KR101240872B1 - 항혈관신생제로서 유용한 퀴나졸린 유도체의 말리에이트 염 - Google Patents

항혈관신생제로서 유용한 퀴나졸린 유도체의 말리에이트 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 AZD2171 말리에이트 염, AZD2171 말리에이트 염의 특정 결정질 형태, 이들의 제조 방법, 이들을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항혈관신생 및/또는 혈관 투과성 저감 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 이들의 용도와, 혈관신생 및/또는 혈관 투과성 증가와 관련된 질병 상태의 치료 방법에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

항혈관신생제로서 유용한 퀴나졸린 유도체의 말리에이트 염{MALEATE SALTS OF A QUINAZOLINE DERIVATIVE USEFUL AS AN ANTIANGIOGENIC AGENT}
본 발명은 AZD2171 말리에이트 염, AZD2171 말리에이트 염의 특정 결정질 형태, 이들의 제조 방법, 이들을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항혈관신생 및/또는 혈관 투과성 저감 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 이들의 용도와, 혈관신생 및/또는 혈관 투과성 증가와 관련된 질병 상태의 치료 방법에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
정상적인 혈관신생 과정은 배발달, 상처 치유 및 여성 생식 기능의 몇 가지 요소들을 포함하여 다양한 과정에 있어서 중요한 역할을 한다. 바람직하지 않은 또는 병리학적인 혈관신생은 당뇨병성 망막증, 건선, 암, 류마티즘성 관절염, 아테로마, 카포시 육종 및 혈관종을 비롯한 질병 상태와 관련되어 있다(Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). 혈관 투과성의 변화는 정상적인 생리적 과정과 병리학적인 생리적 과정 둘 다에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다(Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). 산성 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(aFGF & bFGF) 및 혈 관 내피 세포 성장 인자(VEGF)를 비롯하여 시험관내 내피 세포 성장 촉진 활성을 보유하는 몇 종의 폴리펩티드가 확인되었다. 그 수용체의 제한된 발현으로 인하여, FGF의 성장 인자 활성과는 달리 VEGF의 성장 인자 활성은 내피 세포에 대하여 비교적 특이적이다. 최근의 증거는 VEGF가 정상적 혈관신생 및 병리학적 혈관신생 둘 다(Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155)와 정상적 혈관 투과성 및 병리학적 혈관신생(Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024) 둘 다의 중요한 자극 인자임을 암시한다. 항체에 의한 VEGF의 격리에 의한 VEGF 작용의 길항효과는 종양 성장의 억제로 이어질 수 있다(Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).
수용체 티로신 키나제(RTK)는 세포의 원형질막을 관통하여 생화학적 신호를 전달하는 데 있어 중요하다. 이러한 막관통 분자는 원형질막 내의 분절을 통해 세포내 티로신 키나제 도메인에 연결된 세포외 리간드 결합 도메인으로 구성되는 것이 특징이다. 수용체에 대한 리간드의 결합은 수용체 회합형 티로신 키나제 활성의 자극으로 이어지고 이는 수용체 및 다른 세포내 분자 상의 티로신 잔기의 인산화를 유도한다. 티로신 인산화에 있어서의 이러한 변화는 신호 전달 캐스캐이드를 개시시켜 다양한 세포 반응을 유도한다. 오늘날까지, 아미노산 서열 상동성에 의해 정의된 19종 이상의 상이한 RTK 하위 부류가 확인되었다. 이들 하위 부류 중 하나는 현재 fms-유사 티로신 키나제 수용체, Flt-1, 키나제 삽입체 도메인 함유 수용체, KDR(Flk-1이라고도 칭함), 및 다른 fms-유사 티로신 키나제 수용체, Flt-4로 구성 되는 것으로 파악된다. 상기한 관련된 RTK, Flt-1 및 KDR 중 두 개는 고친화력으로 VEGF에 결합하는 것으로 확인되었다(De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). 이종성 세포에서 발현된 상기 수용체들에 대한 VEGF의 결합은 세포 단백질의 티로신 인산화 상태와 칼슘 흐름의 변화와 연관이 있는 것으로 확인되었다.
VEGF는 혈관형성 및 혈관신생을 위한 주요 자극 인자이다. 이 사이토카인은 내피 세포 증식, 프로테아제 발현 및 이동과, 모세관을 형성하는 세포의 후속 조직화를 유도함으로써 혈관 발생 표현형을 유도한다(Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162,1996.). 또한, VEGF는 현저한 혈관 투과성을 유도하여(Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. and Williams, B.J. Physiol. (Lond. ), 533: 263-272, 2001), 병리학적 혈관신생의 특징인 과투과성 미성숙 혈관 조직망의 형성을 촉진한다.
KDR의 활성화만으로 내피 세포 증식, 이동 및 생존과 혈관 투과성의 유도를 비롯하여 VEGF에 대한 주요 표현형 반응 전부를 촉진하기에 충분한 것으로 확인되 었다(Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buttner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).
VEGF의 효과를 억제하는 화합물은 암(백혈병, 다발성 골수종 및 림프종을 포함함), 당뇨병, 건선, 류마티즘성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신부전, 아테로마, 동맥 혈전증, 자가 면역 질환, 급성 염증, 과잉 흉터 형성 및 유착, 자궁내막증, 림프부종, 기능 장애성 자궁 출혈 및 황반 변성을 비롯하여 망막 혈관 증식을 동반한 안 질환의 치료에 유용하다.
VEGF 수용체 티로신 키나제의 억제제인 퀴나졸린 유도체는 WO 00/47212에 기재되어 있다. 이 화합물 AZD2171은 WO 00/47212(실시예 240 참조)에 예시되어 있으며, 하기 화학식 I의 4-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린이다.
화학식 I
Figure 112006052093290-pct00001
AZD2171은 WO 00/47212 및 본원에서 후술하는 시험관내 (a) 효소 및 HUVEC 분석에서 우수한 활성을 나타낸다. 효소 분석에서, 분리된 KDR(VEGFR-2) 및 Flt-1(VEGFR-1) 티로신 키나제 활성에 대한 AZD2171 IC50 값은 각각 < 2 nM 및 5±2 nM이었다. AZD2171은 VEGF에 의해 자극된 내피 세포 증식을 강력하게 억제하나(HUVEC 분석에서 IC50 값 = 0.4±0.2 nM), 기저층의 내피 세포 증식은 > 1250배 더 높은 농도에서 두드러지게 억제하지 않는다(IC50 값 > 500 nM). 후술하는 생체내 (c) 고형 종양 모델에서의 Calu-6 종양 이종이식편의 성장은 1.5, 3 및 6 mg/kg/day의 AZD2171을 매일 1회 경구 처리한 지 28일 후에 49%**, 69%*** 및 91%*** 억제되었다(P** < 0.01, P*** < 0.0001; 단측 t-검정).
약학적 활성 화합물의 보다 안정한 형태, 예를 들어 보다 안정한 결정질 형태는 상업적 규모의 제제화 및 가공에 바람직하다. 그 이유는 사용된 형태의 안정성이 더 클수록 압축과 같은 제제화 과정 중에 다른 형태로 전환될 위험이 적어지기 때문이다. 이는 나아가 최종 제제의 특성, 예컨대 정제의 용해율, 활성 성분의 생체이용률의 예측성을 더 크게 한다. 보다 안정한 형태의 활성 성분을 이용하면 제제의 물성을 더 잘 제어할 수 있다.
AZD2171 유리 염기 (4-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린)은 주변 조건 하에서 결정질 일수화물이다. 시차 주사 열량(DSC) 분석을 후술하는 방법에 따라 수행되었으며, 수분 손실 및 용융으로 인하여 95℃∼170℃ 사이에서 광폭의 흡열 피크를 나타낸다(도 1). 열 중량 측정(TGA) 분석(이하에 상세히 설명함)은 80℃∼115℃에서 4.02%의 중량 손실을 보여준다(도 1). 칼 피셔 수분 분석(이하에서 상세히 설명함)은 3.9%의 수치를 산출하는데, 이는 모든 중량 손실이 수분 손실에 의한 것임을 제시한다.
DSC의 개시/피크 온도 값은 기계마다 샘플마다 약간씩 변동이 있을 수 있으므로, 인용된 값들은 절대값으로 간주해서는 안된다.
AZD2171 유리 염기는 CuKa 방사선을 이용하여 측정된 하기의 2θ 값 중 적어도 하나를 제공하는 것이 특징이다: 18.3 및 20.8. AZD2171 유리 염기는 도 2에서와 같이 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것이 특징이다. 10개의 가장 현저한 피크를 하기 표 1에 제시하였다.
