KR101238074B1 - ｃ-ＭＥＴ 키나제 결합 단백질 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 c-MET 또는 이의 일부분에 결합하는 단량체 도메인을 포함하는 폴리펩티드에 관한 것이다.
c-MET 키나제 결합 단백질, LDL(Low Density Lipoprotein) 수용체 클래스 A 단량체

Description

ｃ-ＭＥＴ 키나제 결합 단백질{c-MET KINASE BINDING PROTEINS}
관련 출원의 상호참조
본원은 2004 년 6 월 17 일자 미국 특허 출원 제 10/871,602 호의 계속 출원인 2004 년 9 월 30 일자 미국 특허 출원 제 10/957,351 호의 계속 출원으로서, 이들 각 출원의 내용은 참조를 목적으로 본원에 전체로서 수록되어 있다.
간세포 성장 인자/분산 인자(HGF/SF)는 간충직 (mesenchyme) 유래의 다면발현성(pleiotropic) 인자로서 세포 성장, 세포 이동 및 각종 세포의 형태 발생을 조절하고, 배아 세포의 전개 및 유기발생 과정에서 형태발생 조직간 상호작용에 대응하는 상피세포-간충직 간의 상호작용을 중재한다. HGF 는 최초에 간세포의 잠재 유사분열물질 (mitogen)로 확인되었지만, 그 외에도 또한 맥관 형성 성장 인자라고 동정되었다.
Met는 1980 년대에 처음 온코겐으로 확인되었으며 HGF 수용체이다. 프로토-온코겐 c-MET 는 수용체 티로신 키나제를 코드화하는 것으로 발견되 었다. HGF 처리에 반응하여, 다음과 같은 다양한 활성이 관찰된다: 수용체의 포스포릴화 반응, 신호발생 중간체 Gab-1/Grb2 의 도킹, P13K, ERK 1 및 2, 및 AKT 같은 키나제 활성화의 종결 등이다. 이러한 활성은 세포 성장, 생존, 이동 및 신생혈관 생성 (neovascularisation) 등에 도움을 준다.
수용체 티로신 키나제 Met 및 그의 리간드 간세포 성장인자/스캐터 인자(HGF/SF)의 부적절한 발현이나 신호 발생은 광범위한 인간 종양에 있어서 공격적 표현형 및 나쁜 임상적 예후와 연루되어 있다.
네 가지의 확인된 세포주가 암에 대한 c-MET 의 역할과 밀접한 관련이 있다 :
첫째로, HGF 및/또는 MET를 전위적(ectopically)으로 과발현하는 생쥐와 인간 세포주는 무갑상선 생쥐(athymic nude mice)에서 종양발생형 혹은 전이형이 된다. 둘째로, 인간 종양 세포에서의 MET 또는 HGF 발현의 하향 조절시 상기 종양 발생 잠재력을 감소시킨다. 수용체나 리간드를 형질전환 유전자로서 발현하는 생쥐 모델은 각종 종양 및 전이성 종양을 발생시킨다. 셋째로, 수많은 연구 결과, HGF 및/또는 MET는 암 및 기타 종류의 인간 종괴 및 이의 전이성 종양에서 충분히 발현하며 HGF 및/또는 MET의 과잉발현 또는 오발현(misexpression)은 나쁜 예후와 상호 관련이 있는 경우가 많다. 넷째로, 산발적 및 유전적 형태의 인간 신장 유두상 암으로 발견된 활성적인 돌연변이로부터, 암에 MET를 관련시키는 명백한 증거를 얻는다.
발명의 요약
본 발명은 c-MET 에 결합하는 단량체 도메인을 가진 폴리펩티드를 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 단량체 도메인은 30 내지 50 개의 아미노산으로 이루어진 비-자연발생적 단량체 도메인으로서 ; 적어도 하나의 이황화물 결합을 포함하고 ; 선택적으로, 이온에 결합된다.
또다른 실시형태에서, 상기 단량체 도메인은 LDL 수용체 A 형 단량체 도메인이다. 또다른 실시형태에서, 상기 단량체 도메인은 다음의 서열을 가진 LDL 수용체 A 형 단량체 도메인이다:
Figure 112010039064029-pct00092

여기에서 X 는 모든 아미노산이다.
몇몇 실시형태에서, 폴리펩티드는 c-MET 에 결합하는 적어도 하나의 단량체 도메인 및 단지 6 개의 단량체 도메인을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, c-MET 에 결합하는 폴리펩티드는 2 개 이상의 단량체 도메인을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 폴리펩티드는 또한 혈액 인자에 대한 결합특이성을 가진 제 2 의 단량체 도메인을 포함하며 따라서, 폴리펩티드가 동물에 주입되면 혈액 인자-결합 단량체 도메인이 결핍된 폴리펩티드의 혈청 반감기와 비교하여 상대적으로 이것의 혈청 반감기를 증대시킨다. 몇몇 실시형태에서, 제 2 단량체 도메인은 면역글로불린(IgG)에 결합되고 상기 제 2 단량체 도메인은 다음으로부터 선택된 서열을 가진 LDL 수용체 A 형 단량체 도메인이며 :
Figure 112010039064029-pct00093

여기에서 X 는 모든 아미노산이다.
몇몇 실시형태에서, 제 2 단량체 도메인은 면역글로불린(IgG)에 결합되고 상기 제 2 단량체 도메인은 다음의 서열을 가진 LDL 수용체 A 형 단량체 도메인이며 ;
Figure 112010039064029-pct00094
여기에서 X 는 모든 아미노산이고, 괄호안의 아미노산은 단일 위치의 또다른 아미노산이다. 몇몇 실시형태에서, 제 2 단량체 도메인은 다음을 포함한다 :
Figure 112010039064029-pct00095

Figure 112010039064029-pct00096

몇몇 실시형태에서, 제 2 단량체 도메인은 다음을 포함한다 :
Figure 112010039064029-pct00097
몇몇 실시형태에서, c-MET 에 대한 하나 이상의 단량체 도메인의 결합은 MET의 이량체화를 저해한다. 몇몇 실시형태에서, 하나 이상의 단량체 도메인이 c-MET 의 세마(sema) 도메인에 결합되고 따라서 c-MET 에 대한 MET 리간드의 결합을 방해한다.
몇몇 실시형태에서, 폴리펩티드는 하나 이상 및 6 개 이하의 단량체 도메인을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 폴리펩티드는 2 개 이상의 단량체 도메인을 포함하며 상기 단량체 도메인은 링커에 의해 링크되어 있다. 몇몇 실시형태에서, 상기 링커는 4 내지 12 개의 아미노산 길이이다.
몇몇 실시형태에서, 단량체 도메인은 각각 35 내지 45 개의 아미노산으로 되어 있다.
몇몇 실시형태에서, 각 단량체 도메인은 2 개의 이황화물 결합을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 각 단량체 도메인은 3 개의 이황화물 결합을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 이 이온은 금속 이온이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 이온은 칼슘 이온이다.
몇몇 실시형태에서, 하나 이상의 단량체 도메인은 LDL-수용체 A 도메인로부터 유래한다. 몇몇 실시형태에서, 하나 이상의 단량체 도메인은 EGF-유사 도메인으로부터 유래한다.
몇몇 실시형태에서, 단량체는 서열내 10 % 이상의 아미노산이 시스테인이고 ; 및/또는 25 % 이상의 아미노산이 비-자연발생적 아미노산인 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 c-MET 에 결합된 폴리펩티드를 확인하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 이 방법은 c-MET 에 대한 친화성을 위해 폴리펩티드의 라이브러리를 스크리닝하는 단계 ; 및 c-MET 에 결합하는 하나 이상의 단량체 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 선택하는 단계를 포함하고, 상기의 단량체는 비-자연발생적 단량체 도메인이며 ; 하나 이상의 이황화물 결합을 포함하고 ; 또한 이온에 결합되는 것을 특징으로 한다.
몇몇 실시형태에서, 선택된 폴리펩티드는 다음을 포함하는 단량체 도메인이다 :
Figure 112010039064029-pct00160
몇몇 실시형태에서, 선택된 단계는 HGF-중재된 세포 증식 및/또는 이동을 감소시키는 폴리펩티드를 선택하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 동물의 종양 성장을 방해하는 폴리펩티드를 선택하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 단량체 도메인은 서열내 10 % 이상의 아미노산이 시스테인이고 ; 및/또는 25 % 이상의 아미노산이 비-자연발생적 아미노산인 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 선택된 폴리펩티드의 단량체 도메인을 제 2 단량체 도메인에 연결하여 다량체의 라이브러리를 형성하고 각 다 량체는 2 개 이상의 단량체 도메인을 포함하는 단계 ; c-MET 에 대한 결합력에 관하여 다량체 라이브러리를 스크리닝하는 단계 ; 및 c-MET 에 결합하는 다량체를 선택하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 또한 선택된 폴리펩티드의 단량체 도메인을 제 2 단량체 도메인에 연결하여 다량체의 라이브러리를 형성하고 각 다량체는 2 개 이상의 단량체 도메인을 포함하는 단계 ; c-MET 이외의 표적 분자에 대한 결합력에 관하여 다량체 라이브러리를 스크리닝 하는 단계 ; 및 상기 표적 분자에 결합할 다량체를 선택하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 또한, 하나 이상의 단량체 도메인을 돌연변이시키고, 이 돌연변이된 단량체 도메인을 포함하는 라이브러리를 제공하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 상기 단량체 도메인의 라이브러리는 파지 디스플레이, 리보솜 디스플레이 또는 세포면 디스플레이로 발현된다.
몇몇 실시형태에서, 폴리펩티드는 적어도 2 개의 단량체 도메인을 포함하며 이 도메인은 링커에 의해 연결된다. 몇몇 실시형태에서, 상기 링커는 펩티드 링커이다. 몇몇 실시형태에서, 링커는 4 내지 12 개의 아미노산 길이이다.
몇몇 실시형태에서, 단량체 도메인은 각각 35 내지 45 개 아미노산을 갖는다.
몇몇 실시형태에서, 각 단량체 도메인은 2 개의 이황화물 결합을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 각 단량체 도메인은 3 개의 이황화물 결합을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 상기 이온은 금속 이온이다. 몇몇 실시형태에서 상기 이온은 칼슘 이온이다.
몇몇 실시형태에서, 적어도 1 개의 단량체 도메인은 LDL-수용체 클래스 A 도메인으로부터 유래된다. 몇몇 실시형태에서, 하나 이상의 단량체 도메인은 EGF-유사 도메인으로부터 유래된다.
몇몇 실시형태에서, 상기 단량체 도메인은 서열내 10 % 이상의 아미노산이 시스테인이고 ; 및/또는 25 % 이상의 아미노산이 비-자연발생적 아미노산인 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 c-MET 에 결합하는 단량체 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 코드화하는 폴리누클레오티드로서, 상기 단량체 도메인은 : 30 내지 50 개의 아미노산으로 이루어진 비-자연발생적 단량체 도메인이고 ; 하나 이상의 이황화물 결합을 포함하는 폴리누클레오티드를 제공한다.
본 발명은 또한 면역글로불린-G(IgG)에 결합하는 단량체 도메인을 포함하고, 상기 단량체 도메인은 다음 중에서 선택된 서열을 갖는 LDL 수용체 A 형 단량체 도메인이고 ;
Figure 112010039064029-pct00099

여기에서 X 는 모든 아미노산이고 괄호 속의 아미노산은 단일 위치에 있는 또다른 아미노산이며 ; 또한 상기 폴리펩티드는 폴리펩티드가 주입될 때, IgG 에 결합되는 단량체 도메인이 결핍된 폴리펩티드의 혈청 반감기와 비교할 때 더 증가된 혈청 반감기를 갖는 것이다.
몇몇 실시형태에서, 단량체 도메인은 다음을 포함한다 :
Figure 112010039064029-pct00100

몇몇 실시형태에서, 단량체 도메인은 다음을 포함한다 :
Figure 112010039064029-pct00101
몇몇 실시형태에서, 폴리펩티드는 IgG 이외의 분자에 대한 결합 특이성을 가진 제 2 단량체 도메인을 포함하며 상기 제 2 단량체 도메인은 : 30 내지 100 개의 아미노산을 갖고 ; 비-자연발생적 단량체 도메인이며 ; 하나 이상의 이황화물 결합을 갖는다.
몇몇 실시형태에서, 상기 제 2 단량체 도메인은 비-자연발생적 LDL-수용체 클래스 A 도메인이다.
본 발명은 또한 상술한 바와 같이 폴리펩티드를 코드화할 폴리누클레오티드를 제공한다.
정의
별도의 언급이 없으면 다음의 정의는 선행 기술에 따른 정의로 대신한다.
"MET" 는 "c-MET" 라고도 하며 간세포 성장인자/스캐터 인자(HGF/SF) 결합 수용체 티로신 키나제를 말한다. HGF 처리에 반응하여, 다음 과 같은 다양한 활성이 관찰된다 : 수용체의 포스포릴화 반응, 신호발생 중간체 Gab-1/Grb2 의 도킹, P13K, ERK 1 및 2, 및 AKT 같은 키나제 활성화의 종결 등이다. 이러한 활성은 세포 성장, 생존, 이동 및 신생혈관 생성 등에 도움을 준다. (Birchmeier 등의 Mol Cell Biol. 4:915-925 (2003) 참조). MET의 아미노산 서열은 공지되어 있으며 서열 번호 No.1 로 표시한다(Part 등의 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84(18): 6379 (1987) 참조).
"단량체 도메인" 이나 "단량체" 는 상호 교환적으로 지칭하며 단백질 또는 폴리펩티드에서 발견되는 개별 도메인을 말한다. 단량체 도메인은 자연 아미노산 서열의 측면 배치가 없는 용액내의 자연적인 3 차원 구조를 형성한다. 본 발명의 단량체 도메인은 표적 분자에 대해 결합되는 경우가 잦다. 예를 들면, 표적 분자에 결합하는 3 차원 구조를 형성하는 폴리펩티드는 단량체 도메인이다. 언급한 바와 같이, "단량체 도메인" 은 항체의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하지 않는다.
"루프" 는 단량체 도메인 단백질의 골격구조의 조립에 의해 환경에 정상적으로 노출되고 표적 결합에 수반되는 단량체 도메인의 일부를 말한다. 본 발명은 구체적인 특징, 예를 들어, 이황화 결합 가능성, 2 차 단백질 구조간의 결합, 및 분자의 운동성(즉, 유연성) 등에 의해 확인되는 3 가지 루프 종류를 제공한다. 3 가지 종류의 루프 서열은 시스테인-정의된 루프 서열, 구조-정의된 루프 서열 및 B-인자-정의된 루프 서열이다.
여기서 "시스테인-정의된 루프 서열" 이란, 동일한 종에서 하나 이상의 다른 자연발생적 단량체 도메인에 관하여 보존된 시스테인 잔기(residue)가 각 말단에 결합된 자연발생적 단량체 도메인-코드화 서열의 부서열(subsequence)을 말한다. 시스테인-정의된 루프 서열은 상기 자연발생적 단량체 도메인의 복수의 서열 정렬에 의해, 보존된 시스테인 잔기를 확인하기 위한 서열 분석법에 따라 확인된다. 시스테인-정의된 루프 서열은 각 말단에 인접한 시스테인 잔기를 포함하지 않는다. 시스테인-정의된 루프 서열을 가진 단량체 도메인은 LDL 수용체 A 도메인, EGF-유사 도메인, 스시(sushi) 도메인, 피브로넥틴 제 1 형 도메인 등을 포함한다. 따라서, 예를 들면, CX6CX4CX6CX5CX8C (SEQ ID NO: 18)로 나타내고 이 때의 X6, X4, X5 및 X8 가 각각 소정 개수의 아미노산을 포함하는 시스테인-정의된 루프 서열을 나타내는 LDL 수용체 A 도메인의 경우, 소정 개수의 아미노산을 갖는다.
본원에서 사용된 "구조-정의된 루프 서열" 은 각 말단에서 각각 2 차 구조를 형성할 부서열에 결합된 단량체 도메인 코드화 서열의 부서열이다. 공지의 3 차원 구조를 가진 단백질의 2 차 구조는 Frishman, D. 및 Argos, P.(1995)의 문헌 "Knowledge-based secondary structure assignment" Proteins, 23(3):566-79(또한 인터넷 웹사이트 //hgmp.mrc.ac.uk/Registered/Option/strid.html 을 참조한다)에 기술된 바와 같은 단백질 2 차 구조 할당을 위한 알고리즘 STRIDE 에 따라 확인된다. 알 수 없거나 특징화되지 않은 3 차원 구조를 가진 단백질의 2 차 구조는 Jones, D.T.(1999)의 문헌 "Protein secondary structure prediction based on position-specific scoring matrices", J.Mol.Biol. 292:195-202(또한 McGuffin, L.J. Bryson, K., Jones, D.T.(2000), "The PSIPRED protein structure prodiction server," Bioinformatics, 16:404-405, 및 인터넷 웹사이트 //bioinf.cs.ucl.ac.uk/psipred 를 참조한다)에 기술된 바와 같은 알고리즘에 따라 확인된다. 2 차 구조는 예를 들어, 병풍 구조(pleated sheet), 나선형 구조 등을 포함한다. 구조-정의된 루프 서열을 갖는 단량체 도메인의 예는 C2 도메인, Ig 도메인, 팩터 5/8C 도메인, 피브로넥틴 제 3 형 도메인 등이다.
"B-인자 정의된 루프 서열" 은 B-인자 정의된 루프에 들어있는 알파 탄소에 관한 B-인자가 전체 단량체 도메인의 최고 25 % 알파 카본 B-인 자 중에 해당하는 단량체-도메인 코드화 서열의 3 개 이상의 아미노산 잔기의 부서열을 뜻한다. 통상적으로, 상기 부서열에 관한 평균 알파 탄소 B-인자는 약 65 이상이다. 여기서, "B-인자" 란(혹은 "온도 인자" 나 "Debye-Waller 인자")라는 용어는 X-선 분산 데이타로부터 유래된다. B-인자는 각 원자 혹은 원자들의 그룹에 대해 X-선 분산 기간에 적용될 수 있고, 또한 본 발명의 실행시 이용되는 B-인자에 대한 전자 밀도 분포도가 이방성 또는 비이방성 일 수 있음을 설명하는 인자이다. "평균 알파-탄소 B-인자" 는 다음과 같고 :
Figure 112007004262498-pct00010
여기에서 n 은 루프에 있는 잔기의 수에 상응하며 적어도 3 이고 또한, B-factorC αi 는 루프의 아미노산 잔기 i 의 알파 탄소에 대한 B-인자이다.
"다량체" 는 2 개 이상의 단량체 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 가리킨다. 다량체에 들어있는 단량체 도메인은 링커와 함께 접합할 수 있다. 다량체는 조합성 모자이크 단백질 또는 재조합 모자이크 단백질로 공지되어 있다.
"군(family)" 및 "군 클래스(family class)" 란 상호 교환적으로 지칭하며 아미노산 서열에서의 유사성에 기초하여 함께 그룹으로 묶을 수 있 는 단백질을 가리킨다. 유사한 서열들은 단백질의 기능 및/또는 단백질의 3 차원 구조의 유지에 있어서 중요하므로 대체로 보존된다. 이러한 종의 예를 들면, LDL 수용체 A 형 종류, EGF-유사 종류 등을 포함한다. 부가적으로, 동일한 표적 분자에 결합하는 관련 서열은 공통의 서열 모티프(motif)에 기초한 종류로 분류될 수 있다.
"리간드" 는 또한 "표적 분자" 라고도 하며 단일 분자 내지 복합 표적에 이르는 다양한 종류의 물질 및 분자를 말한다. 표적 분자는 단백질, 핵산, 지질, 탄수화물 또는, 폴리펩티드 도메인에 의해 인지될 수 있는 기타의 분자일 수 있다. 예를 들면, 표적 분자는 화학적 화합물(즉, 예를 들어, 유기 분자, 무기 분자, 또는 유기 및 무기 원자를 가진 분자 등의 비생물학적 화합물, 단 폴리누클레오티드 및 단백질을 제외한다), 화학적 화합물의 혼합물, 공간적 국소화된 화합물의 박테리오파지 펩티드 어레이, 생물학적 거대분자, 박테리오파지 펩티드 디스플레이 라이브러리, 폴리좀 펩티드 디스플레이 라이브러리, 또는 박테리아, 식물, 진균 또는 동물(예, 포유류) 세포나 조직같은 생물학적 물질로 된 추출물, 단백질, 독소, 펩티드 호르몬, 세포, 바이러스 등을 포함할 수 있다. 다른 표적 분자는 예를 들면, 전체 세포, 전체 조직, 관련 혹은 무관련 단백질의 혼합물, 바이러스 혹은 박테리아 균주의 혼합물 등을 포함한다. 표적 분자는 또한 스크리닝 분석에서의 세포함 유물로 정의되거나 또는 특이적 단백질 상호작용(즉, 선별적으로 두개의 예정 폴리펩티드 사이에서 일어나는 결합 상호작용을 억제시키는 작용)의 향상제 또는 억제제에 의해 한정될 수 있다.
여기서 "링커" 는 2 개 이상의 개별 분리 단량체 도메인을 접합 또는 연결시키는 성분 또는 성분들의 그룹을 가리킨다. 링커는 개별 분리 단량체 도메인이 다량체 속에 함께 접합되었을 때 여전히 분리 상태로 남도록 만든다. 적절한 링커는 폴리펩티드, 폴리 핵산, 펩티드 핵산 등을 포함한다. 적절한 링커는 또한 선택적으로, 하나 이상의 산호 원자를 탄소 골격 속에 함입된 상태로 갖는 치환 알킬렌 성분을 포함한다. 전형적으로 링커의 분자량은 약 2000 달톤 미만이다. 더 구체적으로, 링커의 분자량은 1500 달톤 미만이고 대체로 약 1000 달톤 미만이다. 링커는, 예를 들어, 다량체 내의 개별 분리 단량체 도메인 각각이 개별 결합 위치를 통해 동일한 표적 분자에 결합되는 경우 개별 분리 단량체 도메인이 서로 공조하기에 충분할 정도로 작은 크기를 가질 수 있다. 예시적인 링커는 폴리펩티드를 코드화할 폴리누클레오티드, 또는 아미노산의 폴리펩티드나 기타 비-자연발생적 성분을 포함한다. 링커는 자연 서열, 그의 변이체 또는 합성 서열의 일부일 수 있다. 링커는 예를 들면, 자연발생적 비-자연발생적 아미노산 혹은 그의 조합물을 포함할 수 있다.
"개별" 이란 용어는 독립적이고 또한, 예를 들면, 다른 단량체 도메인을 포함한 다른 성분들과 복합되어도 여전히 독립 상태로 유지되는 성분의 성질을 가리키는 것이다. 단량체 도메인은 단백질로부터 인지 및 분리될 수 있는 독립성을 가지므로 단백질 내의 개별 도메인이다. 예를 들면, LDLR 내의 A 도메인의 리간드 결합력은 독립적인 성질이다. 각각의 도메인의 다른 예는, 링커에 의해 다량체 내에서 서로 복합 또는 접합될 때에도, 여전히 개별 독립 도메인으로 남아있는 다량체 내의 개별 단량체 도메인을 포함한다. 개별성의 또다른 예는 리간드를 위한 다량체 내의 개별 결합 위치이다.
여기서, "지시된 진화(directed evolution)" 는 폴리누클레오티드 변이체가 회귀 과정에서 생성, 발현 및 활성도(예, 결합 활성을 가진 폴리펩티드)에 관하여 스크리닝이 행해지는 과정을 말한다. 하나 이상의 스크리닝 대상을 선택하고, 선별된 대상을 코드화하여 새로운 변이체를 생성할 폴리누클레오티드를 이용하여 상기 과정을 반복한다. 지시된 진화는 2 회전 이상의 변형 세대를 수반하며 3, 4, 5, 10, 20 회전 또는 그 이상의 변형 세대 및 선별을 포함한다. 변형은 당해 분야의 지식을 가진 자에게 공지된 임의의 방법, 예를 들면, 실수유발(error-prone) PCR 법, 유전자 재조합법, 화학 돌연변이 등을 포함한 방법에 의해 발생할 수 있다.
여기서의 "셔플링(shuffling)" 은 비확인 서열 간의 재조합을 가리킨다. 몇몇 실시형태에서, 서플링은 cre/lox 및/또는 flp/frt 계 등의 유사 재조합 또는 비-유사 재조합을 통한 교차(crossover)를 포함할 수 있다. 셔플링은, 예를 들어, 체외 및 체내 셔플링 포맷(format), 인실리코(in silico) 셔플링 포맷, 이중나선 또는 단일나선 탬플릿을 이용하는 셔플링 포맷, 프라이머계 셔플링 포맷, 핵산 분절화 기초의 셔플링 포맷 및 올리고누클레오티드 중재의 셔플링 등과 같이 비확인 서열 간의 재조합에 기초하고 또한 하기에서 상세히 설명되는 바와 같은 포맷, 또한 기타의 유사한 재조합계 포맷을 포함한 각종 상이한 포맷을 이용하여 실행할 수 있다. 여기서의 "무작위" 는 2 개 이상의 아미노산으로 구성되고 확률무작위(stochastic and random) 방법으로 구축된 아미노산 서열 또는 폴리누클레오티드 서열을 뜻한다. 랜덤 폴리누클레오티드 서열 또는 아미노산 서열은 프레임워크 또는 스카폴딩 모티프를 포함할 수 있고, 또한 불변 서열을 포함할 수 있다.
여기서의 "의사무작위(pseudorandom)" 는 한계 가변성을 가진 폴리누클레오티드나 폴리펩티드 서열 집단에 관한 것이며 따라서, 일부 위치에서는 잔기 변형도가 제한되어 있으나 의사무작위 위치에서는 잔기 변형이 가능하다.
여기서의 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질" 은 서로 상호 교환적으로 지칭되며 2 개 이상의 아미노산의 아미노산 서열을 뜻한다.
"아미노산" 은 자연발생적 및 합성 아미노산, 아미노산 유사체, 자연발생적 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 모방체를 말한다. 자연발생적 아미노산은 유전자 코드에 의해 코드화된 것, 추후 변형될 아미노산, 예를 들어, 히드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트, O-포스포세린 등을 말한다. 아미노산 유사체는 자연발생적 아미노산과 동일한 기본적인 화학 구조, 예를 들어, 수소에 결합된 α탄소, 카르복실기, 아미노기 및 R 기를 가진 것으로서, 호모세린, 노르류신, 메티오닌 술폭시드, 메티오닌 메틸 술포늄 등과 같은 화합물을 말한다. 이러한 유사체는, 예를 들어, 변형 R 기를 갖거나(예, 노르류신), 변형 펩티드 골격을 갖지만 자연발생적 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 지속 유지한다. "아미노산 모방체" 는 아미노산의 일반적인 화학구조와 다른 구조를 갖지만 자연발생적 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화합물을 말한다.
"보존성 아미노산 치환" 은 유사한 측쇄를 가진 잔기의 상호교환성을 말한다. 예를 들어, 지방족 측쇄를 가진 아미노산 그룹은 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신이며 ; 지방족-히드록실 측쇄를 가진 아미노산 그룹은 세린과 트레오닌 ; 아미드 함유 측쇄를 가진 아미노산 그룹은 아스파라긴과 글루타민 ; 지방족 측쇄를 가진 아미노산 그룹은 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판 ; 염기성 측쇄를 가진 아미노산 그룹은 시스테인과 메티오닌이다. 바람지한 보존성 아미노산 치환기는 : 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린, 및 아스파라진-글루타민이다.
"핵산 서열" 이라는 문장은 5' 내지 3' 말단에서 판독되는 데옥시리보누클레오티드나 리보누클레오티드 염기의 단일 또는 이중나선 고분자를 말한다.
"코드화" 란 하나 이상의 아미노산을 코드화 하는 폴리누클레오티드 서열을 말한다. 시작 또는 정지 코돈을 포함할 필요는 없다. 아미노산 서열은 폴리누클레오티드 서열이 제공한 6 개의 상이한 판독 프레임 중 임의의 하나에 코드화될 수 있다.
"프로모터" 는 RNA 폴리머라제의 인지 및 결합에 수반된 전사의 시작부터 상류 또는 하류에 위치한 구역이나 서열, 및 전사를 개시하는 다른 단백질을 말한다.
"벡터" 는 숙주 염색체와 독립될 때 숙주 기관에서 복제할 수 있는 폴리누클레오티드를 말한다. 벡터의 예는 플라스미드를 포함한다. 벡터는 통상적으로 복제의 기원을 갖는다. 벡터는 예를 들어, 전사 및 번역 종결자, 전사 및 번역 개시 서열, 특별한 핵산의 발현 조정을 위한 프로모터를 포함할 수 있다.
"재조합" 은 참조로 예를 들어, 세포, 핵산, 단백질 또는 벡터에 대해 쓰이는 용어로서, 세포, 핵산, 단백질 또는 벡터가 이종 핵산이나 단백질의 도입 또는 자연 핵산이나 단백질의 변화에 의해 변형된 것 또는, 상기 세포가 상기 변형된 세포로부터 유래되는 것을 말한다. 그래서, 예를 들어, 재조합 세포는 자연(비-재조합) 형태의 세포 내에서 발견되지 않는 유전자를 발현하거나 또는 비정상적으로 발현되거나 발현되기 전이나 혹은 전혀 발현되지 않은 자연 유전자를 발현한다.
"특이적으로(또는 선택적으로) 결합하는" 이라는 문장은 단량체나 다량체에 관련하여, 이종 단백질 집단(예, 세포나 조직 용해질) 및 기타 생물 제제 내의 폴리펩티드 존재 여부를 측정할 수 있는 결합 반응을 말한다. 따라서, 항체 결합 분석에 이용된 표준 조건이나 분석하에, 특이화된 단량체 또는 다량체는 상기 조건 이상(예, 상기 조건의 2X, 5X, 10X 이상)에서 특정의 표적 분자에 결합하며 시료에 존재하는 다른 분자들에 대해 대량으로 결합하지 않는다.
2 개 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열에 대하여 "동일한" 또는 "동일성" 백분율이라는 표현은 서로 동일한 2 개 이상의 서열이나 부서열을 뜻한다. "실질적으로 동일한" 이란, 비교 창 또는 다음의 서열 비교 알고리즘 중 하나를 이용하여 측정하거나 수조작 정렬 및 육안 검사를 통해 정의된 구역에서 최대 대응도에 관하여 비교 및 정렬할 경우, 서로 동일한 아미노산 잔기 또는 누클레오티드를 특정 비율(즉, 60 % 동일성, 경우에 따라, 특정 구역에서 또는 특이적이 아닌 경우 전체 서열에 대해 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 % 또는 95 % 동일성)로 갖는 2 개 이상의 핵산이나 폴리펩티드 서열을 말한다. 경우에 따라, 동일성이나 실질적인 동일성은 약 50 이상의 누클레오티드 길이를 갖는 구역, 또는 더 바람직하게 100 내지 500 또는 1000 이상의 뉴클레오티드나 아미노산의 길이를 갖는 구역을 말한다.
폴리누클레오티드 또는 아미노산 서열은 2 개의 서열이 자연발생적 서열에서 확인된 것과 동일한 방식으로 접합되지 않는 경우 제 2 의 서열에 대해 "이종성" 이다. 예를 들면, 이종성 코딩 서열에 조절 접합된 프로모터는 자연발생적 대립유전자 변이체와 상이한 코딩 서열을 말한다. 다량체에 관련하여 사용되는 "이종성 링커" 라는 표현은 성 질 측면에서 서로 동일한 관계성이 없는 단량체와 링커를 포함한다(예, 이들은 비-자연발생적 융합 단백질을 형성한다).
단백질 서열 내의 "비-자연발생적 아미노산" 이란, 비교 창가 피시험 단량체 도메인의 길이를 갖고 하기 설명에서와 같은 BLAST 2.0 을 사용하는 유전자은행의 비-중복성("nr") 데이타베이스 내에서 자연발생적 서열과 비교할 때, 최소합계 및 확률을 갖는 자연발생적 폴리펩티드의 정렬에서 대응 위치에서 발생하는 아미노산 이외의 다른 아미노산을 말한다.
"서열 동일성의 백분율" 은 2 개의 최적 정렬된 서열을 비교 창에서 비교하여 측정하며 비교 창 내의 폴리누클레오티드 서열의 일부가 기준 서열(추가 또는 삭제부가 없는)과 비교시 추가 또는 삭제부(틈새 형성)를 포함할 수 있다. 상기 백분율은 동일한 핵산 염기나 아미노산 잔기가 양쪽 서열에서 발생하는 위치의 개수를 측정하여 이에 대응된 위치의 개수를 구하고, 이어서 상기 대응된 위치의 개수를 비교 창 내의 위치 총개수로 나누고 이 결과값에 100 을 곱하여 서열 동일성을 백분율 단위로 구할 수 있다.
2 개 이상의 핵산이나 폴리펩티드 서열에 관련하여 "동일한" 이나 "동일성" 백분율이라는 표현은, 비교 창 또는 다음의 서열 비교 알고리즘 중 하나를 이용하여 측정하거나 수조작 정렬 및 육안 검사를 통해 정의된 구역에서 최대 대응도에 관하여 비교 및 정렬할 경우, 동일하거나 또는 동일한 아미노산 잔기나 누클레오티드를 소정 백분율값으로 갖는 2 개 이상의 서열 또는 부서열을 뜻한다. 이러한 서열은 따라서 "실질적으로 동일한" 것이라고 한다. 이 정의는 또한 피시험 서열의 상보체(complement)를 뜻하기도 한다. 어떤 경우, 동일성은 약 50 개 이상의 아미노산이나 누클레오티드 길이, 또는 더 바람직하게 75 내지 100 개의 아미노산이나 누클레오티드 길이의 구역에 적용된다.
서열 비교에서, 하나의 서열이 기준 서열 역할을 하고 이것에 대해 시험 서열을 비교하는 것이 일반적이다. 서열 비교 알고리즘을 사용할 때 시험 서열과 기준 서열을 컴퓨터에 입력하고 필요시 서열 좌표를 한정한 뒤 서열 알고리즘 프로그램 변수들을 정의한다. 디폴트 프로그램 변수를 사용하거나 또다른 변수들을 정의할 수도 있다. 서열 비교 알고리즘은 따라서, 프로그램 변수에 기초하여 기준 서열에 대한 시험 서열의 동일성을 백분율 단위로 계산할 수 있다.
여기서의 "비교 창(comparison window)" 은 20 내지 600, 대개는 50 내지 200, 더 일반적으로는 약 100 내지 150 개로 이루어진 군에서 선택된 연속 위치의 개수 중 어느 하나의 절편에 관한 기준을 포함하며, 상 기 위치 속에 2 개의 서열이 최적 배열된 후 한 서열을 동일한 개수의 연속 위치의 기준 서열과 비교할 수 있다. 비교를 위한 서열 정렬법은 공지되어 있다. 비교를 위한 최적의 서열 정렬은, 예를 들어, Smith and Waterman(1970)의 국소 상동성 알고리즘(Adv. Appl. Math. 2:482c), Needleman and Wunsch(1970)의 상동성 정렬 알고리즘(J. Mol. Bilol. 48:443), Pearson and Lipman(1988)의 유사성 검색법(Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444), 이들 알고리즘의 컴퓨터 계산처리(GAP, BESTFIT, FASTA, and TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI), 또는 수동 알고리즘 및 육안 검사법(예, Ausubel 등의 Current Protocols in Molecular Biology(1995 보정) 참조) 을 이용하여 실시할 수 있다.
유용한 알고리즘의 한가지 예는 BLAST 2.0 알고리즘으로서, Altschul 등의 (1990)(J. Mol. Biol. 215:403-410)에 개시되어 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 국립 생명과학 정보센터를 통해 통용되고 있다(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/). 이 알고리즘은 첫째로, 데이타베이스 서열 내의 동일 길이의 단어와 함께 정렬했을 때 양의 임계 스코어 T 에 대응하거나 이를 만족하는 대상 서열의 길이 W 의 짧은 단어를 확인함으로써 하이 스코어 서열쌍(HSPs)을 확인하는 것을 포함한다. T 는 이웃 단어 스코어 임계값이라고 한다(Altschul 등의 상기 참조). 이들 초기 이웃 단어 히트(hit)는 이들을 함유한 더 긴 HSPs 를 발견하기 위한 검색 개시의 시드(seed)가 된다. 상기 단어 히트는 축적되는 정렬 스코어가 증가하는 동안 계속 각 서열을 따라 양 방향으로 연장된다. 축적 스코어는 누클레오티드 서열의 경우 변수 M(한쌍의 조합 잔기에 대한 보상 스코어 ; 항상 0 보다 크다) 및 N(부조합 잔기에 대한 페널치 스코어 ; 항상 0 보다 작다)를 이용하여 계산한다. 아미노산 서열에서, 스코어링 매트릭스는 축적 스코어 계산에 이용된다. 각 방향에서 단어 히트의 연장은 : 축적 정렬 스코어가 최대 달성치로부터 X 의 양만큼 감소할 때 중지되고 ; 하나 이상의 음성 스코어 잔기 정렬의 축적으로 인해 상기 축적 스코어가 0 이하가 되거나 ; 또는 각 서열의 끝에 도달한다. BLAST 알고리즘 변수 W, T 및 X 는 정렬의 감수성 및 속도를 결정한다. BLASTN 프로그램(누클레오티드 서열에 관한)은 단어길이(W) 11, 예측값(E) 또는 10, M=5, N=-4 및 양쪽 나선의 비교값을 디폴트값으로 이용한다. 아미노산 서열에서, BLASTP 프로그램은 단어길이 3, 예측값(E) 10, BLOSUM62 스코어링 매트릭스(Henikoff and Henikoff (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915) 정렬(B) 50, 예측값(E) 10, M=5, N=-4 및 양쪽 나선의 비교값을 디폴트값으로 이용한다.
BLAST 알고리즘은 또한 두개의 서열간 유사성에 대한 통계적 분석도 행한다(예, Karlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873- 5787 참조). BLAST 알고리즘에 의한 유사성 측정의 한가지 방법은 두개의 누클레오티드 또는 아미노산 서열이 부합될 때마다 그 확률을 표시하는 것이다. 예를 들어, 피시험 핵산을 기준 핵산과 비교할 때 최소의 합계 확률이 약 0.2 미만, 더 바람직하게는 약 0.01 미만, 가장 바람직하게는 약 0.001 미만일 경우 상기 핵산은 기준 서열과 유사하다고 판단한다.
도 1 은 보존된 시스테인(순서대로 또는 외관순으로 각각 SEQ ID NOS 735-748)을 표시하기 위해 각종 LDL-수용체 A 도메인으로부터 나온 부분 아미노산 서열의 정렬을 개략적으로 도시한다. 접힌 도메인의 3 개의 이황화물 결합에 있는 시스테인의 연계성을 공통 서열 상에 개략적으로 나타낸다. 측쇄가 칼슘 결합에 관여하는 잔기를 공통 서열 내의 별표로 표시한다.
도 2 는 A 도메인의 한 예를 패널 A 에서 개략적으로 도시한다. 패널 A 는 약 40 개의 아미노산 길이로 된 A 도메인의 보존된 아미노산(SEQ ID NO: 749)을 개략적으로 나타낸다. 보존 시스테인 잔기는 C 로 표시하고, 음으로 하전된 보존 아미노산은 마이너스(-) 기호와 함께 원으로 표시한다. "H" 표시된 원은 보존된 소수성 잔기를 가리킨다. 패널 B 는 링커를 통해 연결된 두개의 접힌 A 도메인을 개략적으로 도시한다. 패널 B 는 또한 2 개의 칼슘 결합 위치, Ca+2 가 표시된 까만 원, 또한 총 6 개의 이황화물 결합에 관하여 각각의 접힌 A 도메인 내에 있는 3 개의 이황화물 결합을 나타낸다.
도 3 은 LDL-수용체군의 자연발생 구성분에 의해 인지되는 리간드 중 일부를 표시하며 이것은 지질단백질 대사에 수반되는 단백질, 저해제, 프로테아제(단백질가수분해효소), 프로테아제 복합체, 비타민 운반 복합체, 비-인간 리간드, 항생제, 바이러스 등을 포함한다.
도 4 는 리간드에 결합되는 단량체 도메인을 확인하고, 선택된 단량체 도메인을 분리하고, 선택된 단량체 도메인의 다량체를 생성하는 일반적인 반응 도표를 개략적으로 도시한다. 이것은 선택된 단량체 도메인을 다양한 다량체의 조합 및 스크리닝법으로 접합시킴으로써 리간드에 결합할 하나 이상의 단량체를 포함하는 다량체를 확인하게 된다.
도 5 는 또다른 선택 방법(안내 선택법)을 개략적으로 나타낸다. 적절한 결합성을 가진 단량체 도메인은 단량체 도메인의 라이브러리로부터 확인된다. 확인된 단량체 도메인은 이어서 또다른 단량체 도메인 라이브러리로부터 단량체 도메인에 결합하여 다량체 라이브러리를 형성한다. 다량체 라이브러리는 표적에 동시 결합하는 한쌍의 단량체 도메인을 확인하기 위해 스크리닝 처리한다. 이 과정은 다량체의 최적의 결합성을 얻기까지 계속 반복할 수 있다.
도 6 은 A 도메인(순서대로 또는 외관순으로 각각 SEQ ID NOS 750-966)의 정렬을 도시한다. 도면의 상단 및 하단에 있는 소문자 (a-q)는 보존된 잔기를 나타낸다.
도 7 은 각종 가능한 항체-단량체 또는 다량체 배치 형태를 도시한다. 몇몇 실시형태에서, 단량체 또는 다량체는 항체의 Fab 단편을 대체한다.
도 8 은 반감기 연장 분자에 결합하는 하나 이상의 단량체 도메인, 및 하나 또는 선택적으로 2 개 이상의 표적 분자에 대해 결합하는 다른 단량체 도메인을 포함하는 본 발명에 따른 다량체의 가능한 배치 형태를 도시한다. 이 도면에서, 2 개의 단량체 도메인이 2 개의 제 1 표적 분자에 결합한다. 선택적으로, 상기 2 개의 단량체 도메인은 1 개의 제 1 표적 분자 상의 다른 위치에 결합할 수도 있다(도시되지 않음).
도 9 는 혈청-결핍된 A549-SC 인간 폐 아데노칼시노마 세포의 HGF-유래 증식을 차단하는 능력에 관하여, c-METEc, ac-MET-특이적 단량체(M26) 및 c-MET-특이적 이량체(RM12 ; RecM12)의 비교 결과를 도시한다.
도 10 은 IgG 에 결합하는 단량체의 원숭이 체내 혈청 반감기를 도시한다.
I. 개요
본 발명은 c-MET(MET) 에 결합하는 비-자연발생적 단백질을 제공한다. 일반적으로, 본 발명의 단백질은 c-MET 에 결합하는 도메인을 포함한다. 이들 도메인은 각종 폴리펩티드 골격구조를 이용하여 다수의 폴리펩티드 변이체를 발생시키고, 이어서 c-MET 에 결합할 변이체를 선택함으로써 쉽게 확인 가능하다. 본 발명은 따라서, c-MET 에 결합할 단백질의 선택방법도 제공한다. c-MET 에 결합할 단백질은 예를 들어, c-MET 를 발현할 종괴를 가진 대상을 치료하는데 유익하다. 본 발명의 폴리펩티드는 또한 MET가 발현되어, 조직에 분자를 표적화 하는데 이용할 수 있는 조직을 검출하는데도 유용하다.
c-MET 는 휴지 단량체 상태일 때 불활성이고 이량체 형성시 수용체가 활성화 한다(리간드 결합 없는 경우에도 자주 나타난다). 수용체의 성숙 형태는 단독 세포외 α 사슬 및 더 긴 β 사슬로 이루어져서 세포외 도메인의 나머지 부분, 막전달 도메인 및 세포질 테일(tail)을 제공한다. 세포질 테일은 근처막(juxtamembrane) 도메인, 키나제 도메인 및, 중간체를 시그널링할 도킹 부위 등을 포함한다. α 사슬 및 β 사슬의 처음 212 개의 아미노산은 세마 도메인으로 공지되어 있으며(Kong-Bertran, 등의 Cancer Cell 6:75-84(2004)), HGF 에 결합하기에 충분하다. β 사슬의 세포외 부분의 나머지는 시스테인-풍부 C 도메인, 및 특별한 면역글로불린 도메인의 4 개의 반복체를 포함한다. 따라서, 몇몇 실시형태에서 본 발명의 폴리펩티드는 c-MET α 및 β 사슬의 이량체화를 저해하거나 또는 c-MET 의 리간드가 c-MET 에 결합 및/또는 이를 활성화하는 것을 방해하는 길항제 역할을 하는, 하나 이상의 단량체 도메인을 포함한다.
본 발명은 단일 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 제공하지만, 상기 도메인의 다량체 역시 합성 및 이용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 다량체의 도메인 전체가 c-MET 와 결합한다. 이러한 실시형태 중 어떤 것에서는, 각 도메인이 c-MET 의 동일한 부분(즉, 에피토프)에 결합되기도 한다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에서는 단량체 도메인이 c-MET 의 세마 도메인에 결합하고 또다른 실시형태에서는 다량체의 도메인 중 일부가 c-MET 의 상이한 부분에 결합한다. 또다른 실시형태에서, 폴리펩티드의 도메인 중 일부는 한 분자 또는 c-MET 이외의 분자에 결합한다(예, 혈청 알부민, 면역글로불린, 또는 적혈구 등의 혈액 인자).
II. 단량체
단량체 도메인은 임의의 크기를 가진 폴리펩티드일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 단량체 도메인은 약 25 내지 500, 약 30 내지 200, 약 30 내지 100, 약 35 내지 50, 약 35 내지 100, 약 90 내지 200, 약 30 내지 250, 약 30 내지 60, 약 9 내지 150, 약 100 내지 150, 약 25 내지 50, 또는 약 30 내지 150 개의 아미노산을 갖는다. 마찬가지로, 본 발명의 단량체 도메인은 예를 들어, 약 30 내지 200 개의 아미노산 ; 약 25 내지 180 개의 아미노산 ; 약 40 내지 150 개의 아미노산 ; 약 50 내지 130 개의 아미노산 ; 또는 약 75 내지 125 개의 아미노산을 포함할 수 있다. 단량체 도메인은 통상 용액 상태의 안정한 형태를 유지할 수 있으며 대개, 예를 들어, 95 ℃ 에서 약 10 분간의 가열에도 결합활성(avidity)을 잃지 않고 안정한 바와 같이 열에 안정하다. 때때로, 각각의 단량체 도메인은 안정한 접힌 형태로 될 수도 있다. 한 실시형태에서, 안정한 형태는 이온(예, 금속이나 칼슘 이온)에 의해 안정화 된다. 안정한 형태는 선택적으로 이황화물 결합(예, 1 개, 2 개 또는 3 개 이상의 이황화물 결합)을 가질 수 있다. 이황화물 결합은 경우에 따라 2 개의 시스테인 잔기 사이에서 형성될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 단량체 도메인이나 단량체 도메인 변이체는 예시한 서열과 실질적으로 동일하다.
A. c-MET 결합제
어떤 측면에서, 본 발명은 c-MET 폴리펩티드나 그의 일부에 결합하는 단량체 도메인을 제공한다. 폴리펩티드의 일부는 예를 들어, 상기 폴리펩티드의 5 개 이상, 10 개 이상, 15 개 이상, 20 개 이상, 30 개 이상, 50 개 이상, 100 개 이상 또는 그 이상의 연속 아미노산일 수 있다.
A 도메인 골격구조를 가진 다수의 c-MET 결합 서열을 생성했다. 하기의 실시예에서 상세히 설명한 바와 같이, c-MET 에 결합하는 10 개의 집단(예, 제 1 내지 10 군, 혹은 "Fam 1-10")의 단량체 도메인을 확인하였다. 이들 군에 기초하여 생성된 일치형 모티프는 c-MET 결합제의 공통의 아미노산 잔기를 가리킨다. 상기 모티프를 함유한 보존된 잔기를 측면 결합하는 서열은 상기 모티프에서 제거되지만, A 도메인 구조를 가진 모든 잔기는 하기의 집단에 기초한 임의의 결합 도메인에 존재할 것이라고 추측된다. 당해 분야의 지식을 가진 경우라면 아무런 일치성도 갖지 않은 위치("X" 로 표시)는 아미노산이 될 수 있다는 걸 납득할 것이다. 몇몇 실시형태에서, "X" 위치에 있는 아미노산은, 동일하거나 다른 군에서 취한 예시된 c-MET 결합제 중 하나의 유사 위치에 있는 아미노산 중에서 선택된다.
제 1 군은 다음의 일치 모티프를 갖는다 :
Figure 112010039064029-pct00102
c-MET 제 1 군 모티프를 포함하는 예시 서열은 실시예에 나타낸다. c-MET 결합 단량체나 다량체의 기준은 실시예에서 예시된 각각의 제 1 군 서열을 제공한다.
