KR101092150B1 - 사포겐-3-온의 입체특이적 환원 - Google Patents

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Abstract

본 발명에서는 3-케토,5β-H 스테로이드성 사포게닌을 입체장애있는 유기보란 또는 유기-알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시킴으로써 스테로이드성 사포게닌 또는 그것의 유도체를 입체 특이적으로 제조하는 방법이 제공된다. 3β-히드록시,5β-H 스테로이드성 사포게닌 또는 그것의 유도체는 3-케토,5β-H 스테로이드성 사포게닌을 환원제로서 비교적 고도로 입체장애있는 유기보란 시약을 사용하여 환원시키거나 또는 3α-히드록시,5β-H 스테로이드성 사포게닌 또는 그것의 유도체의 S N 2 전환에 의해 제조될 수 있다. 유기-알루미늄 하이드라이드가 3α,5β-H 스테로이드성 사포게닌 또는 그것의 유도체를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 쉽게 활용할 수 있거나 또는 쉽게 제조할 수 있는 출발 물질(예컨대 디오스게닌으로부터 제조될 수 있는 디오스게논)로부터 유래되는 사르사사포게닌, 에피사르사사포게닌, 스밀라게닌, 에피스밀라게닌 및 그것들의 에스테르와 같은 유용한 스테로이드성 사포게닌에 다다르기 위한 편리한 경로를 제공한다.

Description

사포겐-3-온의 입체특이적 환원{STEREOSPECIFIC REDUCTION OF SAPOGEN-3-ONES}
본 발명은 3-히드록시-5β-H-스테로이드성 사포게닌 및 이의 유도체의 입체특이적 합성에 관한 것이다.
특정 사포게닌과 그것의 유도체들(보다 구체적으로 5β 수소 원자를 포함하고 있는 사포게닌들, 보다 더 구체적으로는 3-히드록시기와 5β-수소 원자를 가지고 있는 화합물, 예를 들면, 사르사사포게닌, 에피사르사사포게닌, 스밀라게닌 및 에피스밀라게닌)을 인지 장애 및 다른 질환의 치료에 사용할 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 활성에 대해서는 예를 들면 PCT 공개공보 WO-99/48482, WO-99/48507, WO-01/49703, WO-02/079221 및 WO-01/23406에 설명되어 있으며, 본원에서는 상기 특허공보를 참고문헌으로 인용한다. 본원에서 사용된 고리 시스템과 탄소 위치에 대한 명명체계는 이러한 선행 특허공보에 사용된 것과 같다.
어떤 참고문헌에는 3-히드록시 스테로이드와 3-히드록시 스테로이드성 사포게닌의 합성 방법이 설명되어 있다. 예를 들어 상응하는 3-케토-5α-H 스테로이드로부터 3β-히드록시-5α-H 스테로이드를 합성하는 것은 테트라히드로푸란과 메탄올 중에서 나트륨 보로하이드라이드를 사용하거나 또는 디에틸 에테르 중에서 수소화 리튬 알루미늄을 사용함으로써 이루어질 수 있다(Helv. Chim. Acta, 66, 192-217(1983)).
본원에서 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 제 3,875,195(1975)호에는 3-케토-5β-H 스테로이드가 일정 압력하에 라니 니켈과 수소가 들어있는 저급 카르복실산 중에서 3β-히드록시-5β-H 스테로이드로 촉매 환원되는 것이 설명되어 있다. 이들 연구자들은 미어바인-폰도르프-벌리(Meerwein-Ponndorf-Verley; MPV) 환원이 동일한 양의 3α- 와 3β-히드록시 스테로이드의 혼합물을 생성한다는 것을 밝혀내었다. 그런 혼합물의 분리는 어려운 것으로 보고되어 있다.
통상 셀렉트라이드(Selectrides)®로 알려져 있는, 고도로 입체장애있는(hindered) 트리알킬보로하이드라이드 환원제류가 소개된 이래로, 1970년대 초기(Brown et al., J. Am. Chem. Soc. 94, 7159-7161(1972))부터, 이러한 환원제를 특정한 스테롤 합성 방법에 적용하고 있는 많은 출판물이 발행되어 왔다. 예를 들면, 본원에서 참조로 통합되고 있는 다음과 같은 문헌들: Steroids, 36, 299-303(1980), Steroids, 45,39-51(1985), J Chem. Soc. Commun. 1239-1240(1982), Tetrahedron, 40, 851-854(1984), Helv. Chim. Acta, 66, 192-217(1983), 미국 특허 제 6,150,336호(2000), 및 Tetrahedron, 45, 3717-3730(1989)에는, 특정의 3-케토-5β 및 3-케토-5α 스테로이드에서 각각의 3β-OH, 5β-H 및 3α-OH, 5α-H 스테롤로의 입체특이적 셀렉트라이드 환원이 기재되어 있다.
스테로이드성 사포게닌과 관련하여, 당해 기술 분야에는 이소프로필 알코올 중에서 알루미늄 이소프로폭시드로 스밀라게논을 환원함으로써, 즉 MPV 환원에 의해 스밀라게닌을 합성하는 것이 설명되어 있다(Marker et al, J. Amer. Chem. Soc., 62, 2525(1940)). 마커(Marker)는 사르사사포게논의 MPV 환원이 사르사사포게닌과 에피사르사사포게닌의 혼합물을 생성한다고 보고하였다(Marker and Rohrmann, J. Amer. Chem. Soc., 61, 943(1939)). 본원에서는 상기 문헌을 참고문헌으로 인용한다.
당해 기술분야에는 또한 특정한 촉매적 수소화 반응이 보고되어 있는데, 예를 들면 2 %의 염산을 함유하고 있는 빙초산 중의 아담스 촉매(산화 백금(IV)) 상에서 수소화를 이용한 티고게논으로부터 에피티고게닌의 블룬덴 제법(Blunden's preparation)을 예로 들 수 있다(J. Nat. Prod. 42, 478-482(1979); Onderstepoort J. Vet. Res., 61, 351-359(1994)). 마커는 에탄올 중의 아담스 촉매를 사용하여 사르사사포게논을 수소화하면 에피사르사사포게닌이 얻어진다고 보고하였다(Marker and Rohrmann, J. Amer. Chem. Soc., 61, 943(1939)). 문헌에는 또한 나트륨 보로하이드라이드 환원 반응이 보고되어 있는데, 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 사르사사포게논으로부터 에피사르사사포게닌을 마일즈 반응으로 제조하는 것이 그 예이다(J. Agric. Food Chem., 41, 914-917(1993)). 또한 리튬 알루미늄 하이드라이드 환원, 예컨대 스밀라게논으로부터 에피스밀라게닌의 제라씨(Djerassi) 제법(J. Am. Chem. Soc., 74, 422-424,(1952)) 및 사르사사포게논으로부터 에피사르사사포게닌의 라이지(Laiji) 제법(Steroids, 58, 387-389(1993))이 당해 기술 분야에 보고되었다. 본원에서는 상기 문헌을 참고문헌으로 인용한다.
한편 본원에서 참고문헌으로 인용하고 있는 미국 특허 제 5,703,052호(1997), 5,807,834호(1998) 및 5,939,398호(1999)에는 저온에서 K-셀렉트라이드®를 사용하여 3α-히드록시-5α-H 사포게닌을 합성하는 방법이 기재되어 있다.
또 PCT 공개공보 WO-02/079221호(2002. 10. 10. 공개)의 실시예 6에는 리튬 트리-tert-부톡시알루미노하이드라이드를 사용하여 사르사사포게논을 환원함으로써 에피사르사사포게닌을 합성하는 것이 기재되어 있다. 그러나 이 공개문헌은 모든 나라에서 선행 기술은 아니다.
본 발명은 상기 PCT 공개공보 WO-99/48482호, WO-99/48507호, WO-01/49703호, WO-02/079221호 및 WO-01/23406호에서 정의되고 설명된 3-히드록시-5β-수소 스테로이드성 사포게닌, 보다 바람직하게는 3β-히드록시, 5β-H-사포게닌 및 이의 유도체, 예컨대 상응하는 사포닌 및 생리적으로 허용될 수 있는 다른 형태, 예를 들어 전구 약물로 작용할 수 있는 염 및 에스테르의 개선된 입체특이적 합성 방법을 제공하고자 한다.
