ ７８％）の薄黄色アミン２４５ｇを得た。

実施例１２：
配位子：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール（Ｉ）を使用した、２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンの水素化。
７．５０ｍｇ（０．０１４３ｍｍｏｌ）の配位子：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール、３ｍｇ（０．００４４ｍｍｏｌ）の［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］_２、および２９０ｍｇ（０．６８７３ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスホニウムジブロミドが、アルゴン下、１０ｍｌのトルエン中で一緒に混合され、その混合物が室温で３０分間攪拌された。一方、２０ｍｌトルエン中の２８０ｇ（１．３６６ｍｏｌ）の２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンが４００ｍｌ容量のオートクレーブに入れられた。次いで、触媒溶液がオートクレーブに入れられ、オートクレーブは水素で８０ｂａｒの圧力でパージされた。反応混合物は５０℃の温度に加熱された。１８時間の反応完了後、その集団を室温に冷却し、圧力を開放した。分析において、サンプルはアミンへの変換率９９％を示した。その物質がオートクレーブから取り出され、トルエンを蒸留除去した。クルード生成物を高真空（１−２ｔｏｒｒ）で蒸留して、純度９８％、Ｓ−異性体８９％（ｅｅ ７８％）の薄黄色生成物２７５ｇを得た。
全ての上記反応は５０℃の特定された温度および８０ｂａｒの特定された圧力で行われた。反応の温度および圧力を除いて、実施例７におけるのと正確に同じ量でさらなる実験が行われた。驚くべきことに、本発明の方法は、特に、５０℃の温度および８０ｂａｒの圧力で、より高い鏡像体過剰率、７６％以上を示すことが見いだされた。

実施例１３：
配位子：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール（Ｉ）を使用した、２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンの水素化。
反応の温度を除いて、この反応は実施例７におけるのと正確に同じ量で行われた。その温度は８０℃であった。反応は１８時間で完了し、その集団を室温に冷却し、圧力を開放した。分析において、サンプルはアミンへの完全な変換を示した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空（１−２ｔｏｒｒ）で蒸留して、純度９９％、収率９６．５％、Ｓ−異性体８５％（ｅｅ ７０％）の薄黄色のアミン２４．１ｇを得た。

実施例１４：
配位子：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール（Ｉ）を使用した、２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンの水素化。
反応の温度を除いて、この反応は実施例７におけるのと正確に同じ量で行われた。その温度は４０℃であった。反応は１８時間で完了し、その集団を室温に冷却し、圧力を開放した。分析において、サンプルはアミンへの変換率９５％を示した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空（１−２ｔｏｒｒ）で蒸留して、純度９５％、収率９５％、Ｓ−異性体８８％（ｅｅ ７６％）の薄黄色のアミン２４．０ｇを得た。

実施例１５：
配位子：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール（Ｉ）を使用した、２−エチル−Ｎ−（１−メトキシプロパン−２−イリデン）−６−メチルアニリンの水素化。
反応中の水素圧が１００ｂａｒであったことを除いて、この反応は実施例７におけるのと正確に同じ量で行われた。反応は１８時間で完了し、その集団を室温に冷却し、圧力を開放した。分析において、サンプルはアミンへの完全な変換を示した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空（１−２ｔｏｒｒ）で蒸留して、純度９８％、収率９６．６％、Ｓ−異性体８７％（ｅｅ ７４％）の薄黄色のアミン２４．１ｇを得た。

驚くべきことに、本発明のエナンチオマー選択的水素化方法においては、高価でない市販の配位子−触媒系を使用することは、イミンの水素化について高い変換効率を示し、その結果、本発明の方法は、高い水素圧において、目的生成物の鏡像体過剰率７６％以上を有する目的生成物への、出発物質の変換率９９％以上を可能にすることが見いだされた。
本発明の配位子を含む触媒系は、触媒系の生産性および活性に影響を及ぼすことなく、酢酸を使用しなくても、目的生成物の高い鏡像体過剰率を有する目的生成物への、出発物質の高い変換率を提供する。以下に示される表５（これは、何らかのやり方で本発明の範囲を限定することを意図していない）において示されるように、配位子Ｉは、望ましい変換率パーセンテージおよび鏡像体選択性で、優れたターンオーバー数を提供することがさらに見いだされた。

Claims (19)

