KR101076223B1 - 한약재 발효물을 유효성분으로 포함한 비만 또는 고지혈증의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
한약재 발효물을 유효성분으로 포함한 비만 또는 고지혈증의 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 한약재 발효물 또는 발효물의 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만 또는 고지혈증의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로 창출, 지골피 및 상심자를 포함하는 한약재의 발효물 또는 발효물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 고지혈증의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 상기 한약재 발효물 또는 발효물의 추출물은 항비만 및 항고지혈 효과가 뛰어날 뿐 아니라 생체 내 흡수율 및 안정성이 우수하기에 이를 이용하여 의약품 및 건강식품으로 사용할 수 있을 것이다.
본 발명에 따르면, 상기 한약재 발효물 또는 발효물의 추출물은 항비만 및 항고지혈 효과가 뛰어날 뿐 아니라 생체 내 흡수율 및 안정성이 우수하기에 이를 이용하여 의약품 및 건강식품으로 사용할 수 있을 것이다.
Description
본 발명은 한약재 발효물 또는 발효물의 추출물을 유효성분으로 포함하는 비만 또는 고지혈증의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
인류가 풍요로운 사회로 점점 발전해 감에 따라 비만이 심각한 질병 중의 하나로 등장하게 되었고, 이에 세계보건기구(WHO)는 비만을 치료해야할 질병의 대상이라고 선언하였다 (Cummings DE and Schwartz MW.). 비만은 열량의 섭취와 소비의 불균형으로 발생하는 대사성 질환이며, 지방조직의 증가 상태로 정의된다 (Kopelman PG. and Stock MJ.). 비만은 모든 연령층에 걸쳐 영향을 주고 있으며, 특히 장년층의 발생빈도가 높다. 또한, 비만으로 인해 고지혈증, 당뇨, 담석증 등과 동맥경화, 고혈압과 같은 심혈관계 질환 등의 심각한 질환이 발생할 수 있다는 사실은 비만을 단순한 대사 장애나 질병의 위험인자를 넘어 하나의 질환으로 여겨지고 있으며 (가정의학지, 1994, 15(7), 401~410; 대한가정의학회지, 1992, 13(4),344), 비만으로 인해 성인병에 걸릴 위험은 정상인보다 3~6배 높다고 알려져 있다.
비만의 주요한 원인은 음식섭취량을 자력으로 조절하지 못하고 과도한 음식공급으로 인해, 섭취 에너지가 소비 에너지에 비해 지속적으로 과도하게 되는 것으로 이를 막기 위한 노력이 그간 계속되었다. 일부 비만 환자들은 식이요법과 운동요법을 통해 섭취 에너지량을 조절하려고 하였으며, 그 외 행동요법, 정신요법, 약물요법, 또는 외과요법 등이 병행되고 있지만, 각각이 가지고 있는 심각한 부작용으로 인하여 그 사용이 제한적이었다.
식이요법의 경우, 지방이나 당분이 적은 음식을 선별하여 섭취함으로 영양 성분의 부족으로 인해 장기간 수행 시 건강한 신체를 유지하기 힘들고 음식의 절식이나 조절에 따른 심리적 부담감이 커지며, 운동요법의 경우 소비 에너지의 증가뿐만 아니라, 안정 시 대사율의 개선, 인슐린 저항성의 시정 및 체지방의 감소 등의 효과가 있다고 되어 있으나, 1회에 20분간의 호기적 운동을 주 3회 이상 행하는 것이 필요하다. 그런데, 운동요법은 통상 필요로 하지 않는 노력이나 부담, 불쾌감, 인내력을 요구하는 경우가 있으며, 따라서 장기간 체중감소를 계속할 수 없는 예가 매우 많다. 또는 극도의 비만에 대한 긴급치료가 필요한 경우에는, 약물요법 또는 외과요법 등이 행해지고 있으나, 외과요법은 환자에게 주는 부담이 매우 크다. 약물요법에 사용되는 치료약으로서는 소화흡수 저해제, 비만축적 방지제, 또는 대사촉진제 등이 있으나, 이는 이러한 약물을 사용함으로 인체에 부담을 주어 소화 장애를 일으키기도 하고, 투여한 환자에게 단기간에 내성이 생길 수도 있기 때문에 장기간 연속하여 사용할 수 없다는 문제점 등이 있다. 일례로, 셀롤로스 등의 난용성의 물질의 특징을 이용하여 물과 함께 복용한 후 위장관에서 팽창하여 추가적인 음식물의 섭취를 저해하는 방법이 있으나, 이는 장시간 소화기계에 접촉하여 위장관 벽에 궤양을 일으키고, 무기염류에 대한 높은 흡착성으로 인하여 체내 무기염류의 흡수방해로 무기염류 저하를 일으켰으며, 카페인, 에페드린 등의 성분을 다량 함유한 천연물을 복용함으로 자율신경계의 활성을 증가시켜서 에너지 대사량을 늘려 체중감소를 유도하는 경우 위궤양 등의 일반적인 부작용 이외에도 변맥, 고혈압, 심계항진, 뇌졸중 등의 부작용이 있을 수 있다. 또한 지방흡수 차단제를 사용하는 경우 소화기관에서의 지방의 흡수를 차단하는 효과가 있으나 설사 등의 소화가계에서 일으키는 다양한 부작용 등이 있어 극히 제한된 사용만이 가능하며, 향정신성 의약품류에 의한 체중 감소제는 심장과 순환계 관련 부작용 및 다른 약물과 동시에 복용 시 부작용을 나타낼 수 있어 의사의 처방 없이 사용이 불가능하다는 문제점이 있었다.
상기와 같이 종래에는 비만치료를 위해 다양한 시도가 이루어져 왔지만, 아직까지는 안정성과 효능 및 심리적 부담감을 덜어줄 수 있는 치료법에 대한 발견이 거의 이루어지지 않았다. 따라서 천연물로서 식품으로 섭취가 가능하고 인체에 부담이 없으며, 치료 시 지속적인 인내나 노력을 요구하지 않아 심리적 부담이 적으며, 장기간 사용되어 독성에 대한 안정성이 입증된 것 중에서 항비만 효과가 뛰어난 약물을 찾아내는 것이 효율적인 접근법이라 여겨진다.
한편, 유전적 소인, 비만 또는 식이 등으로 인한 고지혈증의 발생은 지방간, 심혈관계질환, 뇌졸중 발생의 빈도를 증가시킬 수 있다. 고지혈증의 치료제로서 전문의약품인 스타틴 (statin) 계열의 약물들이 주로 판매되고 있으나, 이러한 약물들은 횡문근 용해와 심장 등에 대한 부작용 등이 문제로 남아있어 부작용없는 고지혈증 치료제의 개발이 필요하다.