가장 바람직한 구체예에서 본 발명은 사르사사포게닌, 스밀라게닌, 에피사르사사포게닌, 에피스밀라게닌 및 이들의 전구약물 및 생리적으로 허용될 수 있는 다른 형태의 효과적인 입체특이적 합성 방법을 제공하는 것을 목표로 한다.
본 발명은 첫 번째 측면으로 3-히드록시-5β-H 스테로이드성 사포게닌 또는 그것의 유도체를 입체특이적으로 제조하는 방법을 제공하는데, 그 방법은 3-케토-5β-H 스테로이드성 사포게닌을 입체장애있는 유기보란 또는 유기-알루미늄 하이드라이드를 포함하고 있는 환원제를 사용하여 환원하는 것을 포함한다.
3-히드록시-5β-H 스테로이드성 사포게닌은 처음에 상기 입체특이적 환원에 의해 형성된 후, 예를 들면, 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 유도체화 기술을 이용함으로써 원하는 유도체 형태로 전환될 수 있다. 상기 전환은 동일반응계내에서(in situ) 또는 상이한 반응 시스템에서 일어날 수 있으며, 환원과 동시에 또는 환원에 뒤이어 일어날 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "입체장애있는 유기보란"은 특히 알칼리 금속 트리-알킬 또는 트리-아릴 보로하이드라이드 환원제, 예를 들면 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드, 리튬 트리시아밀보로하이드라이드 또는 리튬 트리페닐보로하이드라이드, 또는 상기 리튬이 칼륨이나 나트륨에 의해 대체된 상응하는 환원제를 말한다. 알킬기는 바람직하게는 1 내지 7개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유한다. 아릴기는 바람직하게는 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유하며 알킬이 치환될 수 있다. 이러한 환원제는 때로 집합적으로 "셀렉트라이드" 환원제로서 언급되기도 하는데, 그럼에도 불구하고 본원에서 사용되는 용어 "셀렉트라이드"는 본 발명을 임의의 특정 제조업체나 공급원으로부터 얻어지는 환원제에 한정시키려는 의도는 아니며, 모든 제조업체나 공급원으로부터 얻어진 그런 환원제가 사용될 수 있다. 보다 상세한 논의를 위하여, 다음 문헌을 참조하라("Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis", by J. Seyden-Penne(VCH Publishers, Inc.)). 본 발명에 사용하기에 바람직한 입체장애있는 유기보란은 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드(L-셀렉트라이드), 칼륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드(K-셀렉트라이드), 나트륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드(N-셀렉트라이드), 리튬 트리시아밀보로하이드라이드(LS-셀렉트라이드), 칼륨 트리시아밀보로하이드라이드(KS-셀렉트라이드), 칼륨 트리페닐보로하이드라이드 및 리튬 트리페닐보로하이드라이드이다.
본원에서 사용되는 용어 "유기-알루미늄 하이드라이드"는 특히 알루미늄 및 하이드라이드 부분과 유기 기(예컨대 1 내지 7개의 탄소 원자를 적절하게 함유하고 있는 알킬 또는 알콕시)를 함유하고 있는 모든 환원제를 말하는 것으로, 예컨대 나트륨 비스-(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(Red-Al®), 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL) 또는 리튬 트리-tert-부톡시알루미노하이드라이드(LTBA)이다. 보다 상세한 설명에 대해서는 이하 문헌을 참고할 수 있다("Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis", by J. Seyden-Penne(VCH Publishers, Inc.)). 본 발명에 사용하기에 바람직한 유기-알루미늄 하이드라이드는 Red-Al, DIBAL 및 LTBA이다.
본원에서 사포게닌과 관련하여 사용된 용어 "유도체"는 특히 상응하는 사포닌 및 생리적으로 허용될 수 있는 다른 형태, 예컨대 전구 약물로서 작용할 수 있는 염과 에스테르를 말한다. 사포게닌과 그것의 유도체는 당해 기술분야에 잘 알려져 있는 반응에 의해 쉽게 상호 전환될 수 있다. 사포게닌의 유도체 형태는 분자의 하나 또는 그 이상의 원하는 어떤 위치에서든지 유도체화된 기를 지닐 수 있다. 예를 들어 사포닌과 에스테르 유도체는 A 고리의 3-위치에 유도체화된 기를 지닐 수 있다. 본원에서 사용된 표현 "사포게닌"은 문맥에서 그 반대되는 뜻으로 드러나지 않는 한 그것의 모든 유도체 형태를 포함하는 것으로 취급되어야 한다.
아래에서 논의되는 본 발명의 세 번째 측면과 관련하여, 본원에서 사용되는 용어 "유도체"는 추가로 해당 반응에 사용할 수 있는, 사포게닌의 활성화된 유도체를 의미한다.
환원제의 적절한 선택에 의해서, 방법은 3α-히드록시, 5β-H 및 3β-히드록시, 5β-H 사포게닌 및 이의 유도체를 실질적으로 또는 최소한 입체 이성질적으로 우세하게 순수한 형태로, 상업적으로 이용하기 쉽거나 쉽게 제조된 출발 물질로부터, 대체로 이성질체 혼합물을 어렵게 분리할 필요 없이 양호하거나 우수한 전체 수율(즉, 약 80% 이상의 전환률)로 제조하는 것이 가능해진다.
이전에는 입체장애있는 유기보란 또는 유기-알루미노 하이드라이드 환원제의 사용이 3-케토-5β-H 스테로이드성 사포게닌에 적용되지 않았었다. 본원에서 참고문헌으로 인용되고 있는 제법으로써 에피사르사사포게닌을 제조하기 위한 마일즈의 제법(J. Agric. Food Chem., 41, 914-917(1993))은 이 방법이 보고되었을 당시 보다 선택적인 제제인 LTBA가 공지되어 있었음에도 불구하고 환원제로서 나트륨 보로하이드라이드를 사용하였다.
환원제가 상대적으로 고도로 입체장애있는 유기보란(약 2개 이상의 탄소 원자를 지니는 유기 기)인 경우에 얻어진 사포게닌은 우세하게 3β-히드록시, 5β-H 사포게닌일 것이다.
환원제가 상대적으로 덜 입체장애있는 유기보란(약 2개 이하의 탄소 원자를 지니는 유기 기)인 경우, 얻어진 사포게닌은 우세하게 3α-히드록시, 5β-H 사포게닌일 것이다.
환원제가 유기-알루미늄 하이드라이드인 경우 얻어진 사포게닌은 우세하게 3α-히드록시, 5β-H 사포게닌일 수 있다.
3-케토, 5β-H 사포게닌이라는 표현은 본원에서 편의를 위해서 사용되는 것으로, 환원 반응에 대한 출발 물질을 말하며, 반드시 분자의 다른 부분, 예컨대 A 고리 바깥에 케토기가 없거나 포화될 필요는 없지만, 필요하다면 분자의 다른 부분에 존재하는 임의의 바람직하지 않은 반응성 부위가 적절하게 보호되어야 한다. 3-케토, 5β-H 사포게닌 출발 물질은 A 고리의 3 위치 이외의 분자의 부분에서 원하는 최종 생성물과 다를 수 있지만, 이 경우 필요한 전환(들)은 당해 기술분야에 공지되어 있는 방식으로 원하는 최종 생성물을 유도할 수 있는 전체 합성 경로의 일부분으로서 수행될 것이다.
3-케토,5β-H 스테로이드성 사포게닌 출발 물질은 상응하는 3-OH 사포게닌의 산화에 의해 적절하게 제조될 수 있다. 예를 들면, 사르사사포게논은 마일즈(Miles)(J Agric. Food Chem., 41, 914-917(1993))에 의해 설명된 것과 같은 이크롬산 피리디늄을 사용한 산화에 의해서, 블룬덴(J. Nat. Prod., 42, 478-482(1979))에 의해서 및 WO-98/07741에 설명된 것과 같은 존스 산화(Jones oxidation)에 의해서 제조되었다. 본원에서는 상기 문헌을 참고문헌으로 인용한다. 스밀라게논은 α,β 불포화 케톤의 이중 결합의 환원을 이용하여 디오스게논(그것 자체는 디오스게닌의 산화에 의해 제조된다)으로부터 제조되었다 [Marker et al., J Am. Chem. Soc. 2525(1940), Irismetov & Goryaev, Izv. Akad. Nauk Kaz. SSR, Ser. Khim., 2, 47-52(1981)].
