RU2005111593A

RU2005111593A - Способ стереоспецифического восстановления сапоген-3-онов

Info

Publication number: RU2005111593A
Application number: RU2005111593/04A
Authority: RU
Inventors: Филип Джеймс ГАННИНГ (GB); Филип Джеймс ГАННИНГ; Петер Дэвид ТИФФИН (GB); Петер Дэвид ТИФФИН
Original assignee: Фитофарм Плс (Gb); Фитофарм Плс
Priority date: 2002-10-28
Filing date: 2003-04-28
Publication date: 2006-05-10
Also published as: EP1558627A1; WO2004037845A1; KR101092150B1; ES2342274T3; PL210114B1; TW200406215A; ATE459636T1; US7718792B2; CA2503899A1; TWI334781B; JP4607758B2; PT1558627E; US20060041119A1; DE60331572D1; RU2326890C2; JP2006507360A; PL376791A1; MXPA05004494A; SG148860A1; KR20050090379A

Claims

1. Способ стереоспецифического получения 3-гидрокси-5β-Н-стероидного сапогенина или его производного, включающий восстановление 3-кето-5β-Н-стероидного сапогенина с использованием восстанавливающего агента, содержащего стерически затрудненный органоборан или органоалюмогидрид.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что восстанавливающий агент представляет собой стерически затрудненный органоборановый реагент, в котором органические группы содержат более чем два атома углерода, причем полученный сапогенин представляет собой преимущественно 3β-гидрокси, 5β-Н-сапогенин.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что стерически затрудненный органоборан выбран из три-втор-бутилборгидрида лития, три-втор-бутилборгидрида калия, три-втор-бутилборгидрида натрия, трисиамилборгидрида лития, трисиамилборгидрида калия, трифенилборгидрида калия и трифенилборгидрида лития.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что стерически затрудненный органоборан представляет собой три-втор-бутилборгидрид лития.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что органоалюмогидрид представляет собой три-трет-бутоксиалюмогидрид лития.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное соотношение преобладающего сапогенина, полученного по отношению к альтернативному 3-эпимеру, составляет, по меньшей мере, примерно 10:1.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что указанное соотношение составляет по меньшей мере примерно 15:1.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что он проводится в органическом растворителе, выбранном из тетрагидрофурана, толуола, mpem-бутилметилового эфира, диэтоксиметана, 1,4-диоксана, 2-метилтетрагидрофурана и любой их смеси.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что органический растворитель состоит по существу из тетрагидрофурана.

10. Способ по п.8, отличающийся тем, что органический растворитель состоит по существу из толуола.

11. Способ по п.8, отличающийся тем, что органический растворитель состоит по существу из 1,4-диоксана.

12. Способ по п.8, отличающийся тем, что органический растворитель состоит по существу из 2-метилтетрагидрофурана.

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что целевой сапогенин представляет собой соединение общей формулы

где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ и R₉ независимо друг от друга представляют собой Н, С_1-4алкил, ОН или OR (где R=С_6-12арил или С_1-4алкил), или R₅ и R₆ вместе могут представлять собой = О (карбонил) или защищенную карбонильную группу, причем стереохимия в углеродном центре 3 может быть либо R либо S, и R₁₀ представляет собой ОН, О-связанную сахарную группу или любую органическую сложноэфирную группу.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что сапогенин выбран из сарсасапогенина, эписарсасапогенина, смилагенина, эписмилагенина и их сложных эфиров.

15. Способ по п.1, отличающийся тем, что исходное вещество 3-кето, 5β-Н-стероидный сапогенин получают путем гетерогенной каталитической гидрогенизации соответствующего Δ⁴,3-кетостероидного сапогенина с превращением Δ⁴,3-кетостероидного сапогенина, по меньшей мере, преимущественно в указанный 5β-Н, 3-кетон.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что гетерогенную каталитическую гидрогенизацию осуществляют с использованием водорода и палладиевого катализатора в органическом растворителе.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что палладиевый катализатор находится на носителе.

18. Способ по п.15, отличающийся тем, что Δ⁴,3-кетостероидный сапогенин представляет собой диосгенон.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что диосгенон получают путем окисления диосгенина.

20. Способ превращения 3α-гидрокси-5β-Н-стероидных сапогенинов и их производных в 3β-гидрокси-5β-Н-стероидные сапогенины и их производные, включающий приведение в контакт 3-гидрокси-активированного производного 3α-гидрокси-5β-Н-стероидного сапогенина с нуклеофильным реагентом в условиях, способствующих нуклеофильному замещению с инверсией в положении 3, с возможной последующей корректировкой 3-заместителя, при желании.

21. Способ по п.20, отличающийся тем, что реакцию осуществляют в соответствии с протоколом реакции Мицунобу с получением сложноэфирного производного 3β-гидрокси-5β-Н-стероидного сапогенина.

22. Способ по п.20, отличающийся тем, что активированное производное сапогенина представляет собой органическое сульфированное производное.

23. Способ синтеза смилагенина, включающий каталитическую гидрогенизацию диосгенона с последующим восстановлением полученного 3-кето, 5β-Н-стероидного сапогенина с помощью стерически затрудненного органоборана.

24. Способ синтеза эписмилагенина, включающий каталитическую гидрогенизацию диосгенона с последующим восстановлением полученного 3-кето, 5β-Н-стероидного сапогенина с помощью органоалюмогидрида.

25. Способ по п.1, отличающийся тем, что первоначально полученный сапогенин затем превращают в его пролекарственную форму или в другую его физиологически приемлемую форму.