이에, 본 발명자들은 오랫동안 식용으로 섭취되어 안정성이 보장된 식물 유래의 다양한 한약재로부터 비만 및 고지혈증의 치료효과를 나타내는 약제를 찾고자 노력하였고, 이러한 약제의 생체 내 흡수율을 향상시키고 약제의 항비만 및 항고지혈 효능을 극대화시키기 위한 제법을 찾고자 노력하던 중, 항비만 및 항고지혈 효과를 보이는 약제를 발굴하고 이러한 약제의 생체 내 흡수율 및 안정성을 보장해 줄 수 있는 제법을 찾아냄으로 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 지골피, 창출, 상심자를 포함하는 한약재의 발효물 또는 발효물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 고지혈증의 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 데 있다.
또한, 본 발명은 지골피, 창출, 상심자를 포함하는 한약재의 발효물 또는 발효물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 고지혈증의 예방 및 치료용 약학 조성물 및 지골피, 창출, 상심자를 포함하는 한약재의 발효물 또는 발효물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 고지혈증의 예방 및 개선용 건강식품을 제공하는 데 있다.
본 발명은 한약재 발효물 또는 발효물의 추출물을 유효성분으로 포함한 비만 또는 고지혈증의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 한약재 발효물 또는 발효물의 추출물을 유효성분으로 포함한 비만 또는 고지혈증의 예방 및 개선용 건강식품 및 비만 또는 고지혈증의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
이하 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명에서 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 갖는 것으로 해석될 수 있다.
본 발명에 있어서, 지골피는 구기자나무의 뿌리로서, 몸이 허약하여 생기는 식은땀, 해수, 천식, 토혈, 코피, 소변출혈, 고혈당, 고혈에 좋으며 신경통, 두통, 어깨 통증, 근육통, 요통, 허리와 무릎의 무력감이 있는 경우에 사용하며, 정혈 부족 때 상대적으로 일어나는 허약성 미열, 즉 허열의 치료에 사용되는 약재로 알려져 있다.
본 발명에 있어서, 창출은 삽주뿌리로서 맛은 약간 방향성 (박하처럼 화하다는 느낌)이 있으며 쓴맛이고 성질은 따뜻한 편에 속하며, 소화기계 장관 내에 고이는 유동성 체액을 조절해 주고 비위장을 강하게 한다고 알려져 있으며, 또한 관절통이나 하지무력, 전신동통에 효과가 있다고 알려져 있다.
본 발명에 있어서 상심자는 까맣게 익은 뽕나무 열매인 오디로서, 오디는 많이 먹으면 머리가 검게 된다고 하는 자양강장의 효과가 있으며 청색에서 차츰 붉어져 완전히 익으면 자주색에서 흑색으로 변한다. 피를 굉장히 깨끗하게 만들어주어 늙지 않는 약으로 알려져 있으며, 간과 신장을 도와 음혈 (陰血)을 보하여 진액이 고갈되어 생기는 소갈증 (당뇨)을 다스리며, 입안이 건조하고 혀가 마르는 증상과 간음부족으로 인한 어지럼증, 불면에 효과가 있다. 또한 장을 부드럽게 하며 혈부족으로 오는 변비에 효과가 있는 약재로 알려져 있다.
이하, 본 발명에서는 지골피, 창출, 상심자로 구성된 약재를 삼정환이라 명명하겠다.
본 발명은 지골피, 창출, 상심자를 포함하는 한약재 발효물 또는 발효물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 고지혈증의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 창출, 지골피, 상심자의 중량은 특별히 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 창출의 중량부를 10으로 둘 경우, 지골피의 중량부는 8 내지 12, 상심자의 중량부는 18 내지 22인 약재를 포함할 수 있다.
본 발명의 지골피, 창출, 상심자가 포함된 약재를 발효시키는 방법은 당업계에서 통상적으로 수행하는 방법으로 할 수 있으나, 바람직하게는 창출, 지골피를 마쇄한 후, 상기 상심자를 생으로 즙을 짜서 마쇄된 지골피, 창출과 혼합하여 발효시킨다. 상기 발효기간은 상온에서 발효시킬 경우 20일 내지 50일, 바람직하게는 25일 내지 35일이 적당할 수 있다.
본 발명은 발효과정을 통해 상기 약제를 인체 세포에 흡수가 용이한 저분자 물질로 전환하거나 발효과정 시 미생물이 가지고 있는 효소를 이용하여 유기물을 분해시켜서 인체에 유용한 물질을 부가적으로 생성함으로 약제의 항비만 효능을 월등히 증가시켰을 뿐만 아니라, 장내 면역 및 독소제거 (detoxification) 기능을 수행할 수도 있다.
본 발명의 바람직한 일례로, 상기 발효물을 제조하는데 사용되는 균주로는 발효물 중에서 우점종을 차지하는 균주 중 분리된 것으로, 비피도박테리움 롱검 (Bifidobacterium longum )과 비피도박테리움 브레브 (Bifidobacterium breve)로 이루어진 군으로부터 선택된 미생물일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일례로, 상기 발효물을 제조하는데 사용되는 균주로는 유산균과 효모로 이루어진 군으로부터 선택된 미생물일 수 있으며, 바람직하게는 상기 유산균은 김치로부터 분리한 락토바실러스 플란타룸 P23 (Lactobacillus plantarum P23) 균주일 수 있으며, 상기 효모는 맥주 발효 균주인 Yeast DSII일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
선택적으로, 상기 발효물을 그대로 사용할 수도 있고, 상기 발효물을 추출하여 당해 발효물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 고지혈증의 예방 및 치료용 조성물을 제공할 수 있다. 상기 발효된 약재의 중량의 약 0.5배 내지 10배, 바람직하게는 2배 내지 6 배의 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등과 같은 C1 내지 C4의 저급 알콜 또는 이들의 약 1:0.1 내지 1:10의 혼합비를 갖는 혼합용매, 바람직하게는 메탄올을 사용할 수 있으며, 상기 용매는 5 내지 100%, 바람직하게는 80 내지 100%일 수 있다. 추출시간은 1시간 내지 48시간, 바람직하게는 12시간 내지 36시간 동안 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출, 바람직하게는 열수 추출할 수 있으며, 상기 열수 추출온도는 특별히 한정된 것은 아니나 바람직하게는 40 내지 80℃, 더욱 바람직하게는 50 내지 70℃로 추출할 수 있는데, 상기 추출은 반복하여 시행될 수 있다. 상기 추출시간 및 온도에 있어서, 상기 추출온도를 높이면 추출시간은 줄어들 수 있지만 지나치게 높은 온도는 발효된 약재 내의 유용한 균들을 파괴하여 약제의 체내 흡수율을 감소시킬 수 있고 약재가 인체의 장내에서 생성하는 유용한 물질 생성력 및 장내 면역 및 독소 제거력이 감소 될 수 있으며, 상기 추출온도가 지나치게 낮으면 추출시간이 증가하며 상기 약제의 유효성분이 완전하게 추출되지 않을 수 있다는 문제점이 있다. 상기 추출물을 냉각시키고 감압여과 및 농축하여 본 발명에서 이용 가능한 추출물을 수득할 수 있다.