본 발명의 바람직한 구체예에서 3-케토, 5β-H 스테로이드성 사포게닌 출발 물질은 상응하는 △4,3-케토 스테로이드성 사포게닌, 예를 들면, 디오스게논의 불균일 촉매 수소화에 의해 제조된다. 불균일 촉매 수소화는 △4,3-케토 스테로이드성 사포게닌을 우선적으로 상응하는 5β-H 3-케톤 생성물, 예를 들면, 스밀라게논으로 전환시키고, 그것은 계속해서 본 발명의 첫 번째 측면에 따라 환원된다.
불균일 촉매 수소화는 유기 용매 중에서 수소와 팔라듐 촉매를 사용하여 적절하게 수행될 수 있다. 팔라듐 촉매는 바람직하게는, 예컨대, 황산 바륨, 탄산 칼슘, 그래파이트 또는 탄소와 같은 지지체 상에 존재한다. 팔라듐은 바람직하게는 예비-환원된 형태로 사용된다.
디오스게논이 출발 물질이고 촉매 수소화에 이어 스밀라게논의 환원이 입체장애있는 유기보란 환원제를 사용하여 이루어지는 경우에, 얻어지는 생성물은 스밀라게닌이다.
디오스게논이 출발 물질이고 촉매 수소화에 이어 유기-알루미노 하이드라이드 환원제를 사용하여 스밀라게논의 환원이 이루어지는 경우에, 얻어지는 생성물은 에피스밀라게닌이다.
본 발명은 두 번째 측면으로 3α-히드록시-5β-H 스테로이드성 사포게닌과 그것의 유도체를 3β-히드록시-5β-H 스테로이드성 사포게닌과 그것의 유도체로 전환시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 입체반전(inversion)과 함께 친핵성 치환이 일어나기 쉬운 조건하에서 3α-히드록시-5β-H 스테로이드성 사포게닌의 3-히드록시 활성화된 유도체를 친핵제와 접촉시키며, 이 때 필요에 따라, 계속해서 3-치환기를 선택적으로 조정하는 것을 포함한다.
반응은 필요한 입체반전 생성물을 유도하기 위해 SN2 메카니즘을 경유하여 진행될 것이다. 구체적으로 언급할 수 있는 한 가지 반응 프로토콜은 미쯔노부 반응이다(Hughes, Organic Reactions, 42, 337-400(1992)). 그런 프로토콜이 사포게닌에 적용될 때, 3-OH 사포게닌이 그것의 3-히드록시 활성화된 형태를 경유하여 3-위치에서 입체반전이 일어난 상응하는 3-에스테르로 전환된다. 이 때 사용되는 시약은 원하는 에스테르에 따라 디알킬아조디카르복실레이트, 트리아릴포스핀 및 적절한 유기 산 또는 그것의 염이다. 용어 "알킬"은 바람직하게는 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 알킬기를 말한다. 용어 "아릴"은 바람직하게는 6 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 아릴기를 말하고, 그런 아릴기는 임의로 알킬-치환될 수 있다.
대안적인 반응 프로토콜은 친핵성 치환에 참여할 수 있는 사포게닌의 활성화된 유도체, 예를 들면, 3-O 위치에서 유기 술폰화된 유도체, 예컨대, 3-메실레이트 또는 3-토실레이트 유도체의 초기 제조를 포함할 것이다.
본 발명의 두 번째 측면에 따라 상기 반응에 사용된 유기산이 바람직하지 않게 반응에 관련될 수 있는 아미노기와 같은 기를 포함하는 경우에는, 그러한 기는 적절하게 종래 방식으로 보호될 것이다.
전체적으로 본다면, 본 발명은 쉽게 활용할 수 있는 물질, 예컨대, 디오스게닌으로부터 입체 화학을 조절하기 위해 선택적인 환원 반응을 사용하여 유용한 스테로이드성 사포게닌, 예컨대, 스밀라게닌 또는 에피스밀라게닌을 합성하기 위한 방법을 제공하며, 아래의 개략도 1에 이러한 특정 화합물이 도시되어 있다:
Figure 112005022393413-pct00001
본 발명의 방법은 3-히드록시 5β-H 스테로이드성 사포게닌, 예컨대, 사르사사포게닌, 스밀라게닌, 에피사르사사포게닌 및 에피스밀라게닌 및 그것들의 유도체의 제조에 사용될 수 있다. 사포게닌의 전구약물 및 생리적으로 허용될 수 있는 다른 형태들도 아래에서 상세하게 설명되는 것과 같이 종래 방식대로 3-OH 화합물로부터 제조될 수 있다.
사포게닌 최종 생성물
본 발명의 방법은 바람직하게는 하기 일반식의 화합물로부터 선택된 사포게닌 최종 생성물을 제조하기 위해 사용된다:
Figure 112005022393413-pct00002
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 서로 독립적이고, H, C1-4 알킬, OH, 또는 OR이며(여기서, R은 C6-12 아릴 또는 C1-4 알킬이다), 또는 R5와 R6은 함께 =O(카르보닐) 또는 보호된 카르보닐기를 나타낼 수 있고,
탄소 중심 3(즉, R10 기가 부착되어 있는 A 고리 탄소)에서 입체 화학은 R 또는 S 중 어느 하나이며,
R10은 OH, O-연결된 당 기 또는 임의의 유기 에스테르 기(지방족 및 아미노 산 에스테르를 포함한다)일 수 있다.
상기 식에서 관용적으로 사용되는 쐐기모양 및 선을 사용하여 도시한 부분과 본 발명의 특징적인 입체특이성이 존재하는 부분을 제외하고는, 상기 식에서 입체 화학은 명시되지 않으며, 모든 입체 이성질체와 이성질체 혼합물이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "생리적으로 허용될 수 있는 전구약물"은 합리적인 의학 판정의 범주 내에서 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응 등을 일으키지 않으면서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉으로 사용하기에 적당하고, 타당한 유익/위험률이 균형이 잡혀 있으며, 그것의 의도된 용도에 효과적인, 본 발명에 따라 유용한 화합물의 전구 약물뿐만 아니라, 가능하다면, 본 발명의 화합물의 양쪽성이온(zwibitterion) 형태를 말한다. 용어 "전구약물"은 생체 내에서, 예컨대 혈액내에서의 가수분해에 의하여 쉽게 변형되어 상기 일반식의 모(parent) 화합물이 얻어지는 화합물을 의미한다. 전구 약물에 대한 전반적인 설명은 본원에서 참고문헌으로 인용되는 다음 문헌들을 참조할 수 있다: Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985; Methods in Enzymology, K. Widder et al., Ed., Academic Press, 42, p.309-396, 1985; A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Ed., Chapter 5; Design and Applications of Prodrugs, p.113-193, 1991; Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgaard, 8, p.1-38(1992); Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, p.285(1988); Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al., 32, p.692(1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche, Ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1978).
용어 "생리적으로 허용될 수 있는 염"은 상대적으로 비독성인, 본 발명의 화합물의 무기 및 유기 산 부가염, 및 염기 부가염을 말한다. 이들 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 동일반응계내에서 제조되거나 또는 정제된 화합물을 별도로 반응시킴으로써 제조된다(S. M. Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 66: p.1-19(1977)). 본원에서는 상기 문헌을 참고문헌으로 인용한다.