1. 触媒系の存在下、所定の有機溶媒中で、高圧下で、式１を有するイミンを水素と接触させることを含み；
   前記触媒系が、イリジウムおよびロジウムから選択される金属またはその塩と錯体形成した配位子を含み；
   前記配位子が
   ａ． ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール；
   ｂ． （１Ｓ，４Ｓ，１１Ｒ）−１，１１−ビス−［（ジフェニルホスファニル）−メチル］−１１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−フェナジン；
   ｃ． （Ｒ）−３−ジ−（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ−２−（４−ジフェニルホスフィノ−２，５−ジメチルチエニル−３）−１，７，７−トリメチルビシクロ−［２．２．１］−ヘプト−２−エン；
   ｄ． （Ｓ）−２−［（ｏ−ジフェニルホスフィノ）−フェニル］−１−ジフェニルホスフィノ−フェロセン；
   ｅ． （Ｓ）−１−（ジフェニルホスフィノ）−２−（Ｓ）−（ｏ−ジフェニルホスフィノ−α−メトキシベンジル）フェロセン；
   ｆ． （＋）−（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（Ｒ）−１’，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］−エチルアミン；および
   ｇ． ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］−エチル−ジ（シクロヘキシル）−ホスフィン；
   を含む群から選択される；
   式１：
   

   

   を有するイミンを不斉水素化して、式２：
   

   

   を有するアミンを得る方法。
2. 式３：
   

   

   の化合物の製造方法であって；
   （ｉ）触媒系が、イリジウムおよびロジウムから選択される金属またはその塩と錯体形成した配位子を含み；
   前記配位子が
   ａ． ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール；
   ｂ． （１Ｓ，４Ｓ，１１Ｒ）−１，１１−ビス−［（ジフェニルホスファニル）−メチル］−１１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−フェナジン；
   ｃ． （Ｒ）−３−ジ−（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ−２−（４−ジフェニルホスフィノ−２，５−ジメチルチエニル−３）−１，７，７−トリメチルビシクロ−［２．２．１］−ヘプト−２−エン；
   ｄ． （Ｓ）−２−［（ｏ−ジフェニルホスフィノ）−フェニル］−１−ジフェニルホスフィノ−フェロセン；
   ｅ． （Ｓ）−１−（ジフェニルホスフィノ）−２−（Ｓ）−（ｏ−ジフェニルホスフィノ−α−メトキシベンジル）フェロセン；
   ｆ． （＋）−（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（Ｒ）−１’，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］−エチルアミン；および
   ｇ． ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］−エチル−ジ（シクロヘキシル）−ホスフィン；
   を含む群から選択される；
   触媒系の存在下、所定の有機溶媒中で、高圧下で、式１：
   

   

   を有するイミンを水素と接触させることにより、式１を有する前記イミンを不斉水素化して、式２：
   

   

   を有するアミンを得る工程；並びに
   （ｉｉ）所定の温度で、非極性溶媒中、塩基の存在下で、式２を有する前記アミンを塩化クロロアセチルと反応させる工程；
   を含む、式３の化合物の製造方法。
3. 式３：
   

   

   の化合物の製造方法であって；
   （ｉ）式４：
   

   

   の化合物を、式：ＣＨ_３ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を有するメトキシアセトンと反応させて、式１のイミン化合物を得る工程；
   （ｉｉ）触媒系が、イリジウムおよびロジウムから選択される金属またはその塩と錯体形成した配位子を含み；
   前記配位子が
   ａ． ［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−シクロペンチル］メタノール；
   ｂ． （１Ｓ，４Ｓ，１１Ｒ）−１，１１−ビス−［（ジフェニルホスファニル）−メチル］−１１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−フェナジン；
   ｃ． （Ｒ）−３−ジ−（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ−２−（４−ジフェニルホスフィノ−２，５−ジメチルチエニル−３）−１，７，７−トリメチルビシクロ−［２．２．１］−ヘプト−２−エン；
   ｄ． （Ｓ）−２−［（ｏ−ジフェニルホスフィノ）−フェニル］−１−ジフェニルホスフィノ−フェロセン；
   ｅ． （Ｓ）−１−（ジフェニルホスフィノ）−２−（Ｓ）−（ｏ−ジフェニルホスフィノ−α−メトキシベンジル）フェロセン；
   ｆ． （＋）−（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（Ｒ）−１’，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセニル］−エチルアミン；および
   ｇ． ［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］−エチル−ジ（シクロヘキシル）−ホスフィン；
   を含む群から選択される；
   触媒系の存在下、所定の有機溶媒中で、高圧下で、式１：
   