본 발명은 지골피, 창출, 상심자를 포함하는 발효물 또는 발효물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 고지혈증의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 발효물 또는 발효물의 추출물을 포함하는 약학조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 발효물 또는 발효물의 추출물을 포함하는 비만 또는 고지혈증의 예방 및 치료용 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 발효물 또는 발효물의 추출물을 포함하는 약학조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 발효물 또는 발효물의 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 발효물 또는 발효물의 추출물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 발효물 또는 발효물의 추출물은 1일 0.0001 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg으로 투여하는 것이 좋으나, 환자의 상태 등에 따라 투여량이 변화할 수도 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 상기 발효물 또는 발효물의 추출물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 지골피, 창출, 상심자를 포함하는 한약재의 발효물 또는 발효물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 고지혈증의 예방 및 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명의 발효물 또는 발효물의 추출물은 비만 또는 고지혈증의 예방 및 개선용 건강식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발효물또는 발효물의 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 식품류 등이 있다. 본 발명의 발효물 또는 발효물의 추출물은 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있다. 본 발명의 발효물 또는 발효물의 추출물은 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 발효물 또는 발효물의 추출물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 50 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료는 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 30 g, 바람직하게는 0.3 내지 10 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료는 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 발효물 또는 발효물의 추출물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 발효물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 발효물 또는 발효물의 추출물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 발효물 또는 발효물의 추출물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 발효물 또는 발효물의 추출물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만, 본 발명의 발효물 또는 발효물의 추출물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명은 창출, 지골피, 상심자를 포함하는 한약재의 발효물 또는 발효물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 고지혈증의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 항비만 및 항고지혈의 효과가 뛰어날 뿐 아니라 생체 내 흡수율 및 독성이나 부작용이 없고 안전성이 우수하기에 이를 이용하여 의약품 및 건강식품으로 사용할 수 있을 것이다.
도 1은 웨스턴블롯을 이용하여 3T3-L1 cell에서의 지방분화 관련 단백질 PPAR-r을 정량한 실험의 결과이다. 다섯가지 유산균주로서 삼정환을 발효시켰는데 전반적으로 억제되는 효과가 있었고 특히 FH1과 FH2에서 용량의존적으로 PPARr 발현이 억제됨을 관찰할 수 있었다.
도 2는 3T3-L1 cell에서의 지방분화 관련 유전자인 PPAR-r 및 CEPBa의 발현을 real time PCR에서 관찰한 결과와 열발생과 관련되는 UCP-2 단백질을 정량평가한 그래프이다. FH2 고용량에서 가장 뚜렷한 결과를 보였다.
도 3은 3T3-L1 preadipocyte 분화 전후 염증 및 지방세포분화 관련 mRNA 발현량 차이를 나타낸 것으로, 발효 전 삼정환과 발효 후 삼정환의 지방세포분화 관련 mRNA 발현량 차이를 나타낸 것이다.
도 4a는 일반사료를 먹인 정상군 (normal)과, 고지방사료를 먹인 비만유발군 (HFD) 및 고지방사료를 먹이고 발효삼정환을 투여한 비만+삼정환군 (HFD+SJH)의 체중변화를 나타낸 것이다.
도 4b는 일반사료를 먹인 정상군 (normal)과, 고지방사료를 먹인 비만유발군 (HFD) 및 고지방사료를 먹이고 발효삼정환을 투여한 비만+삼정환군 (HFD+SJH)의 심장, 비장, 신장, 간장, 부고환지방, 복부내장지방의 무게를 측정한 것이다.
도 4c는 일반사료를 먹인 정상군 (normal)과, 고지방사료를 먹인 비만유발군 (HFD) 및 고지방사료를 먹이고 발효삼정환을 투여한 비만+삼정환군 (HFD+SJH)의 혈중 중성지방, 혈중 고밀도지단백, 혈중 저밀도지단백의 차이를 나타낸 것이다.
도 5는 각 배지별 미생물 검출사진을 나타낸 것이다.
도 6은 각 배지별 미생물 현미경 검경 사진을 나타낸 것이다.
도 7은 발효 한약재 삼정환 분말에 존재하는 균주를 나타낸 것이다.
도 8은 자연발효 삼정환, Lactobacillus plantarum P23의 발효 삼정환, Yeast DSII의 발효 삼정환, Lactobacillus plantarum P23와 Yeast DSII의 발효 삼정환의 총 발효기간 동안의 발효 균주별 pH 변화를 나타낸 것이다.
도 9는 자연발효 삼정환, Lactobacillus plantarum P23의 발효 삼정환, Yeast DSII의 발효 삼정환, Lactobacillus plantarum P23와 Yeast DSII의 발효 삼정환의 2일 동안의 발효 균주별 pH 변화를 나타낸 것이다.
도 10은 자연발효 삼정환, Lactobacillus plantarum P23의 발효 삼정환, Yeast DSII의 발효 삼정환, Lactobacillus plantarum P23와 Yeast DSII의 발효 삼정환의 발효시 환원당 변화를 나타낸 것이다.
도 11은 유산균 (B. longum , E. faecium , P. pentosaceus )에 의한 삼정환 약재의 발효 전후의 크로마토그램 (UV 254 nm 분석결과)을 나타낸 것이다. 아직까지 어떤 물질이 지방합성 억제효과를 나타내는지 알 수는 없지만 적어도 발효전후로 많은 유효물질의 변화가 있음을 확인할 수 있다.
도 12는 유산균 (L. acidophilus )에 의한 삼정환 약재 발효 전후의 크로마토그램 (UV 254 nm 분석결과)을 나타낸 것이다.