제 2 군은 다음의 모티프를 갖는다 :
Figure 112010039064029-pct00103
c-MET 제 2 군 모티프를 포함하는 예시 서열은 실시예에 나타낸다. c-MET 결합 단량체나 다량체의 기준은 실시예에서 예시된 각각의 제 2 군 서열을 제공한다.
제 3 군은 다음의 모티프를 갖는다 :
Figure 112010039064029-pct00104
c-MET 제 3 군 모티프를 포함하는 예시 서열은 실시예에 나타낸다. c-MET 결합 단량체나 다량체의 기준은 실시예에서 예시된 각각의 제 3 군 서열을 제공한다.
제 4 군은 다음의 모티프를 갖는다 :
Figure 112010039064029-pct00105
c-MET 제 4 군 모티프를 포함하는 예시 서열은 실시예에 나타낸다. c-MET 결합 단량체나 다량체의 기준은 실시예에서 예시된 각각의 제 4 군 서열을 제공한다.
제 5 군은 다음의 모티프를 갖는다 :
Figure 112010039064029-pct00106
c-MET 제 5 군 모티프를 포함하는 예시 서열은 실시예에 나타낸다. c-MET 결합 단량체나 다량체의 기준은 실시예에서 예시된 각각의 제 5 군 서열을 제공한다.
제 6 군은 다음의 모티프를 갖는다 :
Figure 112010039064029-pct00107
c-MET 제 6 군 모티프를 포함하는 예시 서열은 실시예에 나타낸다. c-MET 결합 단량체나 다량체의 기준은 실시예에서 예시된 각각의 제 6 군 서열을 제공한다.
제 7 군은 다음의 모티프를 갖는다 :
Figure 112010039064029-pct00108
c-MET 제 7 군 모티프를 포함하는 예시 서열은 실시예에 나타낸다. c-MET 결합 단량체나 다량체의 기준은 실시예에서 예시된 각각의 제 7 군 서열을 제공한다.
제 8 군은 다음의 모티프를 갖는다 :
Figure 112010039064029-pct00109
c-MET 제 8 군 모티프를 포함하는 예시 서열은 실시예에 나타낸다. c-MET 결합 단량체나 다량체의 기준은 실시예에서 예시된 각각의 제 8 군 서열을 제공한다.
제 9 군은 다음의 모티프를 갖는다 :
Figure 112010039064029-pct00110
c-MET 제 9 군 모티프를 포함하는 예시 서열은 실시예에 나타낸다. c-MET 결합 단량체나 다량체의 기준은 실시예에서 예시된 각각의 제 9 군 서열을 제공한다.
제 10 군은 다음의 모티프를 갖고 :
Figure 112010039064029-pct00161
또한, 다음과 같이 축약할 수도 있다 :
Figure 112010039064029-pct00112
c-MET 제 10 군 모티프를 포함하는 예시 서열은 실시예에 나타낸다. c-MET 결합 단량체나 다량체의 기준은 실시예에서 예시된 각각의 제 10 군 서열을 제공한다.
B. IgG 결합제 및 혈청 반감기 연장
본 발명은 또한 혈액 인자(예, 혈청 알부민, 면역글로불린 또는 적혈구)에 결합하는 단량체 도메인을 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 상기 단량체 도메인은 면역글로불린 폴리펩티드나 그의 일부에 결합한다.
면역글로불린에 결합한 단량체 도메인의 두 개의 군(즉, A 도메인 제 2 군 및 제 3 군)이 확인되었다.
제 2 군은 다음의 모티프를 갖는다 :
Figure 112010039064029-pct00113
IgG 제 2 군 모티프를 포함하는 예시 서열은 실시예에 나타낸다. IgG 결합 다량체나 다량체의 기준은 실시예에서 예시된 각각의 제 2 군 서열을 제공한다.
제 3 군은 다음의 모티프를 갖는다 :
Figure 112010039064029-pct00114
IgG 제 3 군 모티프를 포함하는 예시 서열은 실시예에 나타낸다. IgG 결합 단량체나 다량체의 기준은 실시예에서 예시된 각각의 제 3 군 서열을 제공한다.
적혈구 세포(RBC)나 혈청 알부민(CSA)에 결합하는 단량체 도메인은 미국 특허 공개 제 2005/0048512 호에 개시되어 있으며 예를 들면 다음을 포함한다 :
Figure 112010039064029-pct00115
본 발명은 단백질, 예를 들어, 동물에 있어서 본 발명의 다량체나 관심 대상의 단백질을 포함하는 단백질의 혈청 반감기 연장 방법을 제공한다. 관심 대상의 단백질은 치료, 예방 또는 기타의 원하는 기능을 가진 단백질일 수 있다. 이 방법은 1 차로, 혈액을 따라 운반된 분자나 세포, 예를 들면, 혈청 알부민(예, 인간 혈청 알부민), IgG, 적혈구 세포 등의 반감기 연장제에 특이 결합하는 결합 단백질로 확인된 단량체 도메인을 제공하는 것이다. 상기 반감기 연장제-결합 단량체는 그 후, 관심 대상 단백질에 대한 결합활성을 가진 또다른 단량체 도메인(예, c-MET 또는 다른 표적)에 공유결합된다. 이 복합체 형성에 의해, 다량체나 결합 단백질이 단백질 분해되는 것을 방지하는 반감기 연장 효과 및/또는 기타 다량체나 단백질을 제거함으로써 상기 단백질이나 다량체의 반감기를 연장하는 효과를 얻게 된다. 이러한 본 발명의 용도에 있어서 한가지 변형은 상기 관심 대상의 단백질에 공유결합된 반감기 연장제-결합 단량체를 포함한다. 관심 대상의 단백질은 단량체 도메인, 단량체 도메인의 다량체 혹은 합성 약물을 포함하기도 한다. 이와 별개로, 면역글로불린이나 적혈구에 결합하는 단량체는 상술한 방법으로 생성할 수 있으며 이를 반감기 연장에 사용할 수 있다.
반감기 연장제-결합 다량체는 2 개 이상의 도메인으로 된 다량체, 키메라(chimera) 도메인, 또는 돌연변이체 도메인(즉, MET에 결합한 것과 혈액을 따라 운반된 분자나 세포에 결합한 것)이다. 적절한 도메인은 여기서 설명한 것들 모두를 포함하며 추후 반감기 연장제에 대한 결합을 위해 스크리닝 및 선별된다. 반감기 연장제-결합 다량체는, 예컨대, 반감기 연장제-결합 활성에 관하여 사전스크리닝된 단량체 도메인을 이용하여 상술한 다량체를 제조하는 방법에 따라 생성된다. 분자의 혈청 반감기는, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 400, 500 또는 그 이상의 시간까지 연장될 수 있다.
C. 단량체 도메인의 검토
본 발명의 실행에 이용하기에 특히 적절한 단량체 도메인은 이황화물 결합을 포함하는 시스테인-풍부 도메인이다. 본 발명의 실행에 이용되는 시스테인-풍부 도메인은 전형적으로 α 나선, β 시트, 또는 β 원통형 구조를 형성하지 않는다. 통상, 이황화물 결합은 상기 도메인을 3 차원 구조로 접을 때 이를 촉진한다. 대체로 시스테인-풍부 도메인은 2 개 이상의 이황화물 결합, 더 일반적으로 3 개 이상의 이황화물 결합을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 단량체 도메인의 5, 10, 15 또는 20 % 이상의 아미노산이 시스테인이다.
도메인은 여러가지 특성을 가질 수 있다. 예를 들면, 몇몇 실시형태에서, 상기 도메인은 동물(예, 인간)에서의 면역원성이 낮거나 없는 것이다. 도메인은 작은 크기를 가질 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 도메인은 피부나 다른 조직에 침투하기에 충분할 정도로 작다. 도메인은 소정 범위의 체내 반감기나 안정성을 가질 수 있다.
본 발명의 실행에 이용하기 적절한 예시적 단량체 도메인은 예를 들어, EGF-유사 도메인, Kringle-도메인, 피브로넥틴 I 형 도메인, 피브로넥틴 II 형 도메인, 피브로넥틴 III 형 도메인, PAN 도메인, Gla 도메인, SRCR 도메인, 쿠니츠/소 췌장 트립신 억제제 도메인, 카잘형 혈청 프로테아제 억제제 도메인, 트리포일(P형) 도메인, 폰 빌레브란트(von Willebrand) 인자 C 형 도메인, 아나필라톡신-유사 도메인, CUB 도메인, 티로글로불린 I 형 반복체, LDL-수용체 클래스 A 도메인, 스시 도메인, 링크 도메인, 트롬보스폰딘 I 형 도메인, 면역글로불린-유사 도메인, C 형 렉틴 도메인, MAM 도메인, 폰 빌레브란트 인자 A 형 도메인, 소마토메딘 B 도메인, WAP-형 4-이황화물 코어 도메인, F5/8 C 형 도메인, 헤모펙신 도메인, SH2 도메인, SH3 도메인, 라미닌형 EGF 도메인, C2 도메인, 및 기타 당해 분야에 공지된 도메인들, 이들의 유도체 및/또는 변이체를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 적절한 단량체 도메인(예, 독립적으로 혹은 제한적인 조력을 받아 접을 수 있는 능력을 가진 도메인)을, 심플 모듈러 아키텍춰 리서치툴(SMART)(Shultz 등의 SMART : 유전자 이동 도메인의 연구를 위한 웹 베이스 툴(2000) Nucleic Acids Research 28(1):231-234 참조) 또는 CATH(Pearl et. al, CATH 에 대한 유전자 서열의 할당(2000, Nucleic Acids Research 28(1):277-282 참조) 같은 컴퓨터계산식 서열 분석 툴에 의해 한정된 β-샌드위치형 또는 β-원통형 3 차원 구조를 함유한 단백질 도메인군으로부터 선택할 수 있다.
또다른 실시형태에서, 본 발명의 단량체 도메인은 피브로넥틴 III 형 도메인, 안티칼린 도메인 및 Ig-유사 도메인 이외의 도메인을 CTLA-4 로부터 포함한다. 이러한 도메인의 일부 측면에 대해서는 WO 01/64942(제목 "항체 모방체용 단백질 골격구조 및 기타의 결합 단백질", Lipovsek 등의 2001 년 9 월 7 일 공개), 제 WO 99/16873 호(제목 "안티칼린", Beste 등의 1999 년 4 월 8 일 공개) 및 제 WO 00/60070 호(제목 "골격구조 용도의 폴리펩티드 구조", Desmet, 등의 2000 년 10 월 12 일 공개)에 개시되어 있다.
상술한 바와 같이, 단량체 도메인은 경우에 따라 시스테인이 풍부하다. 적절한 시스테인 풍부 단량체 도메인은, 예를 들어, LDL 수용체 클래스 A 도메인("A-도메인") 또는 EGF 도메인을 포함한다. 상기 단량체 도메인은 또한 음으로 하전된 잔기의 클러스터도 가질 수 있다.
단량체 도메인의 다른 특징으로서 리간드에 대한 결합력 또는 이온에 대한 결합력(예, LDL 수용체 A-도메인에 의해 결합하는 Ca2 +)을 포함한다. 이온과 결합하여 2 차 구조를 유지하는 단량체 도메인은, 예를 들어, A 도메인, EGF 도메인, EF 핸드(예, 카모둘린 및 트로포닌 C 에 존재하는 것으로 밝혀진 것), 캐드헤린 도메인, C 형-렉틴, C2 도메인, 아넥신, Gla-도메인, 트롬보스폰딘 제 3 형 도메인 등으로서 모두 칼슘에 결합하는 도메인, 및 아연에 결합하는 아연 핑거(예, C2H2 형, C3HC3 형(링 핑거), 인테그라제 아연 결합 도메인, PHD 핑거, GATA 아연 핑거, FYVE 아연 핑거, B-박스 아연 핑거)를 포함한다. 본 발명에 대한 한정 없이, 이온-결합력은 2 차 구조의 안정성 및 1 차 서열에 따라 수많은 결합 형태를 갖기에 충분한 유연성을 제공하는 것으로 생각된다.
상술한 바와 같이, 단량체 도메인은 상동적 자연발생 도메인이 결합할 표적 이외의 다른 표적에 결합하는 능력에 관련하여 선택될 수 있다. 따라서 몇몇 실시형태에서 본 발명은 표적에 결합하지 않는 단량체 도메인(및 이러한 단량체를 포함하는 다량체), 또는 실질적으로 동일한 자연발생 도메인이 결합할 표적 단백질의 클래스 또는 단백질군을 제공한다.
단량체 도메인의 특징으로서 독립적인 접힘 능력(folding ability) 및 안정한 구조를 형성하는 능력을 포함할 수 있다. 따라서, 단량체 도메인의 구조는 대체로 보존되나 이 단량체를 코드화하는 폴리누클레오티드 서열이 굳이 보존될 필요는 없다. 예를 들어, A-도메인 구조는 A-도메인군의 구성분들 중에서 보존되지만 A-도메인 핵산 서열은 그렇지 않다. 따라서, 예를 들어, 단량체 도메인은 시스테인 잔기 및 이의 칼슘 친화성에 의해 A-도메인으로 분류되며 반드시 핵산 서열에 따라 분류될 필요는 없다.(도 1 및 2 참조).
구체적으로, A-도메인(때로는 "보충형 반복체" 또는 "LDL 수용체형이나 클래스 A 도메인" 이라고 한다)은 약 30 내지 50 혹은 30 내지 65 개의 아미노산을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 이 도메인은 약 35 내지 45 개의 아미노산을 포함하고, 또 어떤 경우는 약 40 개의 아미노산을 포함한다. 30 내지 50 개 범위의 아미노산 속에 약 6 개의 시스테인 잔기가 존재한다. 6 개의 시스테인 잔기 중에서, 이황화물 결합은 다음의 시스테인 사이에서 발견된다 : C1 와 C3 사이, C2 와 C5 사이, 및 C4 와 C6 사이. 이 도메인의 시스테인 잔기는 치밀하고 안정하며 기능적으로 독립인 부분을 형성하기 위해 결하된 이황화물이다.(도 3 참조). 이들 반복체의 클러스터는 리간드 결합 도메인을 구축하며, 미분적 클러스터링으로 리간드 결합에 관한 특이성을 부여할 수 있다.
예시적인 A 도메인 서열 및 공통 서열을 도 1 과 2 에 도시한다. A 도메인을 확인하는데 유용한 1 종류의 공통 서열은 다음과 같다 : C-[VILMA]-X(5)-C-[DNH]-X(3)-[DENQHT]-C-X(3,4)-[STADE]-[DEH]-[DE]-X(1.5)-C (SEQ ID NO: 23), 여기에서 괄호 속의 잔기는 한 위치에서 가능한 잔기를 가리킨다. "X(#)" 는 잔기의 개수이다. 이들 잔기는 아미노산 잔기일 수 있다. 2 개의 숫자를 포함하는 삽입구문은 해당 위치를 제공할 수 있는 아미노산 범위를 뜻한다(예, "[DE]-X(1,5)-C" 는 아미노산 DE 뒤에 1, 2, 3, 4 또는 5 개의 잔기가 이어지고 그 뒤에 C 가 오는 것을 말한다). 이 공통 서열은 세번째 시스테인에서 시작하는 A 도메인의 일부만 나타낸다. 제 2 공통부는 다음과 같다 : C-X(3-15)-C-X(4-15)-C-X(6-7)-C-[N,D]-X(3)-[D,E,N,Q,H,S,T]-C-X(4-6)-D-E-X(2-8)-C (SEC ID NO: 24). 제 2 공통부는 6 개의 시스테인 잔기를 모두 포함한 아미노산 잔기로 예측된다. 몇몇 실시형태에서, A 도메인 변이체는 상술한 서열 중 어느 것과 실질적으로 동일한 서열을 포함한다. 본 발명에 있어서 "LDL 수용체 클래스 A" 도메인에 대한 기준은 상기 도메인의 기원이나 결합성을 표시하기 위한 것은 아니다.
또다른 예시적 A 도메인은 다음의 서열을 포함한다 :
Figure 112010039064029-pct00116
여기에서, C 는 시스테인이고, Xn-m 은 독립적으로 선택된 n 번째 및 m 번째 아미노산 사이를 표시하고, (D, N)은 상기 위치가 D 또는 N 인 것을 말하며 ; 또한 Ca-Cc, Cb-Ce 및 Cd-Cf 는 이황화물 결합을 형성한다.
현재, 190 개 이상의 자연발생적 인간 A-도메인이 cDNA 서열에 기초하여 확인되었다(도 6 참조). 자연발생적 A-도메인을 함유하는 단백질의 예를 들면, 보상 성분(예, C6, C7, C8, C9 및 I 인자), 세린 프로테아제(예, 엔테로펩티다제, 마트립타제 및 코린), 전달막 단백질(예, ST7, LRP3, LRP5 및 LRP6) 및 엔도사이트 수용체(예, 소르틸린-관련 수용체, LDL-수용체, VLDLR, LRP1, LRP2 및 ApoER2) 등을 포함한다. A 도메인 및 A 도메인 변이체는 본 발명의 실현에 있어서 단량체 도메인 및 그의 변이체로 용이하게 이용된다. A 도메인에 대한 추가의 설명은 다음의 공보 및 참조 문헌에서 확인할 수 있다 : Howell and Hertz, The LDL receptor gene family: signaling functions during development, (2001) Current Opinion in Neurobiology 11:74-81; Hertz(2001), 상기 참조 ; Krieger, The "best" of cholesterols, the "worst" of cholesterols : A tale of two receptors, (1998) PNAS 95:4077-4080; Goldstein and Brown, The Cholesterol Quartet, (2001) Science, 292: 1310-1312; 및, Moestrup and Verroust, Megalin -and Cubilin -Mediated Endocytosis of Protein-Bound Vitamins, Lipids, and Hormones in Polarized Epithelia, (2001) Ann.Rev. Nutr . 21:407-28.
다수의 다른 도메인 형태도 c-MET-결합 단량체 도메인을 생성하는데 사용될 수 있다.
예시적인 EGF 단량체 도메인은 다음의 서열을 포함한다 :
Figure 112010039064029-pct00117

여기에서 C 는 시스테인이고, Xn-m 은 독립적으로 선택된 n 번째 및 m 번째 아미노산 사이를 표시하며 ; 또한 Ca-Cc, Cb-Ce 및 Cd-Cf 는 이황화물 결합을 형성한다.
하기 기술된 도메인은 각각 예시적인 모티프(예, 골격구조)를 이용한다. 어떤 위치는 x 로 표시되며 이는 임의의 아미노산이 해당 위치를 제공할 수 있음을 가리킨다. 이러한 위치는 다수의 상이한 아미노산을 포함할 수 있으며 따라서, 서열의 다양성과 이에 따른 각종 표적 분자에 대한 친화성을 가질 수 있다. 모티프에 괄호([])를 사용하는 것은 해당 위치에 교대 가능한 아미노산이 있음을 가리킨다(예, "[ekq]" 는 E, K 또는 Q 가 이 위치에 있음을 나타낸다). 모티프에 있는 삽입구는 상기 삽입구 내의 위치가 존재 혹은 존재하지 않음을 가리킨다(예, "([ekq])" 는 이 위치가 결여되어 있거나 혹은, E, K 또는 Q 가 그 위치에 있음을 나타낸다). 상기 삽입구에 하나 이상의 "x" 를 사용할 때(예, "(xx)"), 각 x 는 각각의 가능한 위치를 나타낸다. 따라서 (xx) 는 제로(0), 1 또는 2 개의 아미노산이 해당 위치에 있고 이 각각의 아미노산이 독립적으로 임의의 아미노산에서 선택된다는 것을 표시한다. α 는 W, Y, F 또는 L 등의 방향족/소수성 아미노산 ; β 는 V, I, L, A, M 또는 F 등의 소수성 아미노산 ; χ 는 G, A, S 또는 T 등의 작은 극성 아미노산 ; δ 는 K, R, E, Q 또는 D 등의 하전된 아미노산 ; ε 는 V, A, S 또는 T 등의 작은 아미노산 ; 및 φ 는 D, E 또는 N 등의 음으로 하전된 아미노산을 나타낸다.
적절한 도메인은 예를 들어 트롬보스폰딘 제 1 형 도메인, 트레포일 도메인 및 티로글로불린 도메인을 포함한다.
트롬보스폰딘 제 1 형("TSP1") 도메인은 약 30 내지 50 또는 30 내지 65 개의 아미노산을 함유한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 도메인은 약 35 내지 55 개의 아미노산을 포함하고 또 어떤 경우는 약 50 개의 아미노산을 포함한다. 35 내지 55 개 범위의 아미노산 속에, 통상 약 4 내지 6 개의 시스테인 잔기가 존재한다. 6 개의 시스테인 중에서 이황화물 결합은 보통 다음의 시스테인 사이에서 발견된다 : C1 과 C5 사이, C2 와 C6 사이, C3 과 C4 사이. 상기 도메인의 시스테인 잔기는 치밀하고 안정하며 기능적으로 독립된 것으로서 왜곡된 베타 나선체를 함유한 부분을 형성하기 위해 결합된 이황화물이다. 이들 반복체의 클러스터는 리간드 결합 도메인을 구축하고, 미분형 클러스터링으로 리간드 결합에 관한 특이성을 부여할 수 있다.
예시적인 TSP1 도메인 서열 및 공통 서열은 다음과 같다 :
Figure 112010039064029-pct00162
몇몇 실시형태에서, 트롬보스폰딘 제 1 형 도메인 변이체는 상술한 서열 중 임의의 것과 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
현재, 적어도 1677 개의 자연발생적 트롬보스폰딘 도메인이 cDNA 서열에 기초하여 확인되었다. 자연발생적 트롬보스폰딘 도메인을 함유하는 단백질은 예를 들어, 보충경로에 있는 단백질(예, 프로페르딘, C6, C7, C8, C8B 및 C9), 세포외 매트릭스 단백질(예, 민딘, F-스폰딘, SCO-스폰딘), 설컴스포로조이트 표면 단백질 2, 및 플라스모듐의 TRAP 단백질 등을 포함한다. 트롬보스폰딘 제 1 형 도메인은 예컨대, Roszmusz 등의 BBRC 296:156(2002); Higgins 등의 J Immunol. 155:5777-85(1995); Schultz-Cherry 등의 J. Biol. Chem. 270:7304-7310(1995); Schultz-Cherry 등의 J. Biol. Chem. 269:26783-8(1994); Bork, FEBS Lett 327:125-30(1993); 및 Leung-Hagesteijn 등의 Cell 71:289-99(1999) 등에 개시되어 있다.
본 발명의 실현에 사용하기 적합한 또다른 예시의 단량체 도메인은 트레포일(trefoil) 도메인이다. 트레포일 단량체 도메인은 보통 30 내지 50 또는 30 내지 65 개의 아미노산으로 되어있다. 몇몇 실시형태에서, 상기 도메인은 약 35 내지 55 개의 아미노산을 포함하고 또 어떤 경우는 약 45 개의 아미노산을 포함한다. 35 내지 55 개 범위의 아미노산 속에 통상 약 6 개의 시스테인 잔기가 존재한다. 6 개의 시스테인 중에서 이황화물 결합은 보통 다음의 시스테인 사이에서 발견된다 : C1 과 C5 사이, C2 와 C4 사이, C3 과 C6 사이.
현재, 149 개 이상의 자연발생적 트레포일 도메인이 cDNA 서열에 기초하여 확인되었다. 자연발생적 트레포일 도메인을 함유하는 단백질의 예를 들면, 단백질 pS2(TFF1), 진경성 펩티드 SP(TFF2), 장 트레포일 인자(TFF3), 장 수르세아제-이소말타제, 또한 상피조직을 보호함으로써 세균 감염의 방어시 동반되는 단백질(예, 제노퍼스 xP1, xP4, 외피 뮤신 A.1 및 C.1) 등을 포함한다. 트리포일 도메인은, 예컨대, Sands and Podolsky, Annu. Rev. Physiol. 58:253-273(1996); Carr 등의 PNAS USA 91:2206-2210(1994); DeA 등의 PNAS USA 91:1084-1088(1994); Hoffman 등의 Trends Biochem Sci 18:239-243(1993) 등에 개시되어 있다.
예시적인 트레포일 도메인 서열 및 공통 서열은 다음과 같다 :
Figure 112010039064029-pct00119
본 발명의 실행하는데 사용하기 적합한 또다른 예시의 단량체 도메인은 티로글로불린 도메인이다. 티로글로불린 단량체 도메인은 보통 30 내지 85 또는 30 내지 80 개의 아미노산으로 되어있다. 몇몇 실시형태에서, 상기 도메인은 약 35 내지 75 개의 아미노산을 포함하고 또 어떤 경우는 약 65 개의 아미노산을 포함한다. 35 내지 75 개 범위의 아미노산 속에 통상 약 6 개의 시스테인 잔기가 존재한다. 6 개의 시스테인 중에서 이황화물 결합은 보통 다음의 시스테인 사이에서 발견된다 : C1 과 C2 사이, C3 와 C4 사이, C5 와 C6 사이.
현재, 251 개 이상의 자연발생적 티로글로불린 도메인이 cDNA 서열에 기초하여 확인되었다. Tg 의 N-말단 구역은 Tg 제 1 형 반복체 PUBMED:3595599, PUBMED:8797845 로 공지된 약 65 개의 아미노산으로 이루어진 도메인의 10 개의 반복체를 포함한다. 자연발생적 티로글로불린 도메인을 함유하는 단백질의 예를 들면, HLA II 형 관계의 무변형 사슬, 인간 췌장 칼시노마 마커 단백질, 니도겐(엑타틴), 인슐린계 성장인자 결합 단백질(IGFBP), 삭시필린, 춤 살몬 에그(chum salmon egg) 시스테인 프로테이나제 억제제, 및 이퀴스타틴 등을 포함한다. Thyr-1 및 관련 도메인은 MEROPS 프로테이나제 억제제군 I31, clan IX 에 속한다. 티로글로불린 도메인은, 예컨대, Molina 등의 Eur. J. Biochem. 240:125-133(1996); Guncar 등의 EMBO J 18:793-803(1999); Chong and Speicher, DW 276:5804-5813(2001) 등에 개시되어 있다.
예시적인 티로글로불린 도메인 서열 및 공통 서열은 다음과 같다 :
Figure 112010039064029-pct00120
본 발명에 사용하기 적합한 또다른 예시의 단량체 도메인은 라미닌-EGF 도메인이다. 라미닌-EGF 단량체 도메인은 일반적으로 약 30 내지 85 또는 30 내지 80 개의 아미노산으로 되어있다. 몇몇 실시형태에서, 상기 도메인은 약 45 내지 65 개의 아미노산을 포함하고 또 어떤 경우는 약 50 개의 아미노산을 포함한다. 45 내지 65 개 범위의 아미노산 속에 통상 상호작용하여 4 개의 이황화물 결합을 형성할 약 8 개의 시스테인 잔기가 존재한다. 라미닌은 세포흡착, 성장, 이동 및 분화를 조절하는 기저막의 주요 비콜라겐성 성분이다. 이것은 서로 구별되나 관련성이 있는 알파, 베타 및 감마 사슬로 이루어진다. 3 개의 사슬은 1 개의 긴 아암과 3 개의 짧은 글로불린 아암으로 구성된 교차형 분자를 형성한다. 긴 아암은 3 개의 사슬에 의해 형성되고 또한 내부사슬 이황화물결합에 의해 가교결합된 코일 구조를 가진다.
예시적인 라미닌 EGF 도메인 서열 및 공통 서열은 다음과 같다 :
Figure 112010039064029-pct00121
몇몇 실시형태에서, 단량체 도메인은 Notch/LNR 단량체 도메인, DSL 단량체 도메인, 아나토 단량체 도메인, 인테그린 베타 단량체 도메인 및 Ca-EGF 단량체 도메인이다.
몇몇 실시형태에서, Ca-EGF 단량체 도메인은 다음의 서열을 포함한다 :
Figure 112010039064029-pct00122
몇몇 실시형태에서, Notch/LNR 단량체 도메인은 다음의 서열을 포함한다 :
Figure 112010039064029-pct00123
몇몇 실시형태에서, DSL 단량체 도메인은 다음의 서열을 포함한다 :
Figure 112010039064029-pct00124
아나토 단량체 도메인은 다음의 서열을 포함한다 :
Figure 112010039064029-pct00125
몇몇 실시형태에서, 인테그린 베타 단량체 도메인은 다음의 서열을 포함한다 :
Figure 112010039064029-pct00126

여기에서 "x" 는 모든 아미노산이다.
몇몇 실시형태에서, Notch/LNR 단량체 도메인의 C1-C5, C2-C4 및 C3-C6 이 이황화물 결합을 형성하고 ; 또한 DSL 단량체 도메인의 C1-C5, C2-C4 및 C3-C6 이 이황화물 결합을 형성한다.
몇몇 실시형태에서, Ca-EGF 단량체 도메인은 다음의 서열을 포함한다 :
Figure 112010039064029-pct00127
몇몇 실시형태에서, Notch/LNR 단량체 도메인은 다음의 서열을 포함한다:
Figure 112010039064029-pct00128
몇몇 실시형태에서, DSL 단량체 도메인은 다음의 서열을 포함한다 :
Figure 112010039064029-pct00129
몇몇 실시형태에서, 아나토 단량체 도메인은 다음의 서열을 포함한다 :
Figure 112010039064029-pct00130
몇몇 실시형태에서, 인테그린 베타 단량체 도메인은 다음의 서열을 포함한다:
Figure 112010039064029-pct00131
여기에서 α 는 w, y, f 및 l 중에서 선택되고 ; β 는 v, I, l, a, m 및 f 중에서 선택되며 ; χ 는 g, a, s 및 t 중에서 선택되고 ; δ 는 k, r, e, q 및 d 중에서 선택되며 ; ε 은 v, a, s 및 t 중에서 선택되고 ; φ 는 d, e 및 n 중에서 선택된다.
몇몇 실시형태에서, Ca-EGF 단량체 도메인은 다음의 서열을 포함한다:
Figure 112010039064029-pct00132
몇몇 실시형태에서, Notch/LNR 단량체 도메인은 다음의 서열을 포함한다:
Figure 112010039064029-pct00133
몇몇 실시형태에서, DSL 단량체 도메인은 다음의 서열을 포함한다 :
Figure 112010039064029-pct00134
몇몇 실시형태에서, 아나토 단량체 도메인은 다음의 서열을 포함한다 :
Figure 112010039064029-pct00135
몇몇 실시형태에서, 인테그린 베타 단량체 도메인은 다음의 서열을 포함한다:
Figure 112010039064029-pct00136
상기 단량체 도메인을 코드화하는 폴리누클레오티드는 일반적으로 발현을 통해 단량체 도메인을 제조하는데 이용된다. 단량체 도메인을 코드화하는 핵산은 각종 공급원으로부터 유래할 수 있다. 단량체 도메인의 라이브러리는 자연발생적 단량체 도메인, 변경된 단량체 도메인(즉, 단량체 도메인 변이체), 또는 그의 조합체를 코드화하는 다수의 각종 핵산을 발현시켜 제조할 수 있다. 예를 들어, 라이브러리는 아미노산의 골격구조가 일정하게 유지되고(예, LDL A 수용체 도메인, EGF 도메인) 동시에 골격구조 내의 중재 아미노산은 무작위로 발생된 아미노산을 포함한다.
본 발명은 선별 또는 원하는 리간드나 그의 혼합물에 결합하는 단량체 도메인을 확인하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 단량체 도메인은 확인 또는 원하는 성질에 관하여 선택되고(예, 결합활성) 따라서 단량체 도메인은 다량체가 된다(도 4 참조). 이들 실시형태에 있어서, 원하는 성질(예, 특이 결합성)을 가진 도메인을 선별하게 되는 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 이 방법은 다수의 상이한 핵산을 제공하고, 이때의 각 핵산은 단량체 도메인을 코드화하며 ; 상기 다수의 상이한 핵산을 번역하여 다수의 상이한 단량체 도메인을 제공하고 ; 원하는 리간드 또는 그의 혼합물을 결합시킬 다수의 상이한 단량체 도메인을 스크리닝하고 ; 및, 원하는 리간드 또는 그의 혼합물을 결합시킬 다수의 상이한 단량체 도메인의 구성분을 확인하는 단계들을 포함한다.
단량체 도메인은 자연발생적이거나 변화될 수 있다(비-자연발생적 변이체). "자연발생적" 이란 해당 대상이 자연에서 발견되는 것을 뜻한다. 예를 들어, 자연 단량체 도메인은 인간 단량체 도메인 또는, 선택적으로, 각종 유별이나 공급원, 예를 들어, 포유류, 영장류, 설치류, 어류, 조류, 파충류, 식물 등으로부터 유래된 도메인을 포함한다. 자연발생적 단량체 도메인은 다수의 방법, 예를 들어, 유전자 DNA 나 cDNA 의 PCR 증폭을 통해 수득할 수 있다.
본 발명의 단량체 도메인은 자연발생적 도메인 또는 비-자연발생적 변이체일 수 있다. 본 발명을 실시하는데 이용되는 단량체 도메인의 라이브러리는 자연발생적 단량체 도메인, 비-자연발생적 단량체 도메인 변이체나 이들의 조합을 포함하기도 한다.
단량체 도메인 변이체는 선조 도메인, 키메라 도메인, 무작위 도메인, 돌연변이 도메인 등을 포함한다. 예를 들어, 선조 도메인은 계통발생학적 분석에 기초가 될 수 있다. 키메라 도메인은 하나 또는 그 이상의 도메인이 동일군의 다른 도메인으로부터 상응하는 도메인으로 대체되는 도메인이다. 예를 들어, 키메라 도메인은 동일 집단의 다수 관련 도메인으로부터 루프 서열을 조합하여 면역원성 저하의 가능성이 있는 신규의 도메인을 형성하도록 구성될 수 있다. 당해 분야의 지식이 있다면, 무작위 아미노산 서열을 생성하지 않고 동일 집단의 각종 관련 도메인으로부터 루프 부분도메인을 조합함으로써 변형된 결합 도메인 단량체를 구축하는 것이 면역학적 측면에서 유익하다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 인간 LDL 수용체 클래스 A 도메인에서 자연 발생하는 루프 서열 혹은 복수의 루프 서열을 조합하여 변형 도메인을 구축하면, 결과로 얻은 도메인은 신규의 결합성을 갖지만 노출된 루프 전체가 인간 기원이므로 면역원성 단백질 서열은 갖지 않을 수도 있다. 내생성 측면에서 루프 아미노산 서열의 조합은 본 발명의 단량체 구축물에 모두 적용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 인간 단백질에서 유래된 키메라 단량체 도메인의 라이브러리를 생성하는 방법을 제공하며 이 방법은 : 인간 단백질의 2 개 이상의 각종 자연발생적 변이체 각각으로부터 적어도 1 개의 루프에 상응하는 루프 서열을 제공하고, 이때의 루프 서열은 폴리누클레오티드나 폴리펩티드 서열인 단계 ; 또한 2 개 이상의 각종 키메라 서열의 라이브러리를 생성하기 위해 상기 루프 서열을 공유 조합하고, 이때의 각 키메라 서열은 적어도 2 개의 루프를 가진 키메라 단량체 도메인을 코드화하는 단계를 포함한다. 전형적으로, 키메라 도메인은 적어도 4 개, 대체로 적어도 6 개의 루프를 갖는다. 상술한 바와 같이, 본 발명은 특별한 장점들, 예를 들어, 이황화물 결합 잠재력, 2 차 단백질 구조간 가교성, 또한 분자 운동성(예, 유연성) 등에 의해 확인된 3 종류의 루프를 제공한다. 3 종류의 루프 서열은 시스테인-한정 루프 서열, 구조-한정 루프 서열 및 B 인자-한정 루프 서열이다.
무작위 도메인은 하나 이상의 부분도메인이 무작위성인 도메인이다. 무작위성은 전체 무작위성에 기초하거나 혹은, 선택적으로, 서열 다양성의 자연 분포에 기초한 부분 무작위성이다.
본 발명은 또한 c-MET 에 결합하는 하나 혹은 복수의 단량체 도메인을 포함하는 하나 이상의 폴리펩티드를 코드화하는 재조합 핵산을 제공한다. 예를 들어, 폴리펩티드는: EGF-유사 도메인, Kringle-도메인, 피브로넥틴 I 형 도메인, 피브로넥틴 II 형 도메인, 피브로넥틱 III 형 도메인, PAN 도메인, Gla 도메인, SRCR 도메인, 쿠니츠/소 췌장 트립신 억제제 도메인, 카잘형 혈청 프로테아제 억제제 도메인, 트리포일(P형) 도메인, 폰 빌레브란트 인자 C 형 도메인, 아나필라톡신-유사 도메인, CUB 도메인, 티로글로불린 I 형 반복체, LDL-수용체 클래스 A 도메인, 스시 도메인, 링크 도메인, 트롬보스폰딘 I 형 도메인, 면역글로불린-유사 도메인, C 형 렉틴 도메인, MAM 도메인, 폰 빌레브란트 인자 A 형 도메인, 소마토메딘 B 도메인, WAP-형 4-이황화물 코어 도메인, F5/8 C 형 도메인, 헤모펙신 도메인, SH2 도메인, SH3 도메인, 라미닌형 EGF-유사 도메인, C2 도메인 및 그의 변이체를 포함한다. 또다른 실시형태에서, 자연발생적 폴리펩티드는 Pfam 데이타베이스 및/또는 SMART 데이타베이스에서 발견된 단량체 도메인을 코드화한다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 조성물, 예를 들어, 단량체 도메인 및/또는 면역 도메인과 이들의 다량체 및 라이브러리를 포함한 본 발명의 모든 조성물은 친화성 물질의 매트릭스에 선택적으로 결합될 수 있다. 친화성 물질의 예는 비드, 컬럼, 고체 지지물, 마이크로어레이, 기타 시약-지지물로 된 풀(pool) 등을 포함한다.
III. 다량체
다량체 생성 방법은 본 발명의 특징으로서 적어도 2 개의 단량체 도메인을 포함한다. 다량체는 2 개 내지 약 10 개의 단량체 도메인, 2 내지 약 8 개의 단량체 도메인, 약 3 개 내지 약 10 개의 단량체 도메인, 약 7 개의 단량체 도메인, 약 6 개의 단량체 도메인, 약 5 개의 단량체 도메인, 또는 약 4 개의 단량체 도메인을 포함할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 다량체는 3 개 또는 적어도 3 개의 단량체 도메인을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 다량체는 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 개 보다 작은 수의 단량체 도메인을 갖는다. 가능한 범위의 단량체 도메인 크기 측면에서, 본 발명의 다량체는 예를 들어, 100kD 미만, 90kD 미만, 80kD 미만, 70kD 미만, 60kD 미만, 50kD 미만, 40kD 미만, 30kD 미만, 25kD 미만, 20kD 미만, 15kD 미만, 10kD 미만 혹은 더 작거나 클 수 있다. 어떤 경우, 단량체 도메인은 관심 대상이 되는 표적 분자(예, MET)에 대한 결합을 위해 사전 선택되었다.
몇몇 실시형태에서, 각 단량체 도메인은 특이적으로 하나의 표적 분자(예, c-MET)에 결합한다. 이들 실시형태 중 어떤 것은 각 단량체가 한 표적 분자의 여러 위치(에피토프와 유사한)에 결합한다. 동일한 표적 분자에 결합되는 다수의 단량체 도메인은 결합활성을 나타내며 결과적으로 각 개별 단량체의 친화성과 비교할 때 표적 분자에 대한 다량체의 친화성을 향상시킨다. 몇몇 실시형태에서, 다량체는 단량체 도메인 단독의 친화성에 비교하여 적어도 약 1, 5, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500 또는 1000 배의 친화성을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 다량체 중 적어도 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의(예, 모든) 단량체는 칼슘 이온이나 기타의 이온과 결합한다. 다량체는 단량체 도메인의 다양한 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단일 다량체에서, 선택된 단량체 도메인은 같거나 상이할 수 있다. 또한, 선택된 단량체 도메인은 동일한 단량체 도메인군에서 나온 각종 상이한 단량체 도메인, 상이한 도메인군에서 나온 다양한 단량체 도메인 또는, 선택적으로, 이들의 조합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단량체 도메인은 제 1 군 내지 10 군의 c-MET 결합 단량체 도메인으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 하나 이상의 단량체 도메인은 제 10 군의 c-MET 결합 단량체 도메인으로부터 선택된다. 예시적인 c-MET 결합 이량체(2 개의 c-MET 결합 단량체로 이루어진)는 실시예에 열거되어 있다.
본 발명의 실현에서 생성되는 다량체는 다음과 같다 :
(1) 호모-다량체(동일 도메인의 다량체, 즉, A1-A1-A1-A1) ;
(2) 동일 도메인종의 상이한 도메인으로 구성된 헤테로-다량체, 예, A1-A2-A3-A4. 예를 들어, 헤테로-다량체는 A1, A2, A3 및 A4 가 하나의 특정 LDL-수용체 클래스 A 도메인의 서로 상이한 비-자연발생적 변이체일 경우 또는, A1, A2, A3 및 A4 의 일부가 LDL-수용체 클래스 A 도메인의 자연발생적 변이체일 경우의 다량체를 포함한다 ;
(3) 상이한 단량체 도메인종으로부터 나온 도메인의 헤테로-다량체, 예, A1-B2-A2-B1. 예를 들어, A1 및 A2 가 LDL-수용체 클래스 A 로부터 나온 2 개의 상이한 단량체 도메인(자연발생적 혹은 비-자연발생적 도메인)인 경우, B1 및 B2 는 2 개의 상이한 단량체 도메인(EGF-유사 도메인종에서 나온 자연발생적 또는 비-자연발생적 도메인)이다.
또다른 실시형태에서, 다량체는 상이한 표적 분자(예, 혈청 알부민, 면역글로불린 또는 적혈구)에 대한 특이성을 가진 단량체 도메인을 포함한다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에서, 본 발명의 다량체는 MET에 결합하는 1, 2, 3 또는 그 이상의 단량체 도메인 및 제 2 표적 분자에 결합하는 1 개 이상의 단량체 도메인을 포함한다. 예시적인 표적 분자는, 예를 들어, 다량체의 혈청 반감기를 연장하는 혈청 분자(예, 면역글로불린 또는 혈청 알부민), EGFR 유전자군 구성분, VEGF 수용체, PDGF 수용체, 기타 수용체 티로신 키나제, 인테그린, 종양유발에 관여하는 기타 분자들, 혹은 종양 조직의 마커 등을 포함한다. 다량체의 혈청 반감기를 연장하는 예시적인 분자는, 예를 들어, 적혈구 세포(예, 적혈구), IgG 및 HSA 등의 혈청 알부민을 포함한다. 예시적인 다량체는 제 10 군의 c-MET 결합 단량체 도메인에서 나온 단량체 도메인, 및 제 2 군이나 제 3 군의 면역글로불린 결합 단량체 도메인에서 나온 단량체 도메인을 포함할 것이다.
본 발명의 실현에서 이용되는 다량체 라이브러리는 호모-다량체, 동일 단량체 클래스의 상이한 단량체 도메인으로부터 나온 헤테로-다량체(자연발생적 혹은 비-자연발생적), 상이한 단량체 클래스의 단량체 도메인으로부터 나온 헤테로-다량체(자연발생적 혹은 비-자연발생적), 또는 이들의 조합물을 함유할 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은 단량체 도메인은 또한 면역-도메인 함유 헤테로-다량체(예, 적어도 1 개의 면역-도메인 변이체 및 1 개의 단량체 도메인 변이체를 가진 다량체)에 용이하게 이용된다. 따라서, 본 발명의 다량체는 미니바디, 단일 도메인 항체, 단일 사슬 가변성 절편(ScFv) 또는 Fab 절편 등의 1 개 이상의 면역-도메인 ; 및 1 개 이상의 단량체 도메인, 예를 들어, EGF-유사 도메인, Krugle-도메인, 피브로넥틴 I 형 도메인, 피브로넥틴 II 형 도메인, 피브로넥틴 III 형 도메인, PAN 도메인, Gla 도메인, SRCR 도메인, 쿠니츠/소 췌장 트립신 억제제 도메인, 카젤형 혈청 프로테아제 억제제 도메인, 트레포일(P 형) 도메인, 폰 빌레브란트 인자 C 형 도메인, 아나필라톡신-유사 도메인, CUB 도메인, 티로글로불린 I 형 반복체, LDL-수용체 클래스 A 도메인, 스시 도메인, 링크 도메인, 트롬보스폰딘 I 형 도메인, 면역글로불린-유사 도메인, C 형 렉틴 도메인, MAM 도메인, 폰 빌레브란트 인자 A 형 도메인, 소마토메딘 B 도메인, WAP 형 4-이황화물 코어 도메인, F5/8 C 형 도메인, 헤모펙신 도메인, SH2 도메인, SH3 도메인, 라미닌형 EGF-유사 도메인, C2 도메인 및 그의 변이체 등을 갖는다.
이러한 도메인은 다량체 형성을 위해 결합되기 전에는 선택할 필요가 없다. 다른 한편, 다량체에 결합되기 전 표적 분자에 대한 결합력에 관하여 상기 도메인을 선택할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 다량체는 표적 분자에 결합하는 2 개의 도메인 및 제 2 표적 분자에 결합하는 3 개의 도메인을 포함할 수 있다.
본 발명의 다량체는 다음의 특성을 가질 수 있다 : 다중변형성, 다중특이성, 단일 사슬, 열안정성, 혈청 및/또는 반감기 연장성 등이다. 또한, 1 개나 1 개 이상 또는 모든 단량체 도메인이 이온(예, 금속 이온이나 칼슘 이온)에 결합되거나 ; 1 개나 1 개 이상 또는 모든 단량체 도메인이 LDL-수용체 A 도메인 및/또는 EGF-유사 도메인으로부터 유래되거나 ; 적어도 1 개, 1 개 이상 또는 모든 단량체 도메인이 비-자연발생적이거나 ; 및/또는 적어도 1 개, 1 개 이상 또는 모든 단량체 도메인이 각 단량체 도메인 당 1, 2, 3 또는 4 개의 디황화물 결합을 포함하기도 한다. 몇몇 실시형태에서, 다량체는 적어도 2 개(또는 적어도 3 개)의 단량체 도메인을 포함하며 이때 적어도 1 개의 단량체 도메인은 비-자연발생적 단량체 도메인이고 이들 단량체 도메인은 칼슘과 결합한다. 몇몇 실시형태에서, 다량체는 적어도 4 개의 단량체 도메인을 포함하며 이때 적어도 1 개의 단량체 도메인은 비-자연발생적이고 또한 a. 각 단량체 도메인은 30 내지 100 개의 아미노산으로 이루어지고 또한 1 개 이상의 이황화물 결합을 갖거나 ; b. 각 단량체 도메인은 30 내지 100 개의 아미노산으로 이루어지고 세포외 단백질로부터 유래되거나 ; 또는 c. 각 단량체 도메인은 30 내지 100 개의 아미노산으로 이루어지고 단백질 표적에 결합한다.
몇몇 실시형태에서, 다량체는 적어도 4 개의 단량체 도메인을 포함하고 이때 적어도 1 개의 단량체 도메인은 비-자연발생적이며 또한 a. 각 단량체 도메인은 35 내지 100 개의 아미노산으로 이루어지거나 ; 또는 b. 각 도메인이 적어도 1 개의 이황화물 결합을 포함하고 인간 단백질 및/또는 세포외 단백질로부터 유래된다.
몇몇 실시형태에서, 다량체는 적어도 2 개의 단량체 도메인을 포함하고 이때 적어도 1 개의 단량체 도메인은 비-자연발생적이며 또한 각 도메인은 a. 25 내지 50 개의 아미노산으로 이루어지고 또한 1 개 이상의 이황화물 결합을 갖거나 ; b. 25 내지 50 개의 아미노산으로 이루어지고 세포외 단백질로부터 유래되거나 ; c. 25 내지 50 개의 아미노산으로 이루어지고 단백질 표적에 결합하거나 ; 또는 d. 35 내지 50 개의 아미노산 길이이다.
몇몇 실시형태에서, 다량체는 적어도 2 개의 단량체 도메인을 포함하고 이때 적어도 1 개의 단량체 도메인은 비-자연발생적이며 또한 a. 각 단량체 도메인은 1 개 이상의 이황화물 결합을 포함하거나 ; b. 1 개 이상의 단량체 도메인이 세포외 단백질로부터 유래되거나 ; 또는 c. 1 개 이상의 단량체 도메인이 표적 단백질에 결합한다.
확인된 단량체 도메인 및/또는 다량체는 생물학적 활성을 가질 수 있으며 이는 선택된 혹은 원하는 리간드에 대한 특이적 결합활성을 포함하는 것이다 또한, 어떤 경우, 다른 화합물의 결합을 차단하고, 대사적 경로를 자극 또는 저해하며, 단일체 혹은 메신저 역할을 하고, 세포 활성을 자극 또는 저해하는 등의 능력을 포함한다. 단량체 도메인은 수용체에 대한 자연 리간드가 아직 확인되지 않은 경우(오르판 수용체), 상기 수용체의 리간드 역할을 하기 위해 생성될 수도 있다. 이들 오르판 리간드는 이들이 결합된 수용체를 차단 또는 활성화 하기 위해 생성될 수도 있다.