본원에서 사용되는 용어 "유기 에스테르"는 R10이 OH인 화합물이 에스테르-형성 유기산 또는 그것의 활성화된 유도체와 반응됨으로써 형성될 수 있는 모든 에스테르를 말한다. 유기산은 예를 들면 지방족 카르복실산 또는 아미노산일 수 있다. 이로 제한하는 것은 아니지만 유기 에스테르기는 다음과 같은 것들로부터 선택될 수 있다: 카틸레이트(에톡시카르보닐옥시), 아세테이트, 숙신산염, 프로피온산염, n-부티르산염, i-부티르산염, 발레르산염, 이소발레르산염, n-카프로산염, 이소-카프로산염, 디에틸아세테이트, 옥탄산염, 데칸산염, 라우르산염, 미리스트산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 벤조산염, 페닐아세테이트, 페닐프로피온산염, 신남산염, 프탈릴, 글리신산염, 알라닌산염, 발린산염, 페닐알라닌산염, 이소로이신산염, 메티오닌산염, 아르기닌산염, 아스파르트산염, 시스테인산염, 글루타민산염, 히스티딘산염, 라이신산염, 프롤린산염, 세린산염, 트레오닌산염, 트립토판산염, 티로신산염, 푸메르산염, 말레산염, 치환된 지방족, 예컨대 클로로아세테이트, 메톡시아세테이트, 보호된 아미노산 에스테르기, 예컨대 Boc-아미노글린신산염(Boc=t-부톡시카르보닐), Boc-아미노발린산염, CBZ-아미노글리신산염(CBZ=벤질옥시카르보닐), CBZ-아미노알린산염, 및 치환된 방향족 에스테르기, 예컨대 p-브로모벤조일옥시, m-브로모벤조일옥시, p-메톡시벤조일옥시, 클로로벤조산염, 에컨대 p-클로로벤조일옥시, 디클로로벤조산염, 예컨대 2,4-디클로로벤조일옥시, 니트로벤조산염, 예컨대, p-니트로벤조일옥시 또는 3,5-디니트로벤조일옥시 등.
본원에서 사용되는 용어 "당"은 구체적으로 모노-, 디- 또는 트리-사카라이드, 및 그것의 아실화된 형태를 말한다. 이로 제한하는 것은 아니지만, 그러한 당은 예를 들면 바람직하게는 α 또는 β 아노머(anomer)중 어느 하나로서 고리화된 푸라노스 또는 피라노스 형태로 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지고, D 또는 L 광학 이성(isomerism)을 가지는 모노 알도스 또는 케토스일 수 있다. 적당한 당의 실례로는 글루코스, 만노스, 프룩토스, 갈락토스, 말토스, 셀로비오스, 수크로스, 람노스, 크실로스, 아라비노스, 푸코스, 퀴노보스, 아피오스, 락토스, 갈락토스-글루코스, 글루코스-아라비노스, 푸코스-글루코스, 람노스-글루코스, 글루코스-글루코스-글루코스, 글루코스-람노스, 만노스-글루코스, 글루코스-(람노스)-글루코스, 글루코스-(람노스)-람노스, 글루코스-(글루코스)-글루코스, 갈락토스-(람노스)-갈락토스 및 그것들의 아실화된(예컨대 아세틸화된) 유도체들이 있다.
발명의 첫 번째 측면
본 발명의 첫 번째 측면에 따른 원하는 사포게닌의 제조를 초래하는 단계에 대한 출발 물질인 3-케토,5β-H 스테로이드성 사포게닌은 바람직하게는 3-위치의 기를 제외하고 분자의 모든 위치에서 원하는 사포게닌에 상응한다. 그러나 필요하거나 바람직한 경우 적절한 보호기가 환원반응을 위해 적용되었다가 후속적으로 원하는 사포게닌을 얻기 위해 제거될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "보호기"는 최종 생성물에서 요망되는 반응성 작용기, 예컨대 히드록시 또는 카르복시기를 보호하기 위해 사용된 기를 말하며, 상기 반응성 작용기가 원하지 않게 반응에 참여하는 것을 방지한다. 표준 실시에 따라 종래의 보호기가 사용될 수 있다(T. W. Green and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991; J. F. W McOmie in "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press, 1973).
아래의 표 1에서 알 수 있는 것처럼 스밀라게닌 또는 에피스밀라게닌을 수득하기 위해 선택성을 초래하는 많은 시약이 발견되어 왔다(선택성 %는 미정제 생성물중의 성분을 말한다). 놀랍게도 본 발명자들은 K-, L- 또는 N-셀렉트라이드®(칼륨, 리튬 또는 나트륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드) 또는 상응하는 트리페닐보로하이드라이드를 사용하면 매우 입체 선택적인 방식으로 3β-히드록실, 예컨대 스밀라게닌의 형성이 유도됨을 발견하였다. 덜 입체장애있는 리튬 트리에틸보로하이드라이드 환원제를 사용하면 매우 입체 선택적인 방식으로 3α-히드록실, 예컨대 에피스밀라게닌의 형성이 유도된다. 놀랍게도 본 발명자들은 또한 LTBA와 같은 유기-알루미늄 하이드라이드를 사용하면 매우 입체 선택적인 방식으로 3α-히드록실, 예컨대 에피스밀라게닌의 형성이 또한 유도됨을 발견하였다.
본 발명에 따른 3-케토,5β-H 스테로이드성 사포게닌의 입체 선택적 환원에 있어서 본 발명자들은 최종 생성물에서 수득된 우세한 3-히드록시 스테로이드 대 또 다른 3-에피머의 몰 비를 최소한 약 10:1, 예를 들면, 최소한 약 15:1로 수득하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다.
표 1: 스밀라게논의 환원에서의 선택성
시약 온도/℃ 용매 스밀라게닌/% 에피스밀라게닌/% 스밀라게논/%
LiAlH(OtBu)3 RT THF 5.0 95.0 -
LiBHEt3 -78 THF 22.8 74.3 -
*AlH3 0 THF 14.4 83.1 -
*BH3 0 THF 11.8 83.9 -
*9-BBN -78 THF 10.4 51.4 37.5
*NaBH4/CeCl3 -78 THF 4.4 89.5 -
L-셀렉트라이드® -78 THF 91.1 3.4 4.7
L-셀렉트라이드® -5 THF 92.7 4.2 2.5
L-셀렉트라이드® 20 THF 92.7 4.8 2.2
L-셀렉트라이드® -78 톨루엔 90.8 5.5 2.5
L-셀렉트라이드® -78 DEM 54.0 4.0 41.1
L-셀렉트라이드® 20 시클로
헥산		 74.9 13.9 8.5
N-셀렉트라이드® -78 THF 97.3 1.6 0.2
N-셀렉트라이드® -5 THF 94.2 2.6 0.5
K-셀렉트라이드® -78 THF 96.5 2.0 0.3
K-셀렉트라이드® -10 THF 93.6 4.0 0.6
K-셀렉트라이드® -78 MTHF 92.2 6.3 -
LS-셀렉트라이드® -78 THF 91.5 4.4 3.2
KS-셀렉트라이드® -78 THF 95.5 2.4 0.3
KBH(Ph)3 -78 THF 91.0 4.6 1.7
* = 비교 반응
본 발명자들은 놀랍게도 저온(예컨대 약 -78 ℃)이 본 발명의 방법에는 필수적이지 않다는 것을 발견하였다. 환원은 일반적으로 -100 ℃ 내지 25 ℃, 바람직하게는 -40 ℃ 내지 25 ℃, 가장 바람직하게는 약 -10 ℃ 내지 10 ℃의 온도에서, 적합하게는 테트라히드로푸란(THF), 2-메틸테트라히드로푸란(MTHF), 톨루엔, 1,4-디옥산, tert-부틸 메틸 에테르, 및 이들 용매들의 혼합물로부터 선택된 용매, 가장 바람직하게는 THF중에서 수행될 것이다.
바람직한 구체예에서 3-케토,5β-H 스테로이드성 사포게닌 출발 물질, 예를 들어 스밀라게논은 상응하는 △4,3-케토 스테로이드성 사포게닌, 예를 들면 디오스게논의 불균일 촉매 수소화에 의해 제조된다.
이 △4,3-케토 스테로이드성 사포게닌, 예컨대, 디오스게논은 그 자체가 바람직하게는 △5,3-히드록시 스테로이드성 사포게닌, 예컨대, 디오스게닌의 산화에 의해 제조되어 αβ-불포화 케톤이 얻어진다. 촉매로서 탄소 상의 팔라듐을 사용하여 디오스게닌을 직접 환원하면 5α-생성물인 티고게닌이 우세하게 얻어진다는 것이 주지될 것이다.