도 13은 유산균 (L. plantarum P23)에 의한 삼정환 약재 발효 전후의 크로마토그램 (UV 254 nm 분석결과)을 나타낸 것이다.
도 14는 다섯가지 유산균주로 발효시킨 삼정환의 지방세포 분화 억제능을 나타낸 것이다.
도 15는 C57BL/6 마우스에서 Lactobacillus plantarum P23이 혈중 고밀도지단백 및 저밀도지단백의 콜레스테롤 및 중성지방의 레벨에 미치는 영향에 관한 것이다 (Data are mean6SEM. *P < 0.05 compared with controls. C, control group; HDL, high-density lipoprotein; LDL, low-density lipoprotein; PD, group fed dead bacteria; PL, group fed live bacteria.).
도 2는 3T3-L1 cell에서의 지방분화 관련 유전자인 PPAR-r 및 CEPBa의 발현을 real time PCR에서 관찰한 결과와 열발생과 관련되는 UCP-2 단백질을 정량평가한 그래프이다. FH2 고용량에서 가장 뚜렷한 결과를 보였다.
도 3은 3T3-L1 preadipocyte 분화 전후 염증 및 지방세포분화 관련 mRNA 발현량 차이를 나타낸 것으로, 발효 전 삼정환과 발효 후 삼정환의 지방세포분화 관련 mRNA 발현량 차이를 나타낸 것이다.
도 4a는 일반사료를 먹인 정상군 (normal)과, 고지방사료를 먹인 비만유발군 (HFD) 및 고지방사료를 먹이고 발효삼정환을 투여한 비만+삼정환군 (HFD+SJH)의 체중변화를 나타낸 것이다.
도 4b는 일반사료를 먹인 정상군 (normal)과, 고지방사료를 먹인 비만유발군 (HFD) 및 고지방사료를 먹이고 발효삼정환을 투여한 비만+삼정환군 (HFD+SJH)의 심장, 비장, 신장, 간장, 부고환지방, 복부내장지방의 무게를 측정한 것이다.
도 4c는 일반사료를 먹인 정상군 (normal)과, 고지방사료를 먹인 비만유발군 (HFD) 및 고지방사료를 먹이고 발효삼정환을 투여한 비만+삼정환군 (HFD+SJH)의 혈중 중성지방, 혈중 고밀도지단백, 혈중 저밀도지단백의 차이를 나타낸 것이다.
도 5는 각 배지별 미생물 검출사진을 나타낸 것이다.
도 6은 각 배지별 미생물 현미경 검경 사진을 나타낸 것이다.
도 7은 발효 한약재 삼정환 분말에 존재하는 균주를 나타낸 것이다.
도 8은 자연발효 삼정환, Lactobacillus plantarum P23의 발효 삼정환, Yeast DSII의 발효 삼정환, Lactobacillus plantarum P23와 Yeast DSII의 발효 삼정환의 총 발효기간 동안의 발효 균주별 pH 변화를 나타낸 것이다.
도 9는 자연발효 삼정환, Lactobacillus plantarum P23의 발효 삼정환, Yeast DSII의 발효 삼정환, Lactobacillus plantarum P23와 Yeast DSII의 발효 삼정환의 2일 동안의 발효 균주별 pH 변화를 나타낸 것이다.
도 10은 자연발효 삼정환, Lactobacillus plantarum P23의 발효 삼정환, Yeast DSII의 발효 삼정환, Lactobacillus plantarum P23와 Yeast DSII의 발효 삼정환의 발효시 환원당 변화를 나타낸 것이다.
도 11은 유산균 (B. longum , E. faecium , P. pentosaceus )에 의한 삼정환 약재의 발효 전후의 크로마토그램 (UV 254 nm 분석결과)을 나타낸 것이다. 아직까지 어떤 물질이 지방합성 억제효과를 나타내는지 알 수는 없지만 적어도 발효전후로 많은 유효물질의 변화가 있음을 확인할 수 있다.
도 12는 유산균 (L. acidophilus )에 의한 삼정환 약재 발효 전후의 크로마토그램 (UV 254 nm 분석결과)을 나타낸 것이다.
도 13은 유산균 (L. plantarum P23)에 의한 삼정환 약재 발효 전후의 크로마토그램 (UV 254 nm 분석결과)을 나타낸 것이다.
도 14는 다섯가지 유산균주로 발효시킨 삼정환의 지방세포 분화 억제능을 나타낸 것이다.
도 15는 C57BL/6 마우스에서 Lactobacillus plantarum P23이 혈중 고밀도지단백 및 저밀도지단백의 콜레스테롤 및 중성지방의 레벨에 미치는 영향에 관한 것이다 (Data are mean6SEM. *P < 0.05 compared with controls. C, control group; HDL, high-density lipoprotein; LDL, low-density lipoprotein; PD, group fed dead bacteria; PL, group fed live bacteria.).
본 발명은 이하 실시예, 실험예 및 제제예로써 상세히 설명하지만, 본 발명의 기술적 범위가 이들 실시예, 실험예 및 제제예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 실험예 및 제제예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
1:
비발효
삼정환과
발효
삼정환의
제조방법
1) 발효되지 않은 본 발명의 조성물은 창출, 지골피 각각 600 g을 갈아서 가루로 만들고, 상심자 1200 g를 생으로 짜서 즙으로 만들어, 여기에 앞서 가루 낸 창출, 지골피를 넣어 고루 섞은 후 환으로 제조하였다.
2) 발효된 본 발명의 조성물은 창출, 지골피 각각 600 g을 갈아서 가루로 만들고, 상심자 1200 g를 생으로 짜서 즙으로 만들어, 여기에 앞서 가루 낸 창출, 지골피를 넣어 고루 섞은 후 옹기 내에서 밀봉상태로 상온에서 35 일간 발효시킨 후 환으로 제조하였다.
3) 상기 환 245 g을 잘게 분쇄하여, 이에 3 배량의 95% 메탄올을 가하고 60℃에서 중탕으로 24 시간씩 3 회 추출하여 추출액을 얻은 후, 이 추출액을 실온으로 냉각시키고 여지로 여과한 다음 여액을 회전 감압 농축기를 사용하여 건조시켜 추출물 21.8 g (수율 8.9%)를 얻어 실험에 사용하였다.