단일 리간드를 사용하거나 또는 선택적으로 다양한 리간드를 사용하여 단량체 도메인 및/또는 다량체를 선택할 수 있다. 본 발명의 단량체 도메인은 단일 리간드를 위한 다수의 개별 결합 부위를 갖거나 또는 선택적으로 각종 리간드를 위한 다수의 결합 부위를 가질 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 다량체는 각종 단백질에 대한 특이성을 가진 단량체 도메인을 포함한다. 각종 단백질은 서로 관련성이 있거나 무관하다. 관련 단백질의 예로는 단백질군의 구성분 또는 상이한 혈청형 바이러스를 포함한다. 이와 별도로, 다량체의 단량체 도메인은 생리학적 경로에서 상이한 분자들을 표적으로 할 수 있다(예, 상이한 혈액 응집 단백질). 또다른 실시형태에서, 단량체 도메인은 무관련 경로에서 단백질에 결합한다(예, 2 개의 도메인이 혈액 인자와 결합하고, 2 개의 또다른 도메인이 염증관련 단백질에 결합하며 나머지 5 번째 도메인은 혈청 알부민에 결합한다). 또다른 실시형태에서, 다량체는 상이한 병원체나 관심 대상인 오염체에 결합하는 단량체 도메인으로 이루어진다. 이러한 단량체는 다수의 병원체 또는 오염체의 가능성을 검출할 수 있는 단일 검출 작용제로 유용할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 다량체는 동일하거나 상이한 다량체에 결합하여 응집물을 형성한다. 응집작용은, 예를 들어, 2 개의 단량체 도메인 상에서 소수성 도메인의 존재에 의해 중재될 수 있으며 결과적으로, 2 개의 단량체 도메인 간의 비-공유적 상호작용이 실현된다. 이와 별도로, 응집작용은 한 다량체 내의 1 개 이상의 단량체 도메인에 의해 촉진되기도 하며, 상기 다량체는 또다른 다량체의 단량체 도메인에 대한 특이성을 갖는 것이다. 응집물은 또한 단량체 도메인이나 다량체 상에서의 친화적 펩티드의 존재에 의해 형성될 수도 있다. 응집물은 단일 다량체보다 많은 표적 분자 결합 도메인을 가질 수 있다.
세포면 표적 및 제 2 표적에 대한 친화성을 갖는 다량체는 결합활성 증대를 위해 제공할 수 있다. 어떤 경우, 막 유동성은 상호작용의 간격과 효능을 최적화(자체 조립에 의해)함에 있어서 단백질 링커보다 더 큰 유연성을 가질 수 있다. 어떤 경우, 다량체는 2 개의 상이한 표적에 결합되고 이들 표적은 각각이 상이한 세포에 대해, 또는 1 개의 세포에 1 개의 표적이 또한 다중 결합 위치를 가진 분자 상에 또다른 표적이 결합되는 것이다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 단량체나 다량체는 또다른 폴리펩티드에 결합하여 융합 단백질을 형성한다. 공지의 폴리펩티드가 융합 파트너로 사용되나, 이러한 융합 파트너가 다량체를 형성하는 경우도 유용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 단량체나 다량체는, 예를 들어, 항체에 있어서 다음과 같은 위치 또는 이들 위치의 조합에 융합된다 :
1. 선택적으로, 리더 펩티드 직후 및 도메인 개시전의 VH1 및/또는 VL1 도메인의 N-말단(프레임워크 도메인 1) ;
2. VH1 또는 VL1 도메인을 대신하는 CH1 또는 CL1 도메인의 N-말단 ;
3. 선택적으로, CH1 도메인 후 및 힌지에 있는 시스테인 잔기 앞 부분의 무거운 사슬의 N-말단 (Fc-융합)
4. CH3 도메인의 N-말단 ;
5. 선택적으로, 짧은 링커를 통해 마지막 아미노산 잔기에 부착된 CH3 도메인의 C-말단 ;
6. CH3 도메인을 대신하는 CH2 도메인의 C-말단 ;
7. 선택적으로, 상호사슬 이황화물을 형성하는 시스테인 뒷 부분의 CL1 또는 CH1 도메인의 C-말단 ; 또는
8. VH1 또는 VL1 도메인의 C-말단(도 7 참조).
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 하나 이상의 단량체 또는 다량체 도메인은 약제학적물로 유용한 분자(예, 단백질, 핵산, 유기적 소분자 등)에 결합된다. 예시적인 약제학적 단백질은, 예를 들어, 사이토카인, 항체, 케모카인, 성장 인자, 인터류킨, 세포면 단백질, 세포외 도메인, 세포면 수용체, 사이토톡신 등을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 금속은 본 발명의 폴리펩티드에 결합될 수 있다. 이것은 예를 들어 MRI 를 위한 조영제 등으로 유용할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 단량체나 다량체는 조직- 또는 질병 특이적 표적 단백질에 결합하도록 선택된다. 조직-특이 단백질은 동물에 있어서 기타의 조직과 달리 1 개 또는 여러개의 특정 조직에서 전적으로 혹은 높은 레벨로 발현되는 단백질이다. c-MET 가 간에서 높은 레벨로 발현되므로, MET에 결합하는 단량체 도메인은 다른 단량체 도메인을 포함한 다른 분자들을 간에 표적화 하는데 이용될 수 있다. 이것은 간-특이적 질환을, 예를 들어, 간에 대한 치료 혹은 독성 분자 표적화 등을 통해 표적화하는데 이용될 수 있다. 치료할 수 있는 간 질환의 예를 들면 간암이 있다. 마찬가지로, 질병-특이적 단백질은 동물에 있어서 기타의 비-질환 세포나 조직과 달리 1 개 또는 여러개의 질환 세포나 조직에서 전적으로 혹은 높은 레벨로 발현되는 단백질이다.
몇몇 실시형태에서, 표적 단백질에 결합하는 단량체 또는 다량체는 결과로 나온 복합체나 융합물이 표적 단백질(예, c-MET)이 발현되는 특이 조직이나 질병-관련 세포에 대해 표적화되도록 하여 약제학적 단백질 또는 소분자에 결합된다. 이러한 복합체나 융합물에 사용될 단량체 또는 다량체는 표적 단백질에 대한 결합성에 관련하여 초기 선택할 수 있고 그 후속으로, 기타의 비-표적 세포나 조직에 있어서 결합성이 감소 혹은 제거되어야 하는 경우, 이러한 기타의 세포나 조직(예, 약물 독성 한계값이 낮게 설정되는 골수나 기타 조직에 대한 표적화를 피하기 위한)에 대한 음성적 선택으로 선택되기도 한다. 약제학적 물질을 감수성 조직으로부터 벗어나게 하여 치료 창을 증가시키고, 그 결과 많은 투약량도 안전하게 투약할 수 있게 된다. 이와 별도로, 단량체나 다량체의 라이브러리를 동물에 주입한 뒤 특정 대상 조직이나 세포에 결합하는 이들 단량체나 다량체를 분리함으로써 동물에 대해 체내 패닝(panning)을 실현할 수 있다.
상술한 바와 같은 융합 단백질은 또한 약제학적 단백질 및 단량체나 다량체 사이의 링커 펩티드를 포함하기도 한다. 펩티드 링커 서열을 이용하여, 예를 들어, 각 폴리펩티드가 2 차 및 3 차 구조로 폴딩되기에 충분한 거리만큼 폴리펩티드 성분을 분리할 수 있다. 융합 단백질은 화학 접합법을 포함하여, 일반적인 표준 기술을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 다량체 또는 단량체 도메인은 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 폴리펩티드를 코드화하는 pET-유래의 플라스미드를 포함하는 E. coli 를 유도하여 상기 단백질을 발현시킨다. 박테리아를 수득한 후 이들을 용리시키고 원심분리로 분리한다. Ni-NTA 아가로스 용리로 정제한 후 투석시켜 재폴딩한다. 잘못 폴딩된 단백질은 유리 술피드릴(sulfhydril)을 요오드아세트산으로 캡핑하여 중화시킨다. Q 세파로스 용리, 부틸 세파로스 통과, SP 세파로스 용리, DEAE 세파로스 용리, 및/또는 CM 세파로스 용리 등을 이용하여 폴리펩티드를 정제하기도 한다. 등가의 음이온 및/또는 양이온 교환 정제단계도 이용할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 단량체나 다량체를 포함하는 폴리펩티드는, 예컨대, 프로테이온 안정성을 위해 자체 결합된다(C-말단 대 N-말단).
IV. 링커
단량체 도메인은 링커에 의해 접합되어 다량체를 형성할 수 있다. 예를 들어, 링커는 한 다량체 안의 각 개별 단량체 도메인 사이에 위치한다.
선택된 단량체 도메인을 링커를 통해 접합하는 것은 다양한 공지 기술에 따라 달성될 수 있다. 예를 들어, 선택된 단량체 도메인을 코드화하는 폴리누클레오티드의 조합 어셈블리는 제한 소화 및 재-결찰(ligation), PCR-기초의 자기 흡입(self-priming) 오버랩 반응, 또는 기타 재조합 방법 등에 의해 달성될 수 있다. 링커는 표적 다량체에 대한 단량체의 결합력 확인 전 또는 표적 다량체에 대한 결합력에 관하여 상기 단량체를 선택한 뒤에 상기 단량체에 접착할 수 있다.
링커는 자연발생적, 합성 또는 이들의 조합형이다. 예를 들어 합성 링커는 무작위 링커, 예를 들어, 서열과 크기 측면에서 무작위 선택된 링커일 수 있다. 한 측면에서, 무작위 링커는 완전 무작위 서열 또는, 선택적으로, 자연 링커 서열에 기초할 수도 있다. 링커는 예를 들어, 비-폴리펩티드 성분, 폴리누클레오티드, 폴리펩티드 등을 포함할 수 있다.
링커는 경성(rigid), 연성(flexible) 또는 이들의 조합일 수 있다. 링커의 유연성은 링커 및 이 링커와 상호작용할 단량체 도메인의 조합에 따른 함수이다. 링커는 두개의 선택 단량체 도메인을 접합시키고 이 단량체 도메인을 분리된 개별 단량체 도메인 상태로 유지한다. 링커는 상기 분리된 개별 단량체 도메인을 공조시키고, 또한 다량체 내의 동일한 리간드에 관한 다수의 개별 결합 위치 또는 다량체 내의 상이한 리간드에 관한 다수의 개별 결합 위치 등과 같은 개별성을 여전히 유지한다.
2 개 이상의 단량체 도메인(예, 폴리펩티드 사슬)이 연결되어 있는 특정한 경우에 적절한 링커의 선택은, 예를 들어, 단량체 도메인의 성질, 폴리펩티드가 결합될 표적의 구조 및 성질, 및/또는 단백질 분해 및 산화에 대한 펩티드 링커의 안정성 등과 같은 다양한 변수에 따라 달라진다.
본 발명은 원하는 단량체 도메인/변이체가 확인되었을 때 링커의 선택을 최적화하는 방법을 제공한다. 일반적으로, 단량체 도메인의 조성은 일정하게 고정되어 있으나 링커 조성 및 길이는 가변적인 다량체의 라이브러리는 상술한 바와 같이 용이하게 조제 및 스크리닝 할 수 있다.
링커에 대한 더 상세한 검토는 미국특허 공개 2005/0048512 호에 상세히 개시되어 있다.
V. 표적 분자에 대한 친화성이 있는 다량체 또는 단량체의 확인
당해 분야의 지식을 가진 경우라면 원하는 성질(예, 결합활성)을 가진 단량체 도메인을 쉽게 확인할 수 있다. 그러한 실시형태에 있어서, 원하는 성질(예, 특이 결합성)을 가진 도메인을 선택할 수 있게 하는 방법을 사용한다. 예를 들면, 이러한 방법은 : 각각 단량체 도메인을 코드화하는 다수의 상이한 핵산을 제공하고 ; 상기 다수의 상이한 핵산을 번역하여 다수의 상이한 단량체 도메인을 제공하고 ; 원하는 리간드 또는 그의 혼합물을 결합할 상기 다수의 상이한 단량체 도메인을 스크리닝하며 ; 및, 상기 원하는 리간드 또는 그의 혼합물을 결합시킬 상기 다수의 상이한 단량체 도메인의 구성분을 확인하는 단계들을 포함한다.
또한, 위치-지시 돌연변이 및 무작위 돌연변이(예, 화학적 돌연변이) 같은 돌연변이법을 이용하여, 예컨대, 단량체 도메인 라이브러리에 관한, 단량체 도메인을 생성할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 실수 유발 PCR 은 변이체 생성을 위해 적용된다. 또다른 방법은 보존된 아미노산을 다수의 자연발생적 단량체 속에 정렬시키고 ; 또한 상기 보존된 아미노산을 유지하고, 이 주변에 아미노산을 삽입, 제거 혹은 변화시켜서 비-자연발생적 단량체 도메인을 발생함에 의하여 상기 비-발생적 단량체 도메인을 설계함으로써, 다수의 자연발생적 단량체 도메인을 정렬하는 단계를 포함한다. 한 실시형태에서, 상기 보존된 아미노산은 시스테인을 포함한다. 또다른 실시형태에서, 상기 삽입 단계는 무작위 아미노산 또는, 선택적으로, 자연발생적 단량체 도메인의 일부를 이용한다. 상기 부분은 동일한 군에서 나온 도메인으로부터 루프를 이상적으로 코드화할 수 있다. 아미노산은 합성 올리고누클레오티드를 이용하거나, 또는 셔플링(shuffling)이나 제한효소 기초의 재조합법에 따라 삽입 또는 교환시킬 수 있다. 본 발명의 인간 키메라 도메인은 최소 면역원성을 요구하는 치료 분야에 유용하다. 본 발명은 인간 키메라 도메인의 라이브러리 발생 방법을 제공한다. 인간 키메라 단량체 도메인 라이브러리는 상술한 바와 같이 인간 단량체 도메인의 각종 변이체로부터 루프 서열을 조합시켜 구축할 수 있다. 조합된 루프 서열은 서열-한정 루프, 구조-한정 루프, B 인자-한정 루프 또는 이들의 2 개 또는 그 이상의 조합이다.
이와 별도로, 인간 키메라 도메인 라이브러리는 자연발생적 인간 단량체 도메인을, 루프 레벨에 비교하여 아미노산 레벨에서 변형시킴으로써 생성할 수 있다. 몇몇 실시형태에서는 면역원성에 대한 잠재력을 최소화하기 위하여, 동일한 인간 단량체 도메인군으로부터 단백질 서열내에서 자연 발생하는 잔기 만을 활용하여 키메라 서열을 생성한다. 이것은 상기 동일한 단량체 도메인군으로부터 2 개 이상의 인간 단량체 도메인의 서열을 정렬하고 ; 인간 단량체 도메인들 사이에서 구별되는 상기 인간 단량체 도메인 서열 내의 상응하는 위치에 있는 아미노산 잔기를 확인하고 ; 2 개 이상의 인간 키메라 단량체 도메인을 생성하는 단계들에 의해 달성될 수 있고, 이때의 각 인간 키메라 단량체 도메인 서열은 동일한 단량체 도메인군에서 나온 2 개 이상의 인간 단량체 도메인으로부터의 잔기와 종류 및 위치가 일치하는 아미노산 잔기로 구성되는 것을 특징으로 한다. 인간 키메라 단량체 도메인의 라이브러리는 대상 표적에 결합하는 인간 키메라 단량체 도메인을 확인하기 위해 이용될 수 있으며 이는 : 표적 분자에 결합할 인간 키메라 단량체 도메인의 라이브러리를 스크리닝하고 ; 또한, 상기 표적 분자에 결합하는 인간 키메라 단량체 도메인을 확인하는 단계에 따라 수행된다. 초기 서열 정렬 단계에서 이용되는 적절한 자연발생적 인간 단량체 도메인 서열은 상술한 자연발생적 단량체 도메인에 상응하는 것을 포함한다.
본 발명의 인간 단량체 변이체 라이브러리의 도메인들(루프나 단일 아미노산 잔기를 변화시켜서 생성된)은 당해 분야의 지식을 가진 자에게 공지된 방법들로 조제할 수 있다. 이들 라이브러리를 생성하기에 특히 적절한 방법은 WO 01/23401 에 기술된 바와 같은 트리누클레오티드 합성 포맷 및 스플릿-풀 포맷(split-pool format)이 있다.
몇몇 실시형태에서, 본 발명의 단량체 도메인은 : 대상 후보 단백질 서열을 제공하고 ; 상기 대상 단백질 서열을 인간 단백질 서열의 데이타베이스와 비교하고 ; 데이타베이스의 인간 단백질 서열 부분에 상응하는 상기 대상 단백질 서열의 부분을 확인하고 ; 및 상기 대상 단백질 서열과 데이타베이스의 인간 단백지 서열 간의 상응성 크기를 결정하는 단계들에 의해 잠재적 면역원성에 관하여 스크리닝된다.
일반적으로, 데이타베이스의 인간 단백질 서열과의 상동성이 작은 대상 단백질과 비교할 때, 대상 단백질 서열과 데이타베이스의 인간 단백질 서열 중 하나 이상 간의 상동성 크기가 클수록 이것의 잠재적 면역원성은 낮아진다. 대상 단백질 스크리닝을 위한 본 발명의 방법을 실현함에 있어서 사용하기 적절한 인간 단백질 서열의 데이타베이스는 인터넷 웹사이트, ncbi.nbm.nih.gov/blast/Blast.cgi 에서 확인할 수 있다(또한, 다음의 웹사이트도 빠르고 정확한 검색에 이용할 수 있다 :
Figure 112007004262498-pct00046
이 방법은 특히, 예를 들어, 키메라 단량체 도메인 같은 키메라 단백질 내의 교배서열이 면역성을 쉽게 유발하는지를 판단하는데 유리하다. 만일 교배서열이 인간 단백지 서열의 데이타베이스에서 발견된 서열의 일부에 상응한다면, 상기 교배서열은 면역성을 쉽게 유발하지 않을 것으로 판단된다.
데이타베이스의 인간 단백질 서열의 일부에 관련된 정보는 인간-유사 키메라 단백질의 단백질 라이브러리를 설계하는데 사용할 수 있다. 이러한 라이브러리는 자연발생적 인간 단백질에 존재하는 "교배서열" 에 관련된 정보를 이용함으로써 생성할 수 있다. 상기의 "교배서열" 이란 1 개 이상의 자연발생적 인간 단백질에서 전체로서 확인되는 서열을 말하며, 상기 서열의 일부는 2 개 이상의 자연발생적 단백질에서 발견된다. 따라서, 상기 후자 즉, 2 개 이상의 자연발생적 단백질의 재조합은 서열의 키메라 부분이 실제로 또다른 자연발생적 단백질에서 발견된 서열에 상응하는 키메라 단백질을 생성할 것이다. 교배서열은, 제 1 아미노산 위치가 종류나 위치 측면에서 제 1 및 제 2 자연발생적 인간 단백질 서열에서 발견된 것과 동일하지만 제 3 자연발생적 인간 단백질 서열과는 동일하지 않은 아미노산 잔기에 의해 점유된, 2 개의 보존성 아미노산 잔기 위치의 키메라 접합부를 함유한다. 제 2 아미노산 위치는 종류나 위치 측면에서 제 2 및 제 3 자연발생적 인간 단백질 서열에서 발견된 것과 동일하지만 제 1 자연발생적 인간 단백질 서열과는 동일하지 않은 아미노산 잔기에 의해 점유된다. 즉 다시 말하면 "제2" 자연발생적 인간 단백질 서열은, 상술한 바와 같이 교배서열이 전체로서 표현되는 자연발생적 인간 단백질에 상응한다.
몇몇 실시형태에서, 인간-유사 키메라 단백질의 라이브러리는 : 동일 단백질군의 단백질에 상응하는 데이타베이스로부터 인간 단백질 서열을 확인하는 단계 ; 상기 동일 단백질군의 인간 단백질 서열을 기준 단백질 서열에 대해 정렬하는 단계 ; 상기 동일군의 상이한 인간 단백질 서열로부터 유래된 부서열 집단을 확인하고, 이때의 각 부서열은 상이한 자연발생적 인간 단백질 서열로부터 유래된 1 개 이상의 다른 부서열과 동일한 부분도메인을 공유하는 단계 ; 제 1, 제 2 및 제 3 부서열로부터 키메라 접합점을 확인하고 이때의 키메라 접합점은, 제 1 아미노산 위치가 제 1 및 제 2 자연발생적 인간 단백질 서열과 공통이나 제 3 자연발생적 인간 단백질 서열과는 상이한 아미노산 잔기에 의해 점유되고 또한 제 2 아미노산 위치가 제 2 및 제 3 자연발생적 인간 단백질 서열과 공통인 아미노산 잔기에 의해 점유되는, 2 개의 보존성 아미노산 잔기 위치를 포함하는 단계 ; 및 인간-유사 키메라 단백질 분자를 생성하는 단계들에 의해 생성되고, 상기 각각의 단백질 분자는 그의 서열이 부서열 집단으로부터 나온 2 개 이상의 부서열에 상응하고 또한 상기 확인된 키메라 접합점을 1 개 이상 갖는다.
따라서, 예를 들어, 제 1 자연발생적 인간 단백질 서열이 A-B-C 이고 제 2 서열이 B-C-D-E 이며 제 3 서열이 D-E-F 인 경우, 키메라 접합점은 C-D 이다. 이와 별도로, 만인 제 1 자연발생적 인간 단백질 서열이 D-E-F-G 이고 제 2 서열이 B-C-E-F 이며 제 3 서열이 A-B-C-D 인 경우, 키메라 접합점은 D-E 가 된다. 인간-유사 키메라 단백질 분자는 다양한 방식으로 생성할 수 있다. 예를 들어, 키메라 접합점을 코드화하는 서열을 포함하는 올리고누클레오티드는 상술한 부서열 집단으로부터 나온 2 개 이상의 부서열에 서열상으로 상응하는 올리고누클레오티드와 재조합하여 인간-유사 키메라 단백질 및 이의 라이브러리를 생성할 수 있다. 자연발생적 인간 단백질의 정렬에 이용되는 기준 서열은 동일군의 자연발생적 인간 단백질로부터 나온 서열, 또는 상기 동일군의 키메라나 기타의 단백질 변이체로부터 얻은 서열이다.
자연발생적 단량체 도메인의 절편을 코드화하는 핵산은 혼합 및/또는 재조합하여(예, 화학적 혹은 효소처리로 조제된 절편을 이용하여) 전길이, 변형 단량체 도메인을 생성할 수 있다. 상기 절편 및 단량체 도메인은 또한 상기 도메인이나 절편을 코드화하는 핵산을 조정하여 재조합할 수 있다. 예를 들어, 단량체 도메인의 절편을 코드화하는 아미노산 구축물을 결찰시켜 변성 단량체 도메인을 생성할 수 있다.
변성 단량체 도메인은 또한, 후에 단량체 도메인을 코드화할 폴리누클레오티드 내의 예정 위치에 결찰시켜 삽입되는, 보존된 무작위 혹은 의사무작위나 한정된 펩티드 서열을 코드화하는 합성 올리고누클레오티드의 회수물을 제공하여(예, 올리고누클레오티드를 오버래핑하여) 생성할 수도 있다. 마찬가지로, 단량체 도메인을 위치-지정 돌연변이, 무작위 돌연변이, 의사무작위 돌연변이, 한정된 커널 돌연변이, 코돈계 돌연변이 등의 방법으로 돌연변이를 일으켜 1 개 이상의 단량체 도메인의 서열이 갖는 다양성을 더욱 확대시킬 수 있다. 결과로 나온 핵산 분자는 복제 및 증폭을 위한 숙주 내로 전파된다. 몇몇 실시형태에서, 핵산은 셔플링 처리된다.
본 발명은 또한, 단량체 도메인을 코드화할 다수의 핵산을 재조합하여 원하는 리간드 또는 그의 혼합물에 결합하는 단량체 도메인에 관하여 얻은 라이브러리를 스크리닝 방법을 제공한다. 선택된 단량체 도메인 핵산은 또한, 중립 서열(즉, 결합에 대하여 실질적으로 작용하지 않는)을 코드화하는 폴리누클레오티드 서열로 셔플링 함으로써, 예를 들어, 선택된 서열과 실질적으로 동일한 야생 또는 자연발생적 서열과 함께 여교배(back-cross)하여 자연-유사 기능적 단량체 도메인을 제조함으로써 여교배 될 수 있다. 일반적으로, 여교배 과정에서 소정의 성질, 예컨대, 리간드 결합성을 유지하기 위해 후속 선택이 적용된다.
몇몇 실시형태에서, 단량체 라이브러리는 셔플링 처리로 조제된다. 이러한 경우, 단량체 도메인은 단량체 도메인을 코드화하는 핵산 서열을 복합적으로 재조합하기 위해 분리 및 셔플링 한다(재조합은 단량체 도메인 간, 내부 혹은 양측 모두에서 일어날 수 있다). 제 1 단계는 특정 리간드에 대한 친화성과 같은 원하는 성질을 갖는 단량체 도메인을 확인하는 단계를 수반한다. 상기 보존된 아미노산을 재조합 과정에서 지속 유지하면서, 단량체 도메인을 코드화할 핵산 서열을 재조합, 또는 재조합 및 접합시켜 다량체를 만들 수 있다.
본 발명의 중요한 장점은 공지의 리간드, 혹은 공지되지 않은 리간드를 이용하여 단량체 도메인 및/또는 다량체를 선택할 수 있다는 것이다. 대상이 되는 단량체 도메인 또는 다량체를 분리함에 있어서, 리간드 구조에 관한 선행 정보는 필요치 않다. 확인된 단량체 도메인 및/또는 다량체는 생물학적 활성을 가질 수 있으며, 이는 선택된 혹은 원하는 리간드에 대한 특이적 결합활성을 포함한다는 것을 의미한다. 또한 어떤 경우, 다른 화합물의 결합을 차단하고, 대사 경로를 자극 또는 저해하며, 시그널 또는 메신저 역할을 하고, 세포활성을 자극 또는 저해하는 등의 능력을 가질 수도 있다. 단량체 도메인은 수용체를 위한 자연 리간드가 아직 확인되지 않은 경우의 수용체(오르판 수용체)를 위한 리간드로서 작용하도록 생성할 수 있다. 이러한 오르판 리간드는 이들이 결합한 수용체를 차단 또는 활성화 시키기 위해 생성될 수 있다.
단량체 도메인 및/또는 다량체를 선택하기 위해 단일 리간드를 사용할 수 있으며 또는, 선택적으로, 다양한 리간드를 사용할 수 있다. 본 발명의 단량체 도메인은 단일 리간드 또는 다양한 리간드를 결합시킬 수 있다. 본 발명의 다량체는 단일 리간드를 위한 다수의 개별 결합 위치 또는, 선택적으로, 다양한 리간드를 위한 다수의 결합 위치를 가질 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 방법에 의해 제조된 조성물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 형성된 단량체 도메인을 포함하는 라이브러리 및/또는 복수의 라이브러리로부터 선택 혹은 확인된 단량체 도메인을 포함한다.
본 발명은 또한, 단량체 도메인의 라이브러리 및 단량체 도메인을 코드화하는 핵산의 라이브러리를 제공한다. 복수의 라이브러리는, 예를 들어, 약 100, 250, 500 또는 그 이상의 핵산을 포함할 수 있고 또는, 예를 들어, 단량체 도메인을 코드화하는 약 100, 250, 500 또는 그 이상의 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 라이브러리는 A 도메인이나 EGF-유사 도메인 등의 동일한 시스테인 프레임을 함유한 단량체 도메인을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 변이체는 동일군의 단량체 도메인(예, LDL 수용체 클래스 A 도메인)으로부터 나온 2 개 이상의 상이한 서열을 재조합하여 생성한다. 이와 별도로, 상이한 군으로부터 나온 2 개 이상의 상이한 단량체 도메인을 조합하여 하나의 다량체를 형성할 수도 있다. 몇몇 실시형태에서, 다량체는 다음의 종류 중 하나 이상의 단량체 변이체 또는 모모너로부터 형성된다 : EGF-유사 도메인, Kringle-도메인, 피브로넥틴 I 형 도메인, 피브로넥틴 II 형 도메인, 피브로넥틴 III 형 도메인, PAN 도메인, Gla 도메인, SRCR 도메인, 쿠니츠/소 췌장 트립신 억제제 도메인, 카잘형 혈청 프로테아제 억제제 도메인, 트리포일(P형) 도메인, 폰 빌레브란트 인자 C 형 도메인, 아나필라톡신-유사 도메인, CUB 도메인, 티로글로불린 I 형 반복체, LDL-수용체 클래스 A 도메인, 스시 도메인, 링크 도메인, 트롬보스폰딘 I 형 도메인, 면역글로불린-유사 도메인, C 형 렉틴 도메인, MAM 도메인, 폰 빌레브란트 인자 A 형 도메인, 소마토메딘 B 도메인, WAP-형 4-이황화물 코어 도메인, F5/8 C 형 도메인, 헤모펙신 도메인, SH2 도메인, SH3 도메인, 라미닌형 EGF 도메인, C2 도메인 및 그의 유도체 등이다. 또다른 실시형태에서, 단량체 도메인 및 상이한 단량체 도메인은 Pfam 데이타베이스 및/또는 SMART 데이타베이스에서 발견된 하나 이상의 도메인을 포함할 수 있다. 상술한 방법으로 제조된 라이브러리, 상기 라이브러리의 하나 이상의 구성분을 포함하는 하나 이상의 세포, 및 상기 라이브러리의 하나 이상의 구성분을 포함하는 하나 이상의 디스플레이 등도 본 발명에 포함된다.
선택적으로, 단량체 도메인을 코드화하는 제 1 문자열(character string)을, 상이한 단량체 도메인을 코드화하는 한 이상의 문자열과 혼합하여 생성할 수 있고 따라서, 본원에 기술된 것을 포함한 단량체 도메인을 코드화하는 핵산 문자열의 데이타군을 형성할 수 있다. 또다른 실시형태에서, 단량체 도메인 및 상이한 단량체 도메인은 Pfam 데이타베이스 및/또는 SMART 데이타베이스에서 발견된 하나 이상의 도메인을 포함할 수 있다. 이 방법은 또한, 상기 단량체 도메인을 코드화하는 제 1 문자열 및 상기 하나 이상의 상이한 단량체 도메인을 코드화하는 하나 이상의 제 2 문자열을 컴퓨터에 입력하는 단계와, 상기 컴퓨터에서 다량체 문자열 또는 라이브러리를 생성하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 라이브러리는 원하는 리간드 또는 그의 혼합물의 결합성 등의 원하는 성질에 관하여 스크리닝할 수 있다. 예를 들어, 단량체 도메인의 라이브러리의 구성분은 표시 공지 혹은 공지되지 않은 리간드 또는 그의 혼합물에 대한 결합성에 관하여 디스플레이 및 사전스크리닝 할 수 있다. 단량체 도메인 서열은 그 뒤 돌연변이화(예, 재조합, 화학적 변성 등)하거나 또는 변성되고, 또한 새로운 단량체 도메인은 우수한 친화성을 가진 리간드 또는 그의 혼합물에 대한 결합성에 관하여 스크리닝할 수 있다. 변성된 특이성은 다수의 관련 바이러스에 대한 결합성 등과 같이 특이성이 확대되는 것을 의미할 수 있고 또는, 선택적으로, 변성된 특이성은 한 리간드의 특정 부분도메인 내에서의 결합성 등과 같이 특이성이 축소되는 것을 의미하기도 한다. 당해 분야의 지식을 가진 경우라면 친화성 계산에 실제 이용할 수 있는 다수의 방법이 있음을 이해할 것이다(Mammen 등의 Angrew Chem Int. Ed. 37:2754-2794 (1998); Muller 등의 Anal. Biochem.261:149-158 (1998) 참조).
VI. c-MET 와 결합하는 단량체 도메인의 선택
사전 스크리닝은 c-MET 에 결합할 수 있는 작용제에 대한 스크리닝을 통해 수행될 수 있으며 이는 확인된 작용제의 일부가 c-MET 모듈레이터(조절인자)(길항제 또는 작용제)와 유사하기 때문이다. 결합 분석시험은 보통 c-MET 단백질(또는 SEMA 도메인이나 α 사슬을 포함하는 절편 등의 상기 단백질의 절편)을 하나 이상의 시험 작용제(즉, 본 발명의 단량체나 다량체)와 접촉시키는 단계, 및 충분한 시간을 두고 상기 단백질 및 시험 작용제가 결합 복합체를 형성하도록 하는 단계를 동반한다. 형성된 결합 복합체는 다수의 실행 분석기술 중 임의의 기술을 사용하여 검출할 수 있다. 단백질 결합 분석시험은 특별히 한정되지는 않으나, 면역조직화학적 결합 분석시험, 자동 세포분류법 또는 기타의 분석시험법을 포함한다. 이러한 분석시험에 이용되는 c-MET 단백질은 자연 발현, 클로닝 또는 합성될 수 있다. 유사한 방법을 이용하여 IgG 를 결합하는 단량체 도메인이나 다량체를 확인할 수 있다.
본 발명의 스크리닝 방법은 체외 또는 세포기반 분석시험을 통해 행할 수 있다. 세포기반 분석시험은 c-MET 가 발현되는 세포에서 행할 수 있다. 세포기반 분석시험은, 상기 작용제를 이용하여 c-MET 의 활성 조정 또는 작용제 결합에 관해 스크리닝하기 위해, 전세포 또는 c-MET 수용체 함유의 세포부분을 동반한다. 본 발명의 방법에 따라 사용할 수 있는 세포 종류의 예를 들면, 포유류 세포, 이스트를 포함한 진균류의 세포, 및 박테리아 세포를 포함한다. 세포는 1 차 세포나 종양 제포 또는 기타의 불사(immortal) 세포주일 수 있다. 물론, c-MET 는 c-MET 를 내부 함유하지 않는 세포에서 발현될 수 있다.
c-MET 활성 분석시험은 또한 c-MET 의 모듈레이터(길항제나 작용제)를 확인하기 위해 사용할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 하나 이상의 시험 작용제는 세포 발현 c-MET 에 접촉시킨 후 c-MET 의 활성을 시험한다. 예시적인 c-MET 활성은 HGF-의존형 혹은 구성요소 키나아제 활성을 포함한다(예, Christensen 등의 Cancer Res.63:7345-7355 (2003) 참조). 또다른 실시형태에서, 하행류 분자 현상(molecular event)을 모니터하여 신호 활성을 측정할 수 있다. 예를 들어, c-MET 는 세포 성장(증식 및 생존), 세포 이동성, 침입 및 형태 변화 등을 유발한다. 또한, c-MET 는 Gab-1, Akt, 신호 전달자 및 전사 활성자 3, 포스포리파제 C, 및 촛점 접착 키나제 등의 포스포릴화 반응을 간접적으로 중재한다 (Christensen 등의 Cancer Res. 63:7345-7355(2003) 참조).
몇몇 실시형태에서, 활성 분석시험은 또한 확인된 길항제 단량체 또는 다량체(즉, HGF 와 경쟁하는)가 작용제 활성이 부족하다(즉, HGF 또는 작용제의 결핍하에 c-MET 를 활성화하지 않는다).
상술한 스크리닝법에 의해 초기 확인되는 작용제는 겉보기 활성을 확인하기 위해 시험할 수 있다. 이러한 연구는 적절한 동물 모델을 이용하여 실시한다. 이러한 방법의 기본 포맷은 초기 스크리닝 과정에서 확인되는 리드 화합물을, 인간용 모델로 작용하는 동물에 투여하는 단계, 및 c-MET 가 실제로 조정되거나 및/또는 질병 혹은 그 상태가 완화될 경우를 특정하는 단계를 동반한다. 적절한 동물의 구체적인 실시예는 비제한적으로 영장류, 생쥐 및 래트를 포함한다.
도메인 라이브러리로부터 c-MET 와 결합하는 단량체 도메인의 선택은 다양한 방법으로 달성할 수 있다. 예를 들어, 원하는 성질(예, c-MET 또는 IgG 의 결합성)을 갖는 단량체 도메인을 확인하는 한가지 방법은 각 핵산이 단량체 도메인을 코드화하는 다수의 핵산을 번역하는 단계 ; 상기 다수의 핵산에 의해 코드화된 폴리펩티드를 스크리닝하는 단계 ; 및, 예를 들어, 원하는 리간드나 그 혼합물에 결합하는 단량체 도메인을 확인하는 단계를 동반하고 이에 따라 선택 단량체 도메인을 생성하는 것이다. 각 핵산에 의해 발현된 단량체 도메인은 당해 분야의 공지 방법에 의해 리간드에 대한 결합력에 관하여 시험할 수 있다(즉, 패닝, 친화성 크로마토그래피, FACS 분석).
상술한 바와 같이, 단량체 도메인의 선택은 c-MET 같은 리간드, 그의 절편 또는 기타의 표적 분자(예, 지질, 탄수화물, 핵산 등)에 대한 결합에 기초할 수 있다. 다른 분자들을 선택적으로 표적, 예를 들어, Ca2+ 같은 이온과 함께 상기 방법에 포함시킬 수 있다.
본 발명의 단량체 도메인이 리간드에 대한 결합력을 근거로 선택할 때, 선택 기초는 느린 분해속도에 기초한 선택성을 포함할 수 있으며 이것으로 고친화성을 예측한다. 리간드의 원자가는 선택된 단량체 도메인의 평균 결합활성을 제어하기 위해 변화시킬 수 있다. 리간드는 경쟁 화합물을 포함하거나, 용해 또는 기타의 공지 방법에 의해 밀도 변화시 표면이나 기질에 대해 결합할 수 있다. 고밀도(원자가)의 예정 리간드를 이용하여 비교적 낮은 친화성을 가진 단량체 도메인을 증대시키며, 한편 저밀도(원자가)는 고친화성 단량체 도메인을 우선적으로 증대시킬 수 있다.
다양한 기록 디스플레이 벡터나 시스템을 이용하여, 본 발명의 단량체 도메인 및/또는 다량체를 코드화하는 핵산을 발효할 수 있고 또한, 원하는 활성을 시험할 수 있다. 예를 들어, 파지 디스플레이 시스템은 단량체 도메인이 파지면에 대한 융합 단백질로 발현되는 시스템이다 (Pharmacia, Milwaukee Wis.). 파지 디스플레이는 박테리오파지 피복 단백질을 함유한 융합물로서 필라멘트성 박테리오파지의 표면에 단량체 도메인을 코드화하는 폴리펩티드 서열을 표현하는 것을 수반할 수 있다.
일반적으로 이 방법에서, 각 파지 입자 또는 세포는 자연 파지 혹은 세포 단백질 서열 이외에도 디스플레이된 단일종 폴리펩티드를 발현하는 개별 라이브러리 구성분 역할을 한다. 핵산은 융합 단백질의 전사가 나타나는 위치에서 파지 DNA 로 클로닝 되고 상기 단백질의 일부는 다수의 핵산에 의해 코드화된다. 핵산 분자를 함유하는 파지는 세포에서 복제 및 전사를 거친다. 융합 단백질의 리더 서열은 파지 입자의 끝으로 융합 단백질의 전달을 지시한다. 따라서, 부분적으로 핵산에 의해 코드화되는 융합 단백질은 상술한 및 하기 기술될 방법에 따라 검출 및 선택을 위한 파지 입자에 디스플레이된다. 예를 들어, 파지 라이브러리는 c-MET 나 그의 절편 같은 예정 리간드로 배양할 수 있으며 그 결과로, 예정 리간드에 결합되는 융합 단백질 서열을 나타내는 파지 입자는 예정 리간드에 결합되는 폴리펩티드 서열을 나타내지 않는 것들로부터 미분 분할될 수 있다. 예를 들어, 예정 리간드를 부동화하여 분리할 수 있다. 부동화된 리간드에 결합된 파지 입자(즉, 라이브러리 구성분)는 따라서 친화성 강화 및 파지 복제의 후속 라운드를 위한 선택된 파지 서브집단을 증폭하기 위해 회수 및 복제된다. 친화성 강화 및 파지 복제를 위한 수회의 라운드 후, 선택된 파지 라이브러리 구성분을 분리하고 또한 디스플레이된 폴리펩티드 서열을 코드화하는 누클레오티드를 결정함으로써, 예정 리간드에 결합한 폴리펩티드의 서열을 확인할 수 있다. 이 방법은 PCT 특허 공개 제 91/17271 호, 제 91/18980 호, 제 91/19818 호 및 제 93/08278 호에 개시되어 있다.
다른 디스플레이 시스템의 예는 리보솜 디스플레이, 누클레오티드-결합 디스플레이(미국 특허 6,281,344 ; 6,194,550 ; 6,207,446 ; 6,214,553 ; 및 6,258,558 참조), 폴리좀 디스플레이, 세포면 디스플레이 등을 포함한다. 세포면 디스플레이는 다양한 세포, 예를 들어, E. coli, 이스트 및/또는 포유동물 세포 등을 포함한다. 세포를 디스플레이로 사용할 때 핵산, 예를 들어, PCR 증폭후 소화에 의해 수득된 핵산을 세포 속에 도입하여 번역한다. 선택적으로, 본 발명의 단량체 도메인 또는 다량체를 코드화하는 폴리펩티드를 주입 등의 방법으로 세포속에 도입할 수 있다.
본 발명의 단량체 및 다량체 라이브러리는 원하느 리간드(예, c-MET)나 그 혼합물의 결합력 같은 원하는 성질에 관해 스크리닝할 수 있다. 예를 들어, 단량체 도메인의 라이브러리의 구성분은 공지 또는 공지되지 않은 리간드 또는 그 혼합물에 대한 결합력에 관해 디스플레이 및 사전 스크리닝할 수 있다. 이어서, 단량체 도메인 서열은 돌연변이화(예, 재조합, 화학적 변성 등)하거나 아니면 변성될 수 있으며, 또한 새로운 단량체 도메인은 우수한 친화성을 가진 리간드나 그의 혼합물에 대한 결합력에 관해 다시 스크리닝할 수 있다. 선택된 단량체 도메인을 조합 또는 접합하여 다량체를 형성하고 이것은 다시, 리간드나 그의 혼합물의 친화성이나 결합활성의 개선 또는 특이성 변화에 관해 스크리닝할 수 있다. 특이성 변화는 특이성, 예를 들어, 리간드의 특정한 부분도메인 내에서의 결합성이 협소하다는 것을 의미할 수 있다. 당해 분야의 지식을 가진 경우라면 친화성을 계산하는데 실용적인 다수의 방법이 있음을 이해할 것이다(Mammen 등의 Angew Chem Int. Ed. 37:2754-2794(1998); Muller 등의 Anal. Biochem. 261:149-158(1998) 참조).
당해 분야의 지식을 가진 경우라면, 변이 발생 및 원하는 성질에 대한 스크리닝 단계를 반복하여(즉, 회귀적으로 실시하여) 그 결과를 최적화할 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 파지 디스플레이 라이브러리나 기타 유사한 포맷에서, 라이브러리의 1 차 스크리닝을 비교적 엄격하지 않은 조건에서 실시할 수 있으며 따라서, 표적 분자에 연계된 가능한 많은 양의 입자를 선택할 수 있다. 선택된 입자는 그 뒤 분리되고 또한 단량체나 다량체를 코드화하는 폴리누클레오티드가 상기 입자로부터 분리될 수 있다. 또다른 변이물은 상기 서열로부터 발생되며 고친화성에서 후속 스크리닝 처리할 수 있다.
본 발명의 전체 조성물, 예를 들어, 단량체 도메인 및 다량체와 그의 라이브러리는 친화성 물질의 매트릭스에 선택적으로 결합할 수 있다. 친화성 물질의 예는 비드, 컬럼, 고체 지지물, 마이크로어레이, 기타의 시약-지지물로 된 풀 등을 포함한다.
비교적 큰 표적을 결합할 수 있는 다량체가 필요할 경우, 이것은 "워킹(walking)" 선택법에 의해 생성할 수 있다. 이 방법은 단량체 도메인의 라이브러리를 제공하고 제 1 표적 분자에 대한 친화성에 관한 단량체 도메인의 스크리닝을 통해 수행된다. 표적에 결합하는 1 개 이상의 단량체가 확인되면, 이 단량체는 새로운 라이브러리 또는 단량체 도메인의 최초 라이브러리에 남아있는 각각의 구성분에 공유결합한다. 다량체(이량체)의 상기 새로운 라이브러리는 이어서 친화성이 증가된 표적에 결합된 다량체에 관하여 스크리닝되고, 또한 친화성이 증가된 표적에 결합된 다량체를 확인할 수 있다. 상기 "워킹" 단량체 선택법은, 링커 길이에 제약이 가해진 단량체로서, 추가적으로 또는 서로 동시발생적으로 작용할 수 있는 단량체로 구성된 다량체를 조립하는 방법을 제공한다. 이 워킹 기술은 고친화성을 가진 대형 표적 단백질을 결합시킬 수 있는 다량체를 선택 및 조립할 때 매우 유리하다. 상기 워킹법을 반복하여 더많은 단량체를 추가하고, 따라서 서로 결합된 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 그 이상의 단량체를 포함하는 다량체가 얻어진다.
몇몇 실시형태에서, 선택된 다량체는 2 개 이상의 도메인을 포함한다. 이러한 다량체는, 예를 들어, 새로운 각 도메인의 추가를 개별적으로 시험하고 도메인의 효과를 연속식으로 시험하는 경우 단계식으로 생성될 수 있다(도 5 참조). 또다른 실시형태에서, 2 개 이상의 도메인을 포함하는 다량체를 형성하기 위해 여러 도메인들을 결합시키고 또한 더 작은 다량체 혹은 각 도메인을 결합시키는 방법에 대한 선행 지식 없이 결합력에 관하여 상기 도메인들을 선택한다.
본 발명의 방법은 또한 단량체나 다량체를 생성하는 방법을 포함한다. 도메인내(intra-domain) 재조합은 전체 단량체에 걸쳐 단량체 속으로, 또는 상이한 단량체의 부분들을 취함으로써 도입될 수 있고 이에 따라 새로운 재조합된 유닛을 형성할 수 있다. 도메인간(inter-domain) 재조합(예, 상이한 단량체를 다량체 속에 또는 다량체 사이에 재조합하는 것) 또는 모듈(예, 다량체 내의 다수의 단량체)의 재조합을 달성하게 된다. 라이브러리간 재조합도 예상된다.
단량체 또는 다량체의 생성 방법은 예를 들어, 다음 단계 중 임의의 것 또는 이들 모두를 포함할 수 있다 : 다수의 상이한 핵산을 제공하는 것으로서 이때의 각 핵산이 단량체 도메인을 코드화하는 단계 ; 상기 다수의 상이한 핵산을 번역하여 다수의 상이한 단량체 도메인을 제공하는 단계 ; 상기 다수의 상이한 단량체 도메인을 원하는 리간드(예, c-MET)나 그의 혼합물에 대한 결합력에 관하여 스크리닝 하는 단계 ; 원하는 리간드나 그의 혼합물을 결합하는 상기 다수의 상이한 단량체 도메인의 구성분들을 확인하여 선택된 단량체 도메인을 제공하는 단계 ; 상기 선택된 단량체 도메인을 1 개 이상의 링커와 접합시켜 1 개 이상의 다량체를 생성하는 것으로서, 이때 상기 1 개 이상의 다량체는 2 개 이상의 상기 선택된 단량체 도메인 및 상기 1 개 이상의 링커를 포함하는 단계 ; 및, 개선된 친화성이나 결합활성 또는 원하는 리간드 또는 그 혼합물에 대한 변화된 특이성에 관하여 상기 1 개 이상의 다량체를, 상기 선택된 단량체 도메인과 비교하여, 스크리닝하는 단계를 포함한다.
변이(variation)를 단량체나 다량체에 도입할 수 있다. 단량체 개선법의 예는, 상기 단량체의 2 개 이상(예, 3 개, 4 개, 5 개 이상)의 부분이 변이 도입 조건하에(예를 들면, 셔플링이나 기타의 재조합 방법에 따라) 따로따로 증폭되어 증폭 결과물을 형성하는 도메인내 재조합법을 포함하고, 따라서, 상기 단량체의 상이한 부분에 대한 변이체 라이브러리를 합성하게 된다. PCR 절편이 공통으로 가진 "중간" 또는 "오버랩" 서열에 중간 프라이머의 5' 말단을 위치시켜서 얻은 "왼쪽" 및 "오른쪽" 라이브러리는 오버랩 PCR 에 의해 조합되어 본래의 단량체 풀로부터 새로운 변이체를 생성한다. 이러한 새로운 변이체는 그 뒤 원하는 성질, 예를 들어, 표적에 대한 패닝에 관하여 스크리닝하거나 또는 작용 효과에 관하여 스크리닝한다. 상기 "중간" 프라이머는 단량체의 임의의 절편에 대해 상응하도록 선택하며, 또한 통상적으로 단량체 속에 있는 골격구조 또는 1 개 이상의 공통 아미노산에 기초한다(예, A 도메인에서 발견된 것과 같은 시스테인).