[표 1]
AZD2171 유리 염기에 대한 가장 현저한 10개의 X-선 분말 회절 피크
각 2-시타(2θ) 강도 카운트 상대 강도
18.287 100 vs
20.807 66.7 vs
27.277 48.9 vs
23.370 42.8 vs
14.684 39.8 vs
25.070 37.6 vs
13.966 32.2 vs
21.711 26.6 vs
22.898 23.1 vs
26.790 22.9 vs

vs = 매우 강함
AZD2171 유리 염기의 샘플을 탈수하였을 때, 예를 들어 100℃로 가열하였을 때, 그 샘플은 비결정질이 되고(도 3) 그 후 재수화되지 않으며 후에 비결정질로 남는다. 이것은, AZD2171 유리 염기가 특정 공정, 예를 들어 입자 크기 축소(예컨 대 밀링), 벌크 약물의 건조, 제제화, 제조 과정 중에 탈수될 수 있기 때문에 AZD2171 유리 염기를 약학 조성물로서 제제화할 경우에 문제점으로 작용할 수 있다. AZD2171 유리 염기를 약학 조성물로서 제제화하기 위해서는, 일정 시점에서 입자 크기를 축소시킬 필요가 있으며, 이것은 탈수 위험을 수반할 수 있고 따라서 비결정질 물질이 형성될 위험이 있다. 이는 AZD2171 유리 염기 일수화물 샘플을 미분화에 의해 입자 크기를 축소시킨 다음, 그것을 분석하여 비결정질 물질을 관찰함으로써 조사하였다. 도 4는 AZD2171 유리 염기의 입자 크기 축소 과정에서 비결정질 물질이 실제로 형성됨을 보여준다. 이는 피크의 광폭화와 비결정질 "봉(hump)"의 형성에 의해 확인된다 - 도 4 참조. AZD2171 유리 염기의 비결정질 또는 반결정질 형태는 제조 공정에서의 문제점 및 재현 불가능한 생체이용률을 야기할 수 있다.
유리 염기와는 다르고 개선된 고체 상태 특성을 보유하는 또 다른 형태의 AZD2171의 동정이 본 발명의 주제이다.
다른 형태의 한 예는 AZD2171의 염이다. WO 00/47212에서는, 이 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 그러한 염을 형성하기에 충분할 정도로 염기성인 그 발명의 화합물의 산 부가 염을 포함할 수 있다고 기재하고 있다. 그러한 산 부가 염은 약학적으로 허용되는 음이온을 제공하는 무기 또는 유기 산과의 염, 예컨대 수소 할로겐화물, 특히 염산 또는 브롬화수소산 또는 황산 또는 인산, 또는 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 염을 포함한다고 기재하고 있다. 또한 WO 00/47212는 당해 발명의 화합물이 충분히 산성인 경우, 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 양이온을 제공하는 무기 또는 유기 염기와 형성할 수 있다고 기재하고 있다. 무기 또는 유기 염기와의 그러한 염은 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염을 포함한다고 기재하고 있다.
WO 00/47212에서 바람직한 염은 염산염 및 브롬화수소산염이며, 특히 염산염이다.
그러나 WO 00/47212 어디에도 이 문헌에 개시된 특정 화합물의 특정 염이 놀라울 정도로 유익한 특성을 보유한다는 점은 언급하고 있지 않다.
본 발명자들은 AZD2171의 말리에이트 염이 유리 염기와 지금까지 테스트된 다른 염들에 비하여 개선된 고체 상태 특성을 보유하는 유익한 특성을 갖는 AZD2171의 안정한 형태라는 예기치 않았던 놀라운 사실을 발견하였다.
AZD2171 말리에이트는 쉽게 결정화되며, 결정도가 높고, 비흡습성이며, 약물 대 반대 이온의 재현 가능한 화학량론비가 1:1이다.
예를 들어 AZD2171 말리에이트는 쉽게 결정화되며, 결정도가 높고, 비흡습성이며, 약물 대 반대 이온의 재현 가능한 화학량론비가 약 1:1이다.
AZD2171의 몇 가지 염이 제조되었고 그 중 7종, 즉 말로네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말리에이트, 타르타레이트, 아디페이트 및 말레이트가 결정질인 것으로 확인되었다. 이들 7종의 염의 고체 상태 특성을 테스트하여 그 결과를 하기 표 2에 기재하였다.
[표 2]
AZD2171 염의 특성
염 결정질
(유/무)		 약물 : 반대
이온
화학량론비a 		80% RH에서의
수분 함량b 		수화물 형성
의 증거b
(유/무)		 다형체의 수c
말로네이트 유 - - 유 ≥3
숙시네이트 유 1:0.63 11.4 무 ≥2
푸마레이트 유 1:0.5 3.5 무 ≥3
말리에이트 유 1:1 0.4 무 ≥2
타르타레이트 유 1:0.75 9.3 무 ≥1
아디페이트 유 1:0.75 - 무 ≥3
말레이트 유 - 7.7 유 -

a 1H NMR 스펙트럼 데이터로부터의 약물 : 반대 이온 화학량론비
b 80% 상대 습도(RH)에서의 수분 함량. 증기 수착 연구(관찰된 이력 현상 및 수분 흡수) 또는 열 중량 측정 분석(TGA)으로부터의 수화의 증거
c 시차 주사 열량 측정(DSC) 열분석도로부터의 다형성의 증거. '비흡습성'이란 용어는 80% RH에서 < 1% 수분 흡수를 의미한다.
AZD2171 말리에이트 염은, 7종의 염 중에서, 결정화가 가능하였고, 유일하게 비흡습성 염이었으며, 결정도가 높고, 약물 : 반대 이온의 재현 가능한 화학량론비가 1:1인 것으로 확인되었기 때문에 다른 염들에 비해 놀라울 정도로 더 우수하다.
예를 들어, AZD2171 말리에이트는 유일하게 비흡습성 염이고, 결정도가 높았으며, 약물 : 반대 이온의 화학량론비가 약 1:1인 것으로 확인되었다.
AZD2171 말리에이트 염은 비결정질 물질을 실질적으로 함유하지 않으며, AZD2171 유리 염기보다 제제화가 더 용이하고 재현성이 우수한 투여 결과를 제공할 것으로 예측할 수 있다. "비결정질 물질을 실질적으로 함유하지 않는"이란 비결정질 물질의 양이 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 보다 바람직하게는 2% 미만임을 의미한다.
AZD2171 말리에이트 염은 비흡습성이어서 미분화와 같은 과정 중에 활성 성분의 중량 변화와 관련된 임의의 문제를 방지하거나 감소시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, AZD2171의 말리에이트 염이 제공된다.
AZD2171 말리에이트는 두 결정질 형태, 즉 A형과 B형을 갖는다.
본 발명에 따르면, 제1 결정질 형태, 즉 A형의 AZD2171의 말리에이트 염이 제공된다.
AZD2171 말리에이트 A형은 CuKa 방사선을 이용하여 측정시, 다음과 같은 2 θ 값, 즉 21.5 및 16.4 중 적어도 하나를 제공하는 것이 특징이다. AZD2171 말리에이트 A형은 도 5에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것이 특징이다. 가장 현저한 10개의 피크를 하기 표 3에 기재하였다.