마커 등은 디오스게논의 스밀라게논으로의 환원이 수소하에 에테르 용액중에서 팔라듐-황산 바륨 촉매를 사용하여 이루어질 수 있다는 것을 밝혀내었다(Marker et al, J. Am. Chem. Soc., 62, 2525(1940)). 낮은 농도(500 부피; 정상적인 처리 부피는 5 내지 30 부피 범위이다) 및 높은 촉매 부하(1000 %; 정상적인 촉매 부하는 1 내지 20 % 범위이다)는 기술된 공정을 대규모 작업에 적용할 수 없게 하고 경제성을 저하시킨다. 추가로 고려해야 할 것은 에테르가 안전성의 이유로 대규모 작업에는 부적당하다는 것이다.
다른 연구자들도 또한 디오스게논의 스밀라게논으로의 환원을 조사하였다. 제라씨(Djerassi)는 대기압에서 예비-환원된 10 % Pd-C(0.8 g)상에서 에탄올(450 ml)중에서 디오스게논(10 g)을 환원시켰다. 미정제 스밀라게논은 물을 사용한 침전에 의해 분리되었고 클로로포름/메탄올로부터 재결정화되어 융점이 179 내지 183 ℃인 순수한 스밀라게논(7.2 g, 72 %)이 얻어졌다. 반응이 수산화 칼륨(3 g) 존재 하에 수행된 경우에 수율은 변함이 없었다. 분석학적으로 순수한 샘플은 186 내지 188 ℃에서 용융되었다(Djerassi, Yashin and Rosenkranz, J. Am. Chem. Soc., 74,422(1952)). 이 과정에는 에탄올 중에서의 디오스게논의 낮은 용해도 때문에 희석률이 낮다는 어려움이 따른다.
프레그난(pregnane) 시리즈에 있어서, 수보로프(Suvorov)는 그러한 수소화 반응의 결과에 대해 피리딘이 현저한 효과를 가진다는 것을 발견하였다. 전형적으로 이 작업에서 선택된 촉매는 탄산 칼슘 상의 10 % 팔라듐(Pd-CaCO3)이었다. 그러한 경우에 부식제를 첨가할 때조차도 알코올성 용매중에서 수행된 반응에 비해 선택성이 뚜렷하게 월등한 것으로 나타났다(Suvorov and Yaroslavtseva, Steroids, 1270(1961)). 이 연구에서 사용된 검사 방법은 묽은 염산으로의 켄칭과 생성물을 클로로포름으로 추출하는 것을 포함하였다. 유기 추출물은 묽은 염산, 8 % 중탄산 나트륨 수용액 및 물로, 리트머스 시험지에 대해 중성이 될 때까지 세척되었다. 그런 방법으로 폐기될 필요가 있는 피리딘과 할로겐화된 용매를 함유하고 있는 수성 폐기물이 다량 생성되었고, 그것은 처리 비용을 증가시켰다.
이리스메토프(Irismetov)는 디오스게논이 스밀라게논으로 환원되는 과정에서 높은 선택성이 이루어질 수 있다는 것을 증명하였다. 이 실험에서 디오스게논(1 g)이 대기압에서 피리딘(30 ml)중의 5 % Pd-CaCO3(1 g) 상에서 수소화되었다. 촉매를 제거하기 위하여 여과하고 용매를 증발시킨 후 잔류물은 알코올로부터 결정화되어 융점이 209 내지 211 ℃인 고체가 얻어졌다. 수율은 제시되지 않았다(Irismetov and Goryayev, Izv. Akad. Nauk Kaz. SSR, Ser. Khim., 2, 47(1982)). 대규모 생성을 위해서는 이 작업에는 촉매 부하가 매우 크고(100 %) 용액이 묽다는 어려움이 따른다. 피리딘은 유해한 용매이므로 보다 일반적으로는 대규모 작업에서는 산 스캐빈저로서 화학양론적 양으로 사용된다.
미국 특허 제 736,818호에는 무수 매질 중에서 무기 염기의 존재하에 팔라듐 촉매를 사용하여 3-케토-△4-스테로이드를 5β-H 스테로이드로 환원시키는 것이 청구되어 있다. 바람직한 용매는 메탄올이고 바람직한 염기는 수산화 칼륨이다. 디오스게논은 예시되지 않는다. 본 발명자들은 디오스게논이 알코올(특히 에탄올)에 난용성이며, 이는 이 방법을 매우 약화시킨다는 것을 알게 되었다. 그런 방법은 또한 추출 검사 과정을 필요로 한다.
미국 특허 제 763,301호에는 3-케토-△4-스테로이드의 환원시에 5β-H 생성물의 양을 증가시키는데 있어서 알칼리(즉, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 유용성이 언급되어 있다. 상기 특허는 트리에틸아민의 유용성에 대해 특별히 청구하고 있다. 선택된 용매 중에서 에탄올, 에테르, 에틸 아세테이트 및 메틸시클로헥산이 언급되며, 1,4-디옥산이 바람직한 용매이다.
본 발명자들은 적당한 용매 중에서 황산 바륨(Pd-BaSO4) 또는 탄산 칼슘(Pd-CaCO3)과 같은 지지체 상에서 팔라듐을 사용하면 경제적이고 규모를 조정할 수 있는 제법이 제공될 수 있다는 놀라운 발견을 하였다. 구체적으로 본 발명자들은 낮은 촉매 부하를 사용하여도 상업적으로 실행 가능한 농도에서 진행되는 과정을 발견하였다. 나아가 본 발명자들은 놀랍게도 이들 촉매의 환원된 형태가 아래의 표 2에서 알 수 있는 것과 같이 환원되지 않은 형태보다 더 선택적이라는 것을 발견하였다.
표 2: 일반적인 스크리닝 연구
용매/촉매 스밀라게논/% 티고게논/% 디오스게논/% 티고게닌/%
Pd-BaSO4(r)/THF/ 95.7 2.1 <0.1 1.2
Pd-BaSO4(u)/THF/ 84.0 13.1 - -
Pd-CaCO3(r)/THF/ 91.4 6.9 - 1.7
Pd-CaCO3(u)/THF/ 81.1 14.2 - 1.7
주: (r)은 촉매의 환원된 형태를 나타내고(u)는 환원되지 않은 형태를 나타낸다.
5 % Pd/그래파이트(Johnson Matthey type 450) 및 10 % Pd/C( Johnson Matthey type 39)도 또한 방법에 적절한 촉매이다.
적절한 용매는 테트라히드로푸란(THF), 2-메틸테트라히드로푸란, 톨루엔, 1,4-디옥산, 에틸 아세테이트, 메틸 이소-부틸케톤 중에서 선택될 수 있으며, 가장 바람직한 것은 THF이다. 이러한 용매는 피리딘보다 유익한 것으로 나타난다. 이러한 용매들을 사용하는 경우, 본 발명의 방법은 1 부피 내지 50 부피, 바람직하게는 3 내지 30 부피, 가장 바람직하게는 3 내지 10 부피의 농도에서 진행될 수 있다. 촉매 부하는 1 내지 25 %, 바람직하게는 1 내지 10 % , 가장 바람직하게는 1 내지 5 %의 범위이내이다.
놀랍게도 본 발명자들은 압력의 증가로 본 방법에 대한 선택성이 떨어지는 것을 발견하였다. 반응은 바람직하게는 1 내지 5 바(bar) 수소, 가장 바람직하게는 1 내지 2 바 수소에서 진행된다.
온도의 증가 또한 선택성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 반응은 바람직하게는 15 내지 75 ℃, 보다 바람직하게는 20 내지 50 ℃, 가장 바람직하게는 20 내지 30 ℃에서 진행된다.
THF는 에탄올과 다른 가능한 에테르-대체 용매, 예컨대 디에톡시메탄과 tert-부틸 메틸 에테르와 비교할 때 디오스게논의 용해도를 개선시킨다. 이것은 보다 높은 처리량과 보다 경제적인 방법을 제공한다. 이 방법은 에탄올/수성 수산화 나트륨 시스템과 비교했을 때 간단한 검사를 제공하였다.
검사는 반응 혼합물의 농축과 스밀라게논의 분리로 구성되었다. 용매는 임의로 재순환될 수 있다.