마찬가지로, 다량체는 단량체 레벨에서 변이를 도입하고 이 단량체 변이체 라이브러리를 재조합함으로써 생성할 수 있다. 더 큰 규모로, 원하는 성질을 가진 다량체(단일 또는 풀)는 재조합되어 더 긴 다량체를 형성한다. 어떤 경우는 단량체 속에 또는 링커 속에(보통은 합성적으로) 변이를 도입하여 라이브러리를 형성한다. 이것은 2 개의 상이한 표적에 결합하는 2 개의 상이한 다량체를 이용하여 달성할 수 있으며 그 결과, 최종적으로는 1 개의 표적에 결합된 부분 및 제 2 표적에 결합된 부분을 가진 다량체를 선택한다.
상이한 길이 및 조성을 가진 링커를 도메인 사이에 삽입함으로써 또다른 형태의 변이를 도입할 수 있다. 이 결과, 도메인간 최적의 링커를 선택할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 최적의 길이 및 조성의 링커는 최적의 도메인 결합을 가능하게 할 것이다. 몇몇 실시형태에서, 특정의 결합활성을 가진 도메인은 상이한 링커를 통해 결합되며 및 최적의 링커는 결합 분석시험에서 선택된다. 예를 들어, 원하는 결합성에 관하여 도메인을 선택하고 이어서 이것을 다양한 링커를 포함하는 라이브러리로 만든다. 상기 라이브러리는 그 뒤 스크리닝 처리되어 최적의 링커를 확인할 수 있다. 이와 별도로, 도메인이나 링커가 표적 분자 결합에 미치는 영향이 공지되지 않은 경우에 다량체 라이브러리를 형성할 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 다수의 단량체 도메인을 제공함으로써 하나 이상의 선택된 다량체를 생성하는 단계를 포함한다. 다수의 단량체 도메인은 원하는 리간드나 그의 혼합물의 결합력에 관련하여 스크리닝 처리된다. 상기 원하는 리간드나 그의 다수 혼합물을 결합시키는 다수의 도메인의 구성분이 확인되며 따라서, 원하는 친화성을 가진 도메인을 제공할 수 있다. 확인된 도메인은 1 개 이상의 링커와 접합되어 다량체를 생성하며, 이때 각 다량체는 2 개 이상의 선택된 도메인 및 1 개 이상의 링커를 포함하고 ; 또한, 상기 다량체는 원하는 리간드나 그의 혼합물에 대한 친화성 혹은 결합활성의 개선이나 특이성 변화에 관련하여, 선택된 도메인과 비교하여, 스크리닝 처리되며 따라서 하나 이상의 선택된 다량체를 확인할 수 있다.
다량체 라이브러리는 몇몇 실시형태에서, 2 개 이상의 라이브러리 또는 단량체나 다량체를 재조합효소 기반의 접근에서 조합함으로써 생성되고, 여기서 각 라이브러리 구성분은 재조합 부위(예, lox 부위)이다. 분자 다양성을 가진 라이브러리 구성분의 대형 풀은 원칙적으로 원하는 성질, 예를 들어, 높은 표적-결합활성 및 기능적 활성을 가진 변이체를 수용한다. 라이브러리를, E. coli 로 변형될 파지 벡터 내에서 구축할 경우, 라이브러리 크기(109-1010)는 E. coli 의 변형 효율에 의해 제한된다. 재조합효소/재조합 부위계(예, Cre-loxP 계)와 체내 재조합법은 E. coli 의 변형 효율에 의해 크기가 제한되지 않는 라이브러리를 생성하기 위해 이용할 수 있다.
예를 들어, Cre-loxP 계는 1010, 1011, 1012, 1013 또는 그 이상의 크기를 가진 이량체 라이브러리를 생성하는데 이용될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, E. coli 은 1 개의 자연 단량체 라이브러리용 숙주 및 제 2 자연 단량체 라이브러리를 수용하는 필라멘트형 파지로서 이용된다. 이 경우의 라이브러리 크기는 감염 파지(1 개의 라이브러리를 수용한)의 개수 및 감염성 E. coli 세포(나머지 라이브러리를 수용한)의 개수에 의해서만 제한된다. 예를 들어, 1012 초과의 파지를 가진 1012 개의 감염성 E. coli 세포(OD 600 = 1 일 때 1L)는 1012 이량체 조합물에 상당하는 양을 생성할 수 있다.
다량체의 선택은 단량체 도메인을 확인하기 위한 상술한 방법을 포함한 다양한 기술로 달성할 수 있다. 다른 선택법은, 예를 들면, 선택된 단량체 도메인과 비교하여, 리간드에 대한 특이성 변화 또는 친화성이나 결합활성의 개선에 기초한 선택을 포함한다. 예를 들어, 선택은 특정한 세포 종류 또는 관련 세포나 단백질 종류의 집단(예, 상이한 바이러스 혈청형) 등에 대한 선택적 결합에 근거할 수 있다. 본 발명에서 상술한 바와 같이, 예를 들어, 리간드의 결합활성에 관련하여 선택된 성질의 최적화법은 상기 도메인을 재조합하고 또한 개별 단량체 도메인이나 링커 도메인의 아미노산 서열 또는 상기 도메인을 코드화하는 누클레오티드 서열을 조정함으로써 달성될 수 있다.
다량체를 확인하는 한가지 방법은 다량체를 디스플레이함으로써 달성할 수 있다. 단량체 도메인에 관하여, 다량체는 상술한 바와 같이 각종 디스플레이계, 예를 들어, 파지 디스플레이, 리보솜 디스플레이, 폴리솜 디스플레이, 누클레오티드-결합된 디스플레이(예, 미국특허 6,281,344 ; 6,194,550 ; 6,207,446 ; 6,214, 553 ; 및 6,258,558) 및/또는 세포면 디스플레이 상에 선택적으로 발현 또는 디스플레이된다. 세포면 디스플레이는 비제한적으로 E. coli, 이스트 또는 포유류 세포를 포함할 수 있다. 또한 복수의 결합 부위를 가진 다량체의 디스플레이 라이브러리는 리간드 또는 복수의 리간드에 대한 특이성 변화 또는 결합활성이나 친화성에 관하여 패닝 선별될 수 있다.
단량체 또는 다량체는 2-하이브리드 스크리닝 분석시험법으로 이스트 세포의 표적 결합 활성에 관하여 스크리닝될 수 있다. 이러한 스크리닝 종류에서, 스크리닝될 단량체 또는 다량체 라이브러리는 라이브러리의 각 단량체 또는 다량체와 이스트 전사 활성제 절편(즉, Gla4) 사이에서 융합 단백질의 형성을 지시하는 벡터로 클로닝된다. "표적" 단백질을 코드화하는 서열은 또한, Gla4 단백질(DNA 결합 도메인)의 나머지 부분과 표적 사이에 융합 단백질을 생성하게 될 벡터로 클로닝된다. 제 3 플라스미드는 Gla4 결합 부위의 DNA 서열의 하행류에서 기록 유전자를 포함한다. 표적 단백질에 결합할 단량체는 Gla4 활성화 도메인을 형성하며 따라서 기능성 Gla4 단백질을 재구축한다. 기록 유전자의 상행류에서 결합 부위에 결합된 상기의 기능성 Gla4 단백질은 기록유전자를 발현하고 및 표적 결합 단백질로서 단량체나 다량체를 선택하게 된다(Chien 등의 (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 88:9578; Fields S. and Song O.(1989) Nature 340:245 참조). 라이브러리 스크리닝을 위한 2-하이브리드계는 미국특허 5,811,238 에 개시되어 있다(Silver S.C. and Hunt S.W.(1993) Mol. Biol. Rep. 17:155; Durfree 등의 (1993) Genes Devel. 7:555; Yang 등의 (1992) Science 257:680; Luban 등의 (1993) Cell 73:1067; Hardy 등의 (1992) Genes Devel. 6:801; Bartel 등의 (1993) Biotechniques 14:920; 및 Vojteck 등의 (1993) Cell 74:205 참조). 본 발명을 수행하기 위한 또다른 유용한 스크리닝 시스템은 E. coli/BCCP 상호작용 스크리닝 시스템이다(Germino 등의 (1993) Proc. Nat. Acad. Sci(U.S.A.) 90:993; Guarente L.(1993) Proc. Nat. Acad. Sci.(U.S.A.) 90:1639 참조).
기타의 변이법으로서, 단량체 도메인, 다량체 또는 이들 분자의 라이브러리를 상이한 결합 특이성을 가진 화합물 또는 리간드의 다중성에 관하여 동시에 스크리닝 할 수 있도록 다수의 결합 화합물을 사용하는 것도 포함한다. 다수의 예정된 리간드 또는 화합물을 단일 라이브러리에서 부수적으로 스크리닝 처리할 수 있거나 또는 다수의 단량체 도메인 또는 다량체에 대해 연속 스크리닝 처리할 수 있다. 한가지 변이법에서, 각각 개별 비드(혹은 비드 서브집단)에 코드화된 다수의 리간드나 화합물을 단량체 도메인, 다량체 혹은 이들 분자의 라이브러리와 함께 적절한 결합 조건하에 혼합 및 배양할 수 있다. 다수의 리간드나 화합물을 포함한 비드의 수거물은 다시, 친화성 선별, 단량체 도메인, 다량체 혹은 라이브러리 구성분의 선별을 통해 분리할 수 있다. 일반적으로, 후속의 친화성 스크리닝 라운드는 동일한 비드 혼합물이나 그의 서브집단, 또는 1 개나 2 개의 개별 리간드 또는 화합물을 함유한 비드의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기의 접근법은 효과적인 스크리닝을 제공하며, 실험실 단위의 자동화, 배치식 가공처리, 및 초고속 스크리닝법(high throughput screening) 등과 상용할 수 있다.
또다른 실시형태에서, 다량체는 다수의 리간드를 결합시키는 능력에 관해 동시적으로 스크리닝할 수 있으며, 이때 각 리간드는 다른 표지를 포함한다. 예를 들어, 각 리간드는 다른 형광성 표지를 부착하거나, 다량체 혹은 다량체 라이브러리와 동시 접촉할 수 있다. 그 뒤, 원하는 친화성을 가진 다량체가 원하는 표지에 결합된 표지의 존재에 근거하여 확인된다(FACS 분류에 따라).
각 단량체 도메인이나 다량체의 라이브러리(편의를 위해 이후 "친화제" 라고 함)를 다수의 상이한 포맷으로 다수의 리간드에 대해 동시적으로 스크리닝(즉, 패닝) 처리할 수 있다. 예를 들어, 다수의 리간드를 단순 혼합물, 어레이에서 스크리닝하고, 세포나 조직(예, 본 발명의 단량체 도메인이나 다량체에 의해 결합될 수 있는 다수의 분자를 제공하는 세포 또는 조직) 상에 디스플레이되고, 또는 부동화 될 수 있다. 친화제의 라이브러리는 선택적으로, 이스트나 파지 디스플레이계에 디스플레이될 수 있다. 마찬가지로, 필요한 경우 리간드(예, cDNA 라이브러리에 코드화된)를 이스트나 파지 디스플레이계에 디스플레이할 수 있다.
초기에, 친화제 라이브러리는 다수의 리간드에 대해 패닝처리된다. 선택적으로, 결과물인 "히트(hits)" 가 결과물인 친화제 집단을 수배 이상으로 풍부하게 할 수 있도록 리간드에 대해 패닝 처리된다.
필요하다면, 각 친화제 또는 리간드의 동일성을 측정할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 친화제를 파지 상에 디스플레이한다. 초기 스크린에 결합하는 것으로 확인된 친화제가 제 1 및 제 2 부분으로 분리된다. 제 1 부분은 박테리아로 감염되어, 사용 파지의 종류에 다라 플라크나 박테리아 콜로니가 된다. 발현된 파지를 부동화 처리한 뒤 하기 기술된 바와 같이 선택한 파지에 디스플레이된 리간드로 탐침하였다.
제 2 부분은 비드로 만들거나 부동화하여 초기 혼합물 속에 일부의 리간드를 함유한 파지 디스플레이 라이브러리를 부동화된 제 2 부분에 접촉시킨다. 제 2 부분에 결합하는 파지는 용리되어 상술한 바와 같이 부동화된 파지에 접촉한다. 파지-파지 상호반응을 검출하고(예, 리간드-발현 파지에 특이적인 모노클로날 항체를 사용하여) 그 결과로 나온 파지 폴리누클레오티드를 분리할 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 친화제-리간드 쌍의 동일성을 결정한다. 예를 들어, 친화제와 리간드를 파지나 이스트 상에 함께 디스플레이할 때, 상기 쌍에서 나온 DNA 를 분리 및 서열화할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 리간드 및 친화제에 대해 특이적인 폴리누클레오티드를 증폭한다. 각 반응에 대한 증폭 프라이머는 결과로 나온 증폭 생성물이 용해되는 형태로 보충하는 5' 서열을 포함하며 따라서, 적어도 일부의 친화제 및 일부의 리간드를 코드화하는 폴리누클레오티드를 포함한 하이브리드 폴리누클레오티드를 형성할 수 있다. 친화제와 리간드 둘 다를 확인하기 위해 친화제나 리간드(예, cDNA-코드화된) 폴리누클레오티드 라이브러리를 탐침하는데 결과적으로 생성된 하이브리드를 사용할 수 있다.
상술한 방법은 "워킹" 법과 용이하게 조합하여 다수의 다량체를 동시에 생성 및 확인할 수 있으며, 이들 각각은 리간드 혼합물에서 리간드와 결합한다. 이들 실시형태에서, 제 1 친화제 라이브러리(단량체 도메인이나 다량체)는 다수의 리간드에 대해 패닝 처리되고 또한 친화제 용리물은 제 1 또는 제 2 친화제 라이브러리에 결합하여 다량체형 친화제의 라이브러리(예, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 그 이상의 단량체를 포함한)를 형성하고, 이는 그 후 다수의 리간드에 대해 패닝 처리된다. 이 방법은 더 큰 다량체형 친화제를 생성할 때까지 계속 반복할 수 있다. 단량체 도메인의 수를 증가시키면 특정 표적에 대한 친화성 및 결합활성이 증가한다. 예를 들어, 본 발명자는 CD28 를 결합시키는 단량체 도메인의 삼량체가 이량체보다 더 큰 친화성을 갖고 따라서 단일 CD28 결합 단량체 도메인 단독보다 더 큰 친화성을 갖는다는 것을 발견했다. 물론, 각 단계에서 패닝 처리를 선택적으로 반복하여 결합제를 농축한다. 어떤 경우, 워킹 처리는 재조합 부위(예, lox 부위)를 단량체 말단에 삽입하고 재조합효소-조정 처리를 통해 단량체 라이브러리를 재조합함으로써 촉진하기도 한다.
상기 방법에서의 선택된 다량체를 다시, 재조합 또는 셔플링(재조합은 다량체간 또는 다량체 내부나 양쪽 모두에서 일어날 수 있다), 선택된 다량체의 돌연변이화 등의 방법으로 조정할 수 있다. 이 결과로 변성 다량체가 형성되고 이를 다시, 선택된 다량체와 비교시 더 향상된 성질을 가진 구성분에 대해 스크리닝 및 선택 처리함으로써 선별된 변성 다량체를 수득한다.
본원에서 기술된 내용을 고려하여, 다음의 방법이 가능함을 확실히 알 수 있다. 자연발생적 또는 비-자연발생적 단량체 도메인을 재조합하거나 변이체를 형성할 수 있다. 경우에 따라서, 상기 도메인은 초기 혹은 추후에 목적하는 숙주 내에서 면역성을 갖기에 곤란한 서열을 위해 선택된다. 선택적으로, 재조합 도메인을 포함하는 파지 라이브러리는 원하는 친화성에 관하여 패닝 처리된다. 파지에 의해 발현된 단량체 도메인 또는 다량체는 표적을 위한 IC50 에 관하여 스크리닝 된다. 헤테로형 또는 호모형 다량체를 선택할 수 있다. 선택된 폴리펩티드는, 예를 들어, 헤테로형 또는 호모형 다량체 표적을 포함한 임의의 표적에 대한 친화성을 위해 선택할 수 있다.
상술하거나 하기 기술되는 방법에 의해 제조된 링커, 다량체 또는 선택된 다량체는 본 발명의 특징이다. 본 발명의 방법에 의해 제조되거나 또는 선택된 다량체를 포함하는 라이브러리, 예를 들어, 약 100, 250, 500 또는 그 이상의 구성분을 포함하는 라이브러리를 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 라이브러리의 구성분을 포함하는 하나 이상의 세포도 포함한다. 재조합 폴리펩티드의 라이브러리, 예를 들어, 약 100, 250, 500 또는 그 이상의 상이한 재조합 폴리펩티드를 포함하는 라이브러리도 또한 본 발명의 특징이 된다.
본 발명의 조성물은 친화성 물질, 예를 들어, 재조합 폴리펩티드의 매트릭스에 결합할 수 있다. 친화성 물질의 예를 들면, 비드, 컬럼, 고체 지지물 등을 포함한다.
VII. 치료 및 예방 처리 방법
본 발명은 또한 상술한 본 발명의 하나 이상의 핵산이나 폴리펩티드를 예를 들어, 인간, 영장류, 마우스, 돼지, 소, 염소, 토끼, 래트, 기니아픽, 햄스터, 말, 양 등의 포유류; 또는 조류(예, 닭이나 오리), 어류 또는 무척추동물 등의 포유류 이외의 동물을 포함한 대상체에게 체내 또는 체외 투여함으로써, 질병이나 질환을 치료 또는 예방 처리하는 방법을 포함한다.
본 발명의 c-MET 결합 단량체 도메인이나 다량체를 포함한 c-MET 길항제는 인간 암 발현 c-MET 의 치료에 유용하다. c-MET 및/또는 그의 리간드 HGF 를 발현하는 것으로 공지된 인간 암의 목록은 Birchmeier, C. 의 표 1, p922 에 상세히 나와 있다(Birchmeier, W., Gherardi, E. & Vande Woude, G.F. Met, metastasis, motility and more. Nat Rev Mol Cell Biol 4, 915-25(2003) 참조). c-MET 길항제는 이러한 모든 암에서 치료 효과를 갖는다. 더 구체적으로, c-MET 길항제는 췌장암, 중피종, 골수종, 두경부암, 폐암(NSCLC), 난소암, 유방암, 전립선암, 결장암, 교모세포종 및 골육종 등에서 필요한 의학적 요구를 만족하는데 유용하다. 다른 종류의 암을 예로 들면, 방광, 유방, 자궁경부, 결장직장, 식도, 위, 신장, 간, 폐, 비인두, 담낭, 전립선 또는 갑상선암, 교모세포종, 활막육종, 횡문근육종(rhabdomosarcoma), MFH/섬유종, 카포시육종, 다발성 골수종, 림프종, 성인 T-세포 백혈병, 교모세포종, 별아교세포종, 흑색종 및 빌름스종양(Wilm's tumor) 등을 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 c-MET 결합 단량체 도메인이나 다량체와 또한 선택적으로 하나 이상의 치료물질(therapeutic entities), 예를 들어, 생물학적 물질이나 화학요법 물질을 조합하여 얻은 가용성 c-MET 길항제 제형을 주 1 회 정맥주사 하여 대상을 치료할 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 치료 대상의 해당 세포 또는 세포 집단(예, 종양 세포, 종양 조직 시료, 기관 세포, 혈액 세포, 피부, 폐, 심장, 근육, 뇌, 점막, 혀 등의 세포)를 체외 방법으로 얻거나 대상으로부터 분리하여, 질병, 질환 또는 기타 상태를 예방 또는 치료하는데 효과적인 본 발명의 선택된 단량체 도메인 및/또는 다량체와 접촉시킨다. 접촉 세포를 다시 본래에 있었던 부위 또는 다른 부위(상기의 열거한 부위들을 포함)로 대상에게 복귀시키거나 전달한다. 필요하면, 접촉 세포를 해당 대상의 조직, 기관 또는 계의 기타 부위(상기의 열거한 부위들을 포함)에 대해, 종래의 공지된 표준 그래프팅 기술을 이용하여 그래프트 하거나 또는, 예를 들어, 표준 전달법이나 수혈법 등을 이용하여 혈액 또는 림프계에 전달할 수 있다.
본 발명은 또한 대상의 해당 세포 또는 세포 집단을, 질병, 질환 또는 기타 상태의 예방이나 치료에 효과적인 양의 본 발명에 따른 선택된 단량체 도메인 및/또는 다량체와 직접 또는 간접으로 접촉시키는 체내 이용 방법을 제공한다. 직접 접촉/투여 포맷에서, 선택된 단량체 도메인 및/또는 다량체는 통상 치료 세포에 또는 해당 조직 부위(예, 종양 세포, 종양 조직 시료, 기관 세포, 혈액 세포, 피부, 폐, 심장, 근육, 뇌, 점막, 간, 소장, 비장, 위, 림프계, 자궁경부, 질, 전립선, 입, 혀 등의 세포)에 대해, 국소 투여, 주사(예, 바늘이나 주사기를 이용한), 또는 백신이나 유전자 총 전달법, 조직, 기관 또는 피부 부위에 압입시키는 방법 등 다양한 포맷으로 직접 투여 또는 전달한다. 선택된 단량체 도메인 및/또는 다량체는 예를 들어, 근육내, 피내, 진피하(subdermally), 피하(subcutaneously), 경구, 복강내, 뇌척수강내, 정맥내 투여로 전달하거나 또는 체내의 기타 공동(수술시를 포함)에 공급하거나 혹은 흡입, 질내 혹은 직장내 투여할 수 있다.
체내 간접 접촉/투여 포맷에서, 선택된 단량체 도메인 및/또는 다량체는 상술한 방식을 포함하여 치료 대상 세포나 조직 부위에 대해, 본 발명의 폴리펩티드를 치료 촉진을 위해 상기 세포 또는 세포 집단에 직접 접촉시키거나 투여함으로써, 전형적인 방식으로 투여 혹은 간접적으로 전달된다(예, 피부 세포, 기관계, 림프계, 또는 혈액세포계 등). 예를 들어, 혈액이나 림프계, 피부 또는 기관의 세포들을, 상기 선택된 단량체 도메인 및/또는 다량체의 해당 부위 전달(예, 조직, 기관, 또는 해당 세포나 혈액 또는 림프계)이 일어나도록 및 효과적인 예방 또는 치료 효과가 얻어지도록, 충분한 양의 상기 선택된 단량체 도메인 및/또는 다량체와 접촉시켜서 대상의 몸에 있는 종양 세포를 치료할 수 있다. 이러한 접촉, 투여 또는 전달은 보통 상술한 바와 같은 하나 이상의 투여 경로나 방식을 이용하여 행한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 대상의 하나 이상의 해당 세포 또는 세포 집단(예, 종양 세포, 종양 조직 시료, 기관 세포, 혈액 세포, 피부, 폐, 심장, 근육, 뇌, 점막, 간, 소장, 비장, 위, 림프계, 자궁경부, 질, 전립선, 입, 혀 등의 세포)을, 질병, 질환 또는 기타 상태를 예방 또는 치료하는데 효과적인 본 발명의 핵산 서열을 포함하는 폴리누클레오티드 구축물과 접촉시켜서 상기 세포 또는 세포 집단을 상기 대상으로부터 얻거나 분리하는 체외 방법을 제공한다. 상기 세포 또는 세포 집단은, 폴리누클레오티드 구축물(및 프로모터)의 세포내 흡수가 일어나서 본 발명의 표적 핵산 서열을 충분히 발현시켜 그 결과 상기 질병, 질환 또는 기타 상태를 예방 또는 치료하는데 효과적인 상기 선택된 단량체 도메인 및/또는 다량체를 코드화하는 소정량의 생물학적 활성 폴리펩티드를 생성할 수 있도록, 상기 핵산 서열의 발현을 제어하기에 충분한 양의 프로모터 및 상기 폴리누클레오티드 구축물과 접촉한다. 상기 폴리누클레오티드 구축물은 본 발명의 핵산 서열 및/또는, 필요한 경우, 본 발명의 또다른 폴리펩티드, 사이토킨, 보조제 또는 공동 자극성 분자, 기타 다른 폴리펩티드 중 하나 이상 코드화할 하나 이상의 또다른 누클레오티드 서열이 발현하는 것을 제어하는 프로모터 서열(예, CMV 프로모터 서열)을 포함할 수 있다.
트랜스펙션(transfection)에 이어서, 변형된 세포를 치료 대상에 대해 이들이 있던 본래의 조직 부위나 계에 복귀시키거나, 또는 기타의 부위(예, 종양 세포, 종양 조직 시료, 기관 세포, 혈액 세포, 피부, 폐, 심장, 근육, 뇌, 점막, 간, 소장, 비장, 위, 림프계, 자궁경부, 질, 전립선, 입, 혀 등)에 전달한다. 필요한 경우, 세포를 해당 대상의 조직, 피부, 기관, 또는 기타의 계에 대해 공지된 표준 그라프트 기술로 그라프트 하거나 또는, 표준 전달법 또는 수혈법을 이용하여 혈액계나 림프계에 전달한다. 변형 세포의 상기 전달 또는 투여는 상술한 다양한 투여 경로나 모델을 이용하여 실현한다. 표적 핵산의 발현은 자연적으로 발생하거나 또는 유발시킬 수 있으며(하기에 상세히 기술하는 바와 같이), 코드화되는 폴리펩티드의 양은 해당 부위나 조직계의 질병 또는 상태를 치료하기에 충분히 효과적인 양이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 대상의 하나 이상의 해당 세포 또는 세포 집단(예, 상술한 세포 및 세포계와 대상을 포함)을, 질병, 질환 또는 기타 상태를 예방 및 치료하기에 효과적인 생물학적 활성 폴리펩티드(예, 선택된 단량체 도메인 및/또는 다량체)를 코드화한 본 발명의 핵산 서열을 포함하는 폴리누클레오티드와 접촉시킴으로써, 상기 세포 또는 세포집단이 체내에서 변환되는 체내 방법을 제공한다.
폴리누클레오티드 구축물은 질병이나 질환에 걸린 세포에 직접 투여 또는 전달 뒬 수 있다(예, 상술한 투여 경로 또는 방식 중 하나 이상을 이용하여 간접 접촉시킴으로써). 이와 별도로, 상술한 투여 경로 또는 방식 중 하나 이상을 이용하여 질병에 걸리지 않은 세포나 다른 질병에 걸린 세포를, 생물학적 활성 폴리펩티드를 코드화할 핵산 서열 및 이 핵산 서열의 발현을 조절할 프로모터를 포함하는 것으로서 충분한 양의 폴리누클레오티드 구축물과 1 차 접촉시켜서 상기 질병이나 질환에 걸린 세포에 상기 폴리누클레오티드 구축물을 간접으로 투여하거나 전달할 수 있으며, 이는 폴리누클레오티드 구축물(및 프로모터)가 세포에 흡수되어 본 발명의 누클레오티드 서열이 충분히 발현함으로써 상기 질병이나 질환을 예방 또는 치료하기에 효과적인 양의 생물학적 활성 폴리펩티드를 생성할 수 있도록 하는 것이다. 따라서, 상기 폴리누클레오티드 구축물이나 결과로써 발현된 폴리펩티드는 상기 대상체의 초기 전달 부위, 계, 조직이나 기관으로부터(예, 혈액이나 림프계를 경유하여) 자연스럽게 또는 자동적으로 전달된다. 발현된 폴리누클레오티드의 양이 해당 부위나 조직계에 질병이나 그 상태를 치료하기에 충분히 효과적인 방식으로, 상기 표적 핵산이 자연 발현되거나 또는 유래될 수 있다(하기에서 상세히 기술되는 바와 같다). 폴리누클레오티드 구축물은, 핵산 서열 및, 필요시, 본 발명의 또다른 폴리누클레오티드, 사이토킨, 보조제나 공동-자극성 분자, 또는 기타의 폴리펩티드 중 하나 이상을 코드화하는 하나 이상의 또다른 누클레오티드 서열의 발현을 제어하는 프로모터 서열(예, CMV 프로모터 서열)을 포함할 수 있다.
상술한 체내 및 체외 처리 방법 중 어느 것에서, 본 발명의 폴리펩티드나 핵산 및 부형제를 포함하는 조성물을 투여 또는 전달할 수 있다. 한 측면에서, 약제학적 수용가능한 부형제 및 본 발명의 폴리펩티드나 핵산을 포함하는 조성물을 상술한 바와 같이 질병이나 질환 치료에 효과적인 양으로 대상에게 투여 또는 전달한다.
상술한 체내 및 체외 처리 방법 각각의 또다른 측면에서, 세포나 대상에게 투여되는 폴리누클레오티드의 양은 상기 대상의 하나 이상의 세포에 상기 폴리누클레오티드가 흡수되고 상기 핵산의 발현이 충분히 일어나서, 면역원(예, 항원)에 의해 유발된 면역반응을 포함한 상기 대상의 면역 반응을 개선하는데 효과적인 양의 생물학적 활성 폴리펩티드를 생성하게 된다. 상기 방법의 또다른 측면에서, 세포나 대상에게 투여되는 폴리펩티드의 양은 면역원(예, 항원)에 의해 유발된 것을 포함하여 상기 대상의 면역 반응을 향상시키는데 충분한 양이 될 수 있다.
폴리누클레오티드 구축물(또는 폴리누클레오티드 구축물을 포함하는 조성물)이 대상에게 생리학적 활성 폴리펩티드를 전달하는데 이용되는 것을 특징으로 하는 체내 또는 체외 치료 방법의 또다른 측면에 있어서, 상기 폴리누클레오티드 구축물의 발현은 유발성 온- 및 오프-유전자 발현계를 이용함으로써 유발될 수 있다. 이러한 온- 및 오프-유전자 발현계의 예를 들면, Tet-OnTM 유전자 발현계와 Tet-OffTM 유전자 발현계를 각각 포함한다(예, Clontech Catalog 2000, pg. 110-111, 상기 각 발현계에 대한 상세한 내용이 수록되어 있으므로 참조). 기타의 제어 또는 유발성 온- 및 오프-유전자 발현계는 당해 분야에 공지되어 있다. 이러한 계를 사용하는 경우, 폴리누클레오티드 구축물의 표적 핵산의 발현은 정밀하고 가역적으로 또한 정량적인 방식으로 조정할 수 있다. 표적 핵산의 유전자 발현은, 예를 들어, 상기 표적 핵산을 포함한 폴리누클레오티드 구축물을 함유하는 안정하게 트랜스펙트된 세포가 조직 부위, 기간 또는 계에 전달되거나 접촉된 후에 유발할 수 있다. 이러한 계는 특히, 표적 핵산의 발현을 정밀하게 조절하거나 지연시키는 것이 바람직한 치료 방법 및 포맷에 유리하다(예, 수술 및 수술후 회복이 완료되는 시간 ; 표적 핵산을 포함하는 누클레오티드 구축물이 치료대상 부위, 세포, 계 또는 조직에 도달하는 시간 ; 상기 구축물에 의해 변환된 그라프트 함유 세포가, 이 구축물이 표면에서 혹은 내부에서 분할 또는 부착될 조직이나 기관에 함입되는 시간 등을 가능하게 하는 것).
VIII. 그 밖의 다량체 용도
본 발명의 다량체의 가능한 응용범위는 다양하며 친화제가 필요한 경우를 모두 포함한다.
어떤 경우에서, 한 상의 단량체나 다량체를 선택하여 동일한 표적(예, 샌드위치형 분석시험 등)에 결합시킨다. 적절한 단량체나 다량체 쌍을 선택하기 위하여, 2 개의 상이한 단량체나 다량체를 표적 단백질에 동시 결합시킬 수 있다. 이러한 쌍을 확인하기 위한 한가지 접근 방법은 다음과 같다 :
(1) 표적 단백질 결합을 위해 사전 선택된 파지나 단백질 혼합물을 부동화하고 ;
(2) 상기 부동화된 파지나 단백질에 표적 단백질을 접촉 및 세척하고 ;
(3) 상기 결합된 표적에 상기 파지나 단백질 혼합물을 접촉 및 세척하고 ; 및
(4) 부동화된 파지나 단백질의 용리없이 상기 결합된 파지나 단백질을 용리한다.
본 발명의 다량체나 단량체 도메인의 한가지 용도는 검출 또는 기타 친화성 기반의 분석시험에서 항체 또는 다른 친화제 대신 사용하는 것이다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 단량체 도메인이나 다량체는 혼합물 내의 표적 이외 성분들에 대한 결합력에 대응하여 선택된다. 일반적인 접근방법은, 분석 조건에 가장 부합하는 조건에서 친화성을 선택하고 ; 상기 분석 과정에서 시료의 조성을 모방하는 것을 포함한다. 따라서, 선택 단계 중에는 단량체 도메인이나 다량체를 상기 표적 리간드가 함유되지 않은 혼합물과 접촉시키는 단계 및 상기 혼합물에 결합되는 단량체 도메인이나 다량체에 대응하여 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 따라서, 분석 방법에서 시료를 표시하는(혈청, 혈액, 조직, 세포, 뇨, 정액 등) 상기 혼합물(표적 리간드 부재, 항체, 단량체 도메인 또는 다량체를 이용하여 제거할 수 있다)을 차단제로 사용할 수 있다. 이러한 공제 방식은, 예를 들어, 표적에만 결합하고 다른 혈청 단백질이나 표적외 조직에는 결합하지 않는 약제학적 단백질을 생성하는데 바람직하다.
예를 들어, 본 발명은 길항제를 생성하기 위한 응용분야에 이용될 수 있으며 여기서 선택된 단량체 도메인이나 다량체는 Met 및 Met와 HGF 사이의 α 및 β 사슬 등과 같은 두 개의 단백질 간의 상호작용을 차단한다. 예를 들어, 두 개의 상이한 단백질, 예를 들어, 효소와 기질을 결합시키는 다량체는 예를 들어, 효소 활성 및/또는 기질 전환을 포함한 단백질 기능을 향상시킬 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 단량체 도메인은 리간드 저해, 리간드 청소 또는 리간드 자극 등에 이용된다. 이 방법에 바람직한 리간드는 HGF 를 포함한다.
수용체에 대한 리간드 결합의 저해가 필요할 경우, 단량체 도메인은 리간드측 수용체와 접촉할 리간드의 일부에서 상기 리간드(예, HGF)에 결합하는 것 또는, 리간드와 접촉할 수용체의 일부에서 상기 수용체와 결합하는 것으로서 이 결과, 리간드-수용체 상호작용이 방지되는 것을 선택한다. 단량체 도메인은 선택적으로 필요시 반감기 연장제게 결합할 수도 있다.
리간드 청소는 체액 내에서 가용성 리간드의 반감기를 조절하는 것을 말한다. 예를 들어, 반감기 연장제가 없는 대부분의 단량체 도메인은 짧은 반감기를 갖는다. 따라서, 리간드에 대한 단량체 도메인의 결합은 리간드의 반감기를 단축할 것이며 그 결과, 복합체가 신장을 통과할 수 있는 최대 크기(약 50 또는 40kD 미만)를 넘지 않는 한, 신장을 통과하는 리간드를 청소함으로써 리간드 농도를 감소시킬 수 있다. 단량체 도메인에 결합한 리간드(예, HGF)의 일부는 대체로 상관없으나, 수용체(예, MET)에 결합하는 리간드의 일부에 리간드를 결합시키는 것이 바람직하고 이 결과 리간드의 영향을 억제할 수 있다. 이 방법은 혈류내 분자의 농도를 낮출 때 유용하다.
또한, 반감기 연장제에 결합하는 제 1 단량체 도메인 및, 리간드의 수용체에 결합하지 않는 리간드의 일부에 결합하는 제 2 단량체 도메인을 포함하는 다량체를 사용하여 상기 리간드의 반감기를 연장할 수 있다.
또다른 실시형태에서, 리간드에 결합하는 제 1 단량체 도메인 및, 수용체에 결합하는 제 2 단량체 도메인을 포함하는 다량체를 사용하여 수용체에 대한 리간드의 효과적인 친화성을 증가시킬 수 있다.
또다른 실시형태에서, 수용체에 결합하는 2 개 이상의 단량체 도메인을 포함하는 다량체는 다량체끼리 결합시켜 상기 수용체가 근접해지도록 함으로써 수용체를 활성화시킬 수 있다.
본 발명의 잠재적인 용도 중 또다른 실시예는, 약물 결합(예, 표적 용도의 방사선누클레오티드 결합, 약물 반감기 연장을 위한 약제학적 결합, 과잉투약 치료 및 중독 치료를 위한 조절 약물 결합 등), 면역 기능의 조절(예, CTLA-A 수용체를 결합시켜 면역성을 차단하는 것, CD 80 수용체를 결합시켜 면역성을 향상시키는 것, 또는 Fc 형 결합으로 보충 활성화 하는 것), 및 특이적 전달(예, 링커 분할을 통한 저속 방출, 전자수송 도메인, 이량체화 도메인, 또는 세포 입구 도메인, FcR 등의 제거 수용체, 점막전달 수송을 위한 plgR 등의 경구 전달 수용체, 및 트랜스페린 R 등의 혈액-뇌 전달 수용체 등에 대한 특이 결합) 등이 가능한 단량체 도메인 및 다량체를 포함한다.
또다른 실시형태에서, 단량체나 다량체는 검출형 표지(예, Cy3, Cy5 등) 또는 기록 유전자 산물(예, CAT, 루시페라제, 홀스래디쉬 페록시다제, 알칼리성 포스파타제, GFP 등)에 결합될 수 있다.
MET에 결합하는 본 발명의 단량체나 다량체는 또한 MET 검출이 유용하게 응용될 진단 및 예측 분야에도 사용할 수 있다. 예를 들면, MET 검출은 유방암 진단을 예측할 수 있으며, 이 경우 정상 조직에서보다 암조직에서 MET가 풍부하여 나쁜 예후를 가리킨다(미국특허번호 제 6,673,559 호 참조).
IX. 단량체 도메인 및/또는 다량체 핵산 및 폴리펩티드의 조절
상술한 바와 같이, 본 발명의 폴리펩티드는 변성될 수 있다. 상기 폴리펩티드를 코드화할 변이 또는 변성 핵산 서열을 생성하는 다양한 방법에 대한 설명이 본원 및 참조 문헌에 수록되어 있다.
본 발명의 또다른 측면은 단량체 도메인, 선택 단량체 도메인, 다량체 및/또는 선택 다량체 코드화 핵산 등의 클로닝과 발현을 포함한다. 따라서, 다량체 도메인은 공지의 발현계를 이용하여 단일 단백질로서 합성될 수 있다. 여기서 응용되는 분자 생물학적 기술, 벡터, 프로모터의 용도 및 단량체 도메인, 선택 단량체 도메인, 다량체 및/또는 선택 다량체 같은 핵산 발현에 관련된 기타 주제들을 소개하는 일반 문헌들 중에는 다음과 같은 것들이 포함된다 : Berger and Kimmel, Guide to Molecular Cloning Techniques, Methods in Enzymology volume 152 Academic Press, Inc., Sang Diego, CA(Berger); Sambrook 등의 Molecular Cloning-A Laboratory Manual (2nd Ed.), Vol. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, New York, 1989("Sambrook") and Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel 등의 eds. Current Protocols, a joint venture between Greene Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc. (1999 년 증보판) ("Ausubel"). 단량체 도메인 및 다량체 코드화 핵산의 확인, 분리 및 클로닝에 유용한 체외 증폭 기술을 통해 당해 전문가에게 설명하기에 충분한 기술의 예로서는, 폴리머라제 연쇄 반응(PCR), 리가제 연쇄 반응(LCR), Q-리플리카제 증폭 및 기타 RNA 폴리머라제 중재 기술(예, NASBA) 등을 포함하며 다음의 문헌에 공지되 있다 : Berger, Sambrook and Ausubel as well as Mullis 등의 (1987) 미국특허번호 제 4,683,202 호 ; PCR Protocols A Guide to Methods and Applications(Innis 등의 eds), Academic Press Inc. San Diego, CA(1990)(Innis); Arnheim & Levinson(Octobot1, 1990) C & EN 36-47; The Journal Of NIH Research (1991) 3, 81-94; (Kwoh 등의 (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86, 1173; Guatelli 등의 (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 1874; Lomell 등의 (1989) J. Clin. Chem 35, 1826; Landegren 등의 (1988) Science 241, 1077-1080; Van Brunt(1990) Biotechnology 8, 291-294; Wu and Wallace (1989) Gene 4, 560; Barringer 등의 (1990) Gene 89, 117, 및 Sooknanan and Malek (1995) Biotechnology 13:563-564. 체외 증폭된 핵산의 클로닝을 위한 개선된 방법은 Wallace 등의 미국특허번호 제 5,426,039 호에 개시되어 있다. PCR 에 의해 대형 핵산 증폭의 개선된 방법은 Cheng 등의 (1994)의 논문(Nature 369: 684-685)에 개시되어 있으며 참고로, PCR 앰플리콘이 40kb 까지 생성된 것으로 나와 있다. 당해 지식을 가진 경우라면, RNA 가 제한 소화, PCR 팽창 및 가역 전사효소 및 폴리머라제를 이용한 서열화 등에 유용한 2 중나선형 DNA 로 전환시킬 수 있음을 이해할 것이다(Ausubel, Sambrook and Berger 참조).
본 발명은 또한 본 발명의 벡터를 숙주 세포에 도입하고, 본 발명의 단량체 도메인, 선택 단량체 도메인, 다량체 및/또는 선택된 다량체를 재조합 기술로 제조하는 것에 관한 것이다. 숙주 세포는 예를 들어 클로닝 벡터나 발현 백터인 본 발명의 벡터를 이용해 유전자 가공(예, 전환, 변환 또는 트랜스펙트)된다. 예를 들어, 상기 벡터는 플라스미드, 바이러스 입자 또는 파지 등의 형태일 수 있다. 가공된 숙주 세포를, 프로모터 활성화, 변형체 선택 또는 관심 대상인 단량체 도메인, 선택 단량체 도메인, 다량체 및/또는 선택 다량체 유전자를 증폭시키기에 적합하게 변성된 종래의 영양배지에서 배양할 수 있다. 배양 조건은 온도, pH 등과 같이 발현을 위해 선택된 숙주 세포에 종래 이용되었던 것들이며 당해 분야의 지식을 가진 경우라면 이해할 수 있고 또한 참고 문헌에 개시되어 있다. 예를 들어, Freshney(1994) Culture of Animal Cells, a Manual of Basic Technique, third edition, Wiley-Liss, New York, 를 참조로서 본원에 수록하였다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 폴리펩티드는 식물, 이스트, 진균, 박테리아 등의 동물 이외의 세포로부터 얻을 수 있다. 실제로 본원 전반에 언급한 바와 같이 파지 디스플레이는 이러한 폴리펩티드를 생성하는 특별한 관련 기술이다. Sambrook, Berger and Ausubel 이외에, 세포 배양에 관한 상세 내용은 다음의 문헌에 나와 있다: Payne 등의 (1992) Plant Cell and Tissue Culture in Liquid Systems John Wiley & Sons, Inc. New York, NY; Gamborg and Phillips(eds)(1995) Plant Cell, Tissue and Organ Culture; Fundamental Methods Springer Lab Manual, Springer-Verlag (Berlin Heidelberg New York) and Atlas and Parks(eds) The Handbook of Microbiological Media (1993) CRC Press, Boca Raton, FL.
본 발명은 또한 약동학적 성질을 개선하거나, 면역원성을 감소시키거나 또는 다량체 및/또는 단량체 도메인을 세포나 조직(예, 혈액-뇌 경계부 또는 피부를 경유하여)으로 전달 촉진하기 위한 목적의 단량체 도메인, 면역-도메인 및/또는 다량체의 변성을 포함한다. 이러한 변성의 종류는 다양한 변형(예, 당 그룹 부가나 글리코실화), PEG 부가, 소정 단백질(예, HSA 또는 다른 혈청 단백질)을 결합하는 단백질 도메인의 부가, 세포내외 또는 이를 통과하는 신호의 이동을 위한 단백질 절편이나 서열의 부가 등을 포함한다. 다량체 및/또는 단량체 도메인의 성질을 조절하기 위해 또다른 성분들을 다량체 및/또는 단량체 도메인에 첨가할 수 있다. 각종 성분들을 첨가할 수 있으며, 예를 들어, 공지의 수용체(예, Fc 수용체를 결합시킬 Fc-부분도메인 단백질 도메인), 독성이나 그 일부, 다량체나 단량체 도메인을 활성화하기 위해 선택적으로 분할될 수 있는 프로도메인, 기록 분자(예, 녹색 발광성 단백질), 기록 분자를 결합시킬 성분(방사선치료용 방사선누클레이드, 비오틴 또는 아비딘 등), 또는 변형물의 조합 등을 포함한다.
X. 동물 모델
본 발명의 또다른 측면은, 단량체 또는 다량체 도메인의 면역원성을 시험하기 위한 특정의 인간외 동물 모델을 개발하는 것이다. 이러한 인간외 동물 모델 제조 방법은 : 동일한 단백질군에서 나온 다수의 인간 단백질을 코드화한 유전자를 포함하는 벡터를 인간 이외의 동물 수용자의 세포에 도입하는 것으로서 이때 상기 유전자는, 동일한 단백질군으로부터 다수의 인간 단백질을 발현할 수 있도록 유전적으로 변성된 인간외 동물을 얻을 수 있는 방식으로, 상기 벡터가 도입될 세포의 일부에서 작용하는 프로모터에 조작 연결되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 실현에서 이용되는 적절한 인간외 동물은 인간을 제외한 모든 척추동물(예, 마우스, 랫, 토끼, 양 등)을 포함한다. 통상적으로, 단백질군 내의 다수의 구성분은 상기 군의 적어도 2 개의 구성분을 포함하고, 보통은 적어도 10개의 구성분을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 다수란 단백질군의 모든 공지의 구성분을 포함한다. 사용가능한 예시적인 유전자는, 예를 들어, LDL-수용체 클래스 A 도메인군의 구성분, EGF-유사 도메인군, 본원에서 설명한 기타의 도메인군 등을 코드화할 수 있는 것들을 포함한다.
본 발명의 인간외 동물 모델은 이 모델에 의해 발현된 동일 단백질군에서 유래된 단량체나 다량체 도메인의 면역원성에 관련하여 스크리닝 하기 위해 사용할 수 있다. 본 발명은 상술한 방법에 따라 제조된 인간외 동물 모델과, 또한 체세포 및 유전자 세포가 상기 동일 단백질군으로부터 나온 다수의 인간 단백질을 코드화하는 DNA 분자를 함유 및 발현하는 형질전환된 인간외 동물을 포함하며, 이때 상기의 DNA 분자는 태아 단계에서 형질전환된 인간외 동물 속으로 도입되었고 또한 DNA 분자는 각각 DNA 분자가 도입된 세포 중 일부에 있는 프로모터에 조작 결합되는 것을 특징으로 한다.
LDL 수용체 클래스 A-도메인 유래의 결합 단백질을 스크리닝하는데 유용한 마우스 모델의 예를 다음과 같이 설명한다. 야생형 인간 LDL 수용체 클래스 A-도메인 단량체를 코드화할 유전자 클러스터는 PCR 을 이용하여 인간 세포로부터 증폭된다. 200 개의 상이한 A 도메인의 거의 전부를 각각 약 7kb 인 3 회의 개별 PCR 증폭 반응만을 이용하여 증폭할 수 있다. 이들 절편을 이용하여 상술한 본 발명의 방법에 따른 형질전환 생쥐를 얻는다. 형질전환 생쥐란 인간 A 도메인을 "셀프(self)" 라고 하며, A 도메인에 관하여 인간 "셀프니스(selfness)" 를 모방하는 것으로 이해할 수 있다. A 도메인 유래의 단량체나 다량체를 생쥐에 주사한 뒤 일어난 면역 반응(또는 반응의 결여)을 분석함으로써 개별 A 도메인 유래의 단량체나 다량체를 상기 생쥐에 대해 시험한다. 생쥐에게서 마우스 항-인간 반응(MAHR)이 일어났는지 여부를 시험한다. MAHR 발생이 없는 단량체 및 다량체는 인간에 투여시 무-면역성이 되기 쉽다.
조직학적으로, 형질전환 생쥐에서의 MAHR 시험은 상기 단일 단백질에 대해 형질전환된 생쥐에게서 각종 단백질을 시험하는데 이용된다. 이와 대조적으로, 상술한 방법은 인간 단백질 전체군을 "셀프" 로서 인식하고 또한, 각각 결합활성 및 용도를 다양하게 할 수 있는 다수의 변이 단백질을 평가하는데도 이용할 수 있는 인간외 동물 모델를 제공한다.