실험예
1:
비발효
삼정환과
발효
삼정환의
항비만효과
비교
실험예1
-1 : 세포주와 세포배양
실험에 사용한 pre-adipocyte인 3T3 L-1 세포는 American Type Culture Collection (Rockville, MD, USA) 에서 구입을 하였다. 세포는 37℃, 5% CO2 incubator에서 10% Fetal Bovine Serum (FBS; Invitrogen, USA)이 함유된 DMEM (Invitrogen, USA) 배지를 사용하여 배양하였다. 오염 방지를 위해 항생제로 100 unit/ml penicillin, 100 ug/ml streptomycin (Gibco/BRL, USA)을 첨가하였다. Trypsin-EDTA (Gibco/BRL, USA)를 처리하여 계대 배양하였다. 배지는 2-3일 마다 교환하여 주었다. 지방세포로 분화시키기 위해 1X105/well 의 개수로 6-well plate (Corning, USA) 에 옮겨주고 10 μg/ml Insulin, 0.25 μM Dexamethasone, 0.5 mM IBMX 이 들어간 1차 분화배지로 교환해주고 48시간 후에 2차 분화배지인 5 μ/ml Insulin이 들어간 배지에서 지방세포로 분화를 6일간 유도한다. 배지는 2일 간격으로 새 배지로 교환해 주었다. 세포에 처리하는 농도는 발효 전 및 발효 삼정환을 각각 500, 1000 배로 희석해서 세포에 처리하였다.
실험예1
-2 :
웨스턴블롯과
RT
PCR
을 이용한 3
T3
-
L1
cell
에서의 지방분화 관련 단백질 정량
도 1의 결과 FH1과 FH2에서 용량의존적으로 PPARr 발현이 억제됨을 관찰할 수 있었다.
Real time PCR에서 관찰한 PPARr 유전자 발현 및 FH2 고용량에서 가장 뚜렷한 결과를 보였다 (도 2). 이러한 결과를 활용하여 향후 in vivo test에 사용할 균주를 결정하고자 하였다.
실험예1
-3 : 3
T3
-
L1
preadipocyte
분화 전후 염증 및 지방세포분화 관련
mRNA
발현량 차이
지방세포 분화에 관련된 PPAR-gamma, SREBP-1c, TNF-alpha 유전자의 발현 정도를 Real time PCR 법을 사용하여 관찰하였다. 분화된 지방세포에 두 농도의 삼정환과 발효 삼정환 농축물을 넣고 24시간이 지난 후 세포에서 RNA를 Trisol (Invitrogen, USA)을 이용하여 추출하여 cDNA를 합성한 후 아래의 primer를 이용하여 real time PCR (Light cycler 480, Boeringer Manheim, Germany) 을 수행하였으며 beta-actin으로 각 유전자의 발현정도를 계산하였다.
Gene name | Direction | sequence |
PPAR-gamma |
Forward | 5'-GAG ATG CCA TTC TGG CCC ACC AAC TTC GG-3' |
Reverse | 5'-TAT CAT AAA TAA GCT TCA ATC GGA TGG TTC-3' | |
SREBP-1c |
Forward | 5'- ATC GGC GCG GAA GCT GTC GGG GTA GCG TC-3' |
Reverse | 5'- ACT GTC TTG GTT GTT GAT GAG CTG GAG CAT-3' | |
TNF-alpha |
Forward | 5'-AGG CCT TGT GTT GTG TTT CCA-3' |
Reverse | 5'-TGG GGG ACA GCT TCC TTC TT-3' |
도 3에서 나타난 바와 같이, 일반 발효되지 않은 삼정환에 비해 발효된 삼정환을 주입하였을 때, 지방세포 분화에 관련된 PPAR-gamma, SREBP-1c, TNF-alpha 유전자의 발현정도가 확연하게 감소함을 확인함으로써 본 발명의 발효 삼정환이 일반 발효되지 않은 삼정환에 비해 항비만 효과가 우수함을 알 수 있었다.
실험예
2: 발효된
삼정환의
항비만
효과 및 항고지혈 측정을 위한 동물실험
도 3에서 나타난 바와 같이, 발효된 삼정환이 발효되지 않은 삼정환에 비해 지방세포 발현을 현저히 저해함을 알 수 있었다. 이에 발효된 삼정환이 실험동물에서 직접적으로 항비만 효과를 나타내는지 확인하는 실험을 하였고, 이러한 결과는 도 4에 나타나 있다.
실험예
2-1 : 무게 및
먹이량
측정
매주 1회 실험동물의 무게와 먹이량을 측정하여 FER (Food efficiency ratio; body weight change(g) * 100/ total food intake(g) ) 값을 계산하였다.
실험예
2-2: 비만 유발 및 약재 투여
흰 쥐를 각 군당 6 마리로 나누어 (정상군, 비만유발군, 비만+삼정환군) 실험하였다. 정상군은 일반사료 (Normal standard diet)를 비만유발군과 비만+삼정환군은 고지방사료 (High fat diet)를 공급하고 비만+삼정환군에는 삼정환을 매일 경구 투여하였다.
실험예
2-3: 채혈 및 혈청분리
실험 시작 8주 후 각 군의 흰 쥐를 럼푼+졸레틸을 사용하여 마취시킨 후, 심장으로부터 혈액을 채취하여 혈액 항응고제인 Heparin이 첨가된 튜브에 담아 3000 rpm에서 15분간 원심분리하여 혈청을 분리하여 냉동보관 하였다.
실험예
2-4: 혈청 중 각 성분함량 측정
1) 혈중 총콜레스테롤 (Total cholesterol)
혈중 총콜레스테롤은 아산제약사의 총콜레스테롤 측정용시액 (T-CHO) kit를 이용하여 측정하였다. Serum 20에 효소시약 3을 잘 섞은 후, 5분간 37℃에서 incubation 시킨 다음 60분 이내에 흡광도 500 nm에서 측정하였다.
2) 혈중 중성지방 (Triglyceride)
혈중 중성지방은 아산제약사의 중성지방 측정용시액 (Cleantech TG-S) kit를 이용하여 측정하였다. Serum 20에 효소시약 3을 잘 섞은 후, 10분간 37℃에서 incubation 시킨 다음 60분 이내에 흡광도 550 nm에서 측정하였다.
3) 혈중 고밀도지단백 (High Density Lipiprotein : HDL-Cholesterol)
혈중 HDL은 아산제약사의 에취디엘 콜레스타제 측정용시액 (HDL-CHO) kit를 이용하여 측정하였다. Serum 200에 효소시약 3을 잘 섞은 후, 5분간 37℃에서 incubation 시킨 다음 60분 이내에 흡광도 500 nm에서 측정하였다.