스밀라게논의 정제를 이루는 데 효과적인 용매는 많다. 이를테면 시클로헥산, 2-부타논, 아세톤, 2-프로판올 및 메탄올이 있으며, 아래의 표 3에서 이것들을 예시한다.
표 3: 미정제 스밀라게논의 재결정화
용매 부피 수율/% 스밀라게논% 티고게논% 디오스게논% 티고게닌%
유입 - 91.35 5.15 1.71 1.27
2-부타논 5 70 97.77 1.20 0.39 0.51
시클로헥산 8 72 97.71 1.10 0.33 0.57
2-프로판올 12 60 97.40 1.35 0.37 0.71
본 발명의 바람직한 측면은 본 발명의 첫 번째 측면에 따라 THF 중의 스밀라게논의 용액을 수소화로부터 직접 환원시키는 것이다. 이렇게 함으로써 중간체 스밀라게논의 검사, 분리 및 건조의 필요성이 없어지며, 그로써 시간과 장비 사용이 절약되고, 따라서 제조 비용에서도 개선을 기대할 수 있다. 본 발명자들은 놀랍게도 이 과정에서 생성된 불순물(주로 에피티고게닌 및 에피스밀라게닌)이 미정제 스밀라게닌의 재결정화에 의해 제거될 수 있음을 발견하였다.
발명의 두 번째 측면
본 발명의 두 번째 측면으로 3α-히드록시-5β-H 스테로이드성 사포게닌 및 그것의 유도체가 3β-히드록시-5β-H 스테로이드성 사포게닌 및 그것의 유도체, 예컨대 에스테르로 입체특이적 입체반전 반응에 의하여 전환시키는 방법이 제공된다. 예를 들어 에피사르사사포게닌은 디이소프로필아조디카르복실레이트, 트리페닐포스핀 및 벤조산의 작용, 소위 미쯔노부 반응에 의하여 신규 화합물인 사르사사포게닌 벤조에이트로 원활하게 전환될 수 있다(Hughes, Organic Reactions, 42, 337-400(1992)). 그러므로 사르사사포게닌 벤조에이트와 그것의 제조는 본 발명의 추가의 특징을 구성한다. 유사한 방식으로 에피스밀라게닌은 공지된 에스테르 스밀라게닌 벤조에이트로 전환될 수 있다. 이 방법은 벤조에이트 에스테르에 제한되지 않으며, 지방족, 예컨대 아세테이트, 프로피온산염, n-부티르산염, i-부티르산염, n-카프로산염, i-카프로산염, 팔미트산염, 치환된 지방족, 예컨대 클로로아세테이트, 메톡시아세테이트, 보호된 아미노 에스테르, 예컨대 Boc-아미노글리신산염, Boc-아미노발린산염, CBZ-아미노글리신산염, CBZ-아미노알린산염, 또는 치환된 방향족 에스테르, 예컨대 클로로벤조에이트, 니트로벤조에이트, 디클로로벤조에이트 등을 제조하는데 유용하게 사용될 수 있다.
반응 프로토콜은 또한 메탄술포네이트(메실레이트) 또는 p-톨루엔술포네이트(토실레이트)와 같은 3α,5β-사포게닌의 활성화 형태의 예비 형성을 포함할 수 있다. 이 활성화된 형태는 계속해서 친핵성 치환에 대한 통상적인 방식으로 카르복실산의 음이온성 염(예컨대 나트륨, 세슘 또는 칼륨 염)과 반응할 수 있다.
얻어진 화합물의 회수
본 발명의 각각의 측면에 따라 제조된 화합물은 통상적인 수단에 의해 반응 혼합물로부터 회수될 수 있다. 예를 들어 화합물은 반응 혼합물로부터 용매를 증류시킴으로써, 또는 필요하다면 용매를 반응 혼합물로부터 증류시킨 후 그 잔류물을 물에 부은 후 비친수성 유기 용매로 추출한 다음, 추출물로부터 용매를 증류시킴으로써 회수될 수 있다. 또한 생성물은 필요에 따라 널리 알려져 있는 다양한 기법, 예컨대 재결정화, 재침전 또는 다양한 크로마토그래피 기법, 특히 칼럼 크로마토그래피 또는 분취용 박막 크로마토그래피(preparative TLC)에 의해 추가로 정제될 수 있다.
다음의 실시예는 제한 없이, 대조 입체 화학에 대해 선택적인 환원 반응을 활용하여 에피사르사사포게닌, 스밀라게닌, 및 에피스밀라게닌을 합성하는 것을 설명한다. 실시예는 또한 3α-히드록시,5β-H 사포게닌의 3β-히드록시,5β-H 사포게닌 및 그것의 유도체로의 입체특이적 전환을 예시한다.
실시예 1
-10 ℃에서 L-셀렉트라이드®를 사용한 스밀라게논으로부터 스밀라게닌의 합성
스밀라게논(657 g)을 테트라히드로푸란(4000 ml)에 녹이고 그 용액을 질소로 퍼지한 다음 냉각시켜서 내부 온도가 대략 -10 ℃가 되도록 하였다. L-셀렉트라이드®(THF 중의 1M, 2400 ml)을 대략 50분에 걸쳐 첨가하고 90분 동안 교반하였다. 온도를 0 ℃ 아래로 유지하면서 물(2000 ml)중의 시트르산(600 g) 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도로 가온되도록 놓아둔 후 30분 동안 교반하였다. 수성층을 분리하고 디클로로메탄(2000 ml)으로 추출한 다음 층을 분리하였다. 수성층을 디클로메탄(1500 ml)으로 추출하였다. 취합된 유기 추출물을 물(4000 ml)로 세척한 다음 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 추출물을 증발 건조시켜서 스밀라게닌을 얻었다.
실시예 2
-15 ℃에서 K-셀렉트라이드®를 사용한 스밀라게논으로부터 스밀라게닌의 합성
K-셀렉트라이드®(THF 중의 1M, 1600 ml)를 THF(3500 ml) 중의 스밀라게논(500 g) 용액에 대략 -15 ℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 내부 온도를 대략 0 ℃로 유지하면서 수성 시트르산(물 1300 ml 중의 393 g)으로 켄칭하였다. 그 혼합물을 주변 온도로 가온하고 THF를 대기압하에서 고체가 침전될 때까지 증발시켰다. 고체를 여과하고 펌프에서 건조시켰다.
고체를 디클로로메탄(DCM)(6000 ml)에 녹이고, 건조시킨 후(MgSO4), 백색 고체가 될 때까지 증발시키고, 그것을 이소프로필 알코올(IPA)(5000 ml)로부터 재결정화하여 스밀라게닌을 얻었다.
실시예 3
-78 ℃에서 N-셀렉트라이드®를 사용한 스밀라게논으로부터 스밀라게닌의 합성
N-셀렉트라이드®(THF중의 1M, 0.64 ml)를 THF(10 ml) 중의 스밀라게논(206 mg) 용액에 -78 ℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 그 혼합물을 교반한 후, 10 % 수성 시트르산(20 ml의 물 중의 2 g)으로 켄칭한 다음 생성물을 DCM으로 추출하고(2×50 ml), 건조시킨 후(MgSO4), 무색 오일이 될 때까지 증발시켰다. 오일을 아세톤(20 ml)에 넣고 물(50 ml)을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하여 건조시켜서 스밀라게닌을 얻었다(200 mg, 97 %).
실시예 4
디오스게논으로부터 스밀라게논의 합성
디오스게논(500 g)을 40 내지 45 ℃의 테트라히드로푸란(THF)(2500 ml)에 녹이고 질소로 비활성화시켰다. 거기에 5 % Pd-BaSO4(환원된 상태)(100 g)을 첨가하고, 플라스크를 수소로 퍼지한 후 수소 분위기 하에서 대략 6.5 시간 동안 교반하였다. 플라스크를 주변 온도로 냉각하고 셀라이트(50 g) 패드를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하였다. 용매를 증발시켜서 미정제 스밀라게논을 고체 잔류물로서 얻었다.
이 과정을 반복하고 2개의 배치를 합한 다음(902.8 g) 시클로헥산(2260 ml) 중에서 주변 온도 및 질소 분위기하에서 대략 30분 동안 재슬러리화하였다. 여과를 통해 고체를 수득하고 수득된 고체를 약 40 ℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 정제된 스밀라게논을 얻었다(749.1 g, 75 %).