XI. 키트
상기 방법에서 필요한 성분들(통상 혼합전 형태) 및 상기 성분들을 담기 위한 상기 키트？요소[포장재, 성분 및/또는 방법에 관한 사용지침, 1 개 이상의 용기(반응 시험관, 컬럼 등)]를 포함하는 키트가 본 발명의 특징 중 하나이다. 본 발명의 키트는 다량체 라이브러리, 단일형 단량체나 다량체를 포함하기도 한다. 키트는 또한 표적 분자 결합 촉진에 적절한 시약으로서, 완충용액 또는 검출 표지가 부착된 분자를 포함한 검출 촉진 시약을 포함할 수도 있다. 단량체 도메인 등에 대한 리간드 결합을 측정하는 기준도 또한 본 발명의 키트에 포함될 수 있다.
본 발명은 또한 상기 분석시험을 수행하기 위해 통용되는 결합 분석시험법 및 키트를 제공한다. 본 발명의 분석시험에 있어서, 단량체 도메인, 면역-도메인 및/또는 다량체의 결합을 검출하기 위해 하나 이상의 시약을 이용한다. 이러한 분석시험은 단량체 도메인 및/또는 다량체에 대한 리간드 결합을 검출하기 위하여 것으로, 유체세포측정법, 형광 현미경, 플라스몬 공명법 등의 공지 방법에 기초한다.
상기 분석법에 기초한 키트를 제공한다. 이 키트는 용기와 하나 이상의 시약을 포함하는 것이 일반적이다. 선택적으로, 상기 키트는 분석시험 시행에 관한 지침, 또다른 검출용 시약, 완충제, 또는 이들 성분들이 사용설명 지침 등을 포함할 수 있다. 또는 이와 별개로, 상기 키트는 세포, 및 본 발명의 단량체 도메인 및/또는 다량체를 발현하기 위한 벡터(예, 발현 벡터, 본 발명의 폴리펩티드를 포함하는 분비 벡터)를 포함할 수 있다.
또다른 측면에서 본 발명은, 조성물, 단량체 도메인, 면역-도메인, 다량체, 세포, 세포 배양물, 장치, 장치의 요소 또는 키트의 사용법과 ; 본원에서 설명한 방법이나 분석시험의 실행과 ; 이러한 분석시험 또는 방법을 행하기 위하여 필요한 장치나 키트의 사용법과 ; 및/또는 치료 제형으로서 상기의 세포, 세포 배양물, 조성물 또는 기타의 특징을 이용하는 것을 제공한다. 또한 본원에서 설명한 각종 치료를 위한 치료 제형으로서 상기의 모든 성분들을 제조하는 방법도 또한 제공한다.
XII. 통합 측정장치
본 발명은 단량체 도메인, 선택 단량체 도메인, 다량체 및/또는 선택된 다량체와 또한 상기 폴리펩티드를 코드화하는 핵산에 상응하는 문자열들을 구비한 통합 측정장치, 컴퓨터 판독 매체, 및 컴퓨터를 제공한다. 이러한 서열은 실리코 재조합법 또는 표준 서열 정렬 또는 워드 프로세서 소프트웨어에 의해 조작될 수 있다.
예를 들어, 각종 규제 및 문자열 길이에 대한 고려 및 다양한 형태의 유사성을 상기 통합 측정장치에서 검출 및 인식할 수 있다. 예를 들어, 생체고분자의 서열을 비교 분석하거나 워드 프로세스 작업시 철자의 검사, 또한 각종 데이타베이스로부터의 데이타 복구 등을 위해 다수의 상동성 측정 방법을 설계했다. 자연 폴리누클레오티드에 있는 4 가지의 기본 핵염기 중에서 2중나선쌍 형태의 상보적 상호작용 (complement interaction)을 이해함으로써, 상보적 상동성(complementary homologous) 폴리누클레오티드 문자를 모방하는 모델도, 서열 정렬이나 상기 서열에 상응하는 문자열에서 통상적으로 행해지는 기타의 조작에 기초가 될 수 있다(예, 워드-프로세스 조작, 서열이나 부서열을 나타내는 문자열의 도면 제작, 출력 표 등). 서열 유사성을 계산하기 위한 GO 를 탑재한 소프트웨어 패키지의 예를 들면 BLAST 가 있으며, 이것은 본 발명에서 상기 서열에 관한 문자열을 입력함으로써 적절히 수정할 수 있다.
BLAST 는 Altschul 등의 (1990)(J. Mol. Biol. 215:403-410)에 개시되어 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 국립 생명과학 정보센터를 통해 통용되고 있다(인터넷 웹사이트 ncbi.nlm.nih.gov 에서도 이용가능함). 이 알고리즘은 첫째로, 데이타베이스 서열 내의 동일 길이의 단어와 함께 정렬했을 때 양의 임계 스코어 T 에 대응하거나 이를 만족하는 대상 서열의 길이 W 의 짧은 단어를 확인함으로써 하이 스코어 서열쌍(HSPs)을 확인하는 것을 포함한다. T 는 이웃 단어 스코어 임계값이라고 한다(Altschul 등의 상기 문헌 참조). 이들 초기 이웃 단어 히트(hit)는 이들을 함유한 더 긴 HSPs 를 발견하기 위한 검색 개시의 시드(seed)가 된다. 상기 단어 히트는 축적되는 정렬 스코어가 증가하는 동안 계속 각 서열을 따라 양 방향으로 연장된다. 축적 스코어는 누클레오티드 서열의 경우 변수 M(한쌍의 조합 잔기에 대한 보상 스코어 ; 항상 0 보다 크다) 및 N(부조합 잔기에 대한 페널티 스코어 ; 항상 0 보다 작다)를 이용하여 계산한다. 아미노산 서열에서, 스코어링 매트릭스는 축적 스코어 계산에 이용된다. 각 방향에서 단어 히트의 연장은 : 축적 정렬 스코어가 최대 달성치로부터 X 의 양만큼 감소할 때 중지되고 ; 하나 이상의 음성 스코어 잔기 정렬의 축적으로 인해 상기 축적 스코어가 0 이하가 되거나 ; 또는 각 서열의 끝에 도달한다. BLAST 알고리즘 변수 W, T 및 X 는 정렬의 감수성 및 속도를 결정한다. BLASTN 프로그램(누클레오티드 서열에 관한)은 단어길이(W) 11, 예측값(E) 또는 10, M=5, N=-4 및 양쪽 나선의 비교값을 디폴트값으로 이용한다. 아미노산 서열에서, BLASTP 프로그램은 단어길이 3, 예측값(E) 10, BLOSUM62 스코어링 매트릭스(Henikoff and Henikoff (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915)를 디폴트값으로 이용한다.
유용한 서열 정렬 알고리즘의 또다른 예는 PILEUP 이다. PILEUP 은 진보적이고 쌍 형태의 정렬체를 이용하여 관련 서열군 중에서 다수의 서열 정렬을 창출한다. 상기 정렬을 창출하기 위해 이용된 클러스터링 관계를 보여주는 트리 구조를 도시할 수 있다. PILEUP 은 진보적인 정렬 방법을 단순화하는 것이다(Feng & Doolittle, (1987), J.Mol.Evol.35:351-360). 이 방법은 Higgins & Sharp(1989)(CABIOS 5:151-153)가 소개한 방법과 유사하다. 상기 프로그램은 예를 들어, 최대 5,000 개 길이의 글자수로 된 최고 300 개의 서열을 정렬할 수 있다. 다중 정렬법은 두개의 가장 유사한 서열을 쌍으로 정렬하는 것으로 시작하여 2 개의 정렬된 서열의 클러스터를 생성한다. 이 클러스터 다음에는 가장 관련성이 큰 서열이나 정렬된 서열의 클러스터가 온다. 2 개의 서열 클러스터는 2 개의 각 서열로 된 쌍형태의 정렬체를 단순 연장함으로써 정렬될 수 있다. 최종 정렬은 일련의 진보적, 쌍형태의 정렬체에 의해 달성된다. 이 프로그램은 또한 클러스터 관계를 나타내는 트리 구조 또는 계통수(dendogram)를 도시할 때 이용될 수 있다. 상기 프로그램은 서열 비교를 위한 부분도메인에 관한 아미노산 또는 누클레오티드 좌표와 또한 특이 서열을 정의함으로써 수행된다. 예를 들어, 단량체 도메인군 내의 보존된 아미노산을 측정하거나 상기 도메인군 내에서 단량체 도메인의 서열을 비교하기 위해, 본 발명의 서열 또는 코드화 핵산을 정렬하여 구조-기능 정보를 제공한다.
한 측면에서, 컴퓨터 장치는 단량체 도메인에 상응하는 문자열을 셔플링하거나 또는 "인 실리코(in silico)" 서열 재조합을 실행하는데 이용된다. 이러한 방법은 다양하며 공지되어 있다 : "Method For Making Character Strings, Polynucleotides & Polypeptides Having Desired Characteristics", Selifonov and Stemmer(USSN 60/118854, 1999 년 2 월 1 일 출원) 및 "Method for Making Character Strings, Polynucleotides & Polypeptides Having Desired Characteristics", Selifonov and Stemmer(USSN 09/416,375, 1999 년 10 월 12 일 출원). 요약하면, 유전자 조작자는 주어진 서열을 변화시키기 위해, 예를 들어, 돌연변이, 재조합, 사멸 등의 유전자 사건을 모방함으로써 유전자 알고리즘에서 이용된다. 상기 '375 호 출원에서 언급한 바와 같이, 서열을 최적화하기 위한 다차원 분석도 컴퓨터에서 행할 수 있다.
디지탈 장치로 올리고누클레오티드 합성기에게 지시를 내려, 예를 들어, 유전자 재구축 혹은 재조합에 이용될 올리고누클레오티드를 합성할 수도 있으며 또는, 상용의 공급원으로부터(예, 적절한 주문서를 프린트하거나 인터넷 상의 주문서에 링크하여) 올리고누클레오티드를 주문할 수도 있다.
디지탈 장치는 또한 핵산 합성을 제어하기 위한(예, 서열이나 재조합에 정렬에 근거하여, 또는 재조합 단량체 도메인에 근거하여) 출력부를 포함할 수 있다. 즉, 본 발명의 통합 측정장치는 상기의 올리고누클레오티드 합성기나 올리고누클레오티드 합성 제어기를 포함한다. 이러한 장치는 또한 정렬의 하행류에서 일어나는 조작들 또는, 분석시험에 관하여 상술한 바와 같은, 본 발명의 서열에 상응하는 문자열을 이용하여 수행되는 기타의 조작들을 모두 포함할 수 있다.
하기의 실시예는 예를 들어 설명하는 것이지 청구된 본원발명으로 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
본 실시예는 단량체 도메인의 선별 및 다량체 생성에 관해 기술하고 있다.
단량체 도메인을 확인하고 선별된 단량체 도메인으로부터 다량체를 생산하기 위한 출발 물질 및 제조과정은 다양한 모든 인체 및/또는 비-인체 서열로부터 유도될 수 있다. 예를 들어, 바람직한 리간드 또는 리간드의 혼합물에 대한 특정 결합과 함께 선별된 단량체 도메인을 생산하기 위해, 하나 또는 그 이상의 단량체 도메인 유전자를 특정 리간드에 결합하는 단량체 도메인군에서 선별하였다. 하나 또는 그 이 상의 단량체 도메인 유전자를 코드하는 핵산 서열은 게놈 DNA 또는 cDNA 의 PCR 증폭에 의해 수득할 수 있거나, 또는 임의로 중복 올리고누클레오티드를 사용하여 합성적으로 생성할 수 있다.
대부분 일반적으로, 발현시키고 스크리닝하기 위해 이러한 서열들을 세포 표면 디스플레이 형식[즉, 박테리아, 효모 또는 포유동물(COS) 세포 표면 디스플레이 ; 파지 디스플레이] 내로 클로닝시켰다. 재조합 서열이 세포 표면 상으로 발현되고 디스플레이되는 적절한 숙주 세포 내로 상기 재조합 서열을 형질감염(형질도입 또는 형질전환)시켰다. 예를 들어, 세포를 표지된(예를 들어, 형광 표지된) 바람직한 리간드로 염색시킬 수 있다. 염색된 세포를 유세포 분석기(flow cytometry)로 분류하고, 유전자를 코드하는 선별된 단량체 도메인을 양성 세포(positive cell)로부터 회수하였다(예를 들어, 플라스미드 분리, PCR 또는 팽창 및 클로닝 사용). 염색 및 분류 과정은 여러 번 반복할 수 있다(바람직한 수준으로 풍부해질 때까지 바람직한 리간드의 농도를 점진적으로 감소시킴). 선택적으로, 바람직한 리간드 또는 리간드의 혼합물과 결합하는 세포를 확인하기 위해 사용되는 본 분야에 공지된 모든 스크리닝 또는 검출 방법을 사용할 수 있다.
바람직한 리간드 또는 세포를 결합시킨 리간드의 혼합물로부터 회수한 유전자를 코드하는 선별된 단량체 도메인은 본원이나 인용문헌에 기재되어 있는 모든 방법에 따라 임의로 재조합할 수 있다. 이러한 다양한 과정에서 생성된 재조합 서열은 바람직하거나 또는 표적 리간드에 대한 향상된 친화도를 갖는 재조합 유전자를 확인하기 위해 동일하거나 또는 상이한 방법에 의해 스크리닝된다. 다양성 및 선별 과정은 바람직한 친화도를 수득할 때까지 임의로 반복하였다.
방법에 의해 선별된 단량체 도메인 핵산은 다량체를 생성하기 위해 링커 서열을 통하여 함께 결합될 수 있다[예를 들어, DNA 결합, 또는 임의로 PCR-기저 자기-프라이밍 중복 반응(self-priming overlap reaction)에 의한 선별된 단량체 도메인을 코드하는 핵산 서열의 조합의 집합]. 다량체를 코드하는 핵산 서열을 발현시키고 스크리닝하기 위해 세포 표면 디스플레이 형식[즉, 박테리아, 효모 또는 포유동물(COS) 세포 표면 디스플레이 ; 파지 디스플레이] 내로 클로닝시켰다. 재조합 서열이 세포 표면 상으로 발현되고 디스플레이되는 적절한 숙주 세포 내로 상기 재조합 서열을 형질감염(형질도입 또는 형질전환)시켰다. 예를 들어, 세포를 표지된(예를 들어, 형광 표지된) 바람직한 리간드 또는 리간드 혼합물로 염색시킬 수 있다. 염색된 세포를 유세포 분석기(flow cytometry)로 분류하고, 유전자를 코드하는 선별된 다량체를 양성 세포로부 터 회수하였다(예를 들어, PCR 또는 팽창 및 클로닝 사용). 양성 세포는 선별된 단량체 도메인과 비교하여 바람직한 리간드 또는 리간드의 혼합물에 대하여 향상된 결합활성 또는 친화력 또는 변경된 특이성을 갖는 다량체를 함유한다. 염색 및 분류 과정은 여러 번 반복할 수 있다(예를 들어, 바람직한 수준으로 풍부해질 때까지 바람직한 리간드 또는 리간드의 혼합물의 농도를 점진적으로 감소시킴). 선택적으로, 바람직한 리간드 또는 리간드의 혼합물과 결합하는 세포를 확인하기 위해 사용되는 본 분야에 공지된 모든 스크리닝 또는 검출 방법을 사용할 수 있다.
바람직한 리간드 또는 세포를 결합시킨 리간드의 혼합물로부터 회수한 유전자를 코드하는 선별된 다량체는 본원이나 인용문헌에 기재되어 있는 모든 방법에 따라 임의로 재조합할 수 있다. 이러한 다양한 과정에서 생성된 재조합 서열은 바람직하거나 또는 표적 리간드에 대한 향상된 결합활성 또는 친화도를 갖는 재조합 유전자를 확인하기 위해 동일하거나 또는 상이한 방법에 의해 스크리닝된다. 다양성 및 선별 과정은 바람직한 결합활성 또는 친화도 또는 변경된 특이성을 수득할 때까지 임의로 반복하였다.
실시예 2
본 실시예는 다수의 다양성을 갖는 라이브러리를 생성하기 위해 생체내 인트라-단백질(in vivo intra-protein) 재조합에 관해 기술하였다.
오르토로거스 loxP 부위가 측면에 위치한 단량체-코딩 플라스미드 벡터(pCK-유도 벡터 ; 하기 참조)는 파지 벡터의 양립가능한 loxP 부위를 통하여 상기 파지 벡터와 함께 Cre-의존형 방식으로 재조합한 것이다. 재조합 파지 벡터는 재조합 구성물에 특정한 프라이머를 사용하여 PCR 로 검출하였다. DNA 서열 결정화로 올바른 재조합 산물이 생성됨을 알 수 있다.
시약 및 실험과정
pCK - cre -lox-단량체- loxP
이 벡터는 두 가지 특정한 관련 특징을 가지고 있다. 첫째로, 이 벡터는 Plac 조절 하에, 부위-특이적 DNA 리콤비나제 Cre 를 코드하는 cre 유전자를 운반한다. Cre 는 PCR 산물의 말단부에 XbaI(5') 및 SfiI(3')를 삽입시킨 cre-특정 프라이머와 함께 p705-cre(GeneBridges 에서 입수)로부터 PCR-증폭시켰다. 이러한 산물을 XbaI 및 SfiI 로 절단하여 pCK(미국 캘리포니아 라욜라에 소재하는 Stratagene 에서 입수), bla-, pCK110919-HC-Bla(pACYC ori)의 CmR 유도체 중 동일 부위 내로 클로닝시켜서 pCK-cre 를 수득하였다.
두 번째 특징은 두 개의 오르토로거스 loxP 부위인 loxP(야생형) 및 loxP(FAS)가 측면에 위치한 원시적인 A 도메인 라이브러리이며, 상기 부위는 Cre 에 의해 촉매된 부위-특이적 DNA 재조합을 필요로한다. 예를 들어, Siegel, R. W., 등의 FEBS Letters 505 : 467-473 (2001) 참조하라. 이러한 부위는 다른 부위와 좀처럼 재조합하지 않는다. loxP 부위는 연속적으로 pCK-cre 안에서 생성된다. loxP(WT) 및 절단된 EcoRI 와 HinDⅢ-절단된 pCK 에 결합가능한 EcoRI 와 HinDⅢ-돌출부 (overhangs)를 운반하는 5'-인산화된 올리고누클레오티드 loxP(K) 및 loxP(K_rc)는 함께 혼성화되며 표준 결합 반응에서 pCK-cre 에 결합하였다 (T4 리가제 ; 16 ℃ 에서 밤새).
결과적으로 형성된 플라스미드를 EcoRI 와 SphI 로 절단하고 loxP(FAS) 및 EcoRI 와 SphI-적합 돌출부(EcoRI and SphI-compatible overhangs)를 운반하는 혼성화된 5'-인산화된 올리고 loxP(L) 및 loxP(L_rc)에 결합시켰다. 라이브러리 구성물을 제조하기 위해, Qiagen 의 프로토콜을 따라 pCK-cre-lox-P(wt)-loxP(FAS)의 대규모의 정제(Qiagen MAXI prep)를 시행하였다. Qiagen-정제된 플라스미드를 또다른 정제를 위해 CsCl 기울기 원심분리(gradient centrifugation)시켰다. 그리고나서 이러한 구성물을 SphI 및 BglⅡ 로 절단하고, 전-존재(preexisting) A 도메인 라이브러리 풀의 PCR-증폭을 통하여 수득한 절단된 원시적인 A 도메인 라이브러리 삽입물에 결합시켰다. 상기와 같이 제조하여, loxP 부위 및 단량체는 loxP-코드 링커와 함께 단량체를 생성하는 인-프레임(in-frame)이다. 이러한 라이브러리는 하기에 상세히 기재한 바와 같이 생체내 재조합 과정에 사용된다.
fUSE5HA -단량체-lox-lox 벡터
이 벡터는 미주리 주립 대학의 George Smith's laboratory 에서 입수한 fUSE5 의 유도체이다. 연이어 면역검출 검정을 위해 HA 태그를 운반하도록 변형시켰다. loxP 부위가 fUSE5HA 안에서 생성된다. loxP(WT), 일련의 정지 코돈 및 XmaI 와 SfiI-적합 돌출부를 운반하는 5' 인산화된 올리고누클레오티드 loxP(I) 및 loxP(I)_rc 는 함께 혼성화되어 표준 결합 반응에서 XmaI- 및 SfiI-절단된 fUSE5HA 에 결합된다(New England Biolabs T4 리가제 ; 16 ℃ 에서 밤새).
결과적으로 생성된 파지 벡터를 XmaI 와 SphI 로 절단한 다음에 loxP(FAS), 및 XmaI 및 SphI 와 양립가능한 돌출부를 운반하는 혼성화된 올리고 loxP(J) 및 loxP(J)_rc 에 결합시킨다. 이러한 구성물을 XmaI/SfiI 로 절단하고 나서 이미 절단한(XmaI/SfiI) 원시적인 A 도메인 라이브러리 삽입물(PCR 산물)에 결합시켰다. 정지 코돈은 gⅢ 발현을 저해하는 loxP 부위 사이에 위치하며, 결과적으로 감염성 파지가 생성되었다.
결합된 벡터/라이브러리를 연이어서 gⅢ-발현 플라스미드를 함유한 E. coli 숙주 내로 형질전환시켰으며, 상기 플라스미드는 하기에 상세히 기재한 바와 같이, fUSE5HA-단량체-lox-lox 파지의 생존을 가능케 한다.
pCK -gⅢ
이 플라스미드는 gⅢ 천연 프로모터의 조절 하에 gⅢ 를 운반한다. 이 플라스미드는 프라이머 gⅢ 프로모터_EcoRI 및 gⅢ 프로모터_HinDⅢ 와 함께 VCSM13 헬퍼 파지(stratagene 에서 입수)로부터의 프로모터 및 PCR-증폭 gⅢ 로 구성되어 있다. 이러한 산물을 EcoRI 와 HinDⅢ 로 절단하고 pCK110919-HC-Bla 의 동일 부위 내로 클로닝시켰다. gⅢ 가 자신의 프로모터의 조절 하에 존재하기 때문에, gⅢ 발현은 아마도 구성적일 것이다. pCK-gⅢ 를 E. coli EC 100(Epicentre 에서 입수) 내로 형질전환시켰다.
생체내 재조합 과정
요약해서, 본 과정은 다음의 주요 단계를 포함한다 : (a) 플라스미드로부터 gⅢ 를 발현시키는 E. coli 숙주로 감염성[즉, 생존(rescue)]의 fUSE5HA-단량체-lox-lox 라이브러리를 생성하는 단계 ; (b) 2nd 라이브러리(pCK)를 클로닝하고 F+ TG1 E. coli(미국 캘리포니아 라욜라에 소재하는 Stratagene 에서 입수) 내로 형질전환시키는 단계 ; (c) 생존한 fUSE5HA-단량체-lox-lox 파지 라이브러리로 2nd 라이브러리를 운반하는 배양물을 감염시키는 단계.
a. 파지 벡터의 생존(rescue)
pCK-gⅢ 를 운반하는 Electrocompetent 세포를 표준 프로토콜에 따라 제조하였다. 이러한 세포는 4×108/㎍ DNA 의 형질전환 빈도수를 가지며 fUSE5HA-lox-lox 벡터와 원시적인 A 도메인 라이브러리 삽입물의 거대 결합(~5 ㎍ 벡터 DNA)으로 세포를 일렉트로포레이션시켰다. ~70 μL 세포/큐베트로 각각 일렉트로포레이션(100 ng DNA/일렉트로포레이션)시킨 후에, 930 μL 온난 SOC 배지를 첨가하였으며, 세포를 1 시간 동안 37 ℃ 에서 진탕시켜 회수하였다. 다음으로, 테트라사이클린을 최종 농도 0.2 ㎍/mL 로 첨가하였으며, 세포를 37 ℃ 에서 ~45 분 동안 진탕시켰다. 이러한 배양물의 분취량을 제거하고, 10 배 계열 희석시켰으며 결과적으로 형성된 라이브러리의 크기(1.8×107)를 측정하기 위해 평판시켰다. 남아있는 배양물을 2×500 mL 2xYT(pCK-gⅢ 및 fUSE5HA-기저 벡터 각각을 선별하기 위해 20 ㎍/mL 클로람페니콜 및 20 ㎍/mL 테트라사이클린 사용)로 희석시키고 30 ℃ 에서 밤새 배양하였다.
표준 PEG/NaCl 침전 프로토콜을 사용하여 생존한 파지를 수확하였다. 적정량은 약 1×1012 유도 유닛/mL 이다.
b. 2 nd 라이브러리의 클로닝 및 E. coli 숙주 내로의 형질전환
박테리아 F+ 숙주 내로 약 108 의 예상 라이브러리 크기를 갖는 결합된 pCK/원시적인 A 도메인 라이브러리를 일렉트로포레이션시켰다. 진탕과 동시에 37 ℃ 에서 오랜 회복 기간 후에, 일렉트로포레이션시킨 세포를 2xYT(20 ㎍/mL 클로람페니콜을 더하여)에서 OD600~0.05 로 희석시켰으며 fUSEHA-단량체-lox-lox 에 의한 감염 전에 37 ℃ 에서 mid-log phase 까지 배양하였다.
c. 생존한 fUSE5HA -단량체-lox-lox 파지 라이브러리로 2 nd 라이브러리를 운반하는 배양물의 감염
재조합물의 생성을 최대화하기 위해, 배양물 내의 E. coli 의 높은 감염율(>50 %)이 바람직하다. E. coli 의 감염성은 F 섬모의 발현과 배양 조건을 함유한 다수의 요소에 따라 달라진다. E. coli backgrounds TG1(F'운반)(미국 캘리포니아 라욜라에 소재하는 Stratagene 에서 입수) 및 K91(E. coli 의 Hfr 균주, 미주리 대학의 Dr. George P. Smith 로부터 입수)은 재조합 시스템에 적합한 숙주이다.
Figure 112010039064029-pct00137
실시예 6
본 실시예는 EGF-기저 단량체 라이브러리의 구성에 관해 기술하고 있다.
CaEGF 도메인 라이브러리인 E3 은 다음의 패턴을 가지는 36-43 개의 아미노산으로 이루어진 단백질 도메인을 코드한다 :
X(5)Cl-X(4/6)-C2-X(4,5)-C3-X(8)-C4-X(1)-C5-X(8/12)-C6 (SEQ ID NO: 72)
하기의 표는 인체 칼슘 결합 E 도메인의 천연의 다양성을 기초로 한 라이브러리에서 각각의 위치에 대하여 코드되는 아미노산에 관해 기술하고 있다 : 표는 SEQ ID NOS 72 및 73을 나타낸다.
Figure 112010039064029-pct00048
단량체 칼슘 결합 EGF 도메인을 코드하는 DNA 서열인 E3 의 라이브러리는 Stemmer 등의 Gene 164 : 49-53 (1995)에 기재되어 있는 어셈블리 PCR 에 의해 생성되었다. 이러한 PCR 반응에 사용되는 올리고누클레오티드는 1 및 2 의 두 그룹으로 나누어진다. 이들은 다음과 같다 :
Figure 112010039064029-pct00138
그룹 1 및 2 올리고누클레오티드의 각각의 PCR 후에, 그룹 1 의 PCR 단편을 BpmI 로 절단하고 그룹 2 의 PCR 단편을 BsrDI 로 절단하였다. 절단 산물을 Qiagen Qiaquick 컬럼을 사용하여 정제하고 그리고 나서 함께 결합시켰다. 결합된 DNA 는 다음의 두 프라이머를 사용하여 PCR 에서 증폭시켰다 :
Figure 112010039064029-pct00139
PCR 산물을 Qiagen Qiaquick 컬럼을 사용하여 정제하고 SfiI 로 절단하였다. 절단된 산물을 Qiagen Qiaquick 컬럼을 사용하여 정제하였다. DNA 단편을 인-프레임 HA-에피토프 및 글리신, 세린 가요성 링커를 운반하는 fuse5 의 유도체인 파지 디스플레이 벡터 fuse5-HA(G4S)4 의 SfiI 제한 부위 내로 결합시켰다. 이러한 결합 혼합물을 Transfor MaxTM EC100TM electrocompetent E. coli 세포 내로 일렉트로포레이션시켰다. 형질전환된 E. coli 세포를 20 ㎍/ml 테트라사이클린을 함유하는 2xYT 배지에서 37 ℃ 에서 밤새 배양하였다. 결과적으로 생성된 라이브러리는 2×109 독립적인 클론을 함유한다. PEG-침전에 의해 배양 배지로부터 파지 입자를 정제하였다. 파지의 적정량은 1.3×1012 이다. 각각의 24 개의 클론의 서열을 결정하였으며, 이러한 서열은 라이브러리 디자인과 일치하였다.
실시예 3
본 실시예는 EGF-기저 단량체 라이브러리의 구성에 관해 기술하고 있다.
재조합은 인트라도메인(intradomain) 최적화를 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, PCR 중복 반응은 서로에 상대적인 단일 도메인의 둘 또는 그 이상의 절편을 재조합하는데 사용될 수 있다. 예시한 바와 같이 동일한 방법으로 둘, 셋, 넷, 다섯 또는 그 이상의 단편 중복 반응을 사용할 수 있다. 이러한 재조합 과정은 여러 곳에 사용된다. 그 하나는 서열 정보가 없는 이미 선별된 클론의 대량의 풀을 재조합하는 것이다. 작용하기 위해 각각의 중복 반응에 필요한 모든 것은 각각의 클론에서 동일한 위치에 존재하는 상대적인 공통 서열 중 하나의 공지된 도메인이다(고정된 부위 연구 : fixed site approach). A 도메인의 경우에, 일반적으로 이러한 클론은 라이브러리로부터 유도된 것이며, 상기 라이브러리에서 모든 5 개의 인터-시스테인 절편에 분포된 20-25 개의 아미노산을 무작위로 선택하였다. 무작위 단편화 및 다시 모은 DNA 서열 상동성을 근거로 한 표준 DNA 재조합[예를 들어, Stemmer, Nature 370 : 389-391 (1994) 참조]에 의해 서열-관련 단량체 도메인의 풀 상에서 인트라-도메인 재조합 방법 또한 시행하였으며 이러한 방법은 재조합하려는 모든 클론에서 고정된 중복 부위를 필요로하지 않는다.
이러한 과정의 또다른 사용은 다수의 각각의 원시적인(패닝시키지 않음을 의미함) 라이브러리를 생성하는 것이고, 각각의 라이브러리에서 상이한 루프를 무작위화하기 위해 상기 라이브러리에서의 각각은 인터시스테인 루프 중 하나만이 무작위화된다. 표적에 대하여 각각의 이러한 라이브러리를 패닝(panning)시킨 후에, 선별된 클론을 재조합시켰다. 각각의 패닝시킨 라이브러리로부터 무작위화된 절편만을 PCR 로 증폭시키고, 그리고나서 다수의 무작위화된 절편을 단일 도메인 내로 결합시켜 증가된 효능을 패닝 및/또는 스크리닝하는 뒤섞인 라이브러리가 생성되었다. 이러한 과정은 또한 공지된 서열의 소량의 클론을 뒤섞는데 사용된다.
모든 공통 서열은 교차점으로 사용될 수 있다. A 도메인 또는 그밖의 다른 시스테인-함유 단량체의 경우에, 시스테인 잔기는 교차하기 위한 이론적인 장소로 사용될 것이다. 그러나, 컴퓨터 모델링과 같은 최적의 교차 부위를 결정하는 다른 방법이 있다. 선택적으로, 가장 높은 엔트로피를 갖는 잔기 또는 최하위 수(the least number of)의 분자내 접촉 부위는 또한 교차하기 좋은 부위일 것이다.
무작위화된 인터-시스테인 루프를 갖는 단백질로 구성된 라이브러리를 생성하는 전형적인 방법은 하기에 나타나 있다. 이러한 실시예에서, 각각의 루프와는 대조적으로, 각각의 라이브러리 연구는 상기에 기재되어 있고, 다수의 인터시스테인 루프를 동일한 라이브러리에서 동시에 무작위화하였다.
다음의 형식을 갖는 39-45 개의 아미노산으로 이루어진 단백질 도메인을 코드하는 A 도메인 NNK 라이브러리의 구조는 다음과 같다 :
C1-X(4,6)-E1-F-R1-C2-A-X(2,4)-G1-R2-C3-I-P-S1-S2-W-V-C4-D1-G2-E2-D2-D3-C5-G3-D4-G4-S3-D5-E3-X(4,6)-C6; (SWQ ID NO: 86)
여기에서,
C1-C6 은 시스테인이고 ;
X(n) 은 각각의 위치에 모든 잔기를 갖는 n 개의 아미노산으로 이루어진 서열이고 ;
E1-E3 은 글루타민이고 ;
F 는 페닐알라닌이고 ;
R1-R2 는 아르기닌이고 ;
A 는 알라닌이고 ;
G1-G4 는 글리신이고 ;
I 는 이소루이신이고 ;
P 는 프롤린이고 ;
S1-S3 은 세린이고 ;
W 는 트립토판이고 ;
V 는 발린이고 ;
D1-D5 는 아스파르트산이며 ;
C1-C3, C2-C5 및 C4-C6 는 이황화물을 형성한다.
상기 라이브러리는 Stemmer 등의 Gene 164:49-53(1995) 에 기재되어 있는 어셈블리 PCR 로 티로신 코돈(TAT) 또는 다양한 비-보존된 코돈(NNK)을 포함하는 DNA 서열의 라이브러리를 생성함으로써 구성된다. 천연의 A 도메인 골격구조와 라이브러리 A1(앞서 기술하였음)을 구성하는데 사용되는 구조를 비교하는 연구는 1) 잠재적으로 중요한 잔기를 무작위화하기보다는 존재하는 잔기를 제자리에 잘 유지시키고 ; 2) 모두 20 개의 아미노산으로 이루어진 다양한 길이의 일련의 아미노산(NKK 코돈)을 삽입하여 불활성-시스테인 잔기의 평균 수가 천연의 A 도메인 또는 A1 라이브러리의 불황성-시스테인 잔기의 수보다 많아지도록 하였다. 티로신은 항체 결합 부위에 많이 존재하기 때문에, 추측컨대 만들어질 수 있는 티로신의 다수의 상이한 접촉 때문에 티로신 잔기의 비율은 올리고누클레오티드 내의 티로신 코돈을 포함함으로써 증가된다. 이러한 PCR 반응에 사용되는 올리고누클레오티드는 다음과 같다 :
Figure 112010039064029-pct00140
라이브러리는 올리고누클레오티드로 이루어진 4 개의 풀의 혼합물을 사용하여 초기에 10 사이클을 돌리는 PCR 증폭으로 구성할 수 있으며, 각각의 풀은 400 pmole 의 DNA 를 포함한다. 제 1 풀은 1-9 개의 올리고누클레오티드를 포함하고, 제 2 풀은 10-17 개의 올리고누클레오티드를 포함하고, 제 3 풀은 오직 18 개의 올리고누클레오티드를 포함하며 제 4 풀 은 19-27 개의 올리고누클레오티드를 포함한다. 완전하게 결합된 라이브러리는 제 1 풀 및 제 4 풀을 사용하는 8 사이클의 PCR 을 추가적으로 실시하여 수득하였다. 라이브러리 단편은 XmaI 및 SfiI 로 절단하였다. 인-프레임 HA-에피토프를 수송하는 fuse5 의 유도체인 파지 디스플레이 벡터 fuse5-HA 의 대응되는 제한 부위에 상기 DNA 단편을 결합시켰다. 상기 결합시킨 혼합물을 TransforMaxTMEC100TM electrocompetent E. coli 세포 내로 일렉트로포레이션시켜 2×109 의 각각의 클론으로 이루어진 라이브러리를 수득하였다. 형질전환시킨 E. coli 세포를 20 ㎍/ml 의 테트라사이클린을 함유하는 37 ℃ 의 2xYT 배지에서 밤새 배양시켰다. 파지 입자를 PEG-침전으로 배양 배지로부터 정제시키고 1.1×1013/ml 의 역치를 측정하였다. 24 개의 클론으로 이루어진 서열이 결정되었으며, 이는 라이브러리 구조로 이루어진 예상물과 일치하였다.
실시예 4
본 실시예는 표적에 결합하는 단랑체 및/또는 링커를 최적화함으로써 다량체를 최적화하는 것에 대하여 기재하고 있다.
표적에 결합하는 다량체를 최적화하는 것에 대한 하나의 연구는 단량체, 다량체 및 링커를 최적화하는 것을 포함한다. 첫째, 단량체로 이루어진 라이브러리는 표적(예를 들어, Met)에 결합시키기 위해 패닝하였다. 그러나, 몇몇의 단량체는 표적 상에서 각각 서로 멀리 떨어져 있는 위치에서 결합하며, 이로 인해 이러한 부위에 결합되는 도메인은 링커 펩티드에 의해 결합될 수 없다. 그러므로, 단량체를 최적화하기 전에 이러한 단량체로부터 동형삼량체 또는 이형삼량체의 큰 라이브러리를 생성하거나 스크리닝하는 것이 유용하다. 이러한 삼량체 라이브러리는 예를 들어, 파지(일반적으로 단량체의 큰 풀로부터 생성된 이형삼량체에 대한 파지) 상에서 스크리닝하거나 또는 개별적으로(예를 들어, 동형삼량체에 대하여) 제조하고 검정할 수 있다. 이러한 방법으로 최적의 삼량체를 확인하였다. 검정은 기능성 단백질- 또는 세포-기저 검정으로 다량체의 표적 또는 효현제나 길항물질 가능성을 결정하기 위한 결합 검정을 포함한다.
최적의 단일 삼량체로 이루어진 단량체 도메인은 두 번째 단계에서 최적화하였다. 이형다량체가 또한 합성될 수 있음에도 불구하고 오직 하나의 도메인 서열이 존재하므로, 동형다량체가 최적화하기에 가장 용이하다. 동형다량체에 대하여, 단량체에 비해 다량체에 의한 결합의 증가는 결합활성 효과(avidity effect)를 나타낸다.
도메인 서열 자체(예를 들어, 재조합 또는 NNK 무작위화에 의한 서열) 및 파지 패닝을 최적화한 다음, 향상된 단량체를 링커 라이브러리를 갖는 이량체를 구성하는데 사용하였다. 링커 라이브러리는 예를 들어, NNK 조성물 및/또는 다양한 길이의 서열을 갖는 링커로부터 형성된다.
이러한 링커 라이브러리를 패닝한 후에, 최적의 클론(예를 들어, 저해 또는 다른 기능성 검정에 있어서 효능을 갖는 것을 선택한 것임)을 다중(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 등) 서열-최적화된 도메인 및 길이- 및 서열-최적화 링커로 구성된 다량체로 전환시켰다.
실시예 5
본 실시예는 A 도메인의 구조 분석에 대하여 기재하고 있다.
사실상 모든 단백질이 관여하지만, A 도메인의 총 표면의 오직 일부만이 단일 표적 결합에 관여한다. 도메인의 용액 구조에 기초하여, 주어진 표적과의 결합에 함께 관여할 수 있는 인접한 잔기 위치를 확인할 수 있다. 여기에서, 인접한 잔기의 군은 구조적 카테고리로 언급된다. 예로써, A 도메인의 구조를 시험하여 상부, 하부, 루프 1 및 루프 2 로 고안된 4 개의 카테고리를 확인하였다. 물리 적인 라이브러리에 의한 이론적인 공간의 우수한 범위를 고려하여 주어진 카테고리 내에서 다양성이 가능하도록 라이브러리를 설계함으로써, 라이브러리에 의해 허용된 이론적인 서열 공간은 현저하게 감소시킬 수 있다. 또한, 상부 및 하부 카테고리와 같은 중복되지 않는 카테고리의 경우에, 상이한 표적에 대하여 선별된 반-도메인 서열은 선별된 표적에 동시에 또는 선택적으로 결합될 수 있는 단일 서열과 혼합될 수 있다. 다른 경우에, 오직 도메인의 절반을 차지하는 결합 부위를 생성하는 것은 절반 정도 크기이며 면역원성의 위험을 감소시키는 면역원성 에피토프의 수의 반을 갖는 분자를 생성하는 것을 가능하게 한다.
Figure 112010039064029-pct00141
실시예 6
본 실시예는 c-MET(또한 HGFR 로 공지되어 있음)에 결합하는 단량체 또는 다량체를 스크리닝하는 방법에 대하여 기재하고 있다.
파지 라이브러리를 고형 지지물(예를 들어, Nunc Maxisorp 플레이트 ) 상에 또는 용액(예를 들어, Dynal 스트렙타비딘 또는 단백질 A 비드) 내에 여러 회에 걸쳐 패닝하였다. (a) c-MET 에 결합하는 개별적인 파지 클론의 가장 높은 빈도수 및 (b) 결합-양성 파지 클론 사이에 높은 서열 다양성을 갖는 산출(output) 파지 풀은 단백질 스크리닝을 위해 선택하였다.
I. 1 회(Maxisorp 플레이트 또는 Dynal 비드)
1. 표적을 코팅하는 단계
A. 플레이트 코팅 : 6 개의 웰/라이브러리를 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 로 희석시킨 5 ㎍/mL 의 c-MET-ECD 의 100μL/웰 을 사용하여 c-MET 세포외 도메인(ECD)/Fc 키메라(0.5 ㎍/웰) 로 직접 코팅하였다. 표적으로서 c-MET-ECD/Fc 융합(R & D Systems 에서 입수 ; 담체를 함유하고 있지 않음)을 사용하는 경우, 플레이트를 진탕시키면서 실온에서 1 시간 동안 단백질 A 로 예비 코팅시켰다. c-MET-ECD/Fc 의 비오티닐화된 형태를 사용하는 경우에, 플레이트를 진탕시키면서 실온에서 1 시간 동안 스트렙타비딘으로 예비 코팅시켰다. 또한, 하나의 음성 대조군 웰/라이브러리는 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 로만 코팅시켰다. 플레이트를 완전하게 예비 코팅시킨 다음, c-MET-Fc(+/- 비오틴)을 첨가하고 플레이트를 진탕시키면서 실온에서 1.5 시간 동안 항온하였다.
B. 비드 코팅 : 20 μL Dynal 스트렙타비딘(M-280 ; Dynal ASA 에서 입수) 또는 Dynal 단백질 A 비드(Dynal ASA 에서 입수)를 각각 500 μL TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 에 용해시킨 5 ㎍ 의 비오티닐화된 c-MET/Fc 또는 비-비오티닐화된 c-MET/Fc 와 함께 항온시킨다음 Eppendorf 관에서 1 시간 동안 실온에서 회전시켰다. 음성 대조군으로서, 표적없이 20 μL Dynal 스트렙타비딘 또는 단백질 A 비드를 500 μL 의 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 에서 항온시킨 다음 실온에서 1 시간 동안 회전시켰다. Dynal 비드는 표적을 첨가하기 전에 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 로 적어도 2 회 세척하고 비드는 대량으로 코팅된다는 것을 주의하여라.
2. 차단시키는 단계
A. 플레이트 차단 : 코팅 용액을 제거한 다음 웰을 200 μL/웰 의 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 로 1 회 세척하였다. TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 에 용해시킨 250 μl/웰 의 1 % BSA(프로테아제를 함유하고 있지 않음)를 첨가하고 진탕시키면서 실온에서 1 시간 동안 항온하였다. 플레이트를 차단하는데 대체 시약(예를 들어, 카세인 또는 우유)을 사용할 수 있다.
B. 비드 차단 : 코팅 용액을 제거하고 비드를 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 로 2 회 세척하였다. TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 에 용해시킨 500 μl 의 1 % BSA(프로테아제를 함유하고 있지 않음)를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 회전시켰다. 상기한 바와 같이, 대체 차단 시약을 사용할 수 있다.
3. 세척하는 단계
A. 플레이트 세척 : 웰을 200 μL/웰 의 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 로 3 회 세척하여 과잉의 표적을 제거하였다.
B. 비드 세척 : 비드를 1000 μL 의 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 로 3 회 세척하여 과잉의 표적을 제거하였다. 비드가 손실되는 것을 막기위 해 각 세척 단계 후에 몇 분 동안 자석으로 비드를 수집하였다.
4. 파지를 첨가하는 단계
A. 플레이트에 파지 첨가 : 파지 첨가 완충용액[1 % 무지방 건조 우유/0.2 % BSA(프로테아제를 함유하고 있지 않음) 또는 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 에 용해시킨 다른 적합한 차단제]에 용해시킨 약 1000 라이브러리 등가물(A1 도메인 원시적인 파지 라이브러리)을 첨가한 다음 진탕시키면서 2 시간 동안 실온에서 항온하였다. 2-3 회에서, 100 μL 의 총 수확된 파지를 파지 첨가 완충용액으로 희석시킨 7 개의 웰(6 개의 표적 웰 + 1 개의 음성 대조군)에 첨가하였다.
B. 비드에 파지 첨가 : 500 μl 의 1 % 무지방 건조 우유 + TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 에 용해시킨 100 μl 의 1 % BSA(프로테아제 없음)에 용해시킨 약 1000 라이브러리 등가물(A1 도메인 원시적인 파지 라이브러리)을 첨가한 다음 회전시키면서 2 시간 동안 실온에서 항온하였다. 2-3 회에서, 100 μL 의 총 수확된 파지를 비드에 첨가하였다.
5. 세척하는 단계
A. 플레이트 세척 : 플레이트를 10 분 동안 200 μL/웰 의 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2/0.1 % 트윈-20 으로 8 내지 12 회 세척하였다.
B. 비드 세척 : 비드를 30-45 분 동안 800 μL 의 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2/0.1 % 트윈-20 으로 8 내지 12 회 세척하였다. 수집된 비드 상에 직접적으로 세척 완충용액을 분산시키거나 또는 위 아래로 피펫팅(회전시키는 것이 아님)하여 비드의 재현탁화를 촉진시켰다. 선택적으로, KingFisher 기기(Thermo LabSystems 에서 입수) 또는 등가물을 비드 세척하는데 사용할 수 있다.
엄격한 세척 조건(선택사항)
a. 37 ℃ 에서의 800 μl 의 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2/0.1 % 트윈-20 ;
b. 실온에서의 800 μl 의 TBS[450 mM NaCl, pH 7.5]/2 mM CaCl2/0.1 % 트윈-20 ;
c. 비드를 일반적으로 6-8 회 세척한 다음 1 ㎍ 의 비표지된 c-MET-ECD 를 실온 또는 37 ℃ 에서 1 시간 동안 첨가하였다. 상기 세척 과정 후에 남아있는 파지는 용리/감염시키기 위해 유지시켰다 ;
d. 37 ℃ 에서 1 M 의 요소를 수반하거나 수반하지 않는 1 % 우유/0.2 % BSA(높은 엄격성).
6. 경쟁시키는 단계(선택적)
A. 플레이트 상에서의 경쟁 : 파지를 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 에 용해시킨 50 ㎍/mL(5 ㎍/웰)의 HGF(c-MET 리간드) 100 μL/웰 과 함께 진탕시키면서 실온에서 1 시간 동안 항온하였다. HGF 용리물은 BlueKan K91 E. coli 로 감염시키기 위해 유지시켰다.
B. 비드 상에서의 경쟁 : 파지를 500 μL 의 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 에 용해시킨 10 ㎍ 의 HGF 와 함께 진탕시키면서 실온에서 1 시간 동안 항온하였다. HGF 용리물은 BlueKan K91 E. coli 로 감염시키기 위해 유지시켰다.
7. 파지를 용리시키는 단계
A. 플레이트로부터의 용리 : TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 에 용해시킨 10 mg/mL 트립신의 100 μL/웰 을 첨가한 다음, 플레이트를 진탕시키면서 30 분 동안 37 ℃ 에서 항온하였다.
B. 비드로부터의 용리 : TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 에 용해시킨 10 mg/mL 트립신의 100 μL 을 비드에 첨가한 다음 진탕시키면서 30 분 동안 37 ℃ 에서(Eppendorf 선반에서) 항온하였다.
C. 선택적인 용리/감염 : OD600∼0.5 값을 갖는 log-phase BleuKan K91 E. coli 의 200 μL 을 각각의 웰(플레이트에 대한 웰) 또는 흡인된 비드에 첨가하였다. 진탕시키지 않으면서 37 ℃ 에서 30 분 동안 감염시켰다. 그런 다음, 200 μL 부피를 풀링하고 최대 3 mL 의 2xYT/0.2 ㎍/mL 테트라사이클린에 첨가한 다음 37 ℃ 에서 15 분 동안 진탕시켰다.
8. 감염시키는 단계 : (동일한 플레이트 및 비드 프로토콜)
적합한 부피의 log-phase BlueKan K91 E. coli(2xYT/40 ㎍/mL 의 카나마이신에 용해시킴)을 OD600∼0.5-0.6 이 되도록 배양시켰다. 배양물이 OD600 에 도달하는 경우, 얼음 상에 방치하는 시간이 일반적으로 최소임에도 불구하고 사용하기 전에 얼음 상에 방치하였다.