   

   を有するイミンを水素と接触させることにより、式１を有する前記イミンを不斉水素化して、式２：
   

   

   を有するアミンを得る工程；並びに
   （ｉｉｉ）所定の温度で、非極性溶媒中、塩基の存在下で、式２を有する前記アミンを塩化クロロアセチルと反応させる工程；
   を含む、式３の化合物の製造方法。
4. 高圧下で前記イミンを水素と接触させる工程が添加剤の存在下で行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記添加剤が、ジアダマンチルブチルホスホニウムヒドロヨージド（Ａ）、ジアダマンチルベンジルホスホニウムヒドロブロミド（Ｂ）、トリフェニルホスホニウムジヨージド（Ｃ）、イソプロピルトリフェニルホスホニウムヨージド（Ｄ）、トリフェニルホスホニウムジブロミド（Ｅ）、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（Ｆ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（Ｇ）、銅（ＩＩ）トリフラート（Ｈ）、イッテルビウム（ＩＩ）トリフラート（Ｉ）、トリフェニルホスホニウムジクロリド（Ｊ）を含む群から選択される、請求項４に記載の方法。
6. 前記イミンを水素と接触させる工程が、トルエン、１，４−ジオキサン、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどから選択される不活性有機溶媒中で行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記イミンの前記触媒系に対するモル比が約２００〜約５０００００である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記イミンを水素と接触させる工程が、約１０℃〜１００℃の温度で行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 式２の前記アミンが、約０℃〜約５℃の温度で塩化クロロアセチルと反応させられる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記イミンを水素と接触させる工程が、約５ｂａｒ〜約１５０ｂａｒの高い水素圧で行われる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. イリジウム金属またはその塩と錯体形成した、式：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィンメチル）−シクロペンチル］メタノールを有する配位子を含む触媒系の存在下、トルエン中で、約５０℃の温度で、約８０ｂａｒの高圧下で、式１を有するイミンを水素と接触させることを含む；
    式１：
    

    

    を有するイミンを不斉水素化して、式２：
    

    

    を有するアミンを得る方法。
12. 式３：
    

    

    の化合物の製造方法であって；
    （ｉ）イリジウム金属またはその塩と錯体形成した、式：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィンメチル）−シクロペンチル］メタノールを有する配位子を含む触媒系の存在下、トルエン中で、約５０℃の温度で、約８０ｂａｒの高圧下で、式１：
    

    

    を有するイミンを水素と接触させることにより、式１を有するイミンを不斉水素化して、式２：
    

    

    を有するアミンを得る工程；並びに
    （ｉｉ）所定の温度で、非極性溶媒中、塩基の存在下で、式２を有する前記アミンを塩化クロロアセチルと反応させる工程；
    を含む、式３の化合物の製造方法。
13. 式３：
    

    

    の化合物の製造方法であって；
    （ｉ）式４：
    

    

    の化合物を、式：ＣＨ_３ＯＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を有するメトキシアセトンと反応させて、式１のイミン化合物を得る工程；
    （ｉｉ）イリジウム金属またはその塩と錯体形成した、式：［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィンメチル）−シクロペンチル］メタノールを有する配位子を含む触媒系の存在下、トルエン中で、約５０℃の温度で、約８０ｂａｒの高圧下で、式１：
    

    

    を有するイミンを水素と接触させることにより、式１を有するイミンを不斉水素化して、式２：
    

    

    を有するアミンを得る工程；並びに
    （ｉｉｉ）所定の温度で、非極性溶媒中、塩基の存在下で、式２を有する前記アミンを塩化クロロアセチルと反応させる工程；
    を含む、式３の化合物の製造方法。
14. 前記式１を有するイミンを水素と接触させる工程が添加剤の存在下で行われる、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記添加剤がトリフェニルホスホニウムジブロミドである、請求項１４に記載の方法。
16. 前記式１のイミン化合物の前記触媒系に対する基質対触媒比が約５０００００以下である、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 実施例に関連する、本明細書において実質的に記載されるイミンの不斉水素化方法。
18. 実施例に関連する、本明細書において実質的に記載される、式３の化合物の製造方法。
19. 請求項１〜１８のいずれか１項に記載される方法に従って製造される、式３
    

    

    の化合物。