4) 혈중 저밀도지단백 (Low Density Lipiprotein : LDL-Cholesterol)
혈중 LDL은 총 콜레스테롤에서 중성지방과 고밀도지단백을 뺀 나머지를 이용하는 공식으로 측정하였다.
실험예
2-5: 장기 무게 측정
채혈 직후 심장, 비장, 신장, 간장, 부고환지방, 복부내장지방 등의 무게를 측정하였다. 발효된 삼정환을 투입한 비만 유발군의 실험쥐가 발효 삼정환이 투입되지 않은 실험쥐에 비해 체중이 감소 되었고, 내장 지방의 중량 변화에도 영향을 주어 항비만 효과를 뒷받침하였다.
실험결과
도 4a의 결과 각 군의 몸무게 증가를 먹은 양으로 나누어 주었을 때 삼정환을 먹인 군이 고지방 군에 비해 FER이 낮게 측정되었다.
각 군의 내장지방, 간, 비장, 심장, 신장의 무게를 측정한 결과 삼정환을 투여한 군에서 복부지방이 현저하게 감소하였음을 확인하였다 (HFD : high fat diet, SJH : SamJeongHwan).
이상의 결과는 발효된 삼정환이 항비만, 대사개선 효과가 있음을 시사하여 본 실험의 수행을 위한 근거를 마련하였다. 특히 체중보다 복부지방 위주의 감량과 중성지방, 저밀도지단백콜레스테롤의 감소 및 고밀도지단백콜레스테롤의 증가가 두드러진 것은 단순체중과다 보다 복부비만에 더 효과가 분명하여 인슐린 저항성 및 고지혈증 등 대사증후군의 치료제로서 역할을 기대할 수 있었다.
실험예
3: 발효된
삼정환의
우점종 미생물의 동정
도 3과 도 4의 결과, 발효된 삼정환의 항비만 효과를 확인할 수 있었다. 본 실험예 3에서는 이러한 발효된 삼정환의 항비만 효과에 영향을 미치는 우점종 미생물을 동정하였다.
실험예
3-1:
평판배지법을
이용한 미생물 동정
1) 유산균 이외의 미생물 분석
본 발명의 유산균 이외의 미생물 분석은 2008 식품공전, 건강기능식품공전, 대한약전에 준하여 실시된 것으로, 멸균된 혐기수 9 ml 에 발효 한약재 삼정환 분말 1 g을 희석하여 검액을 제조하였다.
일반세균의 경우, 오염검출배지로는 Plate Count Agar (PCA), Trypic Soy Agar (TSA), Nutrient Agat (NA), Blood Plate Agar (BAP), SBM, KF을 사용하여 37℃, 48시간, 호기배양 (SBM의 경우, 42℃)을 하였고, 진균류의 경우, 오염검출배지로는 DRBC Agar, Potato Dextrose Agar (PDA)을 사용하여 25℃, 5일, 호기배양에서 배양하였고, 대장균군의 경우 오염검출배지로는 DLA, EMB을 사용하여 37℃, 72시간, 호기배양하였으며, 병원성균의 경우 오염검출배지로는 Oxford agar, MYP, Macconky agar, MSA을 사용하였으며 Oxford agar, MYP는 30℃, 24시간을, Macconky agar는 35℃, 24시간을, MSA는 37℃, 16~24시간을 배양하였다.
시료 | 항목 | 배양 배지 | 오염도 | 비고 |
삼정환 | 일반세균 | PCA | 5.00E+06 | |
TSA | 4.20E+05 | |||
NA | 6.50E+05 | |||
BAP | 1.50E+06 | |||
SBM | 1.80E+05 | |||
KF | - | |||
진균류 | DRBC | 10 colony | ||
PDA | TNTC | |||
대장균군 | DLA | - | ||
EMB | 3.50E+05 |
시료 | 항목 | 배양 배지 | colony 수 | 의심 colony 수 | 비고 |
삼정환 | Listeria | Oxford | 2.40E+03 | 1.10E+03 | |
B.cereus | MYP | 6.00E+04 | - | ||
Salmonella | Macconky | - | - | ||
S.aureus | MSA | 2.40E+03 | - |
상기 표 2 및 표 3에서 나타난 바와 같이, 자연발효된 삼정환에는 유산균 외에 대장균군, 진균류 및 각종 미생물이 공존하고 있음을 확인할 수 있었다.
2) 유산균 분석 (건강기능식품 준하여 실시)
멸균된 혐기수 9 ml에 발효 한약재 삼정환 분말 1g을 희석하고 20분간 용출하고, 10진 희석법을 이용하여 희석한 후, 10-3~10-10 희석한 검액 1 ml를 petridish에 분주하고 배양배지인 MRS 및 BL agar를 분주하였다. 이후, 각 petri dish를 37℃, 48~72시간 배양한 후, colony 수를 계측하였다.
시료 | 항목 | 배양 배지 | 미생물 수 |
삼정환 | 생균수 | MRS | 점질물 형성 |
BL | 7.80E+05 |
상기 표 4에 나타난 바와 같이, MRS agar는 점질물이 형성되어 colony 수를 계측하지 못하였고, BL 배지에서 형성된 colony를 BCP를 첨가한 BL agar에 접종하여 혐기 및 호기 조건에서 동시에 배양한 결과, 대부분의 colony가 Bifidobacterium으로 확인되었다. 하기 도 5 및 도 6에는 각 배지별 미생물 검출사진과 현미경 검경사진이 나타나 있다.
실험예
3-2:
PCR
을 이용한 미생물 동정
각 균주의 Standard graph와 비교하여 균수를 측정하였는데, 각 균주에 대한 Standard graph는 각 균주를 배양하여 1 mL에 존재하는 균수를 측정한 후 1 mL에 존재하는 균주를 이용하여 DNA를 추출하였으며, 십배희석법에 의해 희석하여 SYBR Green I을 이용한 Real-time PCR을 진행하고 그래프를 작성하여 데이터로써 이용하였다. 삼정환 분말 0.1 g을 Lysozyme에 풀어준 후 DNA preparation kit를 이용해 DNA 추출하였다.
하기 표 5, 표 6, 표 7 에는 PCR조건 및 Bifidobacterium longum , Bifidobacterim bifidum , Bifidobacterium breve , Lactobacillus acidophilus , Escherichia coli , Salmonella spp ., Candida albicans, Bacteroides fragilis 의 8개의 균주에 대한 프라이머를 나타내었고, 표 8 및 도 7에서는 삼정환 분말에 존재하는 각 균주의 존재량을 나타내었다.