A. 50 mL 의 멸균시킨 원뿔형 관에서, 용리시킨 파지를 5 mL log-phase BlueKan K91 E. coli 와 함께 혼합한 다음 진탕시키지 않으면서 25 분 동안 37 ℃ 에서 항온하였다. 멸균시킨 원뿔형 관을 AirPore 테이프 (Qiagen 에서 입수)로 밀봉하여 통기를 촉진시켰다.
B. 최종 농도가 0.2 ㎍/mL 가 되도록 테트라사이클린을 첨가하고 37 ℃ 에서 15 분 동안 진탕시켰다.
C. 10 μL 의 분취량을 적정하기 위해 샘플링하고 2xYT 로 10 배(10-1 내지 10-6) 계열희석하고, 2xYT/20 ㎍/ml 테트라사이클린 플레이트 상에 8 μL/희석 점적으로 평판한 다음 30 ℃ 또는 37 ℃ 에서 밤새 항온하였다. 남아있는 부피 10-2-10-4 희석물을 다음의 파지 ELISA 에 대한 단일 콜로니를 수득하기 위해 평판하였다.
D. 감염시킨 5 mL 의 배양물을 50 mL 의 2xYT/20 ㎍/mL 테트라사이클린으로 최대 10 배 희석한 다음 밤새 30 ℃ 에서 진탕시키면서 항온하여 포화시켰다.
9. 적정시킨 유입 파지는 패닝시키는 단계에 사용하였다(동일한 플레이트 및 비드 프로토콜)
A. 수확한 파지의 100 배 계열희석물(10-4 내지 10-10)을 2xYT 로 제조하였다.
B. OD600 0.5-0.6 에서의 100 μL/웰 의 log-phase BlueKan K91 E. coli 배양물을 96-웰 폴리프로필렌 플레이트의 6 개의 웰에 첨가하였다.
C. 10 μL 의 희석시킨 파지를 100 μL 의 BlueKan K91 E. coli 을 포함하는 웰에 첨가하였다.
D. 파지/세포 혼합물을 진탕시키지 않으면서 25 분 동안 37 ℃ 에서 항온하고 플레이트는 AirPore 테이프(Qiagen 에서 입수)로 밀봉하여 통기되도록 하였다.
E. 최종 농도가 0.2 ㎍/mL 가 되도록 테트라사이클린을 첨가하고 플레이트는 37 ℃ 에서 15 분 동안 진탕시켰다.
F. 8 μL 의 각각의 희석물(10-4 내지 10-10)을 건조 2xYT 한천/20 ㎍/mL 테트라사이클린 플레이트 상에 평판하였다.
G. 플레이트를 밤새 30 ℃ 또는 37 ℃ 에서 항온하였다.
10. 파지를 수확하는 단계(동일한 플레이트 및 비드 프로토콜)
A. 밤새 배양시킨 배양물을 25 분 동안 50 mL 일회용 관에서 7000 rpm 으로 원심분리하여 세포를 펠렛화하였다.
B. 표준 PEG/NaCl 파지-침전 방법은 배양물 상청액에 1/5 부피의 20 % PEG/15 % NaCl 원료를 첨가하여 수행하였다. 반복적으로 거꾸로하고 45 분 내지 1 시간 동안 얼음에서 항온하여 잘 혼합하였다.
C. 배양물을 40 분 동안 7000 rpm 으로 원심분리하여 파지를 펠렛화한 다음 상청액은 제거하였다.
D. 파지 펠렛을 1 mL 의 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 로 재현탁시키고 Eppendorf 관으로 옮긴 다음 적어도 2 분 동안 13K rpm 으로 원심분리하여 불용성 물질을 펠렛화하였다.
E. 상청액을 깨끗한 관으로 옮기고 1/5 부피의 PEG/NaCl 을 첨가하고 혼합한 다음 최대 5 분 동안 얼음 상에서 항온하였다.
F. 혼합물을 적어도 2 분 동안 13000 rpm 으로 원심분리하고 상청액은 제거하였다. 펠렛화되고 정제된 파지를 최대 1 mL 의 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 로 재현탁시키고 4 ℃ 에 저장하였다.
II. 2 회 및 3 회 패닝
코팅된 표적(즉, c-MET-ECD)의 양이 다음의 단계를 수행하는 동안 감소되고 플레이트(또는 비드)를 패닝하는 다음의 단계에서 부가적으로 2-4 회 세척하는 것을 제외하고는, 2 회 및 3 회 패닝 조건은 상기한 1 회의 조건과 동일하다.
III. 선택적인 내부-도메인 재조합
파지 디스플레이-선별된 파지 풀 내의 단량체 서열은 다음의 방법으로 재조합하였다. 이러한 방법은 주어진 풀 내에 존재하는 출발 단량체 집합 중 반이 혼합된 것으로부터 유도된 혼성 단량체를 생성한다. A1-도메인-기저 파지 라이브러리에 대하여, 프라이머 쌍 SHF1(ATTATGCCCCGGGTCTGGAGGCGTC) (SEQ ID NO: 115)/SHBoverlap(CGCCGTCGCAA) (SEQ ID NO: 116) 및 SHFoverlap(TTGCGACGGCG) (SEQ ID NO: 117)/B3(TCGGCCCCAGAGGCCTGCAATG) (SEQ ID NO: 118)은 단량체의 2 개의 반을 PCR-증폭시키는데 사용하였다. 2 개의 반을 LA Taq 폴리머라제(Takara 에서 입수)와 함께 융합시켰다. 그런 다음, 융합된 혼성 코딩 서열을 프라이머 SHF2(CCGGATTATGCCCCGGGTCTGGA) (SEQ ID NO: 119) 및 SHB4(AACAGTTTCGGCCCCAGAGGCCTGC) (SEQ ID NO: 120)로 증폭시켰다. 정제된 PCR 산물을 SfiI(NEB)로 절단한 다음 SfiI-절단된 fUSE5HA 파지 벡터와 결합시켜 재조합 단량체 라이브러리를 제조하였다. 재조합 라이브러리를 c-MET ECD/Fc 에 대하여 적어도 2 번 더 패닝한 다음 하기한 바와 같이 스크리닝하였다. 재조합 단량체의 특성에 대한 데이타는 표 1 및 표 2 에 나타내었다.
IV. 패닝 산출물에 대한 분석(동일한 플레이트 및 비드 프로토콜)
파지 ELISA : 검정(가능하다면 일반적으로 2 회, 3 회 및 4 회)하고자 하는 각각의 산출된 "파지 풀" 에 대하여, Costar 96-웰 폴리프로필렌 딥-웰(deep-well) 플레이트에서 배양시킨 1 mL(2xYT/20 ㎍/mL 테트라사이클린) 의 배양물에 독립적인 클론을 접종하였다. 접종시킨 팁을 그대로 둔 채로 플레이트를 37 ℃ 에서 밤새 진탕시켰다. 15 분 동안 3600 rpm 으로 원심분리하여 세포를 펠렛화하였다. 배양물 상청액을 남겨두고 ELISA 를 하기와 같이 수행하였다.
비-비오티닐화된 c-MET ECD/Fc(0.1 ㎍/웰)로 Nunc Maxisorp 플레이트를 직접적으로 코팅하였다. 그러나, 비오티닐화된 c-MET ECD/Fc 로 코팅한 96-웰 Nunc Maxisorp 플레이트는 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 로 희석시킨 50 ㎍/mL(2.5 ㎍/웰)의 스트렙타비딘의 50 μL/웰 로 먼저 코팅해야만 한다. 플레이트를 진탕시키면서 1 시간 동안 37 ℃ 에서 항온하였다. 플레이트를 200 μL/웰 의 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 로 3 회 세척하였다. 웰을 200 μL/웰 의 1 % BSA(분획 V)로 차단하고, 코팅된 플레이트를 진탕시 키면서 1 시간 동안 실온에서 항온하였다. 플레이트를 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 로 3 회 세척하였다. 그런 다음, 96-웰 Maxisorp 플레이트를 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 로 희석시킨 100 μL/웰 의 1 ㎍/mL(0.1 ㎍/웰) 비오티닐화된 c-MET-ECD 로 코팅하거나 또는 100 μL/웰 의 완충용액으로만(음성 대조군) 코팅하였다. 플레이트를 진탕시키면서 1 시간 동안 실온에서 항온하였다. 플레이트를 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2 로 3 회 세척하였다. 그런 다음, 30 μL 의 각각의 파지 상청액을 70 μL 의 1 % 우유/0.2 % BSA/[pH 7.5]/2 mM CaCl2/0.02 % 트윈-20 이 존재하는 웰에 첨가하였다. 코팅된 플레이트를 진탕시키면서 1.5 시간 동안 실온에서 항온하였다.
플레이트를 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2/0.02 % 트윈-20 으로 4 회 세척하였다. 그런 다음, TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2+0.02 % 트윈-20 으로 1:5000 희석시킨 100 μL/웰 의 α-M13-HRP 모노클로날 항체(Amersham Pharmacia 에서 입수)를 첨가하였다. 플레이트를 진탕시키면서 1 시간 동안 4 ℃ 에서 항온하였다. 플레이트를 TBS[pH 7.5]/2 mM CaCl2/0.02 % 트윈-20 으로 3 회 세척하였다. 1:1 로 희석시킨 TMB/H2O2 혼합물(Pierce 에서 입수) 100 μL/웰 을 ELISA 현상하기 위해 첨가하였다.
최고 OD650 신호가 1.0 에 도달할 때까지 반응시켜 파란색을 변화시켰다. 100 μL/웰 의 2 N H2SO4 로 반응을 중지시켰고, 양성 웰의 색이 파란색에서 노란색으로 변하였다. 반응이 중지된 경우, SofrMaxpro 소프트웨어를 사용하여 ELISA 플레이트 판독기 상에서 OD450 을 측정하였다.
파지 ELISA-양성 파지 풀이 (a) c-MET ECD/Fc 에 결합되는 개별적인 파지의 높은 빈도수 및 (b) 결합-양성 파지 클론 사이에 높은 서열 다양성을 갖는 경우, 상기 풀은 발현 벡터 내로 서브클로닝하기 위해 선택하였다. 이러한 기준을 충족시키는 풀은 하기한 방법으로 단백질을 스크리닝하기 위해 선택한 것이다. 주어진 파지 풀의 단량체 또는 다량체 서열을 발현 벡터 pEve 내로 서브클로닝시키기 위해, 대략 108-1010 파지를 다음과 같은 25 사이클의 PCR 을 수행하여 증폭시켰다 :
PCR 방법
0.5-1 μL 의 정제된 파지 ;
5 μL 의 10×완충용액 ;
8 μL 의 2.5 mM dNTPs ;
5 μL 의 10 uM VS-For 프라이머(5'-ATCATCTGGCCGGTCCGGCCTACCCGTATGATGTTCCGGA-3') (SEQ ID NO: 121);
5 μL 의 10 uM EveNut 프라이머(5'-AAAAGGCCCCAGAGGCCTTCTGCAATGAC-3') (SEQ ID NO: 122);
26 μL 의 H2O ;
0.5 μL 의 LA Taq 폴리머라제(1 유닛)(Takara 에서 입수) ;
사이클 : 25×[94 ℃/10 초-45 ℃/30 초-72 ℃/30 초].
PCR 산물은 분석하기 위해 3 % 아가로스 겔 상에 전개하였다. 단량체 또는 다량체 산물(대략 200 bp)을 QIAquick spin 컬럼(Qiagen 에서 입수)로 정제하고, SfiI(NEB 에서 입수)로 절단하고, QIAquick 컬럼으로 다시 정제한 다음 T4 DNA 리가제(NEB 에서 입수)를 사용하여 SfiI 절단된 벡터 pEve 와 결합시켰다. 결합물을 electrocompetent BL21(DE3) E. coli (미국 캘리포니아 칼스버드에 소재하는 Invitrogen corporation 에서 입수) 내로 형질전환시키고 40 ㎍/mL 의 카나마이신을 포함하는 2xYT 플레이트 상에 평판하였다. 밤새 배양시킨 후, 대략 6000 개의 개별적인 클론을 2xYT/카나마이신 내로 접종시키고 밤새 배양하였다. 양성 및 음성 대조군도 플레이트 상에 포함되었다.
V. 1 mL 세포 용해물 내에 존재하는 다량의 단량체 단백질의 스크리닝
1 mL 의 가열시킨 용해물의 단백질 생산(1 일) : 개별적인 클론을 400 μL/웰 의 2xYT/40 ㎍/mL 카나마이신을 포함하는 96-웰 Costar 딥-웰 플레이트의 웰에 접종하였다. 웰에 접종시킨 팁을 그대로 둔채 배양물을 37 ℃ 에서 300 rpm 으로 진탕시키면서 밤새 배양시켰다. 이러한 방법으로 세포-용해물 수준으로 다량의 개별적이고 부분적으로-정제된 단량체를 스크리닝하였다.
(2 일) : 밤새 배양시킨 배양물 100 μL 을 1 mL/웰 의 2xYT/40 ㎍/mL 카나마이신+1 mM CaCl2 를 포함하는 새로운 96-웰 코스타 딥-웰 플레이트에 접종시켰다. 25 % 최종 글리세롤 농축물을 첨가하여 남아있는 밤새 배양시킨 배양물을 모아둔 다음 나중에 사용하기 위해 -80 ℃ 에서 저장하였다. 플레이트를 AirPore 테이프(Qiagen 에서 입수)로 밀봉하고 배양물을 OD600 이 0.8 내지 1.0 이 될 때까지 37 ℃ 에서 375 rpm 으로 진탕시키면서 배양하였다. 바람직한 OD600 에 도달하면, 배양물을 37 ℃ 에서 375 rpm 으로 진탕시키면서 3 시간 동안 1 mM 의 IPTG 로 유도하였다. 유도된 배양물을 포함하는 플레이트를 4 ℃ 에서 3600 rpm 으로 15 분 동안 원심분리하여 세포를 펠렛화하였다. 상청액을 제거하고 남아있는 세포 펠렛을 100 μL 의 TBS[pH 7.5]/1 mM CaCl2 로 재현탁시켰다. 재현탁시킨 세포를 96-웰 딥-웰 플레이트에서 96-웰 폴리프로필렌 PCR 플레이트로 옮긴 다음 PCR 기계에서 65 ℃ 로 5 분 동안 가열하였다. 가열시킨/용해된 세포를 4 ℃ 에서 3600 rpm 으로 15 분 동안 원심분리하였다. 원심분리 후, 단백질 생성이 완료되고, 가열시킨 용해물은 결합 ELISA 및/또는 경쟁 AlphaScreen 검정으로 일차 스크리닝하여 특정화하도록 준비하였다.
C-Met ECD/Fc 단백질 ELISA : 96-웰 Maxisorp 플레이트를 TBS[pH 7.5]/1 mM CaCl2 로 희석시킨 1 ㎍/mL(0.1 ㎍/웰)의 c-MET ECD/Fc(R & D systems 에서 입수) 100 μL/웰 로 코팅시키고, 플레이트는 진탕시키면서 1.5 시간 동안 4 ℃ 에서 밤새 또는 실온에서 항온하였다. 웰을 비운 다음 200 μL/웰 의 1 % BSA(분획 V)/TBS[pH 7.5]/1 mM CaCl2 로 차단시켰다. 코팅된 플레이트를 진탕시키면서 1 시간 동안 실온에서 항온하였다. 플레이트를 TBS[pH 7.5]/1 mM CaCl2 로 3 회 세척하였다. 100 μL/웰 의 단량체 단백질을 TBS[pH 7.5]/1 mM CaCl2/0.1 % BSA/0.02 % 트윈-20 으로 희석시킨 플레이트에 첨가하였다. 1 mL 의 가열시킨 용해물 제제의 단백질을 1:10 으로 희석시킨 단일 점 농축물로서 웰에 첨가하였다. 코팅된 플레이트를 진탕시키면서 1.5 시간 동안 실온에서 항온하였다. 플레이트를 TBS[pH 7.5]/1 mM CaCl2/0.02 % 트윈-20 으로 3 회 세척하였다. TBS[pH 7.5]/1 mM CaCl2/0.1 % BSA/0.02 % 트윈-20 으로 1:2000 희석시킨 100 μL/웰 의 항-HA-HRP 검출 항체(Roche 에서 입수)를 첨가하였다. 코팅된 플레이트를 진탕시키면서 1 시간 동안 실온에서 항온하였다. 플레이트를 TBS[pH 7.5]/1 mM CaCl2/0.02 % 트윈-20 으로 3 회 세척하였다. 1:1 로 희석시킨 TMB/H2SO4 혼합물 100 μL/웰 을 첨가하였다. OD650 의 최고 신호가 최대 1.0 까지 도달할 때 파란색이 변하였다. 100 μL/웰 의 2 N H2SO4 로 반응을 중지시켰다. 반응을 중지시키고, 플레이트를 OD450 으로 ELISA 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
AlphaScreen c-MET/Fc-비오티닐화된(bn) HGF 동종 경쟁 검정 : 모든 검정 성분들을 다음의 AlphaScreen 완충용액으로 희석하였다 : 40 mM HEPES[pH 7.4]w/NaOH, 1 mM CaCl2, 0.1 % BSA(w/v), 0.05 % 트윈-20, 100 mM NaCl. 백색의 384-웰 환산-부피 Greiner 검정 마이크로 플레이트에 대하여 3 종류의 첨가물을 제조하였다. 첫째, 단량체 또는 비표지된 재조합 인체 HGF(rhHGF ; PeproTech 에서 입수)(양성 대조군)를 2 μL/웰 로 플레이트에 첨가하였다. 1 mL 의 가열시킨 용해물 제제의 단량체를 단일 농도[희석시키지 않은 농도(즉, 1:4 최종 검정 희석) 또는 최대 1:100 희석한 농도(1:400 최종 검정 희석)]로 웰에 첨가하였다. 양성 대조 군으로서, 단량체 단백질 대신에 2 μL/웰 의 비표지된 rhHGF(PeproTech 에서 입수)를 플레이트에 첨가함에 있어, 농도 곡선을 12 개의 점으로 나타내는데, 여기에서 처음에는 400 nM(즉, 100 nM 최종 검정 농도)의 농도를 나타내고 다음에는 1:4 계열 희석시킨 농도를 나타내며 마지막은 완충용액으로만 희석시킨 농도를 나타내도록 첨가하였다. 둘째, 0.6 nM(즉, 0.3 nM 최종 검정 농도)에서 4 μL/웰 의 c-MET ECD/Fc 를 플레이트에 첨가하였다. AlphaScreen 비드가 빛에 민감하므로 검정시 잔여물은 완화시키거나 또는 녹색-여과된 빛을 사용해야 한다는 것을 주의하라. 셋째, 1 nM(즉, 0.25 nM 최종 검정 농도)의 bn-HGF 와 40 ㎍/mL(즉, 10 ㎍/mL 최종 검정 농도)로 희석시킨 AlphaScreen 스트렙타비딘 "공여 비드" 및 단백질 A "수여 비드(PerkinElmer 에서 입수)" 의 혼합물 2 μL/웰 을 플레이트에 첨가하였다. 그런 다음, 검정 플레이트를 밀봉장치(topseal)로 밀봉한 다음 800 rpm 으로 30 초 동안 아래로 회전시켰다. 그런 다음, 플레이트를 실온에서 어둡게 하여 밤새 항온하고 다음 날 Fusion Plate 판독기(PerkinElmer 에서 입수) 상에서 판독하였다.
VI. 파지 디스플레이-선별된 단량체의 다량체화 및 재조합
pEve 내로 서브클로닝시킨 단량체(pEve/단량체)를 하기의 방법에 따라 다량체화하였다. pEve/단량체 플라스미드(개별적으로 또는 풀 내에서)를 BsrDI 또는 BpmI(NEB 에서 입수)로 절단하였다. ~1.1 kb BsrDI 및 ~2.9 kb BpmI 절편을 1 % 아가로스 겔에서 분리시키고 Qiagen QIaquick spin 컬럼으로 정제하였다. 두 절편에 관한 각각의 풀을 T4 DNA 리가제(NEB 에서 입수)를 사용하여 결합시킨 다음, 결합물을 Qiagen QIAquick spin 컬럼으로 정제하였다. 상기 파지 서브클로닝 부분에 기재한 바와 같은 프라이머 VS-For 및 EveNut 를 사용하여 다량체 코딩 서열을 결합물로부터 PCR-증폭시켰다. PCR 산물을 정제하고 SfiI(NEB 에서 입수)로 절단한 다음 pEve 와 결합시키고 BL21(DE3) E. coli 로 형질전환시켰다. 이러한 방법으로 또한 출발 단량체의 상이한 조합물로 이루어진 이량체를 제조할 수 있다. 이러한 방법으로 또한 삼량체와 같은 다른 다량체를 제조할 수 있다. 삼량체를 제조하는 경우에는, pEve/이량체(예를 들어, 상기 실시예에 기재되어 있는 바와 동일) 및 pEve/단량체(출발 수집물)의 풀이 출발 물질이다. 상기한 방법에 따라 상기 풀을 제조하였다. "워킹 라이브러리(walking library)" 를 제조하기 위해 하기한 방법과 유사한 단량체 생물학 방법을 사용하여 다량체를 제조하였다. 모든 경우에 있어서, 단백질을 발현시키고 정제하였으며 상기와 같이 스크리닝하였다.
파지 디스플레이-선별된 단량체(즉, 선별된 단량체)와 충분히 표시된 원시적인 단량체 라이브러리를 결합하여 "워킹 라이브러리" 로 언급된 부가적인 라이브러리를 생성하였다. 이러한 라이브러리는 다음의 방법으로 제조되었다. 다음의 두 가지의 독립된 반응물을 증폭시키기 위해 PCR 을 사용하였다 :
a) pETF(ACCCGTATGATGTTCCGGATTA)(SEQ ID NO: 123)/pETB2r (GATGTATTCGGCCCCAGA GGCCTGCAATGAC)(SEQ ID NO: 124)을 갖는 선별된 단량체의 코딩 서열 ;
b) 21new1(GAAATTCACCTCGAAAGCAA)(SEQ ID NO: 125)/23(ATGGGTTCCTATTGGGCT)(SEQ ID NO: 126)을 갖는 단량체 라이브러리에서 원시적인 단량체의 코딩 서열. ~200 bp 의 생성물을 3 % 아가로스 겔에서 분리하고 퀴아젠 퀴아퀵(Qiagen QIAquick) 스핀 컬럼으로 정제하였다. 상기의 (a) 및 (b) 로부터의 각각의 생성물을 독립된 반응물에서 BsrDI 및 BpmI(NEB 에서 입수하였음) 둘 중 하나로 절단하였다. BpmI-절단된 단량체는 BsrDI-절단된 단량체에 결합할 수 있는 돌출부를 갖는다. 정제된 절단 생성물은 T4 DNA 리가제(NEB 에서 입수하였음)를 사용하여 또다른 생성물에 결합되었다. BpmI-절단된 선별된 단량체와 BsrDI-절단된 원시적인 단량체의 결합은 C-말단 선별된 단량체에 융합시킨 N-말단 원시적인 단량체로 이루어진 워킹 이량체 라이브러리를 생성한다. BsrDI-절단된 선별된 단량체와 BpmI-절단된 원시적인 단량체의 결합은 N-말단 선별된 단량체에 융합시킨 C-말단 원시적인 단량체로 이루어진 워킹 이량체 라이브러리를 생성한다. 프라이머 pETF/pETB2r 은 상기의 결합된 이량체 코딩 서열에 결합하여 PCR-증폭시키는데 사용되었고, 정제된 생성물은 SfiI 로 절단한 다음에 Xmal 로 절단하였다. 일반적으로 108-109 의 유일한 구성요소로 구성된 파지 디스플레이 이량체 "워킹 라이브러리" 를 생성하기 위해 파지 벡터 fUSE5HA 에 절단된 생성물을 결합시켰다. 삼량체(또는 보다 큰 다량체) "워킹 라이브러리" 는 출발물질이 이량체(또는 보다 큰 다량체) 및 원시적인 단량체임을 제외하고는 유사한 방법으로 생성될 수 있다. 워킹 라이브러리를 c-MET ECD/Fc 에 대해서 패닝하고 상기에 기재한 바와 같이 스크리닝하였다.
Ⅶ. 결합 및 경쟁 검정에서의 정제된 단량체의 특징
단백질이 가열시킨 단백질의 용해물 수준(heated protein lysate level)으로 특성을 나타낸다면, 최적의 단량체는 부가적인 특징에 따라 선택되었다. 보다 큰 규모의 배양물의 개별적인 클론을 제조하였고, 6His 태그(SEQ ID NO: 967)를 생성하는 단량체를 Ni-NTA 수지를 사용하여 정제하였다. 이러한 니켈-정제된 단량체를 결합 ELISAs 및 알파스크린(Alphascreen) 경쟁 검정으로 검정하였다. 정제된 단량체의 특징에 대한 단백질 서열 데이타 및 생화학적 데이타를 표 1 및 표 2 에 나타내었다.
NiNTA 에 대한 단백질 정제 500 mL 의 배양물
(1 일) 3 mL 의 2xYT + 40 μg/mL 의 카나마이신을 함유하는 15 mL 의 배양 시험관에, 글리세롤 원액을 보관한 적절한 "프라이머리 히트 웰(primary hit well)"을 접종하였다. 배양물을 37 ℃ 에서 300 rpm 으로 밤새 진탕시켰다.
(2 일) 2 mL 의 밤새 배양한 배양물을 500 mL 의 2xYT + 40 μg/mL 의 카나마이신을 함유하는 1 L 의 진탕 삼각플라스크에 접종하였다. 약 0.8-1.0 의 OD600 에 도달될 때까지 배양물을 37 ℃ 에서 375 rpm 으로 진탕시키면서 성장시켰다. 원하는 OD600 에 도달되면, 배양물을 375 rpm 으로 진탕시키면서 3 시간 동안 1 mM 의 최종 농도의 IPTG 로 유도하였다. 3 시간 유도시킨 후에, 500 mL 의 배양물을 무균/고압증기살균시킨 소르벨 시험관(Sorvall tube)에 옮기고 4 ℃ 에서 8000 rpm 으로 8 분 동안 원심분리하여 세포를 펠렛화하였다.
세포를 펠렛화하면, 상청액을 제거하고 버리고, 20 mL 의 음파처리한 완충용액[10 % 수크로스/20 mM 트리스(pH 7.5)/150 mM NaCl/0.2 mM CaCl2]을 각각의 시험관에 첨가하였다. 응집물이 보이지 않을 때까지 10 mL 의 일회용 피펫으로 음파처리한 완충용액에서 펠렛을 재현탁시키고 난 후에 재현탁시킨 세포(~30 mL)를 35 mL 의 오크리지 시험관(Oakridge tube)으로 옮기고 ~16 동력출력으로 8 분 동안 음파처리하였다. 음파처리한 후에, 음파처리한 세포를 함유하는 따뜻한 오크리지 시험관을 냉각 시키기 위해 ~10 분 동안 얼음/물 수조에 두었다. 일단 냉각시킨 다음 에, 시험관을 4 ℃ 에서 18,000 rpm 으로 30 분 동안 원심분리하여 용해된 세포를 펠렛화하였다.
용해된 세포를 함유하는 시험관을 원심분리하는 동안에, NiNTA 수지(Qiagen 에서 입수하였음)를 에탄올을 제거하기 위해 Milli-Q 물로 세척하였다. 3 mL 의 1:1 희석시킨 NiNTA 수지/단백질을 사용하였다(즉, 실제로 1.5 mL 의 수지/단백질을 사용하였다). 각각의 3 mL 의 수지/물 혼합물을 적절하게 단백질 ID 로 분류된 무균의 50 mL 의 나사마개 시험관(screw cap tube)에 첨가하였다. 음파처리한 세포를 펠렛화한 후에, 단백질 상청액을 제거하고 1.5 mL 의 세척한 NiNTA 수지를 함유하는 50 mL 의 시험관에 첨가하였다. 실온에서 0.5 시간 동안 서서히 흔들어서 NiNTA 수지에 단백질이 결합되게 하였다. NiNTA 수지와 함께 배양한 후에, 단백질에 결합하는 NiNTA 를 갖는 50 mL 의 시험관을 ~1500 rpm 으로 10 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 서서히 부어 버렸다.
수지를 함유하는 50 mL 의 시험관에 1 mL 의 NiNTA 세척 완충용액[20 mM 트리스(pH 7.5), 200 mM NaCl, 0.1 mM CaCl2, 200 mM 이미다졸]을 첨가하고 재현탁시키고 난 후에 진공 매니폴드(vacuum manifold)에 고정시킨 컬 럼 내로 혼합물을 피펫팅하여 NiNTA 수지 + 결합된 단백질을 적절하게 표지된 15 mL 의 클론텍 컬럼(Clontech columns)에 옮겼다. 적어도 10 컬럼부피(15 mL)의 NiNTA 세척 완충용액으로 NiNTA 수지 + 결합된 단백질을 세척하였다. NiNTA 수지 + 결합된 단백질을 함유하는 15 mL 의 컬럼 및 세척한 단백질을 무균의 15 mL 의 나사마개 수집 시험관(screw cap collection tube)에 옮겼다. 15 mL 의 수집 시험관 내로 단백질을 용출시키기 위해 4 mL 의 Ni 용출 완충용액[20 mM 트리스(pH 7.5), 200 mM NaCl, 0.1 mM CaCl2, 200 mM 이미다졸]을 각각의 컬럼에 첨가하였다. 이를 중력에 의해 용출되게 두었다.
카세트(cassette)에 적재하기 위해 18.5 게이지 바늘 및 5 mL 의 주사기를 사용하여 용출된 단백질을 슬라이드-A-레이저 카세트(slide-A-lyzer cassette)(적절한 MW 절단-3.5 kDa 절단을 사용한 단량체 및 10 kDa 절단을 사용한 이량체 및 삼량체)에 옮겼다. 용출시킨 단백질을 함유하는 슬라이드-A-레이저를 산화환원 시약[20 mM 트리스(pH 7.5), 100 mM NaCl, 1 mM CaCl2, 1 mM 2-멜캡토에탄올, 0.25 mM 2-히드록시에틸이황화물]을 함유하는 투석 완충용액에 밤새 두었다.
(3 일) 밤새 투석시킨 단백질을 함유하는 슬라이드-A-레이저 카세트를 산화환원반응이 없는 투석 완충용액[20 mM 트리스(pH 7.5), 100 mM NaCl, 1 mM CaCl2]에 옮겼다. 3 시간 투석한 후에, 슬라이드-A-레이저 카세트를 또다른 3 시간 동안 산화환원반응이 없는 신선한 TBS/CaCl2 내로 옮겼다. 2 번의 투석 변화 후에, 단백질을 18.5 게이지 바늘 및 5 mL 주사기를 사용하여 슬라이드-A-레이저 카세트로부터 제거하고, 단백질을 0.2 마이크론 주사기 여과기를 사용하여 여과하여 적절하게 표지된 15 mL 의 폴리프로필렌 시험관 내로 옮겼다.
알파스크린 경쟁 검정에서 "가장 좋은 저해제"로서 선별된 항-c-MET NiNTA 정제시킨 단백질을 Q-세파로스 음이온 교환으로 추가로 정제하여 오염물을 제거하였다. Q-세파로스 정제 : 1 mL 의 Q-세파로스 고속-유동 수지(Amersham Biosciences 에서 입수하였음)를 15 mL 의 클론텍 컬럼에 첨가하였다. 15 컬럼부피(또는 15 mL)의 20 mM 트리스(pH 7.5), 50 mM NaCl, 1 mM CaCl2 로 수지를 평형화시켰다. 2 mL(~5 mg)의 여과시킨 NiNTA-정제된 단백질을 수지에 첨가하고 단백질이 중력에 의해 수지에 결합하게 하였다. 유동을 통해 96 웰 플레이트의 첫 번째 컬럼 내에 수집하였다. 단백질을 함유하는 컬럼을 15 mL 의 수집 시험관에 옮기고 수지/결합 단백질을 10 컬럼부피(또는 10 mL)의 20 mM 트리 스(pH 7.5), 50 mM NaCl, 1 mM CaCl2 로 세척하였다. 일단 세척하면, 단백질을 NaCl 기울기 용출시켰다. NaCl 농축액은 다음과 같은 기울기로 다양하다 : 100 mM, 150 mM, 200 mM, 250 mM, 300 mM, 350 mM, 400 mM, 500 mM, 및 20 mM 트리스(pH 7.5), 1 mM CaCl2 의 염기에 대한 최종적인 1 M NaCl. 분획을 96 웰 딥-웰 폴리프로필렌 플레이트에 1 mL 의 증가량으로 2 mL/분획을 수집하였다. 단백질을 함유하는 분획을 브라드포드(Bradford)로 시험하였고 SDS PAGE 로 분석하였다. 다음에 기재한 변화와 함께 상기에 기재한 바와 같은 결합 ELISAs 및 경쟁 검정으로 분획을 시험하였다. 500 mL 의 NiNTA 정제된 제조물 또는 NiNTA + Q-세파로스 정제된 제조물로부터의 단백질을 플레이트에 첨가함에 있어, 농도 곡선을 12 개의 점으로 나타내는데, 여기에서 처음에는 1:5 내지 1:100 의 희석시킨 농도를 나타내고 다음에는 1:4 계열 희석시킨 농도를 나타내며 마지막은 완충용액으로만 희석시킨 농도를 나타내도록 첨가하였다. 정제된 단량체의 특징에 대한 단백질 서열 데이타 및 생화학적 데이타를 표 1 및 표 2 에 나타내었다.
Figure 112010039064029-pct00163
Figure 112007004262498-pct00054
실시예 7
본 실시예는 c-MET-결합 단량체에 의해 HGF-유도 세포 증식의 저해를 증명하는 실험을 기재하였다.
HGF 는 상피세포 증식의 효능있는 자극물질이다. HGF 및/또는 c-MET 저해제의 효능을 측정하기 위해 HGF-유도 증식의 검정에서 A549 인체 폐 선암 세포(ATCC 제 CCL-185 호)의 용도는 본 분야에서 널리 확립되어 있다. 본 실험의 목적으로 A549-SC 로 명명된 A549 세포주의 단일 세포 클론을 희석을 제한하여 유도하였다. A549-SC 클론은 HGF 의 존재하에서 이의 강한 세포 산란 반응을 기초로 선별되었다.
A549-SC 세포를 웰 당 100 μl 혈청-유리 F-12 배지에서 콜라겐-코팅된 96 웰 플레이트(1 × 104 세포/웰)에 평판하고 난 후에 5 % CO2 에서 37 ℃ 로 48 시간 동안 배양하였다. 48 시간 후에, 배지를 웰로부터 제거하고 혈청-유리 F-12 배지를 웰 당 50 μl 의 부피로 단량체의 희석물로 교환하였다. 5 % CO2 에서 37 ℃ 로 1 시간 동안 배양한 후에, 40 ng/ml 재조합 인체 HGF 로 보충한 50 μl 의 혈청-유리 F-12 배지를 첨가하여 HGF 에 대한 EC50 인 20 ng/ml HGF 의 최종 농도를 수득하였다. 5 % CO2 에서 37 ℃ 로 추가적으로 48 시간 동안 플레이트를 배양하고 난 후에 추가로 15 시간 동안 웰 당 2 μ Ci 삼중수소표지 메틸티미딘으로 펄스화하였다(pulsed). 펄스화 시킨 후에 배지를 제거하였고 웰 당 200 μl 의 0.05 % 트립신으로 교환하였으며 플레이트를 5 분 동안 37 ℃ 에서 배양하였다. 표지된 세포를 톰텍 하비스터 96(Tomtec Harvester 96)을 사용하여 유리섬유 여과기로 수득하였다. 혼합된 표지를 섬광 계수로 측정하였다.
면역글로불린 Fc 도메인과 함께 인체 c-MET 의 세포외 도메인의 재조합 융합물(c-METFc)을 본 실험(R&D Systems 에서 입수하였음)에서 양성 대조군으로 사용하였다. c-METFc 을 최종 농도 20 ng/ml 의 HGF 로 재조합 인체 HGF 와 혼합하여 c-METFc 를 적정하였고 1 시간 동안 37 ℃ 에서 배양하였다. c-METFc 및 HGF 의 이러한 혼합물을 96 웰 플레이트에 존재하는 혈청-유리 A549-SC 세포에 첨가하였다. 단량체 또는 다량체로 처리하는 것과 동일한 방식으로 이러한 세포를 처리하였다.
도 9 는 혈청-유리 A549-SC 인체 폐 선암 세포의 HGF-유도 증식을 저해하는 c-METFc, c-MET-특정 단량체(M26) 및 c-MET-특정 이량체(RM12 ; RecM12)의 상대적인 능력에 관하여 이들 사이의 능력을 비교하여 나타낸 것이다.
이량체 RM12 에 대한 IC50 은 0.32 nM 이다. c-METFc 에 대한 IC50 은 1.73 nM(모든 데이타의 포인트에 대해 n = 3)이다. 단량체 M26 은 이러한 세포-기저 검정에서 검출가능한 저해 활성도가 거의 없는 것으로 나타났다.
본 검정은 인체 세포를 이용한 생체외 생물검정에서 항-c-MET 활성도에 대한 단량체 또는 다량체를 선별하기 위한 수단을 제공한다. 시험한 다량체 또는 단량체의 IC50 값을 측정하여, 최적의 분자를 확인할 수 있으며 이들의 생물학적 활성도를 근거로 분류할 수 있다.
실시예 8
본 실시예는 c-MET-발현 인체 세포주에 결합하는 단량체를 측정하는 실험을 기재하였다.
인플루엔자 적혈구응집소(hemagluttinin)(HA) 에피토프 태그를 포함하는 단량체를 제조하였다. 이는 2 차 측정 제제로 사용되는 형광성-태그된 항-HA 2 차 항체와 함께 단량체가 주요한 유세포분류 측정 제제로서 사용될 수 있게 한다.
c-MET 에 대하여 패닝하여 선별한 15 가지의 단량체를 c-MET-발현 세포주인 A549 인체 폐 선암 세포에 결합하는 능력에 대해 시험하였다. 주켓 T 세포(Jurkat T cell)는 c-MET-음성 대조군 세포주로서 사용되었다.
점착성 A549 세포를 인산완충식염수(pH 7.4)에서 10 mM EDTA 를 사용하여 조직 배양 플레이트로부터 수득하였다. 주켓 T 세포를 원심분리하여 배양 배지로부터 제거하였다. 단량체의 결합을 측정하기 위해, 2.5 × 105 세포를 30 분 동안 얼음에서 100 μl 의 유세포분류 염색 완충용액("FACS 완충용액" : PBS pH 7.4, 5 % 소태아혈청, 0.01 % 아지드화 나트륨)에 용해시킨 10 μM 의 c-MET 단량체로 염색하였다. 세포를 4 ml 의 얼음-냉각시킨 FACS 완충용액으로 한번 세척하고 난 후에, 0.2 ㎍ FITC-결합시킨 항-HA 모노클로날 항체(Santa Cruz Biotechnolgy 에서 입수하였음)를 첨가한 100 μl FACS 완충용액에서 재현탁시키고 30 분 동안 얼음에서 배양하였다. 세포를 4 ml 의 얼음-냉각시킨 FACS 완충용액으로 한번 세척하고 난 후에, 200 μl FACS 완충용액에 재현탁시켰으며 FACS칼리버 유세포분류기(FACSCalibur Flow Cytometer)(BD Biosciences 에서 입수하였음)를 사용하여 분석하였다. 데이타를 수집하였고 셀퀘스트 프로(CellQuest Pro)(BD Biosciences 에서 입수하였음)를 사용하여 분석하였다. A549 및 주켓 T 세포 둘 다에 대한 형광물질의 기하평균을 측정하였고 FITC-결합시킨 항-HA 모노클로날 항체만으로 염색한 세포주에 대한 형광물질의 기하평균에 대해 표준화하였다.
다음에 기재된 내용은 c-MET 음성 주켓 T 세포보다는 c-MET 양성 A549 세포에 대해 c-MET-특정 단량체가 우선적으로 결합하는 것을 나타낸다.
Figure 112007004262498-pct00055
항-c-MET 단량체가 c-MET 양성 세포주인 A549 인체 폐 선암에 결합하지만 c-MET 음성 세포주인 주켓 T 세포에 결합하지 않음을 이러한 데이타는 나타내었다. 이러한 방법에 기초한 유세포분류는 다른 세포 표면 단백질의 환경에서 표적에 결합하는 특정 단량체를 확인하는데 유용하다. 천연 c-MET 에 결합하는 단량체의 측정외에, 이러한 방법은 또한 단량체가 세포에 거의 특정하게 결합하지 않거나 비-특정하게 결합하지 않음을 보여준다.
실시예 9
본 실시예는 HGF-유도 세포 산란의 단량체 저해를 나타내기 위해 계획된 실험을 기재하였다.
HGF 를 상피세포에서 운동성 표현형을 유도하는 '산란계수'로서 확인하였다. HGF 의 첨가와 동시에, 상피세포 클러스터는 분리되고, 세포는 서로 떨어져 이동하거나 산란되었다.
재조합 인체 HGF 를 첨가한 후에 24 시간 동안 산란된 단단한 클러스터의 형성을 기초로 희석물을 한정하여 A549 인체 폐 선암(A549-SC 로 명명됨)의 단일 세포 클론을 분리하였다. 이러한 클론을 모두 다음의 실험에서 사용하였다.
10 % FBS 로 보충한 F-12 배지가 담긴 96 웰 플레이트에 25 세포/웰로 A549-SC 를 평판하였다. 20 내지 30 개 세포의 클러스터가 눈에 보일 때까지, 약 4 일 동안 세포를 배양하였다.
4 일 후에, 배지를 세포로부터 제거하였고 50 μl/웰 부피의 혈청-유리 F-12 배지 내의 단량체 희석물로 교환하였다. 게다가, 면역글로블린 Fc 도메인을 갖는 인체 c-MET 의 세포외 도메인의 재조합 융합 단백질(c-METFc)은 본 실험(R&D Systems 에서 입수하였음)에서 양성 대조군으로서 사용되었다. 5 % CO2 에서 37 ℃ 로 1 시간 동안 배양한 후에, 혈청-유리 F-12 배지에서 40 ng/ml 의 재조합 HGF 를 웰 당 50 μl 를 첨가하여 20 ng/ml HGF 의 최종 농도를 수득하였다. HGF 가 결핍되어 있는 대조군 웰 또한 포함되었다. 플레이트를 5 % CO2 에서 37 ℃ 로 24 시간 동안 배양하였다. 24 시간 후에, 배지를 플레이트로부터 제거하고, 세포를 실온에서 15 분 동안 100 % 메탄올로 고정시키고 난 후에 30 % 에탄올 내의 0.2 % 크리스탈 바이올렛(crystal violet)으로 실온에서 1 시간 동안 염색하였다. 염색된 세포를 인산완충식염수로 세척하고 난 후에 사진을 찍었다.
20 ng/ml(약 EC50)의 c-MET 리간드는 A549-SC 세포에서 세포 산란 반응을 유도하였다 ; 예상한 바와 같이 부적절한 특이성을 갖는 단량체(음성 대조군)는 이러한 산란 반응을 저해하지 않았다. 대조적으로, 0.5 μM c-MET-Fc(양성 대조군) 및 1 μM 의 항-c-MET 단량체 아비머(Avimer) 둘 다는 HGF-유도된 산란 반응을 부분적으로 역행하였다. 항-c-MET 단량체는 비교할 수 있는 농도의 양성 대조군 저해제 c-MET-Fc 와 같은 적어도 유사한 정도로 산란 반응을 저해할 수 있음을 이러한 데이타는 나타내었다.
c-MET 결합 단량체 및 이량체
다음에 기재한 내용은 서열 상동성에 의해 분류되고 확인된 c-MET 단량체의 요약에 관한 것이다. 10 개의 군이 있으며, 여기에서 동일한 군의 구성요소는 관련된 서열을 갖는다.
정보는 다음에 기재한 바와 같이 요약될 수 있다. 서열에서의 괄호("[]")는 단일 위치에서의 선택적인 아미노산을 나타낸다.
Figure 112010039064029-pct00143
군 10 의 정렬을 기초로하여, 본 발명은 A 도메인 골격구조에서 세번째 시스테인의 앞에 인접하게 서열 GR 또는 KR 을 갖고 c-MET 에 결합하는 자연적으로 발생하지 않는 단량체 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다.
각각의 c-MET-결합 군의 상세한 서열을 다음에 나타내었다. 대시("-")는 단백질에서 정렬 목적으로 삽입하였고 단백질에서 위치를 나타내지 않는다.
Figure 112010039064029-pct00144
Figure 112010039064029-pct00145
Figure 112010039064029-pct00146
Figure 112010039064029-pct00147
Figure 112010039064029-pct00148
Figure 112010039064029-pct00149
Figure 112010039064029-pct00150
Figure 112007004262498-pct00064
군 10(Fam 10)의 단량체 도메인은 하위군("10A", "10B" 등으로 나타냄)으로 추가적으로 분리될 수 있다. 다음은 다양한 하위군에 대한 공통 모티프를 나타낸 것이다 :
10A CxxxEFQCNnGRCIPxxWLCDGDdDCGDxSDETxC (SEQ ID NO: 604)
10B CPPxEFPCxNGxCIPxxWxCDGDxDCxDNSDEEGCT (SEQ ID NO: 605)
10C CxAgEFrCxxGRCiPLxWxCDGdDDCgDxSDExdCESS (SEQ ID NO: 606)
10D CpsGEFRCSNGxCIpqxWICDGeDDCGDxSDExxCA (SEQ ID NO: 607)
10E CxADEFKCGNGrCIpxxWvCDGexDCGDdSDExsC (SEQ ID NO: 608)
모든 군 10(Fam 10)의 하위군의 몇몇 공통 서열이 생성되었다 :
10A-E CpaxEFxCxNGrCIPxxWxCDGddDCGDxSDExxC (SEQ ID NO: 609)
10A-E CxxxEFxCxNGxCIPxxWxCDGxdDCGDxSDExxC. (SEQ ID NO: 610)
따라서, A 도메인 골격구조를 가지고 다음의 서열을 포함하는 c-MET-결합 단량체 도메인은 본 발명에 의해 포함된다 :
EFXCXNGXCIPXXWXCDGXDDCGDXSDE (SEQ ID NO: 17)
다음은 c-MET 결합 이량체, 즉 각각 c-MET 에 결합하는 두 가지의 단량체 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다. 각각의 이량체의 군 다음에 나타낸 표는 군의 구성요소의 정렬을 기초로 한 공통 모티프를 나타낸 것이다. 하기에 나타낸 "군(Fam)" 은 상기에 열거한 단량체 군과는 상이한 이량체 군을 언급한 것임을 유념하여라.
Figure 112010039064029-pct00151
하기에 나타낸 공통 서열은 물음표("?")를 포함한다. 이러한 물음표는 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 위치를 나타낸 것이다.
Figure 112010039064029-pct00152
Figure 112010039064029-pct00153
Figure 112010039064029-pct00154
Figure 112010039064029-pct00155
Figure 112010039064029-pct00156
실시예 11
사이노몰구스 원숭이 IgG(총괄적으로 IgG 로서 언급됨)를 포함하는 다른 종으로부터의 인체 IgG 및/또는 IgGs 에 결합하는 단량체 또는 다량체는 실시예 7 에 기재되어 있는 방법에 의해 필수적으로 확인되었다.
다음의 IgG-결합 단량체를 확인하였다. 각각의 이량체의 군 다음에 나타낸 표는 군의 구성요소의 정렬을 기초로 한 공통 모티프를 나타낸 것이다.
Figure 112010039064029-pct00157
군 2 의 IgG 결합 A 도메인 단량체를 요약한 모티프를 다음에 나타내었다 :
Figure 112010039064029-pct00158
군 3 의 IgG 결합 A 도메인 단량체를 요약한 두 개의 모티프를 다음에 나타내었다 :
CXSSGRCIPXXWVCDGXXDCRDXSDE (SEQ ID NO: 2)
CXSSGRCIPXXWLCDGXXDCRDXSDE (SEQ ID NO: 3).
군 3 의 정렬을 기초로하여, 본 발명은 A 도메인 골격구조에서 세번째 시스테인의 앞에 인접하게 서열 SSGR 을 갖고 IgG 에 결합하는 자연적으로 발생하지 않는 단량체 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다.
Figure 112010039064029-pct00159
실시예 10
본 실시예는 다양한 동물 종으로부터의 IgG 에 대한 IgG-결합 단량체의 결합 친화도를 나타내었다.
Figure 112007004262498-pct00074
상기에 나타낸 종으로부터의 0.2 ug 의 전체 IgG 분획을 96 웰 맥시소르프 플레이트(Maxisorp plate)(Nunc 에서 입수하였음)의 복제 웰(duplicate well)에 고정시키고 1 % BSA 로 차단하였다. 정제시킨 도메인의 계열 희석물을 첨가하고 난 후에 결합한 단백질의 양을 표준 ELISA 방법을 사용하여 HRP-결합시킨, 높은-친화도의 항-HA 2 차 항체를 사용하여 정량하였다. KD(친화도)를 측정하기 위해 비-선형의 최상의 적절한 알고리즘을 사용하여 1:1 결합 모델에 대하여 데이타를 고정시켰다.