실시예 5
디오스게논으로부터 스밀라게논의 합성
디오스게논(700 g)을 테트라히드로푸란(THF)(4500 ml)에 녹이고 질소로 비활성화시켰다. 상기 혼합물을 활성탄소(35 g)로 처리한 다음, 5 % Pd-BaSO4(환원된 상태)(35 g)상에서 25 ℃에서 및 2.5바 수소에서 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 혼합물을 대략 1/4 부피로 농축하였다. 물(3000 ml)을 약 30분에 걸쳐서 첨가하고 그 결과 얻어진 고체를 여과하였다. 고체를 메탄올(560 ml)로 세척하고 40 내지 50 ℃로 진공하에서 건조시켜 스밀라게논을 얻었다(630g, 90 %).
실시예 6
수소화 및 환원 반응의 조사
디오스게논(500 g)을 테트라히드로푸란(2500 ml)에 녹이고 질소로 비활성화시켰다. 거기에 5 %의 Pd-BaSO4(환원된 상태)(100 g)을 첨가하고, 그 플라스크를 수소로 퍼지한 후 수소 분위기 하에서 대략 5시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트(20 g) 패드를 통한 여과에 의해 제거하였다. 그 잔류물을 테트라히드로푸란(1000 ml)으로 세척하고, 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다.
K-셀렉트라이드®(테트라히드로푸란 중의 1M, 1600 ml)를 위에서 얻어진 테트라히드로푸란 중의 스밀라게논(500 g) 용액에 대략 -15 ℃ 및 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 내부 온도를 대략 0 ℃로 유지하면서 수성 시트르산(1300 ml의 물 중의 393 g)으로 켄칭하였다. 그 혼합물을 주변 온도로 가온하고 테트라히드로푸란을 대기압하에서 고체가 침전될 때까지 증발시켰다. 고체를 여과하고 펌프로 건조시켰다.
고체를 디클로로메탄(6000 ml)에 녹이고, 건조시킨 후(MgSO4) 백색 고체가 될 때까지 증발시키고, 그것을 2-프로판올(5000 ml)로부터 재결정하였다. 그 고체를 추가로 아세톤(5000 ml)으로부터 재결정하였다. 다시 그 고체를 아세톤(3500 ml)으로부터 재결정하였다. 고체를 80 ℃에서 진공 오븐에서 건조시켜서 순수한 스밀라게닌을 얻었다(154.5 g).
mp 184.7-187.0 ℃; [α]D 20= -73.3°; IR νmax 3456, 2928, 1451, 1376, 1050, 979, 896 cm-1; ESI-MS m/z 417 [M+1]+; 1H NMR(CDC13, 300 MHz): 특히 δ 4.39(1H, br q, J=8 Hz), 4.10(1H, br s), 3.46(1H, br dd, J=11 Hz), 3.39(1H, t, J=11 Hz), 0.98(3H, s), 0.97(3H, d,J=7 Hz), 0.79(3H, d, J=7 Hz), 0.76(3H, s)ppm; 13C NMR(CDC13, 126 MHz): δ 14.47, 16.43, 17.10, 20.83, 23.86, 26.48, 26.50, 27.75, 28.73, 29.89, 30.24, 31.32, 31.73, 33.46, 35.21, 35.21, 36.45, 39.78, 40.24, 40.63, 41.54, 56.41, 62.19, 66.79, 66.98, 80.87, 109.20 ppm; C 77.94%; H 10.75%(C27H4403에 대한 이론값: C 77.84%; H 10.64%).
실시예 7
수소화 및 환원 반응의 조사
L-셀렉트라이드®(테트라히드로푸란 중의 1M, 527 ml)를 테트라히드로푸란 중의 스밀라게논(156 g) 용액(디오스게논의 수소화에 의해 얻어짐)에 대략 -10 ℃에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 후, 주변 온도로 가온한 후 밤새 교반하였다. 그 혼합물을, 내부 온도를 30 ℃ 아래로 유지하면서 수성 시트르산(3800 ml의 물 중의 311 g)과 디클로로메탄(2200 ml)의 혼합물로 켄칭하였다. 수성층을 분리하여 디클로로메탄(400 ml)으로 다시 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 수성 시트르산(2200 ml의 물 중의 160 g)으로 세척한 후 적은 부피로 증류하였다. 2-프로판올(3000 ml)을 첨가하고 혼합물을 대략 1/2로 재증류하였다. 추가로 2-프로판올(1500 ml)을 첨가하고 그 혼합물을 대략 1/2로 증류하였다. 혼합물을 환류 가열하였다가 냉각되도록 놓아두었다. 혼합물을 다시 0 내지 10 ℃로 냉각시키고 여과하였다. 형성된 고체를 60 내지 65 ℃의 진공 오븐에서 건조시켜서 스밀라게닌을 얻었다. 수율은 94.0 g이다.
실시예 8
스밀라게논의 에피스밀라게닌으로의 환원
테트라히드로푸란(800 ml) 중의 스밀라게논(32.0 g, 77.2 mmol)의 용액에 리튬 트리-tert-부톡시알루미노하이드라이드(테트라히드로푸란 중의 1M, 99 ml)를 14 내지 16 ℃의 온도가 유지되는 속도로 한 방울씩 첨가하였다. 일단 첨가가 완료된 후에 혼합물을 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 잔류하는 환원제를 염화 암모늄 용액(400 ml의 물 중의 30 g)을 조심스럽게 첨가함으로써 켄칭하였다. 그 혼합물을 여과하고, 고체를 디클로로메탄(300 ml)으로 세척하였다. 여과물을 조합하여 증발시키고, 그 잔류물을 디클로로메탄(300 ml)과 물(300 ml) 사이에 분배하였다. 수성층을 추가로 디클로로메탄으로 추출하였다(2×300 ml). 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO4), 증발시켜서 백색 고체를 얻었다(25.7 g). 이 고체를 아세톤(1250 ml)으로부터 재결정하고, 그 결과 생성된 고체(19.0 g)를 40 ℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 고체를 아세톤(1425 ml)중에서 현탁액을 가열함으로써 추가로 정제하였다. 그 결과 생성된 고체를 40 ℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 그런 다음 고체를 2-프로판올(300 ml)로부터의 재결정에 의해 최종 정제하고, 용액을 고온 여과하여 모든 무기물을 제거하였다. 그 여과물을 냉각시키고, 고체를 여과한 후 60 ℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜서 에피스밀라게닌을 얻었다(9.0 g).
mp 223-227 ℃; [α]D 25= -64°(c=5 gl-1, CHC13); IR νmax(KBr) 3392, 2937, 1451, 1369, 1051, 982, 864 cm-1; ESI-MS m/z 417[M+1]+; 1H NMR(CDC13, 300 MHz): 특히 δ 4.40(1H, br q, J=8 Hz), 3.62(1H, septet, J= 10, 10, 5, 5 Hz), 3.48(1H, br dd, V=11 Hz), 3.37(1H, t, J=11 Hz), 0.97(3H, d, J=7 Hz), 0.95(3H, s), 0.79(3H, d,J=7 Hz), 0.75(3H,s)ppm; 13C NMR(CDC13, 75 MHz) 특히 δ 14.91, 16.85, 17.55, 20.99, 23.78, 27.08, 27.49, 30.68, 31.75, 32.18, 35.09, 35.75, 35.85, 40.62, 40.91, 41.04, 41.99, 42.39, 56.74, 62.59, 67.23, 72.10, 81.30, 109.64 ppm; C 77.77%; H 10.59%(C27H44O3에 대한 이론값: C 77.84%; H 10.64%).