[표 3]
AZD2171 말리에이트 A형에 대한 가장 현저한 10개의 X-선 분말 회절 피크
각 2-시타(2θ) 강도 카운트 상대 강도
21.522 100 vs
16.366 78.3 vs
24.381 73.7 vs
20.721 71.7 vs
25.025 71.5 vs
16.921 55.5 vs
12.085 44.1 vs
22.177 42.2 vs
17.444 40.7 vs
17.627 39.1 vs

vs = 매우 강함
본 발명에 따르면, 제1 결정질 형태, 즉 A형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 약 2-θ = 21.5°에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제1 결정질 형태, 즉 A형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 약 2-θ = 16.4°에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제1 결정질 형태, 즉 A형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 약 2-θ = 21.5° 및 16.4 °에서 적어도 2개의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제1 결정질 형태, 즉 A형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 약 2-θ = 21.5, 16.4, 24.4, 20.7, 25.0, 16.9, 12.1, 22.2, 17.4 및 17.6°에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제1 결정질 형태, 즉 A형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 도 5에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제1 결정질 형태, 즉 A형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 2-θ = 21.5°± 0.5°2-θ에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제1 결정질 형태, 즉 A형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 2-θ = 16.4°± 0.5°2-θ에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제1 결정질 형태, 즉 A형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 2-θ = 21.5°및 16.4°에서 2 이상의 특이적 피크를 가지며 상기 값은 ± 0.5°2-θ일 수 있는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제1 결정질 형태, 즉 A형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 2-θ = 21.5, 16.4, 24.4, 20.7, 25.0, 16.9, 12.1, 22.2, 17.4 및 17.6°에서 특이적 피크를 가지며 상기 값은 ± 0.5°2-θ일 수 있는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제1 결정질 형태, 즉 A형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 2-θ = 21.5 °에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제1 결정질 형태, 즉 A형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 2-θ = 16.4 °에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제1 결정질 형태, 즉 A형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 2-θ = 21.5° 및 16.4°에서 적어도 2개의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제1 결정질 형태, 즉 A형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 2-θ = 21.5, 16.4, 24.4, 20.7, 25.0, 16.9, 12.1, 22.2, 17.4 및 17.6°에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제1 결정질 형태, 즉 A형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 도 5에 도시된 바와 동일한 X-선 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
DSC 분석은 AZD2171 말리에이트 A형이 198.3℃에서의 용융 개시 및 200.08℃에서의 피크를 나타내는 고융점 고체임을 보여준다(도 6).
예를 들어 DSC 분석은 AZD2171 말리에이트 A형이 약 198.3℃에서의 용융 개시 및 약 200.08℃에서의 피크를 나타내는 고융점 고체임을 보여준다.
본 발명에 따르면, 제2 결정질 형태, 즉 B형의 AZD2171의 말리에이트 염이 제공된다.
AZD2171 말리에이트 B형은 CuKa 방사선을 이용하여 측정시, 다음과 같은 2 θ 값, 즉 24.2 및 22.7 중 적어도 하나를 제공하는 것이 특징이다. AZD2171 말리에이트 B형은 도 8에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 것이 특징이다. 가장 현저한 10개의 피크를 하기 표 4에 기재하였다.
[표 4]
AZD2171 말리에이트 B형에 대한 가장 현저한 10개의 X-선 분말 회절 피크
각 2-시타(2θ) 강도 카운트 상대 강도
24.156 100 vs
22.740 84.3 vs
15.705 64.0 vs
11.995 63.7 vs
27.087 60.9 vs
25.032 56.8 vs
17.724 37.7 vs
15.044 35.4 vs
23.102 34.5 vs
12.625 34.2 vs

vs = 매우 강함
본 발명에 따르면, 제2 결정질 형태, 즉 B형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 약 2-θ = 24.2°에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제2 결정질 형태, 즉 B형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 약 2-θ = 22.7°에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제2 결정질 형태, 즉 B형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 약 2-θ = 24.2° 및 22.7°에서 적어도 2개의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제2 결정질 형태, 즉 B형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 약 2-θ = 24.2, 22.7, 15.7, 12.0, 27.1, 25.0, 17.7, 15.0, 23.1 및 12.6°에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제2 결정질 형태, 즉 B형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 도 8에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제2 결정질 형태, 즉 B형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 2-θ = 24.2°± 0.5°2-θ에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제2 결정질 형태, 즉 B형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 2-θ = 22.7°± 0.5°2-θ에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제2 결정질 형태, 즉 B형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 2-θ = 24.2°및 22.7°에서 2 이상의 특이적 피크를 가지며 상기 값은 ± 0.5°2-θ일 수 있는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제2 결정질 형태, 즉 B형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 2-θ = 24.2, 22.7, 15.7, 12.0, 27.1, 25.0, 17.7, 15.0, 23.1 및 12.6°에서 특이적 피크를 가지며 상기 값은 ± 0.5°2-θ일 수 있는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제2 결정질 형태, 즉 B형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 2-θ = 24.2 °에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제2 결정질 형태, 즉 B형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 2-θ = 22.7 °에서 적어도 하나의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제2 결정질 형태, 즉 B형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 2-θ = 24.2° 및 22.7°에서 적어도 2개의 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제2 결정질 형태, 즉 B형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 2-θ = 24.2, 22.7, 15.7, 12.0, 27.1, 25.0, 17.7, 15.0, 23.1 및 12.6°에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
본 발명에 따르면, 제2 결정질 형태, 즉 B형의 AZD2171의 말리에이트 염으로서, 도 8에 도시된 바와 동일한 X-선 회절 패턴을 나타내는 염이 제공된다.
DSC 분석은 AZD2171 말리에이트 B형이 194.43℃에서의 용융 개시 및 195.97℃에서의 피크를 나타내는 고융점 고체임을 보여준다(도 9).
예를 들어 DSC 분석은 AZD2171 말리에이트 B형이 약 194.43℃에서의 용융 개시 및 약 195.97℃에서의 피크를 나타내는 고융점 고체임을 보여준다.
B형은 A형에 비해 준(準)안정성을 보인다(B형의 융점 및 융해열은 A형의 융점 및 융해열보다 낮다). A형은 열역학적으로 보다 안정한 형태이다. A형과 B형의 혼합물은 40℃에서 4일 동안 메탄올 중에서 슬러리화하면 A형으로 전환된다(도 10).
A형은 B형에 비해 바람직하다.
AZD2171 말리에이트는 비흡습성이며, 80% 상대 습도에서 1% 미만의 수분을 흡수한다(도 7).
상세한 NMR 데이터는 실시예 1의 말리에이트 염 제법 다음에 제시하며, 화학량론적 데이터에 대하여 1:1의 비를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, AZD2171의 디말리에이트 염이 제공된다. 디말리에이트 염은 AZD2171 유리 염기 1 몰에 말레산 2 몰을 첨가하여 형성할 수 있다.
본 발명이 AZD2171 유리 염기의 결정질 형태, 즉 AZD2171 말리에이트 A형 또는 AZD2171 말리에이트 B형에 관한 것이라고 기술될 때, 결정도는 편리하게는 약 60%를 초과하고, 더욱 편리하게는 약 80%를 초과하며, 바람직하게는 약 90%를 초과하고, 보다 바람직하게는 약 95%를 초과한다. 가장 바람직하게는 결정도는 약 98%를 초과한다.
AZD2171 말리에이트 염 A형 및 B형은 각각 도 5 및 도 8에 도시된 X-선 분말 패턴과 실질적으로 동일한 X-선 분말 패턴을 나타내며, 실질적으로 각각 표 3 및 표 4에 제시된 10개의 가장 현저한 피크(각 2-θ 값)를 나타낸다. X-선 분말 패턴의 2-θ 값은 기계에 따라 또는 샘플에 따라 약간 변동될 수 있기 때문에, 인용된 값들을 절대값으로 간주해서는 안된다.
측정 조건(예컨대 사용된 장치 또는 기계)에 따라 하나 이상의 측정 오차를 갖는 X-선 분말 회절 패턴이 얻어질 수 있는 것으로 알려져 있다. 특히, X-선 분말 패턴의 강도는 측정 조건에 따라 변동이 있을 수 있는 것으로 일반적으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 AZD2171 말리에이트 염 형태는 도 5 및 8에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 동일한 X-선 회절 패턴을 제공하는 결정체에만 한정되는 것은 아니며, 도 5 및 8에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 제공하는 어떠한 결정체도 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해되어야 한다. X-선 분말 회절 분야의 기술자라면 X-선 회절 분말 패턴의 실체를 판단할 수 있다.
X-선 분말 회절 분야의 기술자라면, 피크의 상대 강도가, 예를 들어 샘플의 분석에 영향을 미칠 수 있는, 비-단일 종횡비 및 크기가 30 마이크론 이상인 그레인에 의해 영향을 받을 수 있음을 이해할 것이다. 당업자라면 또한 반사 위치가, 회절계에서 샘플이 위치하는 정확한 높이와 회절계의 제로 보정에 의해 영향을 받을 수 있음을 이해할 것이다. 샘플의 표면 평면성 또한 작은 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 제시된 회절 패턴 데이터는 절대값으로 간주해서는 안된다(Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).