실시예 11
본 실시예는 IgG-결합 아비머 도메인, Ig-M02 의 존재하에서 다량체에 주어진 약동학적 반감기를 나타내기 위한 지정된 실험을 기재하였다.
아비머 구성물 C242 는 아비머 도메인(~15 kDa)의 삼량체이다. N-말단 아비머 도메인은 Ig-M02 이다. 3 마리의 사이노몰구스 짧은 꼬리 원숭이에 125I 로 극소량 표지된, 1 mg/kg 의 단일 투여량의 아비머 C242 를 주사하였다. 원숭이 1 및 2 는 정맥내에 투여량을 주사하였고 ; 원숭이 3 은 근육내에 투여량을 주사하였다. 혈청 시료를 수득하였고 도 10 에 기재되어 있는 시간인, 288 시간까지 125I cpm 에 대해 측정하였다.
본 실험에서 관찰된 말기 혈청 반감기는 인체에서 예측된 ~106 시간의 반감기에 대한 상대적인 비율로 ~53 시간이다. 마우스에서의 유사한 시험에서, 설치류보다 작은 크기를 갖는 마우스에서 7-9 시간의 말기 반감기가 관찰되었다. 게다가, 근육내 주사 및 정맥내 주사한 동물에 대한 실험구를 실험하였고, 약 12 시간 주사 후에 거의 동일함에 따라 단량체가 높은 생체내이용효율을 가짐을 추론할 수 있었다.
53 시간은 이러한 크기의 단백질에 대해 예측된 것보다 현저하게 더 길었다. 예를 들어, 명주원숭이에서 20 kDa 의 사이토카인 인터루킨-6의 혈청 반감기는 4-6 시간이다[Ryffel, B. 등의 Blood 83, 2093-102(1994)를 참조]. 따라서, IgG-결합 Ig-M02 도메인은 인체 피실험자에서 적어도 주마다 한번 투여하여 반감기의 현저한 증가를 나타내었다.
상기에 기재한 본 발명은 명확하게 이해시키기 위한 목적으로 몇몇 상세한 설명으로 기재하였지만, 본 발명의 정확한 범주로부터 벗어남이 없이 형태 및 항목에서 다양한 변형물을 제조할 수 있음을 본 분야의 숙련자는 본 명세서의 본문 내용으로부터 명확히 알 수 있다. 예를 들어, 상기에 기재되어 있는 모든 기술, 방법, 조성물, 장치 및 시스템은 다양하게 조합되어 사용될 수 있다. 각각의 개별적인 발행물, 특허, 특허 명세서, 또는 다른 문서를 모든 목적으로 참고문헌으로 인용하기 위해 개별적으로 나타낸 것과 같이, 본 명세서에서 인용한 발행물, 특허, 특허 명세서, 또는 다른 문서를 동일한 범주로 모든 목적으로 이의 전체 내용을 참고문헌으로 인용하였다.
SEQUENCE LISTING <110> AMGEN MOUNTAIN VIEW INC. STEMMER, WILLEM P.C. PERLROTH, VICTOR D. SATYAL, SANJEEV ALBA, BENJAMIN M. BAKKER, ALICE DUGUAY, AMY N. LIU, QIANG SILVERMAN, JOSHUA SMITH, RICHARD SWIMMER, CANDACE <120> C-MET KINASE BINDING PROTEINS <130> 10398.0001-00131 <140> CA 2,569,191 <141> 2005-06-17 <150> PCT/US2005/021558 <151> 2005-06-17 <150> 10/871,602 <151> 2004-06-17 <150> 10/957,351 <151> 2004-09-30 <160> 967 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 1390 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Lys Ala Pro Ala Val Leu Ala Pro Gly Ile Leu Val Leu Leu Phe 1 5 10 15 Thr Leu Val Gln Arg Ser Asn Gly Glu Cys Lys Glu Ala Leu Ala Lys 20 25 30 Ser Glu Met Asn Val Asn Met Lys Tyr Gln Leu Pro Asn Phe Thr Ala 35 40 45 Glu Thr Pro Ile Gln Asn Val Ile Leu His Glu His His Ile Phe Leu 50 55 60 Gly Ala Thr Asn Tyr Ile Tyr Val Leu Asn Glu Glu Asp Leu Gln Lys 65 70 75 80 Val Ala Glu Tyr Lys Thr Gly Pro Val Leu Glu His Pro Asp Cys Phe 85 90 95 Pro Cys Gln Asp Cys Ser Ser Lys Ala Asn Leu Ser Gly Gly Val Trp 100 105 110 Lys Asp Asn Ile Asn Met Ala Leu Val Val Asp Thr Tyr Tyr Asp Asp 115 120 125 Gln Leu Ile Ser Cys Gly Ser Val Asn Arg Gly Thr Cys Gln Arg His 130 135 140 Val Phe Pro His Asn His Thr Ala Asp Ile Gln Ser Glu Val His Cys 145 150 155 160 Ile Phe Ser Pro Gln Ile Glu Glu Pro Ser Gln Cys Pro Asp Cys Val 165 170 175 Val Ser Ala Leu Gly Ala Lys Val Leu Ser Ser Val Lys Asp Arg Phe 180 185 190 Ile Asn Phe Phe Val Gly Asn Thr Ile Asn Ser Ser Tyr Phe Pro Asp 195 200 205 His Pro Leu His Ser Ile Ser Val Arg Arg Leu Lys Glu Thr Lys Asp 210 215 220 Gly Phe Met Phe Leu Thr Asp Gln Ser Tyr Ile Asp Val Leu Pro Glu 225 230 235 240 Phe Arg Asp Ser Tyr Pro Ile Lys Tyr Val His Ala Phe Glu Ser Asn 245 250 255 Asn Phe Ile Tyr Phe Leu Thr Val Gln Arg Glu Thr Leu Asp Ala Gln 260 265 270 Thr Phe His Thr Arg Ile Ile Arg Phe Cys Ser Ile Asn Ser Gly Leu 275 280 285 His Ser Tyr Met Glu Met Pro Leu Glu Cys Ile Leu Thr Glu Lys Arg 290 295 300 Lys Lys Arg Ser Thr Lys Lys Glu Val Phe Asn Ile Leu Gln Ala Ala 305 310 315 320 Tyr Val Ser Lys Pro Gly Ala Gln Leu Ala Arg Gln Ile Gly Ala Ser 325 330 335 Leu Asn Asp Asp Ile Leu Phe Gly Val Phe Ala Gln Ser Lys Pro Asp 340 345 350 Ser Ala Glu Pro Met Asp Arg Ser Ala Met Cys Ala Phe Pro Ile Lys 355 360 365 Tyr Val Asn Asp Phe Phe Asn Lys Ile Val Asn Lys Asn Asn Val Arg 370 375 380 Cys Leu Gln His Phe Tyr Gly Pro Asn His Glu His Cys Phe Asn Arg 385 390 395 400 Thr Leu Leu Arg Asn Ser Ser Gly Cys Glu Ala Arg Arg Asp Glu Tyr 405 410 415 Arg Thr Glu Phe Thr Thr Ala Leu Gln Arg Val Asp Leu Phe Met Gly 420 425 430 Gln Phe Ser Glu Val Leu Leu Thr Ser Ile Ser Thr Phe Ile Lys Gly 435 440 445 Asp Leu Thr Ile Ala Asn Leu Gly Thr Ser Glu Gly Arg Phe Met Gln 450 455 460 Val Val Val Ser Arg Ser Gly Pro Ser Thr Pro His Val Asn Phe Leu 465 470 475 480 Leu Asp Ser His Pro Val Ser Pro Glu Val Ile Val Glu His Thr Leu 485 490 495 Asn Gln Asn Gly Tyr Thr Leu Val Ile Thr Gly Lys Lys Ile Thr Lys 500 505 510 Ile Pro Leu Asn Gly Leu Gly Cys Arg His Phe Gln Ser Cys Ser Gln 515 520 525 Cys Leu Ser Ala Pro Pro Phe Val Gln Cys Gly Trp Cys His Asp Lys 530 535 540 Cys Val Arg Ser Glu Glu Cys Leu Ser Gly Thr Trp Thr Gln Gln Ile 545 550 555 560 Cys Leu Pro Ala Ile Tyr Lys Val Phe Pro Asn Ser Ala Pro Leu Glu 565 570 575 Gly Gly Thr Arg Leu Thr Ile Cys Gly Trp Asp Phe Gly Phe Arg Arg 580 585 590 Asn Asn Lys Phe Asp Leu Lys Lys Thr Arg Val Leu Leu Gly Asn Glu 595 600 605 Ser Cys Thr Leu Thr Leu Ser Glu Ser Thr Met Asn Thr Leu Lys Cys 610 615 620 Thr Val Gly Pro Ala Met Asn Lys His Phe Asn Met Ser Ile Ile Ile 625 630 635 640 Ser Asn Gly His Gly Thr Thr Gln Tyr Ser Thr Phe Ser Tyr Val Asp 645 650 655 Pro Val Ile Thr Ser Ile Ser Pro Lys Tyr Gly Pro Met Ala Gly Gly 660 665 670 Thr Leu Leu Thr Leu Thr Gly Asn Tyr Leu Asn Ser Gly Asn Ser Arg 675 680 685 His Ile Ser Ile Gly Gly Lys Thr Cys Thr Leu Lys Ser Val Ser Asn 690 695 700 Ser Ile Leu Glu Cys Tyr Thr Pro Ala Gln Thr Ile Ser Thr Glu Phe 705 710 715 720 Ala Val Lys Leu Lys Ile Asp Leu Ala Asn Arg Glu Thr Ser Ile Phe 725 730 735 Ser Tyr Arg Glu Asp Pro Ile Val Tyr Glu Ile His Pro Thr Lys Ser 740 745 750 Phe Ile Ser Gly Gly Ser Thr Ile Thr Gly Val Gly Lys Asn Leu Asn 755 760 765 Ser Val Ser Val Pro Arg Met Val Ile Asn Val His Glu Ala Gly Arg 770 775 780 Asn Phe Thr Val Ala Cys Gln His Arg Ser Asn Ser Glu Ile Ile Cys 785 790 795 800 Cys Thr Thr Pro Ser Leu Gln Gln Leu Asn Leu Gln Leu Pro Leu Lys 805 810 815 Thr Lys Ala Phe Phe Met Leu Asp Gly Ile Leu Ser Lys Tyr Phe Asp 820 825 830 Leu Ile Tyr Val His Asn Pro Val Phe Lys Pro Phe Glu Lys Pro Val 835 840 845 Met Ile Ser Met Gly Asn Glu Asn Val Leu Glu Ile Lys Gly Asn Asp 850 855 860 Ile Asp Pro Glu Ala Val Lys Gly Glu Val Leu Lys Val Gly Asn Lys 865 870 875 880 Ser Cys Glu Asn Ile His Leu His Ser Glu Ala Val Leu Cys Thr Val 885 890 895 Pro Asn Asp Leu Leu Lys Leu Asn Ser Glu Leu Asn Ile Glu Trp Lys 900 905 910 Gln Ala Ile Ser Ser Thr Val Leu Gly Lys Val Ile Val Gln Pro Asp 915 920 925 Gln Asn Phe Thr Gly Leu Ile Ala Gly Val Val Ser Ile Ser Thr Ala 930 935 940 Leu Leu Leu Leu Leu Gly Phe Phe Leu Trp Leu Lys Lys Arg Lys Gln 945 950 955 960 Ile Lys Asp Leu Gly Ser Glu Leu Val Arg Tyr Asp Ala Arg Val His 965 970 975 Thr Pro His Leu Asp Arg Leu Val Ser Ala Arg Ser Val Ser Pro Thr 980 985 990 Thr Glu Met Val Ser Asn Glu Ser Val Asp Tyr Arg Ala Thr Phe Pro 995 1000 1005 Glu Asp Gln Phe Pro Asn Ser Ser Gln Asn Gly Ser Cys Arg Gln 1010 1015 1020 Val Gln Tyr Pro Leu Thr Asp Met Ser Pro Ile Leu Thr Ser Gly 1025 1030 1035 Asp Ser Asp Ile Ser Ser Pro Leu Leu Gln Asn Thr Val His Ile 1040 1045 1050 Asp Leu Ser Ala Leu Asn Pro Glu Leu Val Gln Ala Val Gln His 1055 1060 1065 Val Val Ile Gly Pro Ser Ser Leu Ile Val His Phe Asn Glu Val 1070 1075 1080 Ile Gly Arg Gly His Phe Gly Cys Val Tyr His Gly Thr Leu Leu 1085 1090 1095 Asp Asn Asp Gly Lys Lys Ile His Cys Ala Val Lys Ser Leu Asn 1100 1105 1110 Arg Ile Thr Asp Ile Gly Glu Val Ser Gln Phe Leu Thr Glu Gly 1115 1120 1125 Ile Ile Met Lys Asp Phe Ser His Pro Asn Val Leu Ser Leu Leu 1130 1135 1140 Gly Ile Cys Leu Arg Ser Glu Gly Ser Pro Leu Val Val Leu Pro 1145 1150 1155 Tyr Met Lys His Gly Asp Leu Arg Asn Phe Ile Arg Asn Glu Thr 1160 1165 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Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Ile or Val <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(18) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> Variable amino acid <400> 7 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Cys Xaa Ser Thr Xaa Arg Cys Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Trp Xaa Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Xaa Ser Asp 20 25 30 Glu Xaa <210> 8 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(5) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Glu or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Ile or Val <220> <221> MOD_RES <222> 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<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 20 Cys Pro Ala Gly Glu Phe Pro Cys Lys Asn Gly Gln Cys Leu Pro Val 1 5 10 15 Thr Trp Leu Cys Asp Gly Val Asn Asp Cys Leu Asp Gly Ser Asp Glu 20 25 30 Lys Gly Cys Gly Arg Pro Gly Pro Gly Ala Thr Ser Ala Pro Ala Ala 35 40 45 <210> 21 <211> 48 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 21 Cys Pro Pro Asp Glu Phe Pro Cys Lys Asn Gly Gln Cys Ile Pro Gln 1 5 10 15 Asp Trp Leu Cys Asp Gly Val Asn Asp Cys Leu Asp Gly Ser Asp Glu 20 25 30 Lys Asp Cys Gly Arg Pro Gly Pro Gly Ala Thr Ser Ala Pro Ala Ala 35 40 45 <210> 22 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 22 Cys Gly Ala Gly Gln Phe Pro Cys Lys Asn Gly His Cys Leu Pro Leu 1 5 10 15 Asn Leu Leu Cys Asp Gly Val Asn Asp Cys Glu Asp Asn Ser Asp Glu 20 25 30 Pro Ser Glu Leu Cys Lys Ala Leu Thr 35 40 <210> 23 <211> 27 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Val, Ile, Leu, Met or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(7) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Asp, Asn or His <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(12) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Asp, Glu, Asn, Gln, His or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(18) <223> Variable amino acid and this region may encompass 3 or 4 residues <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Ser, Thr, Ala, Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Asp, Glu or His <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(26) <223> Variable amino acid and this region may encompass 1 to 5 residues <400> 23 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 20 25 <210> 24 <211> 64 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(16) <223> Variable amino acid and this region may encompass 3 to 15 residues <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(32) <223> Variable amino acid and this region may encompass 4 to 15 residues <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(40) <223> Variable amino acid and this region may encompass 6 or 7 residues <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> Asn or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(45) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (46)..(46) <223> Asp, Glu, Asn, Gln, His, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (48)..(53) <223> Variable amino acid and this region may encompass 4 to 6 residues <220> <221> MOD_RES <222> (56)..(63) <223> Variable amino acid and this region may encompass 2 to 8 residues <400> 24 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa 35 40 45 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 50 55 60 <210> 25 <211> 64 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(16) <223> Variable amino acid and this region may encompass 3 to 15 residues <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(32) <223> Variable amino acid and this region may encompass 3 to 15 residues <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(40) <223> Variable amino acid and this region may encompass 6 or 7 residues <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> Asp or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(46) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (48)..(53) <223> Variable amino acid and this region may encompass 4 to 6 residues <220> <221> MOD_RES <222> (56)..(63) <223> Variable amino acid and this region may encompass 2 to 8 residues <400> 25 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 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15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 45 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 50 55 60 Xaa Xaa Xaa Cys 65 <210> 27 <211> 53 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(6) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(10) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(16) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(22) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(27) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(30) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(35) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(42) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (44)..(46) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (48)..(48) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (49)..(52) <223> Variable amino acid <400> 27 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa 35 40 45 Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 50 <210> 28 <211> 53 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> May or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(3) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> May or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(6) <223> Variable amino 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Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (49)..(52) <223> Variable amino acid <400> 28 Trp Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Gly Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Arg Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa 35 40 45 Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 50 <210> 29 <211> 53 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> May or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(3) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> May or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(6) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(13) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(16) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(27) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> May or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(30) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(35) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(42) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (44)..(46) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (48)..(48) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (49)..(52) <223> Variable amino acid <400> 29 Trp Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Cys Ser Xaa Thr Cys Xaa 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acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Arg or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Arg, Lys, Thr, Val or Met <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Cys, Val, Leu, Asp or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(27) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Pro, Gln or not present <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(30) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(35) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> Cys, Leu, Asp, Ala or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(42) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (44)..(46) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (48)..(48) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (49)..(52) <223> Variable amino acid <400> 30 Trp Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa 35 40 45 Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 50 <210> 31 <211> 53 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> May or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(3) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> May or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(6) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Ser, Thr, Asn or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Val, Lys, Ala or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Thr, Ser, Pro or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(13) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Gly or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(16) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Arg or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Arg, Lys, Thr, Val or Met <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Cys, Val, Leu, Asp or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(27) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Pro, Gln or not present <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(30) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(35) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> Cys, Leu, Asp, Ala or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(42) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (44)..(46) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (48)..(48) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (49)..(52) <223> Variable amino acid <400> 31 Trp Xaa Xaa Trp Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa 35 40 45 Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 50 <210> 32 <211> 50 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Asn, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ala, Glu, Gly, Ile, Lys, Leu, Gln, Arg, Ser, Thr or Val <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Ala, Asp, Glu, Asn, Pro, Gln, Arg, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Ala, Asp, Glu, Thr, Gly or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Ile, Lys, Gln, Arg, Ser, Thr or Val <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Ala, Gln, Arg, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Ala, Leu, Met, Arg, Thr or Val <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(25) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(32) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(42) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(44) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (46)..(49) <223> Variable amino acid <400> 32 Cys Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 35 40 45 Xaa Cys 50 <210> 33 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(3) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(12) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(15) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(23) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(28) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(35) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(41) <223> Variable amino acid <400> 33 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 35 40 <210> 34 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(3) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(9) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(12) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(15) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(23) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(28) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(35) <223> Variable amino 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MOD_RES <222> (21)..(23) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(27) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(35) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(39) <223> Variable amino acid <400> 35 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Xaa Arg Xaa Asn Cys Gly Xaa Xaa 1 5 10 15 Pro Xaa Ile Thr Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Gly Cys Cys Phe Asp 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Trp Cys Phe 35 40 <210> 36 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(3) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(6) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Pro, Val, Ala or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(9) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Variable amino 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Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Pro, Val, Ala or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(9) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Asn, Asp, Pro or Met <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Gly, Ala, Ile or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Tyr, Pro, Phe, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Asp, Glu or not present <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Pro, Ser, Lys or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Ile, Val, Ala or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Thr, Ser or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(23) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Lys, Glu, Gln or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(27) <223> Variable amino 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Asp, Asn, Pro, Ser or not present <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ala, Asp, Ile, Lys, Leu, Asn, Pro, Arg, Ser, Thr or Val <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Asp, Phe, Ile, Leu, Met or Val <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Ala, Asp, Glu, Asn, Pro, Arg, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Ala, Asp, Glu, Leu, Pro, Arg or Val <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Glu, His, Lys, Leu, Asn, Gln, Arg or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Ala, Asp, Glu, Gly, Lys, Asn, Ser or Val <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Lys, Gln or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Phe, Ile, Lys, Leu, Gln, Arg, Thr or Val <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Asp, Asn, Pro, Gln or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Ala, Gly, Ile or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Phe, Leu, Pro, Ser, Val or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Asp, Lys, Asn, Pro, Gln or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Ala, Asp, Phe, Gly, His, Leu or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Ala, Ile, Pro or Val <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Ala, Glu, Gly, Lys, Pro, Gln, Arg or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Ala, Asp, Glu, Gly, Lys, Pro, Gln or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Asp, Glu, Ile, Lys, Asn, Gln or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Ala, Asp, Glu, Phe, Lys, Asn, Gln, Arg or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Ala, Asp, Glu, Gly, Lys, Asn, Gln or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Gly or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Trp, Tyr, Phe or His <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Asp, Glu, Ile, Asn, Arg or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Ala, Asp, Gly, Asn, Pro, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Ala, Glu, Phe, Gly, Gln, Leu, Arg, Ser, Thr or Trp <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Gly, Ile, Lys, Asn, Ser, Val, Met or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Ala, Phe, Met, Pro, Arg, Ser, Thr, Val or not present <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> Asp, Glu, Gly, Lys, Leu, Asn, Ser or not present <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Ala, Phe, Ile, Gln, Ser, Thr, Val or not present <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> Ile, Lys, Asn, Pro, Val or not present <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> May or may not be present <400> 38 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Cys Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Cys 35 <210> 39 <211> 85 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(16) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(26) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(37) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(48) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(50) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (51)..(51) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (52)..(52) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (53)..(55) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (56)..(59) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (61)..(61) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (63)..(66) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (67)..(67) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (68)..(81) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (82)..(83) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (84)..(84) <223> Variable amino acid <400> 39 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 45 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Cys Xaa Xaa 50 55 60 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 65 70 75 80 Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 85 <210> 40 <211> 85 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(16) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(26) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(33) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(41) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(47) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(50) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (51)..(51) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (52)..(52) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (53)..(55) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (56)..(59) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (64)..(66) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (67)..(67) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (69)..(72) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (74)..(84) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (82)..(83) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (84)..(84) <223> Variable amino acid <400> 40 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Tyr Xaa Pro Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln 35 40 45 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Trp Cys Val Xaa 50 55 60 Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 65 70 75 80 Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 85 <210> 41 <211> 85 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(16) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(26) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(33) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(41) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (45)..(47) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(50) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (51)..(51) <223> Variable amino acid that may or may not be 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Xaa Cys Trp Cys Val Asp 50 55 60 Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa 65 70 75 80 Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 85 <210> 42 <211> 85 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Gln, Glu, Arg or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(16) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(26) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(33) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> Tyr, Phe, His or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(41) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (44)..(44) <223> Tyr or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (45)..(46) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> 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Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (80)..(81) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (82)..(83) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (84)..(84) <223> Variable amino acid <400> 42 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln 35 40 45 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Cys Val Xaa 50 55 60 Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa 65 70 75 80 Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 85 <210> 43 <211> 85 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Gln, Glu, Arg or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(16) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(26) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> 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or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (59)..(59) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (61)..(61) <223> Trp, Tyr, Phe or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (64)..(64) <223> Asp, Asn, Trp, Tyr, Phe or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (65)..(66) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (67)..(67) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (69)..(72) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (73)..(73) <223> Asp, Glu, Asn or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (74)..(78) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (80)..(81) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (82)..(83) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (84)..(84) <223> Variable amino acid <400> 43 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gln 35 40 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Asn, Asp or His <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(9) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(12) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(14) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(18) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(24) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(26) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(36) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(39) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (41)..(41) <223> Asp, Glu, Asn or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> Variable amino 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(32)..(35) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(39) <223> Variable amino acid <400> 51 Cys Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Xaa Cys Xaa Trp Cys Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Cys Asp Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Gly Cys 35 40 <210> 52 <211> 57 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Val, Ile, Leu, Ala, Met, or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Asp or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(7) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(9) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(13) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Pro, Asp or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> May or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(22) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(27) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Ser, Gly or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Trp, Tyr, Phe or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(36) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(40) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (41)..(41) <223> Gly, Ser or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> Trp, Tyr, Phe, Leu or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(48) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (49)..(53) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (54)..(56) <223> Variable amino acid <400> 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(5)..(5) <223> Trp, Tyr, Phe or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Trp, Tyr, Phe, Leu or His <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Gly, Ser, Asn or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(9) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(12) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Trp, Tyr, Phe or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Pro, Ala or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(18) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Asp or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(21) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Gly, Ala, Ser, Thr or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> His, Arg, Gly or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Trp, Tyr, Phe, Leu or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Asp, Asn, Ser or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(29) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(33) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(36) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Trp, Tyr, Phe or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (41)..(42) <223> Variable amino acid <400> 54 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Cys Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Cys 35 40 <210> 55 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Asp, His, Thr, or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Gly or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(9) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Pro, Leu, Ala, Asn or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(12) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(16) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Glu, Ser, Gln, Asp, Ala or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Arg, Leu, Pro or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(26) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Gly, Glu, Pro, Ala or not present <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(30) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(33) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> Ala, Val, Phe, Pro or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Phe, Gln, Val or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(37) <223> Variable amino acid <400> 55 Cys Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Cys 35 <210> 56 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(3) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Val, Ile, Leu, Ala, Met or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(7) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Gly, His, Asp or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Pro or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Gly, Ala, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Trp, Tyr, Phe or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(18) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Trp, Tyr, Phe or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(22) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Gly, Arg or not present <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(25) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Gly, Ala, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Asp, Asn, Ala or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(35) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Val, Ile, Leu, Ala, Met, Phe, or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(39) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Gly or Asn <400> 56 Cys Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Cys Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Cys Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 35 40 <210> 57 <211> 57 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Val, Ile, Leu or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Asp or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(7) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(9) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(13) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Pro, Asp or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> May or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(22) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(27) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Ser, Gly or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Phe or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(36) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(40) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (41)..(41) <223> Gly, Ser or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> Trp, Tyr, Phe or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(48) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (49)..(53) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (54)..(56) <223> Variable amino acid <400> 57 Asp Xaa Xaa Glu Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Asp 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Asn Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Cys 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 45 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 50 55 <210> 58 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(3) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Tyr, Ile, Phe, Leu, Val or not present <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(8) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Asp, Glu, Asn or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(14) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Asn, Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Gly or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Asn or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Asp, Glu, Asn, Ser or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Asn, Ser, Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(25) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Ala, Glu or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Trp, Tyr or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Variable amino acid <400> 58 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Asp Gly Xaa 20 25 30 Asp Cys <210> 59 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(4) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Tyr, Trp or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Tyr, Phe or His <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Gly, Ala, Ser or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(9) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(12) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Phe or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Pro, Ala or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(18) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Asp or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(21) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Gly, Leu, Ala, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> His, Arg, Gly or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Tyr, Lys, Phe or Trp <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Asp, Ser, Gly or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(29) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(33) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(36) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Trp, Leu, Phe or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (41)..(42) <223> Variable amino acid <400> 59 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Cys Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Cys 35 40 <210> 60 <211> 38 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Ala, Asp, Glu, His, Leu or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(13) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Asp, Glu, Arg, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(25) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(27) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Ala, Glu, Arg, Ser, Val or not present <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(31) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Ala, Pro, Val or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Phe, Met or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> Glu, Lys, Leu, Gln, Arg, Thr or Val <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Ala, Asp, Glu, His, Gln, Arg, Ser or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> Variable amino acid that may or may not be present <400> 60 Cys Cys Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Cys 35 <210> 61 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ala, Glu, Gly, Lys, Gln, Arg, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Lys, Arg, Glu, Gln or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Ile or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Ala, Glu, Leu, Gln, Arg or Val <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Val, Ile, Leu, Ala or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Asp, Gly, His or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Lys or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Gly, Ala, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Trp or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(18) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Phe or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(23) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(27) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Val, Ile, Leu, Ala, Arg or not present <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> May or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Ala, Asn or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Asp, Ile, Leu, Arg or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Ile, Lys, Leu, Pro, Gln, Arg or Val <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> Ala, Asp, Glu, Pro or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Ala, Glu, Asn or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Ile, Lys, Leu, Gln or Val <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Ala, Asp, Lys, Asn or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Gly or Asn <400> 61 Cys Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Cys Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Arg Cys Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 35 40 <210> 62 <211> 63 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 62 agcttataac ttcgtataga aaggtatata cgaagttata gatctcgtgc tgcatgcggt 60 gcg 63 <210> 63 <211> 67 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 63 aattcgcacc gcatgcagca cgagatctat aacttcgtat atacctttct atacgaagtt 60 ataagct 67 <210> 64 <211> 38 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 64 ataacttcgt atagcataca ttatacgaag ttatcgag 38 <210> 65 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 65 ctcgataact tcgtataatg tatgctatac gaagttatg 39 <210> 66 <211> 79 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 66 ccgggagcag ggcatgctaa gtgagtaata agtgagtaaa taacttcgta tatacctttc 60 tatacgaagt tatcgtctg 79 <210> 67 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 67 acgataactt cgtatagaaa ggtatatacg aagttattta ctcacttatt actcacttag 60 catgccctgc tc 72 <210> 68 <211> 59 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 68 ccgggaccag tggcctctgg ggccataact tcgtatagca tacattatac gaagttatg 59 <210> 69 <211> 55 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 69 cataacttcg tataatgtat gctatacgaa gttatggccc cagaggccac tggtc 55 <210> 70 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 70 atggcgaatt ctcattgtcg gcgcaactat 30 <210> 71 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 71 gataagcttt cattaagact ccttattacg cag 33 <210> 72 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(5) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(12) <223> Variable amino acid and this region may encompasss 4 to 6 residues <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(18) <223> Variable amino acid and this region may encompasss 4 or 5 residues <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(27) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(42) <223> Variable amino acid and this region may encompasss 8 to 12 residues <400> 72 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Cys Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 35 40 <210> 73 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Val, Thr, Ile, Lys, Glu or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Val or Ile <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Asn or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Val, Ser, Leu, Ala, Asp, Glu, Gly, Lys, Asn, Arg or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Ser, Pro, Glu, Leu, Gln or Val <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Ser, Gly, Asn, Asp, Ile or Val <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Pro, Ala or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Asp, Gly, His, Asn, Arg, Ser or not present <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Ala, Ile, Leu, Pro, Thr, Val or not present <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Val, Thr, Ser, Arg, Gln, Pro, Asn, Met, Leu, Lys, Ile, Met, Gly, Glu, Asp or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Ser, Arg, Asn or His <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Gly, Asp, Asn or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Ser, Arg, Gln, Asn, Leu, Lys, Ile, His, Ala or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Ile, Lys, Asn, Arg, Ser, Thr or not present <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Val, Gln, Leu, Lys, Ile or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Asn or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Thr, Ser, Leu or Ile <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Val, Gln, Pro, Leu, Glu or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Ser or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Thr or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Ser, Arg, Gln, Lys or His <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Val, Ser, Arg, Gln, Asn, Met, Leu, Lys, Ile, His, Gly, Glu, Asp <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Val, Pro, Leu, Ala, His, Asn, Arg, Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Gln, Pro, Glu, Ala, Lys or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> Tyr or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Thr, Ser, Ala, Glu, Lys, Leu, Met, Pro, Gln or Val <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> Gly, Leu, Pro, Gln or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Val, Thr, Gln, Pro, Leu, Lys, Ile, Glu, Ala, Asp, Gly, Asn or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Ser, Arg, Asn, Leu, Ile, His, Ala, Glu, Gly, Pro or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Ala, Asp, Asn, Thr or not present <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Gly, Arg, Ser or not present <220> <221> MOD_RES <222> (41)..(41) <223> Lys, Asn, Arg, Ser, Thr or not present <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> Ala, Asp, Glu, Gly, Lys, Asn, Arg, Ser, Thr or not present <400> 73 Xaa Asp Xaa Xaa Glu Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Cys Xaa Xaa 20 25 30 Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 35 40 <210> 74 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 74 aaaaggcctc gagggcctgg gtggcaatgg t 31 <210> 75 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (25)..(25) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 75 cctgaaccac cacakhkacc gyksnbgcac ggayycgrcr macattcaty aayatctdya 60 ccattgccac cc 72 <210> 76 <211> 75 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 76 cctgaaccac cacakntgsc gyygykmhsg cacggayycg rcrmacattc atyaayatct 60 dyaccattgc caccc 75 <210> 77 <211> 78 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (25)..(25) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 77 cctgaaccac cacakhkacc gyksnbgcaa rbaybcgvah ycwskbyaca ttcatyaaya 60 tctdyaccat tgccaccc 78 <210> 78 <211> 81 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (16)..(16) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 78 cctgaaccac cacakntgsc gyygykmhsg caarbaybcg vahycwskby acattcatya 60 ayatctdyac cattgccacc c 81 <210> 79 <211> 81 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 79 tgaattttct gtatgaggtt ttgctaaaca actttcaaca gtttcggccc cagaggccct 60 ggagccacct gaaccaccac a 81 <210> 80 <211> 50 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 80 acggtgccta cccgtatgat gttccggatt atgccccggg tggcaatggt 50 <210> 81 <211> 84 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 81 cctgaaccac cacaghktdb accgghawag cctkscrsgc ashbacakyk awagcyaccc 60 dstrwatytw baccattgcc accc 84 <210> 82 <211> 96 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (34)..(34) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 82 cctgaaccac cacakbykbt kcygkycbsa bycngcdbaw agcctkbgbk gcashbacak 60 ykawagcyac ccdstrwaty twbaccattg ccaccc 96 <210> 83 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 83 aaaaggcccc agaggcccct gaaccaccac a 31 <210> 84 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 84 aaaaggcctc gagggcctgg gtggcaatgg t 31 <210> 85 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 85 aaaaggcccc agaggcccct gaaccaccac a 31 <210> 86 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(7) <223> Variable amino acid and this region may encompass 4 to 6 residues <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(16) <223> Variable amino acid and this region may encompass 2 to 4 residues <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(44) <223> Variable amino acid and this region may encompass 4 to 6 residues <400> 86 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Phe Arg Cys Ala Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Gly Arg Cys Ile Pro Ser Ser Trp Val Cys Asp Gly Glu Asp Asp Cys 20 25 30 Gly Asp Gly Ser Asp Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 35 40 45 <210> 87 <211> 56 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (36)..(37) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (39)..(40) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (42)..(43) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (45)..(46) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 87 atatcccggg tctggaggcg tctggtggtt cgtgtnnknn knnknnkgaa ttccga 56 <210> 88 <211> 59 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (36)..(37) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (39)..(40) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (42)..(43) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (45)..(46) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (48)..(49) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 88 atatcccggg tctggaggcg tctggtggtt cgtgtnnknn knnknnknnk gaattccga 59 <210> 89 <211> 62 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (36)..(37) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (39)..(40) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (42)..(43) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (45)..(46) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (48)..(49) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (51)..(52) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 89 atatcccggg tctggaggcg tctggtggtt cgtgtnnknn knnknnknnk nnkgaattcc 60 ga 62 <210> 90 <211> 56 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (39)..(40) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (42)..(43) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (45)..(46) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 90 atatcccggg tctggaggcg tctggtggtt cgtgttatnn knnknnkgaa ttccga 56 <210> 91 <211> 59 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (36)..(37) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (42)..(43) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (45)..(46) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (48)..(49) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 91 atatcccggg tctggaggcg tctggtggtt cgtgtnnkta tnnknnknnk gaattccga 59 <210> 92 <211> 56 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (36)..(37) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (42)..(43) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (45)..(46) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 92 atatcccggg tctggaggcg tctggtggtt cgtgtnnkta tnnknnkgaa ttccga 56 <210> 93 <211> 56 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (36)..(37) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (39)..(40) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (45)..(46) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 93 atatcccggg tctggaggcg tctggtggtt cgtgtnnknn ktatnnkgaa ttccga 56 <210> 94 <211> 56 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (36)..(37) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (39)..(40) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (42)..(43) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 94 atatcccggg tctggaggcg tctggtggtt cgtgtnnknn knnktatgaa ttccga 56 <210> 95 <211> 59 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (36)..(37) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (39)..(40) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (42)..(43) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (48)..(49) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 95 atatcccggg tctggaggcg tctggtggtt cgtgtnnknn knnktatnnk gaattccga 59 <210> 96 <211> 49 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (30)..(31) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (33)..(34) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 96 atacccaaga agacggtata catcgtccmn nmnntgcaca tcggaattc 49 <210> 97 <211> 52 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (30)..(31) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (33)..(34) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (36)..(37) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 97 atacccaaga agacggtata catcgtccmn nmnnmnntgc acatcggaat tc 52 <210> 98 <211> 55 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (30)..(31) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (33)..(34) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (36)..(37) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (39)..(40) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 98 atacccaaga agacggtata catcgtccmn nmnnmnnmnn tgcacatcgg aattc 55 <210> 99 <211> 52 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (33)..(34) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (36)..(37) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 99 atacccaaga agacggtata catcgtccat amnnmnntgc acatcggaat tc 52 <210> 100 <211> 55 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (30)..(31) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (36)..(37) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (39)..(40) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 100 atacccaaga agacggtata catcgtccmn natamnnmnn tgcacatcgg aattc 55 <210> 101 <211> 52 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (30)..(31) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (36)..(37) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 101 atacccaaga agacggtata catcgtccmn natamnntgc acatcggaat tc 52 <210> 102 <211> 52 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (30)..(31) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (33)..(34) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 102 atacccaaga agacggtata catcgtccmn nmnnatatgc acatcggaat tc 52 <210> 103 <211> 55 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (30)..(31) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (33)..(34) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (39)..(40) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 103 atacccaaga agacggtata catcgtccmn nmnnatamnn tgcacatcgg aattc 55 <210> 104 <211> 55 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 104 accgtcttct tgggtatgtg acggggagga cgattgtggt gacggatctg acgag 55 <210> 105 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (42)..(43) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (45)..(46) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> 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<222> (42)..(43) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (45)..(46) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (48)..(49) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (51)..(52) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (54)..(55) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (57)..(58) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 107 atatggcccc agaggcctgc aatgatccac cgcccccaca mnnmnnmnnm nnmnnmnnct 60 cgtcagatcc gt 72 <210> 108 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (45)..(46) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (48)..(49) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (51)..(52) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 108 atatggcccc agaggcctgc aatgatccac cgcccccaca atamnnmnnm nnctcgtcag 60 atccgt 66 <210> 109 <211> 69 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (42)..(43) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (48)..(49) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (51)..(52) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (54)..(55) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 109 atatggcccc agaggcctgc aatgatccac cgcccccaca mnnatamnnm nnmnnctcgt 60 cagatccgt 69 <210> 110 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (42)..(43) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (48)..(49) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (51)..(52) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 110 atatggcccc agaggcctgc aatgatccac cgcccccaca mnnatamnnm nnctcgtcag 60 atccgt 66 <210> 111 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (42)..(43) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (45)..(46) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (51)..(52) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 111 atatggcccc agaggcctgc aatgatccac cgcccccaca mnnmnnatam nnctcgtcag 60 atccgt 66 <210> 112 <211> 66 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (42)..(43) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (45)..(46) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (48)..(49) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 112 atatggcccc agaggcctgc aatgatccac cgcccccaca mnnmnnmnna tactcgtcag 60 atccgt 66 <210> 113 <211> 69 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (42)..(43) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (45)..(46) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (48)..(49) <223> a, c, g, t, unknown or other <220> <221> modified_base <222> (54)..(55) <223> a, c, g, t, unknown or other <400> 113 atatggcccc agaggcctgc aatgatccac cgcccccaca mnnmnnmnna tamnnctcgt 60 cagatccgt 69 <210> 114 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(5) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(12) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(17) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(24) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(34) <223> Variable amino acid <400> 114 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Ile Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Trp Xaa Cys Asp Gly Xaa Xaa Asp Cys Xaa Asp Xaa Ser Asp Glu 20 25 30 Xaa Xaa Cys 35 <210> 115 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 115 attatgcccc gggtctggag gcgtc 25 <210> 116 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 116 cgccgtcgca a 11 <210> 117 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 117 ttgcgacggc g 11 <210> 118 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 118 tcggccccag aggcctgcaa tg 22 <210> 119 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 119 ccggattatg ccccgggtct gga 23 <210> 120 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 120 aacagtttcg gccccagagg cctgc 25 <210> 121 <211> 40 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 121 atcatctggc cggtccggcc tacccgtatg atgttccgga 40 <210> 122 <211> 29 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 122 aaaaggcccc agaggccttc tgcaatgac 29 <210> 123 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 123 acccgtatga tgttccggat ta 22 <210> 124 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 124 gatgtattcg gccccagagg cctgcaatga c 31 <210> 125 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 125 gaaattcacc tcgaaagcaa 20 <210> 126 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 126 atgggttcct attgggct 18 <210> 127 <211> 50 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 127 Cys Pro Ser Asp Glu Phe Lys Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Leu Pro 1 5 10 15 Val Glu Trp Leu Cys Asp Gly Val Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Ser Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly Ser Leu Ser 35 40 45 Leu Gln 50 <210> 128 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 128 Cys Gln Ser Asn Glu Phe Thr Cys Gln Ser Thr Asn Arg Cys Leu Pro 1 5 10 15 Leu Pro Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Asn Cys Gly Gln Arg Thr Ser Leu Gln 35 40 <210> 129 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 129 Cys Glu Ala Asn Glu Phe Arg Cys Lys Ser Thr Gly Arg Cys Ile Ser 1 5 10 15 Gln Thr Trp Arg Cys Asp Gly Asp Asp Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Asn Cys Lys Pro Pro Thr Ser Leu Gln 35 40 <210> 130 <211> 54 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 130 Cys Leu Ser Asn Glu Phe Arg Cys Ser Ser Thr Gly Arg Cys Leu Pro 1 5 10 15 Arg Pro Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Pro Ala Ile Cys Gly Arg Pro Gly Pro Gly Ala Thr Ser Ala 35 40 45 Pro Ala Ala Ser Leu Gln 50 <210> 131 <211> 50 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 131 Cys Asn Thr Thr Gln Phe Ser Cys Arg Ser Thr Asn Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Asp Trp Gln Cys Asp Gly Val Thr Asp Cys Glu Asp Asn Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Ser Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly Ser Leu Ser 35 40 45 Leu Gln 50 <210> 132 <211> 45 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 140 Cys Ala Pro Asn Glu Phe Thr Cys Ser Ser Thr Gly Arg Cys Leu Pro 1 5 10 15 Arg Ala Trp Val Cys Asp Gly Val Asp Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Thr Ser Cys Gly Ala Thr Val His Thr Ser Leu Gln 35 40 45 <210> 141 <211> 54 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 141 Cys Ala Pro Asp Glu Phe Pro Cys Arg Ser Thr Gly Arg Cys Val Pro 1 5 10 15 Leu Thr Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Ser Ala Thr Cys Gly Arg Pro Gly Pro Gly Ala Thr Ser Ala 35 40 45 Pro Ala Ala Ser Leu Gln 50 <210> 142 <211> 47 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 142 Cys Ala Pro Ser Glu Phe Thr Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Gln Glu Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Pro Asp Leu Cys Ala Ser Ala Ala Pro Thr Ser Leu Gln 35 40 45 <210> 143 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 143 Cys Arg Ala Asn Glu Phe Gln Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Gln Thr Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Gly Cys Ala Ala Ser Gly Pro Thr Ser Leu Gln 35 40 45 <210> 144 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 144 Cys Glu Ser Asn Glu Phe Gln Cys Gln Ser Thr Ser Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Thr Trp Arg Cys Asp Gly Val Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Asn Cys Thr Ala Ala Val His Thr Ser Leu Gln 35 40 45 <210> 145 <211> 50 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 145 Cys Glu Ser Ser Glu Phe Arg Cys Arg Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Gly Gly Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Thr Asp Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro 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(34)..