실시예 9
에피스밀라게닌으로부터 스밀라게닌 벤조에이트의 합성
건조 THF(2 ml) 중의 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.81 g, 4.0 mmol)의 용액을 건조 THF(20 ml)중의 에피스밀라게닌(0.83 g, 2.0 mmol), 트리페닐포스핀(1.05 g, 4.0 mmol) 및 벤조산(0.49 g, 4.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 교반하고 TLC에 의해 모니터하였다. 2시간 후에 모든 출발 물질이 소모되었다. 용매를 진공 제거하고, 잔류하는 시럽을 에테르(30 ml)에 녹인 다음 용액을 탄산수소나트륨 포화수용액(25 ml)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 짧은 실리카 패드를 통과시킨 다음, 패드를 에테르로 세척하였다. 세척물과 여과물을 합하고 진공 농축하여 스밀라게닌 벤조에이트를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 10
에피사르사사포게닌으로부터 사르사사포게닌 벤조에이트의 합성
건조 THF(2 ml) 중의 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.81 g, 4.0 mmol)의 용액을 건조 THF(20 ml) 중의 에피사르사사포게닌(0.83 g, 2.0 mmol), 트리페닐포스핀(1.05 g, 4.0 mmol) 및 벤조산(0.49 g, 4.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 교반하고 TLC에 의해 모니터하였다. 2시간 후에 모든 출발 물질이 소모되었다. 용매를 진공 제거하고, 잔류하는 시럽을 에테르(30 ml)에 녹인 다음 용액을 탄산수소나트륨 포화수용액(25 ml)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 짧은 실리카 패드를 통과시킨 다음, 패드를 에테르로 세척하였다. 세척물과 여과물을 합하고 진공 농축하여 사르사사포게닌 벤조에이트를 백색 고체로서 얻었다.
mp 173-175 ℃; 1H NMR(500 MHz, CDCl3): δ 0.77(3H, s, 18-CH3), 1.00(3H, d, J= 6.7 Hz, 21-CH3), 1.04(3H, s, 19-CH3), 1.08(3H, d,J= 7.0 Hz, 27-CH3), 1.1-2.1(27H, 복합 다중체, 지방족), 3.31(1H, br. d, J=10.9 Hz, 26-OCHH), 3.96(1H, br. dd, J=10.9, 2.0 Hz, 26-OCHH), 4.42(1H, m, 16-OCH), 5.34(1H, br. s, H-3), 7.44(2H, br. t, J=7.6 Hz, 방향족 H), 7.55(1H, br. t, J=7.6 Hz, 방향족 H), 8.05(1H, br. d,J=7.6 Hz, 방향족 H)ppm; 13C NMR(125.6 MHz, CDC13): δ 14.56, 16.28, 16.71, 21.17, 24.28, 25.41, 26.01, 26.19, 26.69, 27.31, 31.02, 31.33, 31.98, 35.37, 35.57, 37.92, 40.28, 40.48, 40.91, 42.36, 56.63(C-14), 62.33(C-17), 65.36(C-26), 71.54(C-3), 81.22(C-16), 109.94(C-22), 128.54(방향족 C), 129.73(방향족 C), 131.39(방향족 C), 132.9(방향족 C), 166.13(카르보닐) ppm.
실시예 11
사르사사포게논으로부터 에피사르사사포게닌의 합성
THF 중의 리튬 트리-tert-부톡시알루미노하이드라이드(1M, 41.71 kg)의 용액을 -23 내지 -30 ℃, 건조 질소 하의 건조 THF(대략 70 kg) 중의 사르사사포게닌(17.38 kg)의 교반된 용액에 (대략 2 시간에 걸쳐) 첨가하였다. 공정 라인을 THF로 세척하고 그 혼합물을 -23 내지 -30 ℃에서 대략 3 시간 동안 교반하였다. 그 결과의 용액을 황산 나트륨 수용액(28.67 kg의 물 중의 5.67 kg)으로 조심스럽게 켄칭하였다. 무기 염을 여과에 의해 제거하고 THF(184 kg)로 세척하였다. 거기에 물(63.18 kg)을 첨가하고 다량의 THF를 증류에 의해 제거하였다. 추가의 물(126.44 kg)을 첨가한 후 생성물을 여과에 의해 분리하였다. 생성물을 물로 세척하고(2×17.38 kg), 아세톤으로 세척하였다(4×13.73 kg). 그런 다음 생성물을 35 내지 40 ℃에서 건조시켜서 에피사르사사포게닌을 얻었다(14.48 kg).
전술한 설명은 본 발명을 제한 없이 폭넓게 설명한 것이다. 이는 당해 기술분야에 종사하는 통상의 기술자들에게 자명할 다양한 변형 및 수정이 본 출원 및 모든 후속되는 특허의 범주 내에 포함되도록 하기 위한 의도이다.

Claims (25)

  1. 알칼리 금속 트리-알킬 또는 트리-아릴 보로하이드라이드 중에서 선택된 유기보란을 포함하는 환원제를 사용하여 3-케토-5β-H 스테로이드성 사포게닌을 환원시키는 단계를 포함하는, 3β-히드록시-5β-H 스테로이드성 사포게닌 또는 이의 유도체를 입체특이적으로 제조하는 방법으로서, 상기 환원제가 2개 이상의 탄소 원자를 함유하는 유기 기를 지니는 유기보란 시약이고, 우세하게 획득되는 사포게닌이 3β-히드록시, 5β-H-사포게닌인, 3β-히드록시-5β-H 스테로이드성 사포게닌 또는 이의 유도체의 입체특이적 제조 방법:
    Figure 112010070081416-pct00004
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 H, C1-4 알킬, OH, 또는 OR(여기서, R은 C6-12 아릴 또는 C1-4 알킬임)이거나, R5와 R6가 함께 =O(카르보닐) 또는 보호된 카르보닐기를 나타낼 수 있고, R10은 β-OH, β-O-연결된 당 기 또는 임의의 β-유기 에스테르기를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 유기보란이 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드, 칼륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드, 나트륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드, 리튬 트리시아밀보로하이드라이드, 칼륨 트리시아밀보로하이드라이드, 칼륨 트리페닐보로하이드라이드 및 리튬 트리페닐보로하이드라이드 중에서 선택되는, 제조 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 유기보란이 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드인, 제조 방법.
  4. 제 1항, 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 주생성물로 수득되는 사포게닌 대 부생성물로 수득되는 사포게닌의 몰 비가 10:1 이상인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 몰 비가 15:1 이상인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  6. 제 1항, 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 테트라히드로푸란, 톨루엔, tert-부틸 메틸 에테르, 디에톡시메탄, 1,4-디옥산, 2-메틸테트라히드로푸란 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 유기 용매 중에서 수행되는, 제조 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 유기 용매가 테트라히드로푸란인, 제조 방법.
  8. 제 6항에 있어서, 상기 유기 용매가 톨루엔인, 제조 방법.
  9. 제 6항에 있어서, 상기 유기 용매가 1,4-디옥산인, 제조 방법.
  10. 제 6항에 있어서, 상기 유기 용매가 2-메틸테트라히드로푸란인, 제조 방법.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 사포게닌이 사르사사포게닌, 스밀라게닌, 및 이들의 에스테르 중에서 선택되는, 제조 방법.
  12. 제 1항, 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 출발물질인 상기 3-케토,5β-H 스테로이드성 사포게닌에 상응하는 △4,3-케토 스테로이드성 사포게닌을 불균일 촉매를 사용하여 수소화시켜 △4,3-케토 스테로이드성 사포게닌을 우세하게 상기 5β-H,3-케톤으로 전환시킴으로써 상기 출발물질인 3-케토,5β-H 스테로이드성 사포게닌이 제조되는, 제조 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 불균일 촉매 수소화가 유기 용매 중에서 수소와 팔라듐 촉매를 사용하여 수행되는, 제조 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매가 지지체 상에 존재하는, 제조 방법.
  15. 제 12항에 있어서, 상기 △4,3-케토 스테로이드성 사포게닌이 디오스게논인, 제조 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 디오스게논이 디오스게닌의 산화에 의해 얻어지는, 제조 방법.
  17. 제 1항에 있어서, 스밀라게닌의 합성 방법으로서, 디오스게논을 촉매 수소화시키는 단계, 이어서 생성되는 3-케토,5β-H 스테로이드성 사포게닌을 알칼리 금속 트리-알킬 또는 트리-아릴 보로하이드라이드 중에서 선택된 유기보란을 포함하는 환원제를 사용하여 환원시키는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  18. 제 1항, 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 초기에 형성된 상기 사포게닌이 후속하여 이의 에스테르 또는 염으로 전환되는, 제조 방법.
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