일반적으로, X-선 분말 회절 패턴에서의 회절각의 측정 오차는 약 5% 이하, 특히 ±0.5°2-θ이며, 그러한 측정 오차 정도는 도 2, 3, 4, 5, 8 및 10에서의 X-선 분말 회절 패턴을 고려하고 표 1, 3 및 4를 판독할 때 참작되어야 한다. 또한, 강도는 실험 조건과 샘플 제법(바람직한 배향)에 따라 변동이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
불확실함을 피하기 위해, 'AZD2171 말리에이트 염' 및 'AZD2171의 말리에이트 염'과 같은 용어는 AZD2171 말리에이트 염의 각각의 모든 형태를 의미하는 것인 반면, 'AZD2171 말리에이트 A형'은 A형으로서 알려진 특정 결정질 형태를 의미하고, 'AZD2171 말리에이트 B형'은 B형으로서 알려진 특정 결정질 형태를 의미하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 상기에 정의된 바와 같은 AZD2171 말리에이트 염을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
이 조성물은 경구 투여에 적합한 형태(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서), 흡입 투여에 적합한 형태(예를 들어, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸), 취입 투여에 적합한 형태(예를 들어, 미분된 분말), 비경구 주사에 적합한 형태(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 투여를 위한 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀션), 국소 투여에 적합한 형태(예를 들어, 크림, 연고, 젤, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 또는 직장 투여에 적합한 형태(예를 들어, 좌약)일 수 있다. 바람직하게는 AZD2171 말리에이트 염은 경구 투여한다. 일반적으로 상기 조성물들은 통상적인 부형제를 사용하여 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 단위 제형으로서 제공하는 것이 유익하다. AZD2171 말리에이트는 일반적으로, 동물 체면적 1 평방 미터당 1∼50 mg 범위의 단위 투여량, 예를 들어 인간의 경우 체중 1 kg당 약 0.03∼1.5 mg 범위의 단위 투여량으로, 온혈 동물에게 투여된다. 예를 들어 0.01∼1.5 mg/kg, 예를 들어 0.05∼0.75 mg/kg, 바람직하게는 0.03∼0.5 mg/kg 범위의 단위 용량이 이용되며, 이 용량은 일반적으로 치료 유효량이다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형은 일반적으로, 예를 들어 1∼50 mg의 활성 성분을 함유한다. 바람직하게는 0.03∼0.5 mg/kg 범위의 1일 용량이 이용된다. 특정 질병 상태의 치료 또는 예방적 처치에 요구되는 용량의 크기는 치료되는 숙주, 투여 경로 및 치료되는 질병의 심각성에 따라 당연히 달라질 것이다. 따라서 최적 용량은 임의의 특정 환자를 치료하는 의사가 결정할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 치료법에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 상기에 정의된 바와 같은 AZD2171 말리에이트 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징은 의약으로서 사용하기 위한 상기에 정의된 바와 같은 AZD2171 말리에이트 염, 편리하게는 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항혈관신생 및/또는 혈관 투과성 저감 효과를 생성하기 위한 의약에 사용하기 위한 상기에 정의된 바와 같은 AZD2171 말리에이트 염이 제공된다.
따라서 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항혈관신생 및/또는 혈관 투과성 저감 효과를 생성하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 상기에 정의된 바와 같은 AZD2171 말리에이트 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 치료를 요하는 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항혈관신생 및/또는 혈관 투과성 저감 효과를 생성하는 방법으로서, 상기에 정의된 바와 같은 AZD2171 말리에이트 염의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
AZD2171 말리에이트 염은 항혈관신생제 및/또는 혈관 투과성 저감제이며, 단독 요법으로서 이용될 수도 있고, 또는 AZD2171 말리에이트 이외에도, 1종 이상의 다른 물질 및/또는 치료제와 병용될 수 있다. 이러한 병용 요법은 치료제의 개별 성분들을 단독으로, 순차저으로 또는 독립적으로 투여함으로써 실시할 수 있다. 의학 종양학 분야에서는, 개개의 암 환자를 치료하기 위해 여러 형태의 치료법을 조합하여 이용하는 것이 일반적인 관행이다. 의학 종양학에서, AZD2171 말리에이트 염 이외의 그러한 병용 요법의 다른 성분(들)은 수술, 방사능 요법 또는 화학 요법일 수 있다. 상기 화학 요법은 3 가지 주요 부류의 치료제를 포함할 수 있다:
(i) 다른 항혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것(예를 들어, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 bevacizumab[AvastinTM]), 상기에 정의된 것과는 다른 메카니즘으로 작용하는 것들(예를 들어, 리노마이드, 인테그린 αγβ3 기능의 억제제, 안지오스타틴, 라족신, 탈리도마이드)과, 혈관 표적화제(예를 들어, 콤브레타스타틴 포스페이트 및 국제 특허 출원 공보 WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, W0 02/04434 및 W0 02/08213에 개시된 화합물) 및 국제 특허 출원 공보 WO 99/02166에 개시된 혈관 손상제(예를 들어 N-아세틸콜린-O-포스페이트), 상기 문헌들은 모두 본원에서 참고로 인용함);
(ii) 세포 증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐(예를 들어 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제(예를 들어 풀베스트란트), 프로게스토겐(예를 들어 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들어 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항프로게스토겐, 항안드로겐(예를 들어 플루타마이드, 닐루타마이드, 비칼루타마이드, 사이프로테론 아세테이트), LHRH 효현제 및 길항제(예를 들어 고세렐린 아세테이트, 루프롤라이드, 부세렐린), 5α-리덕타제의 억제제(예를 들어 피나스테라이드), 침윤 방지제(예를 들어 메탈로프로테인아제 억제제, 예컨대 마리마스타트 및 우로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 억제제) 및 성장 인자 기능의 억제제(예를 들어 혈소판 유래 성장 인자 및 간세포 성장 인자를 포함하는 성장 인자), 예컨대 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체(예를 들어 항-erbb2 항체 trastuzumab [HerceptinTM] 및 항-erbb1 항체 cetuximab [C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 표피 세포 성장 인자 패밀리의 억제제(예를 들어 EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(gefitinib, AZD 1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(erlotinib, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033) 및 세린/트레오닌 키나제 억제제); 및
(iii) 의학 종양학에서 사용되는 항증식제/항신생물제 및 이들의 조합물, 예컨대 대사 길항 물질(예를 들어 항엽산제, 예컨대 메토트렉세이트, 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실, 테가퍼, 퓨린 및 아데노신 유사체, 사이토신, 아라비노사이드); 항종양 항생제(예를 들어 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신); 백금 유도체(예를 들어 시스플라틴, 카르보플라틴); 알킬화제(예를 들어 질소 머스터드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 니트로소우레아, 티오테파); 항유사분열제(예를 들어 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 택소이드, 예컨대 택솔, 택소테레); 토포이소머라제 억제제(예를 들어 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포사이드 및 테니포사이드, 암사크린, 토포테칸, 캄토테신 및 이리노테칸); 효소(예를 들어 아스파라기나제); 및 티미딜레이트 신타제 억제제(예를 들어 랠티트렉세드); 추가적인 유형의 화학요법제는 하기의 것들을 포함한다:
(iv) 생물학적 반응 조절제(예를 들어 인터페론);
(v) 항체(예를 들어 edrecolomab);
(vi) 안티센스 치료제, 예를 들어 상기에 열거된 표적에 대한 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(vii) 유전자 치료 요법, 예를 들어 비정상적 p53 또는 비정상적 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 비정상적 유전자를 대체하기 위한 요법, GDEPT 요법(gene-directed enzyme pro-drug therapy; 유전자 유도 효소 프로드럭 요법), 예컨대 사이토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 이용하는 요법 및 화학요법 또는 방사선 요법에 대한 환자의 내성을 증가시키는 요법, 예컨대 다제 내성 유전자 요법; 및
(viii) 면역 치료 요법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 요법, 예컨대 인터루킨-2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인을 이용하는 형질감염법, T-세포 아네르기(무반응)를 감소시키는 요법, 형질감염시킨 면역 세포, 예컨대 사이토카인으로 형질감염시킨 수지상 세포를 이용하는 요법, 사이토카인으로 형질감염시킨 종양 세포주를 이용하는 요법 및 항-이디오타입 항체를 이용하는 요법.
예를 들어 상기의 병용 치료법은 상기에 정의된 바와 같은 AZD2171 말리에이트 염과 WO 99/02166에 개시된 혈관 표적화제, 예컨대 N-아세틸콜치놀-O-포스페이트(WO 99/02166의 실시예 1)를 동시에, 또는 순차적으로 또는 독립적으로 투여하여 실시할 수 있다.