구분 | 용량 (μl) | 비고 | |
DNA | 1 | ||
Mixture | 10 | ||
Primer | F | 0.5 | |
R | 0.5 | ||
D.W | 8 | ||
Total | 20 | per well |
구분 | 온도(℃) | 시간 | 비고 |
Pre-heating | 95 | 4 min | |
Amplification | 95 | 15 sec | 55 times |
50 | 15 sec | ||
72 | 20 sec | ||
Melting | 95 | 1 sec | |
50 | 1 sec | ||
90 | 30 sec | ||
Cooling | 40 | continuous |
Strain | Amplicon size | Primer(5'-3') | |
Bifidobacterium
bifidum |
278 bp | F | CCA CAT GAT CGC ATG TGA TTG |
R | CCG AAG GCT TGC TCC CAA A | ||
Bifidobacterium
breve |
288 bp | F | CCG GAT GCT CCA TCA CAC |
R | ACA AAG TGC CTT GCT CCC T | ||
Bifidobacterium
longum |
106 bp | F | CAG TTG ATC GCA TGG TCT T |
R | TAC CCG TCG AAG CCA C | ||
Lactobacillus
acidophilus |
85 bp | F | GAA AGA GCC CAA ACC AAG TGA TT |
R | CTT CCC AGA TAA TTC AAC TAT CGC TTA | ||
Escherichia coli | 340 bp | F | GTT AAT ACC TTT GCT CAT TGA |
R | ACC AGG GTA TCT AAT CCT GTT | ||
Candida albicans | 140 bp | F | CTC GTA GTT GAA CCT TGG |
R | GCC TGC TTT GAA CAC TCT | ||
Salmonella spp . | 152 bp | F | TAC CAA AGC TAA ACG CGC AGC T |
R | TGA TCA GGA AAT CTT CCA GTT GC | ||
Bacteroides fragilis | 176 bp | F | GAA AGC ATT AAG TAT TCC ACC TG |
R | CGG TGA TTG GTC ACT GAC A |
구 분 | 삼정환 분말에 존재하는 양 |
Bifidobacterium longum | 2.10E+04 |
Lactobacillus acidophilus | 3.00E+05 |
Bifidobacterium bifidum | 4.00E+04 |
Bifidobacterium breve | 1.10E+03 |
Escherichia coli | 6.00E+02 |
Salmonella spp. | 1.30E+02 |
Candida albicans | 4.60E+06 |
Bacteroides fragilis | 5.00E+01 |
기존에 측정해 놓은 standard curve를 이용하여 CP값을 균수로 변환하였다.
표 8과 도 7에 나타난 바와 같이, 유산균주 중에 Bifidobacterium longum과 Bifidobacterium breve가 기준치 이상의 우점을 나타냄을 확인할 수 있었다.
실험예
4: 다양한 균주에 의해 발효된
삼정환의
발효 특성
본 실험예에서는 발효 삼정환이 발효되지 않은 삼정환에 비해 항비만 효과가 우수함을 증명한 상기 실험예들을 바탕으로, 발효 미생물 이외의 균들이 혼합되지 않은 발효 삼정환에서 발효효능이 가장 큰 미생물을 찾고자 하였다.
발효 균주는 MRS broth에 계대 배양한 김치로부터 분리한 Lactobacillus plantarum P23과 YM broth에 계대 배양한 맥주 발효 균주인 Yeast DSII를 각각 총 부피의 1% (100 ml)씩 제조한 삼정환에 접종하였다. 복발효의 경우 각 균주를 0.5% (50 ml)씩 접종하였다. 접종 후 각 옹기를 직사광선을 피하는 음지에 두어 발효시켰다. 기간은 2008. 07.24 ~ 09.06 동안 발효하였으며, 각 균주가 성장하는 시간에 맞추어 1주간 3회의 sampling을 실시하였고 그 후로는 주당 1회 sampling을 하여, 자연 상태 발효, 유산균 발효, 효모 발효, 유산균과 효모를 동시에 접종하는 형태의 복발효 4종의 pH 변화 및 환원당의 변화를 통해 이들 간의 발효 정도를 확인하였는데, 이는 도 8, 도 9 및 도 10에 나타나 있다.
도 8 및 도 9에 나타난 바와 같이, 유산균 발효된 삼정환, 복발효된 삼정환, 효모 발효된 삼정환, 자연발효된 삼정환 순으로 pH 감소가 빠르게 진행되는 것으로 보아 상기 유산균 발효, 복발효, 효모발효는 자연발효에 비해 발효효과가 우수함을 확인할 수 있었다. 또한, 실험예 1에서 확인한 바와 같이, 자연발효된 삼정환이 발효되지 않은 삼정환에 비해 항비만 효과가 우수하였기에 상기 유산균 발효된 삼정환, 복발효된 삼정환, 효모 발효된 삼정환도 발효되지 않은 삼정환에 비해 항비만 효과가 우수함을 알수 있다.
도 10에서 나타난 바와 같이, 유산균 발효된 삼정환이 가장 빠른 발효가 이루어져 1주 내에 발효가 원활히 이루어지고 2주차에 거의 모든 환원당이 소모되는 것을 확인할 수 있으며, 복발효된 삼정환과 효모 발효된 삼정환이 거의 비슷한 속도로 당을 소모하는 패턴을 보이며, 자연발효된 삼정환이 2주에까지 당의 소모를 거의 안하다가 3주차에 급격한 당의 소모를 하며 발효가 진행되는 것을 확인하였다.
따라서 실험예 1에서 확인한 바와 같이, 자연발효된 삼정환이 발효되지 않은 삼정환에 비해 항비만 효과가 우수하였기에 상기 유산균 발효된 삼정환, 복발효된 삼정환, 효모 발효된 삼정환도 발효되지 않은 삼정환에 비해 항비만 효과가 우수함을 알 수 있으며, 이 중 유산균 발효된 삼정환이 가장 단시간 내에 좋은 발효 효과를 보이는 것으로 보아 항비만 효과도 우수함을 알 수 있다.
실험예
5: 유산균을 이용한
삼정환
약재의 발효
여러 가지 유산균주 중 건강기능개선 효능 (면역조절 기능, 콜레스테롤 저하 기능, 정장 효능)이 검증된 몇 종을 우선적으로 선택하고 삼정환 약재를 이용하여 유산균에 의한 한약재 발효 가능성을 확인하였다.