(35) <223> Variable amino acid <400> 184 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Gln Cys Xaa Ser Thr Xaa Arg Cys Xaa Pro 1 5 10 15 Xaa Xaa Trp Xaa Cys Asp Gly Xaa Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Xaa Xaa Cys 35 <210> 185 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(5) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Glu or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(14) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Ile, Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(26) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Variable amino acid <400> 185 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asp Cys Xaa Asp Xaa Ser 20 25 30 Asp Glu Xaa 35 <210> 186 <211> 34 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(4) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Glu or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(18) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> Variable amino acid <400> 186 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Cys Xaa Ser Thr Gly Arg Cys Xaa Pro 1 5 10 15 Xaa Xaa Trp Xaa Cys Xaa Gly Xaa Asn Asp Cys Glu Asp Xaa 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<223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Variable amino acid <400> 190 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Cys Asp Gly Xaa Xaa Asp Cys Xaa Asp Xaa Ser 20 25 30 Asp Glu Xaa 35 <210> 191 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(6) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(13) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Ile, Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(21) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(26) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Variable amino 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Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(37) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(39) <223> Variable amino acid that may or may not be present <400> 192 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Asp Gly Xaa Xaa Asp Cys Xaa Asp Xaa 20 25 30 Ser Asp Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 35 40 <210> 193 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(15) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(20) 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Cys Ala Pro Ser Glu Phe Thr Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Gln Glu Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Pro Asp Leu Cys Ala Ser Ala Ala Pro Thr 35 40 <210> 201 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 201 Cys Ala Pro Ser Glu Phe Thr Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Gln Glu Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Pro Asp Leu Cys Ala Ser Ala Ala Pro Thr 35 40 <210> 202 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 202 Cys Ala Pro Ser Gln Phe Thr Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Gln Glu Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Pro Asp Leu Cys Ala Ile Ala Ala Pro Thr 35 40 <210> 203 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 203 Cys Leu Ala Asn Glu Phe Thr Cys Arg Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Gln Thr Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Pro Asp Leu Cys Ala Ser Ala Ala Pro Thr 35 40 <210> 204 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 204 Cys Glu Ser Asn Glu Phe Gln Cys Arg Ser Thr Asn Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Gln Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Pro Asp Leu Cys Ala Ser Ala Ala Pro Thr 35 40 <210> 205 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 205 Cys Glu Ser Asn Glu Phe Gln Cys Ser Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Gln Ala Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Pro Asp Leu Cys Ala Ser Ala Ala Pro Thr 35 40 <210> 206 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 206 Cys Arg Ala Asn Glu Phe Gln Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ala Ser Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Pro Asp Leu Cys Ala Ser Ala Ala Pro Thr 35 40 <210> 207 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 207 Cys Glu Pro Asn Glu Phe Gln Cys Arg Ser Thr Gly Arg Cys Ile Ser 1 5 10 15 Leu Ala Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Pro Ala Leu Cys Lys Ala Ser Val Pro Thr 35 40 <210> 208 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 208 Cys Pro Ala Ser Glu Phe Thr Cys Arg Ser Thr Gly Arg Cys Ile Ser 1 5 10 15 Gln Gly Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Pro Ala Ile Cys Ala Thr Thr Gly Pro Thr 35 40 <210> 209 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 209 Cys Pro Ala Gly Gln Phe Thr Cys Arg Ser Thr Asn Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Gln Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Pro Ala Ile Cys Ala Thr Thr Gly Pro Thr 35 40 <210> 210 <211> 47 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 210 Cys Pro Ala Ser Gln Phe Thr Cys Arg Ser Thr Asp Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Ala Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Pro Glu Ile Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 211 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 211 Cys Gln Ala Ser Gln Phe Thr Cys Arg Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Asp Trp Val Cys Asp Gly Asp Asp Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Pro Glu Ile Cys Ala Ala Pro Ala Pro Thr 35 40 <210> 212 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 248 Cys Glu Ser Asn Glu Phe Gln Cys Arg Ser Thr Gly Arg Cys Val Pro 1 5 10 15 Val Ala Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asp Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly Ser Leu 35 40 45 <210> 249 <211> 51 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 249 Cys Glu Ser Asn Glu Phe Gln Cys Arg Ser Thr Gly Arg Cys Val Pro 1 5 10 15 Val Ala Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Asn Cys Gly Asp Ser His Ile Leu Pro Phe Ser Thr Pro Gly 35 40 45 Pro Ser Thr 50 <210> 250 <211> 51 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 250 Cys Glu Ser Asn Glu Phe Gln Cys Arg Ser Thr Gly Arg Cys Val Pro 1 5 10 15 Val Ala Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asp Cys Gly Asp Ser His Ile Leu Pro Phe Ser Thr Pro Gly 35 40 45 Pro Ser Thr 50 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 264 Cys Gln Thr Gly Glu Phe Arg Cys Arg Ser Thr Asp Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ala Glu Trp Val Cys Asp Gly Asp Ser Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Thr Asn Cys Gly Asp Ser His Ile Leu Pro Phe Ser Thr Pro Gly 35 40 45 Pro Ser Thr 50 <210> 265 <211> 51 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 265 Cys Ala Ser Asn Glu Phe Arg Cys Arg Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Gln Arg Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Thr Asn Cys Gly Asp Ser His Ile Leu Pro Phe Asn Thr Pro Gly 35 40 45 Pro Ile Thr 50 <210> 266 <211> 52 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 266 Cys Gln Ser Phe Thr Glu Phe Glu Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile 1 5 10 15 Pro Val Asp Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser 20 25 30 Asp Glu 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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 298 Cys Pro Ala Gly Glu Phe Gln Cys Lys Asn Gly Arg Cys Leu Pro Pro 1 5 10 15 Ala Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Gly Asp Asn Ser Asp Glu 20 25 30 Thr Gly Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 <210> 299 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Variable amino acid <400> 299 Cys Gln Ala Asp Gln Phe Pro Cys Ser Asn Gly His Cys Val Pro Gln 1 5 10 15 Thr Leu Val Xaa Asp Gly Val Pro Asp Cys Gln Asp Asp Ser Asp Glu 20 25 30 Thr Asn Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 <210> 300 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 300 Cys Leu Ala Asp Glu Phe Pro Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ala Ala Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Thr Asn Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro 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Synthetic polypeptide <400> 309 Cys Glu Pro Asn Gln Phe Thr Cys His Ser Thr Ser Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Gln Pro Trp Arg Cys Asp Gly Val Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Leu Ala Thr Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 310 <211> 47 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 310 Cys Glu Pro Asn Gln Phe Thr Cys His Ser Thr Ser Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Gln Pro Trp Arg Cys Asp Gly Val Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Leu Ala Thr Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 311 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 311 Cys Glu Ser Asn Glu Phe Gln Cys Gln Ser Thr Ser Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ala Ser Trp Leu Cys Asp Gly Val Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Thr Asn Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 312 <211> 47 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 312 Cys Gly Ser Asp Glu Phe Gln Cys Lys Ser Thr Arg Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Asn Trp Leu Cys Asp Gly Val Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Pro Pro Ala Thr Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 313 <211> 47 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 313 Cys Gly Ser Asp Glu Phe Gln Cys Lys Ser Thr Arg Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Asn Trp Leu Cys Asp Gly Val Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Pro Pro Ala Thr Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 314 <211> 47 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 314 Cys Gly Ser Asp Glu Phe Gln Cys Lys Ser Thr Arg Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Asn Trp Leu Cys Asp Gly Val Pro Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Pro Pro Ala Thr Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 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polypeptide <400> 329 Cys Ala Ala Asp Glu Phe Gln Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Val Ser Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Pro Asp Leu Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 330 <211> 47 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 330 Cys Ala Ala Asp Glu Phe Gln Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Val Ser Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Ser Ala His Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 331 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 331 Cys Ala Ala Asp Glu Phe Gln Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Val Ser Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asp Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 332 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 332 Cys Ser Ser Asp Glu Phe Gln Cys Ser Ser Thr Ser Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Arg Glu Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asp Cys Gly Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 333 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(22) <223> Variable amino acid <400> 333 Cys Leu Ala Asn Glu Phe Thr Cys Arg Ser Thr Glu Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Gly Trp Val Xaa Xaa Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Glu Asn Cys Ser Ala Ser Ala Ser Glu Pro Pro Cys 35 40 45 <210> 334 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Variable amino acid <400> 334 Cys Leu Xaa Asn Glu Phe Thr Cys Arg Ser Thr Asn Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Gln Trp Val Cys Xaa Gly Xaa Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asn Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 335 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 335 Cys Leu Ala Asn Glu Phe Thr Cys Arg Ser Thr Asn Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Gln Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Gly Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 336 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 336 Cys Leu Ser Asn Glu Phe Thr Cys Arg Ser Thr Lys Arg Cys Leu Pro 1 5 10 15 Arg Gln Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Glu Asp Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 337 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 337 Cys Gly Ser Asn Gln Phe Thr Cys Arg Ser Thr Lys Arg Cys Ile Thr 1 5 10 15 Ala Thr Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Thr Asp Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 338 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 338 Cys Gln Ala Asn Glu Phe Thr Cys Arg Ser Thr Ser Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ala Thr Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asp Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 339 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 339 Cys Glu Ser Asn Glu Phe Gln Cys Gln Ser Thr Gly Arg Cys Ile Ser 1 5 10 15 Arg Asp Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Glu Asp Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 340 <211> 47 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 340 Cys Glu Ser Asn Glu Phe Gln Cys Gln Ser Thr Ser Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Thr Trp Arg Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Pro Glu His Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 341 <211> 47 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 341 Cys Glu Ser Asn Glu Phe Gln Cys Gln Ser Thr Ser Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Arg Glu Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Ser Ala His Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 342 <211> 47 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 342 Cys Glu Ser Asn Glu Phe Gln Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ala Ser Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Ser Ala His Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 343 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<400> 345 Cys Glu Ala Ser Glu Phe Thr Cys Arg Ser Thr Asn Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Asp Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Ser Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 346 <211> 47 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 346 Cys Glu Ala Ser Glu Phe Thr Cys Arg Ser Thr Asn Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Val Asp Trp Val Cys Asp Gly Val Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Ser Asp Ile Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 347 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 347 Cys Val Pro Ser Glu Phe Gln Cys Arg Ser Thr Asn Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Asp Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Ser Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 348 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 348 Cys Val Ser Gly Glu Phe Thr Cys Arg Ser Thr Asn Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Val Asp Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asp Cys Gly Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 349 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 349 Cys Glu Pro Ser Gln Phe Thr Cys Arg Ser Thr Asn Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Gln Glu Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Ser Cys Ser Ala Pro Ala Pro Glu Pro Pro Gly 35 40 45 <210> 350 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 350 Cys Glu Pro Ser Gln Phe Pro Cys His Ser Thr Asn Arg Cys Leu Pro 1 5 10 15 Leu Ala Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asn Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Ser Gly 35 40 45 <210> 351 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 351 Cys Glu Ser Ser Gln Phe Thr Cys Asn Ser Thr Lys Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Ala Trp Val Cys Asp Gly Asp Asp Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Ser Cys Glu Ala Pro Ala His Thr 35 40 <210> 352 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 352 Cys Gln Pro Ser Gln Phe Thr Cys His Ser Thr Asp Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Glu Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asn Cys Lys Ala His Thr 35 40 <210> 353 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 353 Cys Gln Pro Ser Gln Phe Thr Cys His Ser Thr Asp Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Glu Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asn Cys Lys Ala His Thr 35 40 <210> 354 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 354 Cys Leu Pro Ser Gln Phe Thr Cys His Ser Thr Asp Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Glu Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asn Cys Lys Ala His Thr 35 40 <210> 355 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 355 Cys Gln Pro Asp Gln Phe Thr Cys His Ser Thr Asp Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Glu Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asn Cys Lys Ala His Thr 35 40 <210> 356 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 356 Cys Pro Pro Asn Gln Phe Thr Cys His Ser Thr Asp Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Glu Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asn Cys Lys Ala His Thr 35 40 <210> 357 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Variable amino acid <400> 357 Cys Gln Pro Ser Gln Phe Thr Cys Xaa Arg Thr Asp Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Glu Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asn Cys Lys Ala Xaa Thr 35 40 <210> 358 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 358 Cys Ala Ala Asp Glu Phe Gln Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Val Ser Trp Val Cys Asp Gly Val Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Gly Cys Ala Thr Ser Gly Pro Thr 35 40 <210> 359 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 359 Cys Ala Ala Asp Glu Phe Gln Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Val Ser Trp Val Cys Asp Gly Val Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Gly Cys Ala Thr Ser Gly Pro Thr 35 40 <210> 360 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 363 Cys Ala Ala Asp Glu Phe Gln Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Val Ser Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Pro Ala Leu Cys Lys Ala Pro Thr 35 40 <210> 364 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 364 Cys Ala Ala Asp Glu Phe Gln Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Gln Glu Trp Val Cys Asp Gly Val Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Pro Ala Leu Cys Lys Ala Pro Thr 35 40 <210> 365 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 365 Cys Ala Ala Asp Glu Phe Gln Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Val Ser Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Glu Ser Cys Glu Thr Pro Thr 35 40 <210> 366 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Variable amino acid <400> 366 Cys Ala Ala Ser Glu Phe Gln Cys Arg Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Val Glu Trp Xaa Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Thr Gly Cys Lys Xaa Pro Thr 35 40 <210> 367 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 367 Cys Glu Ser Asp Glu Phe Gln Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Asp Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asp Cys Lys Gln His Thr 35 40 <210> 368 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 368 Cys Glu Ser Asp Glu Phe Gln Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Asp Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asp Cys Lys Gln His Thr 35 40 <210> 369 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(39) <223> Variable amino acid <400> 369 Cys Glu Ser Asn Glu Phe Gln Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Gln Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asp Cys Lys Xaa Xaa Thr 35 40 <210> 370 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 370 Cys Val Ser Asn Glu Phe Gln Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Arg Glu Trp Arg Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asp Cys Lys Gln His Thr 35 40 <210> 371 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 371 Cys Glu Ser Asn Glu Phe Gln Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ala Ser Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser 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His Thr 35 40 <210> 375 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 375 Cys Ala Ala Ser Glu Phe Gln Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ala Ser Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Leu Ala Thr Cys Gln Gln His Thr 35 40 <210> 376 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 376 Cys Pro Pro Asp Glu Phe Arg Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Arg Ala Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asp Cys Lys Gln His Thr 35 40 <210> 377 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 377 Cys Pro Pro Asp Glu Phe Arg Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Arg Ala Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asp Cys Lys Gln His Thr 35 40 <210> 378 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 378 Cys Pro Pro Asp Glu Phe Arg Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Arg Ala Trp Leu Cys His Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asp Cys Lys Gln His Thr 35 40 <210> 379 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 379 Cys Pro Pro Asp Glu Phe Arg Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Arg Ala Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asp Cys Lys Lys His Thr 35 40 <210> 380 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 380 Cys Pro Pro Asp Glu Phe Arg Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Arg Ala Trp Leu Cys His Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asp Cys Lys Pro His Thr 35 40 <210> 381 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 381 Cys Leu Ala Asn Glu Phe Arg Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Arg Ala Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asp Cys Lys Gln His Thr 35 40 <210> 382 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 382 Cys Gln Thr Gly Glu Phe Arg Cys Arg Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Arg Ala Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asp Cys Lys Gln His Thr 35 40 <210> 383 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 383 Cys Arg Ala Asp Glu Phe Gln Cys Arg Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Gly Ala Trp Arg Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asp Cys Lys Gln His Thr 35 40 <210> 384 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 384 Cys Ala Ala Asp Glu Phe Gln Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Val Ser Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asp Cys Lys Gln His Thr 35 40 <210> 385 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 385 Cys Ala Ala Asp Glu Phe Gln Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Gln Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asp Cys Lys Gln His Thr 35 40 <210> 386 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 386 Cys Ala Ala Asp Glu Phe Gln Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Val Ser Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asn Cys Lys Ala His Thr 35 40 <210> 387 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Variable amino acid <400> 387 Cys Ala Ala Asp Glu Phe Gln Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Xaa Pro 1 5 10 15 Ala Glu Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asn Cys Lys Ala His Thr 35 40 <210> 388 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 388 Cys Ala Pro Ser Glu Phe Thr Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Gln Glu Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asp Cys Lys Gln His Thr 35 40 <210> 389 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 389 Cys Gln Pro Asn Glu Phe Gln Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ala Ser Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Pro Ala Asn Cys Ala Thr Pro Thr His Thr 35 40 <210> 390 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 390 Cys Val Pro Asn Glu Phe Gln Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Gln Ala Trp Val Cys Asp Gly Val Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Ser Ala Leu Cys Ser Glu Pro Thr 35 40 <210> 391 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 391 Cys Glu Pro Asp Glu Phe Gln Cys Arg Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Glu Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Thr Gly Cys Ala Lys Pro Thr 35 40 <210> 392 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 392 Cys Pro Pro Asp Glu Phe Arg Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Ala Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Thr Asn Cys Gln Pro Pro Thr 35 40 <210> 393 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 393 Cys Ala Ala Gly Glu Phe Gln Cys Asn Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ala Ala Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Glu Gly Cys Gly Ala Ala Glu Pro Thr 35 40 <210> 394 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 394 Cys Gln Leu Asp Gln Phe Arg Cys Arg Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Gln Ala Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Glu Gly Cys Gly Ala Ala Glu Pro Thr 35 40 <210> 395 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 395 Cys Pro Ala Asp Gln Phe Thr Cys Arg Ser Thr Asp Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Gly Asp Trp Val Cys Asp Ala Val Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asn Cys Leu Glu Arg Thr 35 40 <210> 396 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 396 Cys Pro Ala Asp Gln Phe Thr Cys Arg Ser Thr Asp Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Gly Asp Trp Val Cys Asp Ala Val Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asn Cys Leu Glu Arg Thr 35 40 <210> 397 <211> 42 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 397 Cys Gly Ser Asp Gln Phe Gln Cys Arg Ser Thr Asp Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Arg Thr Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asp Cys Thr Arg Ser Val Pro Thr 35 40 <210> 398 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Variable amino acid <400> 398 Cys Gln Ser Gly Gln Phe Gln Cys Xaa Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Arg Thr Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asn Cys Gln Pro Pro Thr 35 40 <210> 399 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Variable amino acid <400> 399 Cys Gln Ser Gly Gln Phe Gln Cys Xaa Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Arg Thr Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asn Cys Gln Pro Pro Thr 35 40 <210> 400 <211> 49 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 400 Cys Ala Ser Asp Gln Phe Gln Cys Arg Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Gln His Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Asn Cys Gly Pro Pro Gly Pro Ser Ala Ile Ser Thr Ala Ala 35 40 45 Gly <210> 401 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 401 Cys Arg Ala Asn Glu Phe Gln Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ala Ser Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Gln Leu Cys Thr Ala His Thr 35 40 <210> 402 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 402 Cys Arg Ala Asn Glu Phe Gln Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ala Ser Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Gln Leu Cys Thr Ala His Thr 35 40 <210> 403 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 403 Cys Arg Ala Asn Glu Phe Gln Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ala Ser Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Gln Leu Cys Thr Ala His Thr 35 40 <210> 404 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 404 Cys Arg Ala Asn Glu Phe Gln Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ala Ser Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Gln Leu Cys Thr Ala His Thr 35 40 <210> 405 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 405 Cys Arg Ala Asn Glu Phe Gln Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ala Ser Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Gln Leu Cys Thr Ala His Thr 35 40 <210> 406 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 406 Cys Arg Ala Asn Glu Phe Gln Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ala Ser Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Gln Leu Cys Thr Ala His Thr 35 40 <210> 407 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 407 Cys Arg Ala Asn Glu Phe Gln Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ala Ser Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Gln Leu Cys Thr Ala His Thr 35 40 <210> 408 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 408 Cys Arg Ala Asn Glu Phe Gln Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ala Ser Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Gln Leu Cys Thr Ala His Thr 35 40 <210> 409 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 409 Cys Arg Ala Asn Glu Phe Gln Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ala Ser Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Gln Leu Cys Thr Ala His Thr 35 40 <210> 410 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 410 Cys Arg Ala Asn Glu Phe Gln Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ala Ser Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Gln Leu Cys Thr Ala His Thr 35 40 <210> 411 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 411 Cys Arg Ala Asn Glu Phe Gln Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Leu Pro 1 5 10 15 Ala Ser Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ser Gln Leu Cys Thr Ala His Thr 35 40 <210> 412 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 412 Cys Leu Ala Asn Gln Phe Pro Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ala Ser Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ser His Leu Cys Thr Ala His Thr 35 40 <210> 413 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 413 Cys Arg Ala Asn Glu Phe Pro Cys His Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ala Ser Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ser His Leu Cys Thr Ala His Thr 35 40 <210> 414 <211> 41 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 414 Cys 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Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Variable amino acid <400> 554 Cys Pro Pro Asp Gln Phe Pro Cys Asp Asn Gly Asp Cys Leu Pro Gln 1 5 10 15 Pro Trp Val Cys Asp Gly Glu Xaa Asp Cys Pro Asp Asp Ser Asp Glu 20 25 30 Ala Ser Cys Thr Thr Ser Val His Thr 35 40 <210> 555 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Variable amino acid <400> 555 Cys Ala Ala Asp Gln Phe Lys Cys Asp Asn Gly Arg Cys Val Pro Gln 1 5 10 15 Asn Trp Arg Cys Asp Gly Glu Xaa Asp Cys Gly Asp Asn Ser Asp Glu 20 25 30 Glu Asn Cys Thr Thr Pro Thr 35 <210> 556 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 556 Ser Gln Pro Ile Gly Gln Phe Lys Cys Gly Asn Gly Asn Cys Val Pro 1 5 10 15 Arg Thr Trp Arg Cys Asp Gly Val Asn Asp Cys Pro Asp Asn Ser Asp 20 25 30 Glu Thr Asp Cys Pro Thr Pro Thr 35 40 <210> 557 <211> 39 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(34) <223> Variable amino acid <400> 587 Cys Xaa Ser Ser Xaa Phe Arg Cys Xaa Asn Gly Xaa Cys Leu Pro Leu 1 5 10 15 Xaa Trp Val Cys Asp Gly Glu Asn Asp Cys Gly Asp Xaa Ser Asp Glu 20 25 30 Xaa Xaa Cys 35 <210> 588 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 588 Cys Val Ala Asp Gln Phe Arg Cys Asp Asn Gly Arg Cys Leu Ser Arg 1 5 10 15 Glu Trp Val Cys Asp Gly Val Asn Asp Cys Gln Asp Gly Ser Asp Glu 20 25 30 Thr Asn Cys Gln Glu Arg Thr 35 <210> 589 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 589 Cys Ala Ala Gly Glu Phe Arg Cys Arg Asp Ser Gly Arg Cys Leu Pro 1 5 10 15 Gln His Trp Leu Cys Asp Gly Glu Asn Asp Cys Ala Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Thr Asn Cys Thr Gln His Thr 35 40 <210> 590 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Variable amino acid <400> 590 Cys Xaa Pro Ser Glu Phe Thr Cys Ser Ser Gly Gln Cys Ile Pro Glu 1 5 10 15 Asp Trp Val Cys Xaa Gly Xaa Asn Asp Cys Gly Asp Asp Ser Asp Glu 20 25 30 Thr Asn Cys Glu Thr Arg Thr 35 <210> 591 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 591 Cys Val Ala Asn Glu Phe Lys Cys Gly Ser Gly Lys Cys Ile Pro Glu 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amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(17) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(34) <223> Variable amino acid <400> 610 Cys Xaa Xaa Xaa Glu Phe Xaa Cys Xaa Asn Gly Xaa Cys Ile Pro Xaa 1 5 10 15 Xaa Trp Xaa Cys Asp Gly Xaa Asp Asp Cys Gly Asp Xaa Ser Asp Glu 20 25 30 Xaa Xaa Cys 35 <210> 611 <211> 99 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 611 Cys Gln Ala Ser Asp Gln Phe Glu Cys Lys Ser Thr Gly Arg Cys Ile 1 5 10 15 Pro Leu Ala Trp Arg Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Gly Ser 20 25 30 Asp Glu Ser Pro Ala Ile Cys Gly Arg 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Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (56)..(56) <223> Variable amino acid <400> 619 Cys Gly Ser Asp Glu Phe Gln Cys Lys Ser Thr Ser Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Thr Trp Arg Cys Asp Gly Asp Ser Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Ala Asn Cys Gly Arg Pro Gly Leu Glu Ala Ser Gly Gly Ser Cys 35 40 45 Gln Ser Gly Gln Phe Gln Cys Xaa Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro Arg 50 55 60 Thr Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp Glu 65 70 75 80 Lys Asn Cys Gln Pro Pro Thr 85 <210> 620 <211> 96 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 620 Cys Glu Ser Asn Glu Phe Gln Cys Gln Ser Thr Ser Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Thr Trp Arg Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Ser Cys Ser Ala Pro Ala Ser Glu Pro Pro Gly Leu Glu Ala 35 40 45 Ser Gly Gly Ser Cys Pro Ala Ser Glu Phe Thr Cys Arg Ser Thr Gly 50 55 60 Arg Cys Ile Ser Gln Gly Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu 65 70 75 80 Asp Ser Ser Asp Glu Ser Pro Ala Ile Cys Ala Thr Thr Gly Pro Thr 85 90 95 <210> 621 <211> 148 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ala or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(5) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Glu or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(20) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(37) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (41)..(41) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(44) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (45)..(45) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (46)..(46) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (47)..(47) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (48)..(48) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (49)..(49) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(50) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (51)..(51) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (52)..(52) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (53)..(53) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (54)..(54) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (55)..(55) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (56)..(56) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (57)..(57) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (58)..(58) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (59)..(59) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (60)..(60) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (61)..(61) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (62)..(62) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (63)..(63) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (64)..(64) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (65)..(65) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (66)..(66) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (67)..(67) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (68)..(68) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (69)..(69) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (70)..(70) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (71)..(71) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (72)..(72) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (73)..(73) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (74)..(75) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (76)..(76) <223> Ser or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (78)..(79) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (80)..(80) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (81)..(82) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (83)..(83) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (84)..(84) <223> Glu or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (86)..(86) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (88)..(88) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (91)..(91) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (95)..(97) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (99)..(99) <223> Ile, Leu, or Val <220> <221> MOD_RES <222> (100)..(100) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (109)..(109) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (113)..(114) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (115)..(115) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (116)..(116) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (117)..(117) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (118)..(121) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (122)..(122) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (123)..(123) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (124)..(124) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (125)..(125) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (126)..(126) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (127)..(127) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (128)..(128) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (129)..(129) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (130)..(130) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (131)..(131) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (132)..(132) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (133)..(133) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (134)..(134) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (135)..(135) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (136)..(136) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (137)..(137) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (138)..(138) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (139)..(139) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (140)..(140) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (141)..(141) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (142)..(142) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (143)..(143) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (144)..(144) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (145)..(145) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (146)..(146) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (147)..(147) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (148)..(148) <223> Variable amino acid that may or may not be present <400> 621 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Cys Xaa Ser Thr Xaa Arg Cys 1 5 10 15 Ile Pro Xaa Xaa Trp Xaa Cys Asp Gly Asp Xaa Asp Cys Glu Asp Xaa 20 25 30 Ser Asp Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 45 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 50 55 60 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa 65 70 75 80 Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Cys Xaa Ser Thr Xaa Arg Cys Ile Xaa Xaa 85 90 95 Xaa Trp Xaa Xaa Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Xaa Ser Asp Glu 100 105 110 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 115 120 125 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 130 135 140 Xaa Xaa Xaa Xaa 145 <210> 622 <211> 148 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ala or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(5) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Glu or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(20) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(37) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (41)..(41) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(44) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (45)..(45) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (46)..(46) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (47)..(47) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (48)..(48) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (49)..(49) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(50) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (51)..(51) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (52)..(52) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (53)..(53) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (54)..(54) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (55)..(55) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (56)..(56) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (57)..(57) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (58)..(58) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (59)..(59) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (60)..(60) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (61)..(61) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (62)..(62) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (63)..(63) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (64)..(64) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (65)..(65) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (66)..(66) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (67)..(67) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (68)..(68) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (69)..(69) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (70)..(70) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (71)..(71) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (72)..(72) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (73)..(73) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (78)..(79) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (80)..(80) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (81)..(82) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (83)..(83) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (84)..(84) <223> Glu or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (86)..(86) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (88)..(88) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (91)..(91) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (95)..(97) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (99)..(99) <223> Ile, Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (109)..(109) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (113)..(114) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (115)..(115) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (116)..(116) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (117)..(117) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (118)..(121) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (122)..(122) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (123)..(123) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (124)..(124) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (125)..(125) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (126)..(126) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (127)..(127) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (128)..(128) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (129)..(129) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (130)..(130) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (131)..(131) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (132)..(132) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (133)..(133) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (134)..(134) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (135)..(135) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (136)..(136) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (137)..(137) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (138)..(138) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (139)..(139) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (140)..(140) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (141)..(141) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (142)..(142) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (143)..(143) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (144)..(144) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (145)..(145) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (146)..(146) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (147)..(147) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (148)..(148) <223> Variable amino acid that may or may not be present <400> 622 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Cys Xaa Ser Thr Xaa Arg Cys 1 5 10 15 Ile Pro Xaa Xaa Trp Xaa Cys Asp Gly Asp Xaa Asp Cys Glu Asp Xaa 20 25 30 Ser Asp Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 45 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 50 55 60 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Gly Ser Cys Xaa Xaa Xaa 65 70 75 80 Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Cys Xaa Ser Thr Xaa Arg Cys Ile Xaa Xaa 85 90 95 Xaa Trp Xaa Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Xaa Ser Asp Glu 100 105 110 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 115 120 125 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 130 135 140 Xaa Xaa Xaa Xaa 145 <210> 623 <211> 148 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ala or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(5) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Asp or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Lys or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> Ala or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> 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Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (140)..(140) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (141)..(141) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (142)..(142) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (143)..(143) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (144)..(144) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (145)..(145) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (146)..(146) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (147)..(147) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (148)..(148) <223> Variable amino acid that may or may not be present <400> 625 Cys Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Glu Phe Xaa Cys Xaa Ser Thr Xaa Arg Cys 1 5 10 15 Ile Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Asp Gly Asp Xaa Asp Cys Glu Asp Xaa 20 25 30 Ser Asp Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 45 Xaa Xaa 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Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (145)..(145) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (146)..(146) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (147)..(147) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (148)..(148) <223> Variable amino acid that may or may not be present <400> 626 Cys Gly Ser Asp Xaa Xaa Glu Phe Gln Cys Lys Ser Thr Ser Arg Cys 1 5 10 15 Ile Pro Leu Thr Trp Arg Cys Asp Gly Asp Ser Asp Cys Glu Asp Ser 20 25 30 Ser Asp Glu Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Cys Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 45 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 50 55 60 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Gly Ser Cys Gln Xaa Xaa 65 70 75 80 Ser Xaa Xaa Gln Phe Gln Cys Xaa Ser Thr Gly Arg Cys Ile Pro Arg 85 90 95 Thr Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Ser Ser Asp Glu 100 105 110 Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Gln Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 115 120 125 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 130 135 140 Xaa Xaa Xaa Xaa 145 <210> 627 <211> 79 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Variable amino acid <400> 627 Cys Xaa Ala Xaa Gln Phe Thr Cys Asp Asn Gly Gln Cys Leu Pro Gln 1 5 10 15 Asn Trp Val Cys Asp Gly Glu Asn Asp Cys Pro Asp Xaa Ser Asp Glu 20 25 30 Lys Asn Cys Ala Pro His Thr Cys Pro Ser Gly Glu Phe Gln Cys Arg 35 40 45 Ser Thr Asn Arg Cys Ile Pro Glu Thr Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn 50 55 60 Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp Glu Glu Ser Cys Thr Pro Pro Thr 65 70 75 <210> 628 <211> 81 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 628 Cys Gln Pro Gly Glu Phe Thr Cys Asn Asn Gly Asn Cys Leu Pro Leu 1 5 10 15 Glu Trp Val Cys Asp Gly Glu Asn Asp 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Val <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(22) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(27) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(38) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (41)..(41) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(43) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (44)..(44) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (45)..(45) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (46)..(46) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (47)..(47) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (48)..(48) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (49)..(49) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(50) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (51)..(51) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (52)..(52) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (53)..(53) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (54)..(54) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (55)..(77) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (78)..(79) <223> Asp or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (80)..(81) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (82)..(82) <223> Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (83)..(85) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (86)..(86) <223> Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (88)..(94) <223> Variable amino acid <400> 642 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Gly Xaa Xaa Asp Cys Xaa Asp Xaa 20 25 30 Ser Asp Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 45 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 50 55 60 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 65 70 75 80 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 85 90 <210> 643 <211> 94 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(4) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Glu or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Variable 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(7)..(7) <223> Glu or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(16) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Ile, Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(22) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Ile, Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(39) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (41)..(42) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (44)..(44) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (45)..(45) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (46)..(46) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (47)..(47) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (48)..(48) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (49)..(49) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(50) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (51)..(51) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (52)..(52) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (53)..(53) <223> Variable amino acid that may or may 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Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (73)..(73) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (74)..(94) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (95)..(95) <223> Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (96)..(98) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (99)..(99) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (100)..(100) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (101)..(101) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (102)..(102) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (103)..(103) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (104)..(104) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (105)..(105) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (106)..(106) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (107)..(107) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (108)..(108) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (109)..(109) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (110)..(110) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (111)..(111) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (112)..(112) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (113)..(113) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (114)..(118) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (119)..(119) <223> Variable amino acid that may or may not be present <400> 666 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Cys Asp Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 45 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 50 55 60 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 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<220> <221> MOD_RES <222> (46)..(46) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (47)..(47) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (48)..(48) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (49)..(49) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(50) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (51)..(51) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (52)..(52) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (53)..(53) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (54)..(54) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (55)..(55) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (56)..(56) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (57)..(57) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (58)..(59) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (60)..(60) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (61)..(61) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (62)..(62) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (63)..(63) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (64)..(64) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (65)..(67) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (69)..(70) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (71)..(71) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (72)..(72) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (73)..(73) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (75)..(79) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (81)..(82) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (84)..(90) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES 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Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (109)..(109) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (110)..(110) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (111)..(111) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (112)..(112) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (113)..(113) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (114)..(115) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (117)..(118) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (119)..(119) <223> Variable amino acid that may or may not be present <400> 667 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Cys Asp Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Asp Cys Xaa Asp Xaa Ser Asp Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 45 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 50 55 60 Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa 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Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(5) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Glu or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(16) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Ile, Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(22) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Ile, Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Variable amino acid that may or may not be 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Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (109)..(109) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (110)..(110) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (111)..(111) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (112)..(112) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (113)..(113) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (118)..(118) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (119)..(119) <223> Variable amino acid that may or may not be present <400> 671 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Xaa Cys Asp Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Asp Cys Xaa Asp Xaa Ser Asp Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 45 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 50 55 60 Xaa Xaa Thr Cys Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Phe Gln Cys Arg Ser Thr 65 70 75 80 Asn Arg Cys Ile Pro Xaa Thr Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys 85 90 95 Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 100 105 110 Xaa Thr Pro Pro Thr Xaa Xaa 115 <210> 672 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(5) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Glu or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(16) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Ile, Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(22) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Asp or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (44)..(44) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (45)..(45) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (46)..(46) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (47)..(47) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (48)..(48) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (49)..(49) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(50) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (51)..(51) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (52)..(52) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (53)..(53) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (54)..(54) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (55)..(55) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (56)..(56) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (57)..(57) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (58)..(59) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (60)..(60) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (61)..(61) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (62)..(62) 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acid that may or may not be present <400> 672 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Phe Gln Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Trp Leu Cys Asp Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Asp Cys Xaa Asp Xaa Ser Asp Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 45 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 50 55 60 Xaa Xaa Thr Cys Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Phe Gln Cys Arg Ser Thr 65 70 75 80 Asn Arg Cys Ile Pro Glu Thr Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys 85 90 95 Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 100 105 110 Xaa Thr Pro Pro Thr Xaa Xaa 115 <210> 673 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(5) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Glu or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Variable amino acid <220> 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present <220> <221> MOD_RES <222> (100)..(100) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (101)..(101) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (102)..(102) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (103)..(103) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (104)..(104) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (105)..(105) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (106)..(106) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (107)..(107) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (108)..(108) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (109)..(109) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (110)..(110) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (111)..(111) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> 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MOD_RES <222> (2)..(5) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(21) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (31)..(31) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (44)..(44) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (45)..(45) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (46)..(46) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (47)..(47) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (48)..(48) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (49)..(49) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(50) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (51)..(51) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (52)..(52) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (53)..(53) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (54)..(54) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (55)..(55) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> 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<220> <221> MOD_RES <222> (98)..(98) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (99)..(99) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (100)..(100) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (101)..(101) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (102)..(102) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (103)..(103) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (104)..(104) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (105)..(105) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (106)..(106) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (107)..(107) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (108)..(108) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (109)..(109) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (110)..(110) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (111)..(111) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (112)..(112) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (113)..(113) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (118)..(118) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (119)..(119) <223> Variable amino acid that may or may not be present <400> 676 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Glu Phe Gln Cys Xaa Xaa Asn Gly Arg Xaa 1 5 10 15 Xaa Cys Ile Xaa Xaa Thr Trp Leu Cys Asp Gly Asp Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Asp Asp Cys Gly Asp Xaa Ser Asp Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 45 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 50 55 60 Xaa Xaa Thr Cys Pro Xaa Xaa Xaa Xaa Gly Phe Gln Cys Arg Ser Thr 65 70 75 80 Asn Arg Cys Ile Pro Glu Thr Trp Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys 85 90 95 Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 100 105 110 Xaa Thr Pro Pro Thr Xaa Xaa 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(4) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Glu or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(10) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Ile, Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(20) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(24) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(27) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (41)..(41) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (44)..(47) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (48)..(48) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (49)..(49) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (50)..(50) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (51)..(51) <223> Variable amino acid <220> 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polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(4) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Glu or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Lys, Gln or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(10) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Ile, Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(20) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (22)..(22) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (26)..(26) <223> Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (32)..(32) <223> Variable amino acid <220> <221> 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amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (62)..(62) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (63)..(63) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (64)..(64) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (65)..(65) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (66)..(66) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (67)..(67) <223> Variable amino acid that may or may not be present <400> 705 Cys Xaa Ser Xaa Gln Phe Xaa Cys Arg Xaa Thr Xaa Ile Cys Val Pro 1 5 10 15 Xaa Trp Trp Xaa Cys Asp Gly Val Pro Asp Cys Xaa Asp Xaa Ser Asp 20 25 30 Glu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 45 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 50 55 60 Xaa Xaa Xaa 65 <210> 706 <211> 67 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (25)..(25) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (28)..(28) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (30)..(30) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(35) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(37) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(38) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(40) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(45) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (46)..(46) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (47)..(47) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (48)..(48) 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 727 Cys Pro Pro Gly Glu Phe Gln Cys Gly Asn Gly Arg Cys Ile Ser Ala 1 5 10 15 Gly Trp Val Cys Asp Gly Glu Asn Asp Cys Val Asp Asp Ser Asp Glu 20 25 30 Lys Asp Cys Pro Ala Arg Thr 35 <210> 728 <211> 50 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 728 Cys Gly Ser Gly Glu Phe Gln Cys Ser Asn Gly Arg Cys Ile Ser Leu 1 5 10 15 Gly Trp Val Cys Asp Gly Glu Asp Asp Cys Pro Asp Gly Ser Asp Glu 20 25 30 Thr Asn Cys Gly Asp Ser His Ile Leu Pro Phe Ser Thr Pro Gly Pro 35 40 45 Ser Thr 50 <210> 729 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 729 Cys Pro Ala Asp Glu Phe Thr Cys Gly Asn Gly Arg Cys Ile Ser Pro 1 5 10 15 Ala Trp Val Cys Asp Gly Glu Pro Asp Cys Arg Asp Gly Ser Asp Glu 20 25 30 Ala Ala Val Cys Glu Thr His Thr 35 40 <210> 730 <211> 46 <212> PRT <213> Artificial Sequence 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(33)..(33) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(38) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(43) <223> Variable amino acid <400> 731 Cys Xaa Xaa Xaa Glu Phe Xaa Cys Xaa Asn Gly Arg Cys Ile Ser Xaa 1 5 10 15 Xaa Trp Xaa Cys Asp Gly Xaa Xaa Asp Cys Xaa Asp Xaa Ser Asp Glu 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 <210> 732 <211> 43 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(4) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(17) <223> Variable amino acid <220> 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(4) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(17) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Ile, Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Asp or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (24)..(24) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (27)..(27) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (29)..(29) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (33)..(33) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (34)..(34) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (35)..(35) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (36)..(36) <223> Variable amino acid that may or may not be present <220> <221> MOD_RES <222> (37)..(38) <223> Variable amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (40)..(43) <223> Variable amino acid 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Ser Asp Gly Cys Ile Ser Ala 1 5 10 15 Ser Leu Lys Cys Asn Gly Glu Tyr Asp Cys Ala Asp Gly Ser Asp Glu 20 25 30 Met Asp Cys 35 <210> 922 <211> 36 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 922 Cys Lys Glu Asp Gln Phe Arg Cys Lys Asn Lys Ala His Cys Ile Pro 1 5 10 15 Ile Arg Trp Leu Cys Asp Gly Ile His Asp Cys Val Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Glu Asn Cys 35 <210> 923 <211> 37 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 923 Cys Arg Ala Asp Glu Phe Leu Cys Asn Asn Ser Leu Cys Lys Leu His 1 5 10 15 Phe Trp Val Cys Asp Gly Glu Asp Asp Cys Gly Asp Asn Ser Asp Glu 20 25 30 Ala Pro Asp Met Cys 35 <210> 924 <211> 37 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 924 Cys Pro Ser Thr Arg Pro His Arg Cys Arg Asn Asn Arg Ile Cys Leu 1 5 10 15 Gln Ser Glu Gln Met Cys Asn Gly Ile Asp Glu Cys Gly Asp Asn Ser 20 25 30 Asp Glu Asp His Cys 35 <210> 925 <211> 35 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 925 Cys Lys Lys Asp Glu Phe Ala Cys Ser Asn Lys Lys Cys Ile Pro Met 1 5 10 15 Asp Leu Gln Cys Asp Arg Leu Asp Asp Cys Gly Asp Gly Ser Asp 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Asp Gly Val Leu Asp Cys Glu Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Glu Gly Cys 35 <210> 935 <211> 35 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 935 Cys Gly Pro Gly Gln Thr Pro Cys Glu Val Leu Gly Cys Val Glu Gln 1 5 10 15 Ala Gln Val Cys Asp Gly Arg Glu Asp Cys Leu Asp Gly Ser Asp Glu 20 25 30 Arg His Cys 35 <210> 936 <211> 35 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 936 Cys Ser Pro Ser Gln Leu Ser Cys Gly Ser Gly Glu Cys Leu Ser Ala 1 5 10 15 Glu Arg Arg Cys Asp Leu Arg Pro Asp Cys Gln Asp Gly Ser Asp Glu 20 25 30 Asp Gly Cys 35 <210> 937 <211> 33 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 937 Cys Lys Phe Thr Cys Thr Ser Gly Lys Cys Leu Tyr Leu Gly Ser Leu 1 5 10 15 Val Cys Asn Gln Gln Asn Asp Cys Gly Asp Asn Ser Asp Glu Glu Asn 20 25 30 Cys <210> 938 <211> 36 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 938 Cys Pro Pro Thr Lys Phe Gln Cys Arg Thr Ser Gly Leu Cys Val Pro 1 5 10 15 Leu Thr Trp Arg Cys Asp Arg Asp Leu Asp Cys Ser Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Glu Glu Cys 35 <210> 939 <211> 36 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 939 Cys Leu Ala Gly Glu Leu Arg Cys Thr Leu Ser Asp Asp Cys Ile Pro 1 5 10 15 Leu Thr Trp Arg Cys Asp Gly His Pro Asp Cys Pro Asp Ser Ser Asp 20 25 30 Glu Leu Gly Cys 35 <210> 940 <211> 36 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 940 Cys Ser Leu Gly Tyr Phe Pro Cys Gly Asn Ile Thr Lys Cys Leu Pro 1 5 10 15 Gln Leu Leu His Cys Asn Gly Val Asp Asp Cys Gly Asn Gln Ala Asp 20 25 30 Glu Asp Asn Cys 35 <210> 941 <211> 35 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 941 Cys Ala His Asp Glu Phe Arg Cys Asp Gln Leu Ile Cys Leu Leu Pro 1 5 10 15 Asp Ser Val Cys Asp Gly Phe Ala Asn Cys Ala Asp Gly Ser Asp Glu 20 25 30 Thr Asn Cys 35 <210> 942 <211> 34 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 942 Cys Gly Pro Ser Glu Leu Ser Cys Gln Ala Gly Gly Cys Lys Gly Val 1 5 10 15 Gln Trp Met Cys Asp Met Trp Arg Asp Cys Thr Asp Gly Ser Asp Asp 20 25 30 Asn Cys <210> 943 <211> 35 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 943 Cys Ser Arg Tyr His Phe Phe Cys Asp Asp Gly Cys Cys Ile Asp Ile 1 5 10 15 Thr Leu Ala Cys Asp Gly Val Gln Gln Cys Pro Asp Gly Ser Asp Glu 20 25 30 Asp Phe Cys 35 <210> 944 <211> 32 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 944 Cys Pro Gly Glu Phe Leu Cys Ser Val Asn Gly Leu Cys Val Pro Ala 1 5 10 15 Cys Asp Gly Val Lys Asp Cys Pro Asn Gly Leu Asp Glu Arg Asn Cys 20 25 30 <210> 945 <211> 35 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 945 Cys Arg Ala Thr Phe Gln Cys Lys Glu Asp Ser Thr Cys Ile Ser Leu 1 5 10 15 Pro Lys Val Cys Asp Gly Gln Pro Asp Cys Leu Asn Gly Ser Asp Glu 20 25 30 Glu Gln Cys 35 <210> 946 <211> 36 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 946 Cys Gly Thr Phe Thr Phe Gln Cys Glu Asp Arg Ser Cys Val Lys Lys 1 5 10 15 Pro Asn Pro Gln Cys Asp Gly Arg Pro Asp Cys Arg Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Glu His Cys 35 <210> 947 <211> 36 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 947 Cys Gln Lys Gly Tyr Phe Pro Cys Gly Asn Leu Thr Lys Cys Leu Pro 1 5 10 15 Arg Ala Phe His Cys Asp Gly Lys Asp Asp Cys Gly Asn Gly Ala Asp 20 25 30 Glu Glu Asn Cys 35 <210> 948 <211> 35 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 948 Cys Ser Thr Ala Arg Tyr His Cys Lys Asn Gly Leu Cys Ile Asp Lys 1 5 10 15 Ser Phe Ile Cys Asp Gly Gln Asn Asn Cys Gln Asp Asn Ser Asp Glu 20 25 30 Glu Ser Cys 35 <210> 949 <211> 36 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 949 Cys Gly Pro Thr Phe Phe Pro Cys Ala Ser Gly Ile His Cys Ile Ile 1 5 10 15 Gly Arg Phe Arg Cys Asn Gly Phe Glu Asp Cys Pro Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Glu Asn Cys 35 <210> 950 <211> 36 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 950 Cys Asn Ile Pro Gly Asn Phe Met Cys Ser Asn Gly Arg Cys Ile Pro 1 5 10 15 Gly Ala Trp Gln Cys Asp Gly Leu Pro Asp Cys Phe Asp Lys Ser Asp 20 25 30 Glu Lys Glu Cys 35 <210> 951 <211> 38 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 951 Cys Ala Leu Asp Gln Phe Leu Cys Trp Asn Gly Arg Cys Ile Gly Gln 1 5 10 15 Arg Lys Leu Cys Asn Gly Val Asn Asp Cys Gly Asp Asn Ser Asp Glu 20 25 30 Ser Pro Gln Gln Asn Cys 35 <210> 952 <211> 34 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 952 Cys Glu Glu Asp Glu Phe Pro Cys Gln Asn Gly Tyr Cys Ile Arg Ser 1 5 10 15 Leu Trp His Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Gly Asp Asn Ser Asp Glu 20 25 30 Gln Cys <210> 953 <211> 35 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 953 Cys Arg Ser Gly Glu Phe Met Cys Asp Ser Gly Leu Cys Ile Asn Ala 1 5 10 15 Gly Trp Arg Cys Asp Gly Asp Ala Asp Cys Asp Asp Gln Ser Asp Glu 20 25 30 Arg Asn Cys 35 <210> 954 <211> 35 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 954 Cys Thr Ala Glu Gln Phe Arg Cys His Ser Gly Arg Cys Val Arg Leu 1 5 10 15 Ser Trp Arg Cys Asp Gly Glu Asp Asp Cys Ala Asp Asn Ser Asp Glu 20 25 30 Glu Asn Cys 35 <210> 955 <211> 35 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 955 Cys Ser Pro Leu Asp Phe His Cys Asp Asn Gly Lys Cys Ile Arg Arg 1 5 10 15 Ser Trp Val Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Glu Asp Asp Ser Asp Glu 20 25 30 Gln Asp Cys 35 <210> 956 <211> 35 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 956 Cys Asn Leu Glu Glu Phe Gln Cys Ala Tyr Gly Arg Cys Ile Leu Asp 1 5 10 15 Ile Tyr His Cys Asp Gly Asp Asp Asp Cys Gly Asp Trp Ser Asp Glu 20 25 30 Ser Asp Cys 35 <210> 957 <211> 35 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 957 Cys Ser Asp Lys Glu Phe Arg Cys Ser Asp Gly Ser Cys Ile Ala Glu 1 5 10 15 His Trp Tyr Cys Asp Gly Asp Thr Asp Cys Lys Asp Gly Ser Asp Glu 20 25 30 Glu Asn Cys 35 <210> 958 <211> 40 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 958 Cys Gly Arg Ser His Phe Thr Cys Ala Val Ser Ala Leu Gly Glu Cys 1 5 10 15 Thr Cys Ile Pro Ala Gln Trp Gln Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Gly 20 25 30 Asp His Ser Asp Glu Asp Gly Cys 35 40 <210> 959 <211> 35 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 959 Cys Leu Gln Glu Glu Phe Gln Cys Leu Asn His Arg Cys Val Ser Ala 1 5 10 15 Val Gln Arg Cys Asp Gly Val Asp Ala Cys Gly Asp Gly Ser Asp Glu 20 25 30 Ala Gly Cys 35 <210> 960 <211> 41 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 960 Cys Pro Pro Gly His Phe Pro Cys Gly Ala Ala Gly Thr Ser Gly Ala 1 5 10 15 Thr Ala Cys Tyr Leu Pro Ala Asp Arg Cys Asn Tyr Gln Thr Phe Cys 20 25 30 Ala Asp Gly Ala Asp Glu Arg Arg Cys 35 40 <210> 961 <211> 35 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 961 Cys Gln Pro Gly Asn Phe Arg Cys Arg Asp Glu Lys Cys Val Tyr Glu 1 5 10 15 Thr Trp Val Cys Asp 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sapiens <400> 966 Cys Pro Gly Asn Ser Phe Ser Cys Gly Asn Ser Gln Cys Val Thr Lys 1 5 10 15 Val Asn Pro Glu Cys Asp Asp Gln Glu Asp Cys Ser Asp Gly Ser Asp 20 25 30 Glu Ala His Cys 35 <210> 967 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic 6xHis tag <400> 967 His His His His His His 1 5

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  34. c-MET 에 결합하는 적어도 하나의 단량체 도메인을 포함하는 분리된 폴리펩티드
    여기에서, 적어도 하나의 단량체 도메인은 다음의 아미노산 서열 로 구성된다
    CQPNEFQCHSTGRCIPASWLCDGDNDCEDSSDESPANCATPTHT (SEQ ID NO: 389).
  35. 제 34 항에 있어서, c-MET 에 결합하는 적어도 두 개의 단량체 도메인을 포함함을 특징으로 하는 폴리펩티드
    여기에서, 적어도 두 개의 단량체 도메인 각각은 SEQ ID NO: 389 의 아미노산 서열로 구성된다.
  36. 제 34 항에 있어서, c-MET 에 결합하는 적어도 세 개의 단량체 도메인을 포함함을 특징으로 하는 폴리펩티드
    여기에서, 각각의 단량체 도메인은 SEQ ID NO: 389 의 아미노산 서열로 구성된다.
  37. 제 34 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리펩티드가 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 더 포함함을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  38. 제 34 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항의 폴리펩티드를 코드하는 폴리누클레오티드.
  39. 제 34 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항의 폴리펩티드를 포함하는, c-MET 및 HGF 중 하나 또는 둘 다를 발현하는 암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  40. 제 39 항에 있어서, 암은 췌장암, 중피종, 골수종, 두경부암, 폐암(NSCLC), 난소암, 유방암, 전립선암, 결장암, 교모세포종, 골육종, 방광암, 자궁경부암, 대장암, 식도암, 위암, 신장암, 간암, 폐암, 비인두암, 담낭암, 갑상선암, 활막육종, 횡문근육종(rhabdomosarcoma), MFH/섬유종, 카포시육종, 다발성 골수종, 림프종, 성인 T-세포 백혈병, 별아교세포종, 흑색종 및 빌름스종양(Wilm's tumor) 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  41. 제 39 항에 있어서, 조성물을 c-MET 및 HGF 중 하나 또는 둘 다를 발현하는 암을 앓고 있는 피검체에게 근육내, 피내, 진피하(subdermally), 피하(subcutaneously), 경구, 복강내, 뇌척수강내, 정맥내, 질내 또는 직장내로 투여하거나, 체내의 기타 공동(cavity)에 공급하거나, 또는 흡입에 의해 투여함을 특징으로 하는 조성물.
  42. 제 41 항에 있어서, 피검체는 포유동물임을 특징으로 하는 조성물.
  43. 제 42 항에 있어서, 포유동물은 인간임을 특징으로 하는 조성물.
  44. 제 39 항에 있어서, 조성물을 추가의 치료물질(therapeutic entity)과 결합하여 투여함을 특징으로 하는 조성물.
  45. 제 44 항에 있어서, 추가의 치료물질은 생물학적 물질(biologic entity) 및 화학요법 물질(chemotherapeutic entity) 중에서 선택한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  46. 제 37 항의 폴리펩티드를 포함하는, c-MET 및 HGF 중 하나 또는 둘 다를 발현하는 암을 치료하기 위한 약학적 조성물.
  47. SEQ ID NO: 389 의 아미노산으로 구성된, c-MET 에 결합하는 분리된 폴리펩티드.
  48. 제 47 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 더 포함함을 특징으로 하는 폴리펩티드.
  49. SEQ ID NO: 389 의 아미노산 1 내지 38 로 구성된, c-MET 에 결합하는 분리된 폴리펩티드.
  50. 제 49 항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 더 포함함을 특징으로 하는 폴리펩티드.
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