WO 01/74360에는 항혈관신생제가 항고혈압제와 병용될 수 있다고 개시하고 있다. 본 발명의 염 역시 항고혈압제와 병용하여 투여할 수 있다. 항고혈압제는 혈압을 강하시키는 약제이다(참고 문헌: 본원에서 참고로 인용하는 WO 01/74360).
따라서 본 발명에 따르면 상기에 정의된 바와 같은 AZD2171 말리에이트 염과 항고혈압제의 조합물의 치료 유효량을 인간을 비롯한 온혈 동물에게 투여하하는 것을 포함하는 혈관신생과 관련된 질병 상태의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물의 혈관신생과 관련된 질병 상태의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 상기에 정의된 바와 같은 AZD2171 말리에이트 염과 항고혈압제의 조합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물의 혈관신생과 관련된 질병 상태의 치료를 위한 상기에 정의된 바와 같은 AZD2171 말리에이트 염과 항고혈압제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물에서 항혈관신생 및 혈관 투과성 저감 효과를 생성하는 방법으로서, 상기에 정의된 바와 같은 AZD2171 말리에이트 염과 항고혈압제의 유효량을 상기 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 인간을 비롯한 온혈 동물의 항혈관신생 및/또는 혈관 투과성 저감 효과를 생성하기 위한 의약의 제조를 위한 상기에 정의된 바와 같은 AZD2171 말리에이트 염과 항고혈압제의 조합물의 용도가 제공된다.
바람직한 항고혈압제는 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제), 안지오텐신 II 수용체 길항제(A-II 길항제), 이뇨제, 베타-아드레날린성 수용체 차단제(β-차단제), 혈관 확장제 및 알파-아드레날린성 수용체 차단제(α-차단제)이다. 특정 항고혈압제는 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제), 안지오텐신 II 수용체 길항제(A-II 길항제) 및 베타-아드레날린성 수용체 차단제(β-차단제), 특히 칼슘 채널 차단제이다.
전술한 바와 같이 AZD2171 말리에이트 염은 이의 항혈관신생 및/또는 혈관 투과성 저감 효과로 인하여 유용하다. AZD2171 말리에이트 염은 암, 당뇨병, 건선, 류마티즘성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 림프부종, 급성 및 만성 신부전, 아테로마, 동맥 혈전증, 자가 면역 질환, 급성 염증, 과잉 흉터 형성 및 유착, 자궁내막증, 림프부종, 기능 장애성 자궁 출혈 및 노화로 인한 황반 변성을 비롯하여 망막 혈관 증식을 동반한 안 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 암은 어떠한 조직에도 영향을 미칠 수 있으며, 백혈병, 다발성 골수종 및 림프종을 포함한다. 특히, 본 발명의 상기 화합물은 결장, 유방, 전립성, 폐 및 피부의 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 유익하게 늦출 수 있을 것으로 기대된다. 특히, 본 발명의 상기 화합물은 백혈병, 다발성 골수종 및 림프종을 비롯하여 VEGF와 관련된 임의의 형태의 암과, VEGF와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장, 특히 그 성장 및 확산이 VEGF에 크게 의존하는 종양의 성장, 예를 들어 결장, 유방, 전립선, 폐, 외음부 및 피부의 종양과 같은 특정 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다.
본원에 정의된 AZD2171 말리에이트 염은, 치료용 의약에 사용되는 용도 이외에도, 신규 치료제 탐색의 일환으로서, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험 동물에 있어 VEGF 수용체 티로신 키나제 활성의 억제제 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화 과정에 있어서의 약리학적 수단으로서도 유용하다.
WO 00/47212에 기술되어 있고 AZD2171을 테스트하는 데 이용되는 분석법은 다음과 같다:
(a) 시험관내 수용체 티로신 키나제 억제 테스트
이 분석은 테스트 화합물의 티로신 키나제 활성의 억제 능력을 측정한다. VEGF, FGF 또는 EGF 수용체 세포질 도메인을 코딩하는 DNA는 전체 유전자 합성에 의해(Edwards M, International Biotechnology Lab 5 (3), 19-25, 1987) 또는 클로닝에 의해 얻을 수 있다. 그 후 이 유전자들은 적절한 발현 시스템에서 발현시켜 티로신 키나제 활성을 보유하는 폴리펩티드를 얻을 수 있다. 예를 들어, 곤충 세포에서 재조합 단백질을 발현시켜 얻은 VEGF, FGF 및 EGF 수용체 세포질 도메인은 고유의 티로신 키나제 활성을 발현하는 것으로 확인되었다. VEGF 수용체Flt-1(Genbank 수탁 번호 X51602)의 경우, Shibuya 등의 문헌[Oncogene, 1990, 5 : 519-524)에 개시된, 메티오닌 783에서 시작하여 종결 코돈을 포함하는 세포질 도메인의 대부분을 코딩하는 1.7 kb의 DNA 단편을 cDNA로부터 분리하여 배큘로바이러스 전환 벡터(예를 들어 pAcYM1[참고 문헌: The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King and R.D. Possee, Chapman and Hall, 1992] 또는 pAc360 또는 pBlueBacHis[Invitrogen Corporation에서 시판])로 클로닝하였다. 이 재조합 구성체를 바이러스 DNA(예, Pharmingen BaculoGold)와 함께 곤충 세포[예를 들어 스포돕테라 프루기페르다 21(Sf21)]로 동시 형질감염시켜 재조합 배큘로바이러스를 제조하였다(재조합 DNA 분자의 조립을 위한 상세한 방법 및 재조합 배큘로바이러스의 제법 및 사용에 관한 상세한 설명은, 예를 들어 Sambrook 등(1989)의 문헌[Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press] 및 O'Reilly 등(1992)의 문헌[Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W.H. Freeman and Co, New York]을 참조할 수 있다). KDR(Genbank 수탁 번호 L04947)의 경우, 메티오닌 806에서 시작하는 세포질 단편을 유사한 방식으로 클로닝하고 발현시켰다.
cFlt-1 티로신 키나제 활성의 발현을 위해서는, Sf21 세포를 플라크-순수 cFlt-1 재조합 바이러스로 감염수(MOI) 3으로 감염시키고 48 시간 후에 회수하였다. 회수된 세포는 빙냉 인산염 완충 염수(PBS)(10 mM 인산나트륨 pH 7.4, 138 mM 염화나트륨, 2.7 mM 염화칼륨)로 세척하고 그 후 빙냉 HNTG/PMSF(20 mM Hepes pH 7.5, 150 mM 염화나트륨, 10% v/v 글리세롤, 1% v/v Triton X100, 1.5 mM 염화마그네슘, 1 mM 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르) N,N,N',N'-테트라아세트산(EGTA), 1 mM PMSF(페닐메틸설포닐 플루오라이드)에 재현탁시켰다. 상기 PMSF는 10,000,000개 세포당 1 ml HNTG/PMSF를 사용하여 새로 제조한 100 mM 메탄올 용액으로부터 사용 직전에 첨가한다. 이 현탁액을 13,000 rpm, 4℃에서 10분 동안 원심분리하고, 그 상청액(효소 농축물)을 수거하여 -70℃에 나누어 보관하였다. 농축 효소의 새로운 각각의 회분은 효소 희석제(100 mM Hepes pH 7.4, 0.2 mM 나트륨 오르토바나데이트, 0.1% v/v Triton X100, 0.2 mM 디티오트레이톨)를 사용하여 희석하여 분석에서 적정하였다. 전형적 회분의 경우, 농축 효소는 효소 희석제를 사용하여 1:2000으로 희석하고, 희석된 효소 50 ㎕를 각 분석 웰에 사용한다.
기질 용액의 농축액은 티로신을 포함하는 랜덤 공중합체, 예를 들어 폴리 (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1(Sigma P3899)로부터 제조하여, PBS 중의 1 mg/ml 농축액으로서 -20℃에 저장하고, 플레이트 코팅을 위해 PBS로 1:500으로 희석하였다.
분석 전날, 희석된 기질 용액 100 ㎕를 분석 플레이트(Nunc maxisorp 96웰 면역 플레이트)의 모든 웰에 분주하고, 플레이트를 밀봉하여 4℃에서 밤새 보관하였다.
분석 당일날, 기질 용액은 버리고, 분석 플레이트 웰을 PBST(0.05% v/v Tween 20을 함유하는 PBS)로 1회 세척하고 50 mM Hepes pH 7.4로 1회 세척하였다.