실험예
5-1: 실험 방법
발효에 사용한 균주는 Bifidobacterium longum , Lactobacillus acidophilus , Lactobacillus plantarum P23 , Enterococcus faecium , Pediococcus pentosaceus 로서 L. plantarum P23과 P. pentosaceus는 김치에서 분리된 식물성 유산균이다. 한방발효 배지는 삼정환 제조법대로 오디, 창출, 및 지골피를 각각 20: 1: 1의 비율로 섞어 준비하였다. 최종 pH는 NaOH를 사용하여 pH=6.5로 보정하였다. 유산균 종균은 약 107 cfu/ml (1%)의 농도로 각 플라스크 접종한 후 37에서 최장 61 시간까지 정치 배양 하였다. 발효 중간 및 발효 후의 발효액 일부는 원심분리를 통해 유산균을 제거하고 상등액을 이용하여 시간별 pH 변화를 측정하였다. 또한 발효 전후의 상등액을 HPLC를 이용하여 크로마토그램의 변화를 분석하였다.
실험예
5-2 : 실험 결과
동일량의 유산균을 접종하여 발효 전, 발효 후 23시간 및 61시간의 pH를 분석한 결과 L. plantarum P23으로 배양한 발효액에서 가장 큰 pH 변화가 관찰되었다 (표 9). 이 결과는 L. plantarum P23이 삼정환 약재를 이용하여 가장 왕성하게 생장함을 의미한다.
발효 시간 | ||
유산균 | 24 시간 | 60 시간 |
B. longum | 4.31 | 4.32 |
E. faecium | 4.65 | 4.35 |
L. acidophilus | 4.45 | 3.93 |
L. plantarum P23 | 4.05 | 3.98 |
P. pentosaceus | 4.25 | 4.18 |
UV 254 nm에서 유산균을 접종하지 않은 대조군과 비교하여 1% 유산균 접종 후 peak의 패턴이 변화 양상을 분석한 결과 L. plantarum P23 , L. acidophilus , P. pentosaceus , E. faecium , B. longum 순으로 peak 변화가 많이 관찰되었으며 (도 11, 12 및 13) L. plantarum P23및 L. acidophilus을 접종한 경우 peak 변화가 유사하며, 각 구간별로 상이한 패턴이 관찰되었다.
UV 280 nm에서 L. plantarum P23또는 L. acidophilus에 의한 발효액을 분석한 결과, 비슷한 RT값에서 peak가 감소하고 증가하는 구간이 존재하며, 증가한 구간을 추정하건대 유산균 접종 시 배양여액에 존재하는 단백질 계열의 물질이 포함되어 유산균을 접종하지 않은 대조군 보다 높게 나왔을 것으로 사료되며, 반대로 감소한 구간에서는 유산균에 의해 단백질 계열의 물질이 소모되었을 것으로 추정된다.
실험예
6: 다양한
유산균주에
의해 발효된
삼정환의
지방세포 분화
억제능
Lactobacillus acidophilus , L. plantarum P23 , Pediococcus pentosaceus , Bifidobacterium longum, Enterococcus faecium 등 5종의 유산균으로 삼정환에 접종하여 전지방세포에서 지방세포로의 분화 억제능을 현미경으로 관찰하였다. 삼정환은 상심자를 갈아 즙으로 낸 후 창출과 지골피 분말을 섞어 만들고 유산균주 접종 직전에 오토클레이브로 멸균시켰다.
분화 실험에서 L. plantarum P23을 사용하여 발효시킨 삼정환에서 가장 뛰어난 지방세포 분화억제능력이 관찰되었다.
실험예
7:
L.
plantarum
P23
의 콜레스테롤 저하 효능
유산균의 일종인 L. plantarum P23의 콜레스테롤 저하효능을 동물모델을 통해 확인하였다 (Jeun 등. 2010. Hypocholesterolemic effects of Lactobacillus plantarum KCTC 3928 by increased bile acid excretion in C57BL/6 mice. Nutrition. 26, 321). 이 연구결과에서 L. plantarum P23생균을 섭취한 그룹은 대조군과 비교하여 low density lipoprotein (LDL), triacylglyceride (TG)등의 수준이 현저히 감소하는 것으로 나타났으며 (도 15와 표 10), 간에서 콜레스테롤 분해를 촉진하여 분변으로 배출되게 함으로써 혈중 콜레스테롤 수치를 낮추는 것으로 보고하였다.
이처럼 L. plantarum P23은 혈장내 지질의 분포를 개선하는 효과가 있는 것으로 나타났다. 즉, 혈장 내 총 cholesterol 및 LDL 농도를 유의적으로 낮추는 효능을 가지고 있기 때문에 고지혈증 개선에 기여할 것이다.
본 발명의 상기 발효물을 함유하는 약학조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예
1.
산제의
제조
상기 발효물 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예
2. 정제의 제조
상기 발효물 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예
3. 캅셀제의 제조
상기 발효물 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예
4. 주사제의 제조
상기 발효물 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4 ·2H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예
5.
액제의
제조
상기 발효물 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예
6. 건강식품의 제조
상기 발효물 1000 ml
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 μg
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 μg
비타민 C 10 mg
비오틴 10 μg
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 μg
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예
7.
건강음료의
제조
상기 발효물 100 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3g
물 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (10)
- 지골피, 창출, 상심자를 포함하는 한약재의 발효물 또는 발효물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 고지혈증의 예방 및 개선용 건강 기능식품.
- 제 1항에 있어서,
상기 건강 기능식품은 음료인 것을 특징으로 하는 건강 기능식품.
- 지골피, 창출, 상심자를 포함하는 한약재의 발효물 또는 발효물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 고지혈증의 예방 및 치료용 조성물.
- 제 3항에 있어서,
상기 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3항에 있어서,
상기 창출의 중량부를 10으로 둘 경우, 지골피의 중량부는 8 내지 12, 상심자의 중량부는 18 내지 22인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3항에 있어서,
상기 발효물은 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum)과 비피도박테리움 브레브(Bifidobacterium breve)로 이루어진 군으로부터 선택된 미생물에 의해 발효된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3항에 있어서,
상기 발효물은 유산균과 효모로 이루어진 군으로부터 선택된 미생물에 의해 발효된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 7항에 있어서,
상기 유산균은 락토바실러스 플란타룸 P23 (Lactobacillus plantarum P23)인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 7항에 있어서,
상기 효모는 Yeast DSII인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 지골피, 창출, 상심자를 포함하는 한약재의 발효물 또는 발효물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 고지혈증의 예방 및 치료용 약학 조성물.
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