테스트 화합물은 10% 디메틸설폭시드(DMSO)로 희석하고, 희석된 화합물 25 ㎕를 세척된 분석 플레이트의 웰로 옮겼다. 8 μM 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP)를 함유하는 40 mM 염화망간(II) 25 ㎕를 모든 테스트 웰에 첨가하되, 단 "바탕값" 대조군 웰에는 ATP 없이 염화망간(II)만 첨가하였다. 반응을 개시시키기 위하여, 새로 희석한 효소 50 ㎕를 각 웰에 첨가하고 플레이트를 실온에서 20분 동안 항온처리하였다. 그 후 액체를 버리고 웰을 PBST로 2회 세척하였다. 0.5% w/v 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 PBST에 1:6000으로 희석한, 마우스 IgG 항-포스포티로신 항체(Upstate Biotechnology Inc. 제품 번호 05-321) 100 ㎕를 각 웰에 첨가하고 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 항온처리한 후, 액체를 버리고 웰을 PBST로 2회 세척하였다. 0.5% w/v BSA를 함유하는 PBST에 1:500으로 희석한, 호스 래디쉬 퍼옥시다제(HRP)에 접합된 양 항-마우스 Ig 항체(Amersham 제품 번호 NXA931) 100 ㎕를 첨가하고, 그 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 항온처리한 후, 액체를 버리고 웰을 PBST로 2회 세척하였다. 새로이 제조한, 50 mM 포스페이트-시트레이트 완충액 pH 5.0 + 0.03% 나트륨 퍼보레이트[증류수 100 ml당 나트륨 퍼보레이트(PCSB) 캡슐(Sigma P4922)을 사용하여 1 포스페이트 시트레이트 완충액으로 제조함] 50 ml 중에 50 mg ABTS정(Boehringer 1204 521) 1개를 사용하여 새로 제조한 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤즈티아졸린-6-설폰산)(ABTS) 용액 100 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 그 후, 플레이트 판독 분광광도계를 사용하여 405 nm에서 측정 시, "전체" 대조군 웰의 흡광도 값이 약 1.0이 될 때까지 실온에서 20∼60분 동안 항온처리하였다. "바탕값"(ATP 없음) 및 "전체"(화합물 없음) 대조군 값을, 효소 활성을 50% 억제하는 테스트 화합물의 희석 범위를 결정하는 데 이용하였다.
(b) 시험관내 HUVEC 증식 분석
이 분석은 테스트 화합물이 인간 배꼽 정맥 내피 세포(HUVEC)의 성장 인자 자극 증식을 억제하는 능력을 측정한다.
HUVEC 세포는 MCDB 131(Gibco BRL) + 7.5% v/v 태아 소 혈청(FCS) 중에서 분리하고, MCDB 131 + 2% v/v FCS + 3 ㎍/ml 헤파린 + 1 ㎍/ml 히드로코티손 중에 함유된 상태로, 96웰 플레이트의 웰당 1000개 세포의 농도로 플레이트에 분주하였다(2∼8회 계대 배양시). 최소 4 시간 후, 이 세포에 VEGF(3 ng/ml) 및 화합물을 투여하였다. 그 후 배양액을 7.5% CO2 하에 37℃에서 4일 동안 항온처리하였다. 4일째, 삼중수소-티미딘(Amersham 제품 번호 TRA61)을 웰당 1 μCi로 배양액에 펄싱하고 4 시간 동안 항온처리하였다. 96웰 플레이트 회수기(Tomtek)를 사용하여 세포를 회수한 후, 베타 플레이트 카운터를 사용하여 삼중수소의 혼입량을 분석하였다. cpm으로 나타낸 세포로의 방사능 혼입량은 성장 인자에 의해 자극된 세포 증식의 화합물에 의한 억제를 측정하는 데 이용하였다. 이 방법은 또한 기본 HUVEC 성장(즉, 외인성 VEGF를 첨가하지 않은, MCDB 131 + 2% v/v FCS + 3 ㎍/ml 헤파린 + 1 ㎍/ml 히드로코티손 중에서의 내피 세포 증식)에 대한 화합물 영향을 평가하는 데 이용하였다.
(c) 시험관내 고형 종양 질환 모델
이 테스트는 화합물이 고형 종양 성장을 억제하는 능력을 측정한다.
암컷 무흉선 스위스 nu/nu 마우스의 옆구리에, 마우스 1 마리당 무혈청 배양 배지 중의 50% (v/v) Matrigel 용액 100 ㎕ 중의 1 x 106 Calu-6 세포를 피하 주사하여, CaLu-6 종양 이종이식편을 이식하였다. 세포 이식 10일 후, 유사한 그룹 평균 용적을 얻을 수 있도록 마우스를 8∼10개의 군으로 분배하였다. 종양은 베니어 캘리퍼를 사용하여 측정하였고 용적은 하기 식으로 계산하였다: (l x w) x √(l x w) x (π/6) [식 중, l은 최대 직경이고, w는 최장 길이에 수직인 직경임). 테스트 화합물은 최소 21일 동안 1일 1회 경구 투여하였고 대조군 동물들에게는 화합물 희석제를 투여하였다. 종양은 주 2회 측정하였다. 성장 억제 정도는 스튜던츠 T 검정 및/또는 맨-휘트니 순위합 검정을 이용하여 처리군에 대하여 대조군의 평균 종양 용적을 비교하여 계산하였다. 화합물 처리의 억제 효과는 p < 0.05일 때 유의성이 있는 것으로 간주하였다.
상기에 정의된 바와 같은 AZD2171 말리에이트 염은 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용될 수 있는 것으로 알려진 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 방법들은, 예를 들어 본원에서 참고로 인용하는 국제 특허 출원 공보 WO 00/47212에 예시된 방법들을 포함한다. 이러한 방법은 또한, 예를 들어 고상 합성법을 포함한다. 이러한 방법들은 본 발명의 추가 특징으로서 제공되며 이하에 기술한다. 필요한 출발 물질은 유기 화학 분야의 표준 절차에 의해 얻을 수 있다. AZD2171 유리 염기는 WO 00/47212에 기재된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있다(특히 WO 00/47212의 실시예 240 참조). 대안으로, 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 일반적인 기술 수준 내이며 예시된 방법과 유사한 방법에 의해 얻을 수 있다.
하기의 방법 (a), (b) 및 (c)는 본 발명의 추가 특징을 구성한다.
AZD2171 말리에이트 염 A형의 합성
(a) 이 방법은 본 발명의 추가적인 측면을 제공하며, 예를 들어 하기의 단계 (i)∼(vi)을 포함한다:
(i) AZD2171 유리 염기를 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
(ii) 말레산의 수용액을 첨가하거나 유기 용매 중의 말레산 용액을 첨가하는 단계;
(iii) 자발적 핵 형성 반응이 일어나도록 하는 단계;
(iv) 경우에 따라, 형성된 AZD2171 A형 및 B형의 결정질 혼합물을 분리하는 단계;
(v) 모든 AZD2171 말리에이트가 A형이 될 때까지(X-선 분말 회절로 측정 시)(예를 들어 4일이 소요될 수 있음), 용매(예, 메탄올) 중에 상기 혼합물을 슬러리화하는 단계; 및
(vi) 형성된 결정질 고체를 분리하는 단계.
(b) 제2의 방법인 이 방법은 본 발명의 추가적인 측면을 제공하며, 예를 들어 하기의 단계 (i)∼(iv)를 포함한다:
(i) AZD2171 유리 염기를 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
(ii) 말레산의 수용액을 첨가하거나 유기 용매 중의 말레산 용액을 첨가하는 단계;
(iii) 예를 들어 가열하거나 더 많은 용매를 첨가하여 용액을 형성하고 AZD2171 말리에이트 A형의 시드(seed)를 첨가하여 AZD2171 말리에이트의 결정화를 개시하는 단계; 및
(iv) 형성된 결정질 고체를 분리하는 단계.
상기 방법 (a) 및 (b)의 단계 (i)의 경우, 필요하다면 용해가 일어날 때까지 혼합물을 환류 가열할 수 있다. 대안으로, 고체 물질 전부가 어느 정도 용해된다면, 혼합물을, 예를 들어 용매의 환류 온도 미만의 온도까지 가열할 수 있다. 가온 혼합물을 여과하여 소량의 불용성 물질을 제거할 수 있음을 이해할 것이다.
상기 방법 (a) 및 (b)의 단계 (i)의 경우, 유기 용매는 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 이소프로판올인 것이 바람직하다.
상기 방법 (a) 및 (b)의 단계 (ii)의 경우, 유기 용매는 알콜, 예를 들어 메탄올인 것이 바람직하다.
(c) AZD2171 말리에이트 염 B형의 합성
이 방법은 본 발명의 또 다른 측면을 제공하며, 예를 들어 하기의 단계 (i)∼(iv)를 포함한다:
(i) AZD2171 말리에이트를 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
(ii) AZD2171 말리에이트가 NMP에서보다 낮은 용해도를 나타내는 용매(예, 톨루엔 또는 에틸 아세테이트)에 상기 용액을 첨가하는 단계;
(iii) AZD2171 말리에이트 B형의 결정화가 일어나도록 하는 단계; 및
(iv) 형성된 결정질 고체를 분리하는 단계.
상기 방법 (c)에서 바람직한 유기 용매는 가용성이 큰 용매, 예컨대 1-메틸-2- 피롤리디논이다.
상기 방법 (c)의 단계 (i)의 경우, 용해가 일어날 때까지 필요하다면 혼합물을 환류 가열할 수 있다. 대안으로, 고체 물질 전부가 어느 정도 용해된다면, 혼합물을, 예를 들어 용매의 환류 온도 미만의 온도까지 가열할 수 있다. 가온 혼합물을 여과하여 소량의 불용성 물질을 제거할 수 있음을 이해할 것이다.
상기 방법 (a), (b) 및 (c)에서, 형성된 결정질 고체는 임의의 통상적인 방법, 예를 들어 여과에 의해 분리할 수 있다.
이하에서는 본 발명을 하기의 비제한적인 실시예, 데이터 및 도면에 의해 예시하며, 다른 언급이 없다면 다음과 같이 정의된다:
(i) 증발은 진공 하에서의 회전식 증발로 수행하였고, 후처리 절차는 여과에 의해 건조제와 같은 잔류 고체를 제거한 후에 수행하였다.
(ii) 수율은 단지 예시를 위해 제시한 것으로서 반드시 얻을 수 있는 최대 수율을 나타내는 것은 아니다.
(iii) 융점은 보정하지 않았으며, Mettler DSC820e를 이용하여 측정하였다.
(iv) 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵(일반적으로 양성자) 자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트럼 기법에 의해 확인하였다; 양성자 자기 공명 화학적 이동값은 델타 스케일로 측정하였고 피크 다중선은 다음과 같이 표시된다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; m, 다중선; br, 광폭; q, 사중선, quin, 오중선; 모든 샘플은 d6-DMSO 중 300K에서 Bruker DPX 400 MHz, 16 스캔, 펄스 반복 시간 10초로 하여 처리하였다.
(v) 중간체는 일반적으로 완전히 분석하지는 않았으며, 순도는 NMR 분석에 의해 측정하였다.
(vi) 하기의 약어를 사용하였다:
DMSO 디메틸설폭시드
NMP 1-메틸-2-피롤리디논
실시예 1: AZD2171 말리에이트 A형
비활성 질소 분위기 하에, AZD2171 미정제 유리 염기(4.52 g)(예를 들어 WO 00/47212의 실시예 240에 기재된 바와 같이 제조함)를 이소프로판올(58. 8 mL)로 슬러리화하였다. 이 혼합물을 15분 동안 환류 가열하여 투명한 암색의 용액을 얻었다. 이 혼합물을 75℃로 냉각시키고 목탄(0.226 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 온도로 재가열하고 환류 하에 1 시간 동안 유지하였다. 그 후 이 혼합물을 고온 여과하였다. 목탄 필터 고형물을 고온의 이소프로판올(9 mL)로 세척하였다. 여과물과 세척액을 합하여 그 온도를 55℃로 조정하고 사전 여과된 물(2.17 mL) 중의 말레산(1.173 g) 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 이전에 결정화되었던 미정제 유리 염기가 첨가 중에 용해되었다. 세척수(0.9 mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 55℃에서 15분 동안 유지하고 AZD2171 말리에이트 A형의 시드(0.023 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 55℃에서 4 시간 동안 유지하였다. 4 시간의 유지 시간 동안 결정화가 안정화되었다. 이 혼합물을 8 시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 0℃에서 최소 8 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 여과하였다. 고형물은 이소프로판올(9 mL)로 세척하였다. 이 고형물을 50℃ 진공 오븐에서 건조시켜 4-( [4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일]옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시) 퀴나졸린 말리에이트 A형을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼: (400 MHz, DMSO): 11.36 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 4.33 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.26-3.3.70 (b, 4H), 2.44, (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 2.02 (m, 4H).
m.p.: DSC 분석: 198.3℃에서 용융 개시 및 200.08℃에서 피크
실시예 2: AZD2171 말리에이트 A형
비활성 질소 분위기 하에서, 용기 1에서 AZD2171 미정제 유리 염기(23.0 g)(예를 들어 WO 00/47212의 실시예 240에 기재된 대로 제조함)를 메탄올(223 mL) 중에서 슬러리화하였다. 이 혼합물을 진공 하에 유지하여 탈기시킨 후, 질소로 진공을 해제하였다. 이 과정을 5회 반복하였다. 그 후 이 슬러리를 환류 가열하고 환류 하에 15분 동안 유지시켜 투명한 암갈색의 용액을 얻었다. 이 용액을 60℃로 냉각시킨 후 Celite(등록상표) 패드(4.00 g)에 통과시켜 여과하여 용기 2에 주입하였다. Celite(등록상표) 패드는 고온(60℃) 메탄올(78 mL)로 세척하고, 여과물은 다시 용기 2에 주입하였다.
그 후 용기 1에 메탄올(111 mL)을 투입하고, 이를 0℃로 냉각시켰다. 그 후 용기 1에 말레산(5.50 g)을 투입하고, 말레산이 용해될 때까지 그 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다.
그 후 용기 1의 내용물을, 온도를 52℃ 이상으로 유지하면서, 인-라인 필터에 통과시켜 용기 2에 투입하였다. AZD2171 말리에이트 A형의 시드(0.0454 g)를 55℃에서 용기 2에 첨가하고, 이 혼합물을 55℃에서 3 시간 동안 유지하였다. 그 후 이 혼합물을 7 시간에 걸쳐 40℃로 냉각시킨 후, 6 시간에 걸쳐 -5℃로 추가 냉각시켰다. 고체를 여과하고 -5℃에서 메탄올(1OO mL)로 세척하였다. 생성물을 24 시간 동안 진공 하에 건조시켜 4-([4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일]옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 말리에이트 A형을 얻었다.
실시예 3: AZD2171 말리에이트 B형
AZD2171 말리에이트 A형(2.31 g)을 가온(∼50℃) NMP에 용해시켰다. 이 용액을 상온에서 2분에 걸쳐 톨루엔(23 mL)에 적가하였다. 그 후 처음에 고체로서 침전된 물질이 오일로 변했으며, 그 후 다시 고체로 되었다. 상온에서 10분간 교반한 후, 고체를 여과하고 톨루엔(10 mL)으로 세척하였다. 이 고체를 상온에서 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜 4-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 말리에이트 B형을 얻었다.
m.p.: DSC 분석: 194.43℃에서 용융 개시 및 195.97℃에서 피크
도면의 간단한 설명
도 1: AZD2171 유리 염기 일수화물에 대한 DSC 및 TGA 열분석도 - 가로축은 온도(℃)를 나타내고 세로축은 열 흐름/% 중량 손실을 나타낸다.
도 2: AZD2171 유리 염기에 대한 X-선 분말 회절 패턴 - 가로축은 2θ 값을 나타내고 세로축은 상대 선 강도(카운트)를 나타낸다.
도 3: 100℃로 가열된 AZD2171 유리 염기 일수화물에 대한 X-선 분말 회절 패턴 - 가로축은 2θ 값을 나타내고 세로축은 상대 선 강도(카운트)를 나타낸다.
도 4: 미분된 AZD2171 유리 염기에 대한 X-선 분말 회절 패턴 - 가로축은 2θ 값을 나타내고 세로축은 상대 선 강도(카운트)를 나타낸다.
도 5: AZD2171 말리에이트 염 A형에 대한 X-선 분말 회절 패턴 - 가로축은 2θ 값을 나타내고 세로축은 상대 선 강도(카운트)를 나타낸다.
도 6: AZD2171 말리에이트 A형에 대한 DSC 열분석도 - 가로축은 온도(℃)를 나타내고 세로축은 흡열 유량(밀리와트(mW))을 나타낸다.
도 7: 25℃에서의 AZD2171 말리에이트 A형 증기 수착 흡열 곡선 - 가로축은 목표 상대 습도(RH)(%)를 나타내고 세로축은 건조 질량 변화율(%)을 나타낸다.
도 8: AZD2171 말리에이트 B형에 대한 X-선 분말 회절 패턴 - 가로축은 2θ 값을 나타내고 세로축은 상대 선 강도(카운트)를 나타낸다.
도 9: AZD2171 말리에이트 B형에 대한 DSC 열분석도 - 가로축은 온도(℃)를 나타내고 세로축은 흡열 유량(밀리와트(mW))을 나타낸다.
도 10: AZD2171 말리에이트 슬러리 실험에 대한 X-선 분말 회절 패턴 - 가로축은 2θ 값을 나타내고 세로축은 상대 선 강도(카운트)를 나타낸다.
이용된 기법의 상세한 설명
X-선 분말 회절
[표 5]
% 상대 강도* 정의
25∼100 vs(매우 강함)
10∼25 s(강함)
3∼10 m(중간)
1∼3 w(약함)

* 상대 강도는 고정 슬릿으로 측정된 회절 패턴으로부터 유도된 것임
분석 장치: Siemens D5000
X-선 분말 회절 스펙트럼은 결정질 염의 샘플을 Siemens 단일 실리콘 결정체(SSC) 웨이퍼 마운트에 설치하고 현미경 슬라이드를 사용하여 이 샘플을 박층으로 넓게 도포하여 측정하였다. 이 샘플은 30 rpm으로 회전시키고(계측값 통계치를 향상시키기 위해), 1.5406Å의 파장으로 40 mA 및 40 kV에서 작동하는 장형의 구리 미세 초점 튜브에 의해 발생되는 X-선을 조사하였다. 시준된 X-선원을 V20에서 설정된 자동 가변 발산 슬릿에 통과시키고 반사된 방사선은 2 mm 산란방지 슬릿 및 0.2 mm 감지기 슬릿을 통과하도록 유도하였다. 이 샘플을 θ-θ 방식으로 2∼40°2-θ 범위에 걸쳐 0.02°2θ 증분(연속 스캔 방식)으로 1초 동안 노출시켰다. 처리 시간은 31분 41초였다. 이 장치에는 감지기로서 신틸레이션 카운터를 장착하였다. 컨트롤 및 데이터 캡쳐는 Diffract+ 소프트웨어로 구동되는 Dell Optiplex 686 NT 4.0 워크스테이션으로 실시하였다. X-선 회절 패턴 분야의 기술자라면 피크의 상대 강도가, 예를 들어, 샘플의 분석에 영향을 줄 수 있는, 비-단일 종횡비 및 크기가 30 마이크론 이상인 그레인에 의해 영향을 받을 수 있음을 알 것이다. 당업자라면 또한 반사 위치가 회절계 내에 샘플이 위치하는 정확한 높이와 회절계의 제로 보정에 의해서도 영향을 받을 수 있음을 알 것이다. 샘플의 표면 평면성은 역시 동일한 영향을 줄 수 있다. 따라서, 제시된 회절 패턴 데이터는 절대값으로 간주되어서는 안된다.
여과/미분화
미분화하기 전에, 알루미늄 스테인레스강 여과재를 사용하여 AZD2171 유리 염기를 여과하고, 그 염기를 생성물 수집에 사용하고 수동으로 미분화기에 바로 공급하였다. 약 7.5 g의 AZD2171 유리 염기를 여과하였다.
S/S 라이닝 처리된 깨끗한 2" 미분화기를 사용하였다.
수동 공급 속도: 약 2/3 g/분
분쇄 기압 범위 10/20 psi(0.67/1.33 대기압)
벤투리(venturi) 기압 범위 20/25 psi(1.33/1.67 대기압).
동적 증기 수착
분석 장치: 표면 측정 시스템 동적 증기 수착 분석기
25℃에서 석영 홀더에 포함된 약 5 mg의 물질을 하기의 상대 습도(RH)에서 함습 질소에 노출시켰다: 0, 20, 40, 60, 80, 95, 80, 60, 40, 20, 0% RH, 이중으로 수행.
시차 주사 열량 측정
분석 장치: Mettler DSC820e.
관통구가 있는 뚜껑이 구비된 40 ㎕ 알루미늄 팬에 포함된 일반적으로 5 mg 미만의 물질을 25∼325℃의 온도 범위에서 분당 10℃의 일정한 가열 속도로 가열하였다. 질소를 이용한 퍼지 기체를 사용하였다 - 유량: 100 ml/분.
열 중량 측정 분석
분석 장치: Mettler TG851.
70 ㎕ 알록스(산화알루미늄) 도가니에 포함된 일반적으로 3∼12 mg의 물질을 25∼325℃의 온도 범위에서 분당 10℃의 일정한 가열 속도로 가열하였다. 헬륨을 이용한 퍼지 기체를 사용하였다 - 유량: 50 ml/분.
칼 피셔 함수량
분석 장치: Mitsubishi 수분 측정기 CA-05.
일반적으로 약 50 mg의 물질을 사용하였다.

Claims (21)

  1. 결정질 형태 A형인 4-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린의 말리에이트 염으로서, 상기 염은 2-θ = 21.5°, 16.4°, 24.4°, 20.7°, 25.0°, 16.9°, 12.1°, 22.2°, 17.4° 및 17.6°에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 가지며, 상기 값은 ± 0.5°2-θ일 수 있는 것인, 결정질 형태 A형인 4-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린의 말리에이트 염.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 염은 도 5에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 결정질 형태 A형인 4-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린의 말리에이트 염.
  5. 결정질 형태 B형인 4-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린의 말리에이트 염으로서, 상기 염은 2-θ = 24.2°, 22.7°, 15.7°, 12.0°, 27.1°, 25.0°, 17.7°, 15.0°, 23.1° 및 12.6°에서 특이적 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 나타내며, 상기 값은 ± 0.5°2-θ일 수 있는 것인, 결정질 형태 B형인 4-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린의 말리에이트 염.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제5항에 있어서, 상기 염은 도 8에 도시된 X-선 분말 회절 패턴과 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것인, 결정질 형태 B형인 4-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린의 말리에이트 염.
  9. 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 제1항 또는 제4항에 따른, 결정질 형태 A형인 4-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린의 말리에이트 염을 포함하는, 암 치료를 위한 약학 조성물.
  10. 약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 제5항 또는 제8항에 따른, 결정질 형태 B형인 4-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린의 말리에이트 염을 포함하는, 암 치료를 위한 약학 조성물.
  11. 제1항 또는 제4항에 기재된 결정질 형태 A형의 4-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린의 말리에이트 염을 제조하는 방법으로서,
    (i) 4-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 유리 염기를 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    (ii) 말레산의 수용액을 첨가하거나 유기 용매 중의 말레산 용액을 첨가하는 단계;
    (iii) 자발적 핵형성 반응이 일어나도록 하는 단계;
    (iv) 모든 4-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 말리에이트가 A형이 될 때까지 혼합물을 용매 중에서 슬러리화하는 단계; 및
    (v) 이렇게 형성된 결정질 고체를 분리하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  12. 제1항 또는 제4항에 기재된 결정질 형태 A형의 4-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린의 말리에이트 염을 제조하는 방법으로서,
    (i) 4-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 유리 염기를 유기 용매에 용해시켜 용액을 형성하는 단계;
    (ii) 말레산의 수용액을 첨가하거나 유기 용매 중의 말레산 용액을 첨가하는 단계;
    (iii) 용액을 얻고 4-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 말리에이트 A형의 시드(seed)를 첨가하여 4-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 말리에이트 A형의 결정화를 개시하는 단계; 및
    (iv) 이렇게 형성된 결정질 고체를 분리하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
  13. 제5항 또는 제8항에 기재된 결정질 형태 B형의 4-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린의 말리에이트 염을 제조하는 방법으로서,
    (i) 4-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 말리에이트를 1-메틸-2-피롤리돈에 용해시키는 단계;
    (ii) 4-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 말리에이트가 1-메틸-2-피롤리돈에서보다 낮은 용해도를 갖는 용매에 상기 용액을 첨가하는 단계;
    (iii) 4-((4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일)옥시)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린 말리에이트 B형의 결정화가 일어나도록 하는 단계; 및
    (iv) 이렇게 형성된 결정질 고체를 분리하는 단계
    를 포함하는 제조 방법.
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  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
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