KR100956249B1 - 정향 추출물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 치료시유발되는 간손상 치료용 약학조성물 - Google Patents
정향 추출물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 치료시유발되는 간손상 치료용 약학조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 정향추출물을 유효성분으로 함유하며 고지방 식이의 섭취에 의해 유발되는 간 손상의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이며, 또한 본 발명은 고지혈증 치료와 동시에 고지혈증 약물 투여에 의해 손상되는 간을 보호하는 간 보호제에 관한 것이다.
본 발명은 정향추출물에 의해서 고지방 식이의 섭취로 인하여 간에 지방이 축적되어 간의 손상이 초래되는 것을 억제하며, 혈중 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제 및 알라닌 트랜스퍼라제의 효소 활성을 억제하고, 간의 조직을 보호함으로써 고지혈증 치료시에 유발되는 부작용인 간 손상을 보호하는데 유용하게 이용될 수 있다.
정향, 고지혈증, 간손상
Description
본 발명은 정향추출물을 유효성분으로 함유하는 고지방 식이의 섭취에 의해 유발되는 간 손상의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이며, 또한 고지혈증 치료와 동시에 고지혈증 약물 투여에 의해 손상되는 간을 보호하는 간 보호제에 관한 것이다.
콜레스테롤은 동물성 식품을 통해서 섭취되거나 생체 내에서 합성된다. 한편, 콜레스테롤이 필요 이상으로 신체 내에 존재하면, 고지혈증에 의한 심혈관 질환과 같은 각종 성인병의 원인이 되는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 혈중 지질이 높아 동맥경화성 질환(협심증, 심근경색증, 뇌경색증, 말초혈관질환 등)을 일으킬 수 있는 위험률이 높은 상태인 고지혈증 상태가 발생될 수 있다.
특히, 고콜레스테롤 식이는 혈중 콜레스테롤 수치를 높이게 되는데, 이렇게 혈중에 많은 양의 콜레스테롤이 존재하게 되면 산화성 스트레스로 인해 간이 손상을 받게 되어 염증이 유발되고, 간 섬유화가 유도되는 것으로 알려져 있다(Bayard M, Holt J and Boroughs E. Nonalcoholic fatty liver disease. American Academy of Family Physicians 2006. 73: 1961-1968).
최근 고지방 식이를 한 마우스의 간에서 고지혈증, 지방 과산화 및 별세포(stellate cell) 활성화로 결국 간경변 전단계의 지방간염이 유발되는 것이 확인되었으며, 또한 고지방식이에 의해 지방산 합성, 산화성 스트레스, 염증 및 섬유화에 관여하는 유전자의 간장내 발현이 유도되며, 이와는 대조적으로 고지방식이에 의해 항산화 효소의 발현이 감소되어 산화성 스트레스가 가중됨이 보고되었다(Matsuzawa, M and Takamura, T et al., Lipid-induced oxidative stress causes steatohepatitis in mice fed an atherogenic diet. Hepatology 2007: 46: 1392-1403).
또한, 마우스에 장기간 고지방식이를 행한 결과, 간 섬유화를 유도하는 TNF 알파 및 제1형 콜라젠 mRNA 유도 이전 단계에서 MCP-1 mRNA가 발현됨을 확인하고, MCP-1 mRNA 발현이 고지방식이와 같은 비만 시 MCP-1이 관여하여 간 섬유화가 진행되는 기전을 확립하여 사람에서 비알콜성 지방간염이 비만과 밀접한 관련이 있음이 보고된 바 있다(Ito, M and Suzuki, J et al., Longitudinal analysis of murine steatohepatitis model induced by chronic exposure to high-fat diet. Hepatol Res. 2007 37: 50-57).
한편, 최근 급격한 증가 추세인 고지혈증이란 혈액중에 콜레스테롤 또는 중성지방의 농도가 증가한 상태를 의미하며, 그 자체로서 임상적 소견을 나타내는 질병상태는 아니지만 죽상동맥경화증, 더 나아가 심근경색 및 뇌경색을 유발하는 제 1의 위험요인이 되고 있다. 대규모의 역학연구조사 결과(미국의 Framingham Study)에 의하면 고지혈증 중에서도 특히 고콜레스테롤혈증은 허혈성 심질환 발생률과 매우 밀접한 양의 상관관계를 나타내는 것으로 알려져 있다. 이러한 상관성은 나이에 따라 달라지는데, 40세 이전에 혈청 콜레스테롤 농도가 증가하는 경우 40세 이후에서 보다 허혈성 심질환 발생율과 더욱 밀접한 관련성을 보이고 있다. 대한민국 특허공개 제2005-69410호에는 총 40,000여명을 대상으로 4년 동안 추적 조사한 연구결과를 종합하면, 콜레스테롤 농도를 10% 감소시키는 경우 첫째로 심장질환에 의한 사망률이 20%이상 저하되고, 둘째로 심근경색 발생률을 17% 저하시키는 효과가 있음이 보고되었음이 기재되어 있다.
고콜레스테롤혈증의 치료는 관상동맥 심질환을 예방 및 치료하는 가장 효율적인 방법으로서, 현재 많이 사용되고 있는 고지혈증 치료제로서는 콜레스테롤 합성 저해제인 스타틴계 화합물(예, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 이타바스타틴 등), 스쿠알렌 합성 효소 저 해제 또는 트리글리세리드 저하작용을 갖는 피브레이트계 화합물(예, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트 등) 등을 들 수 있다.
그러나, 종래 고지혈증 치료제로서 많이 쓰이고 있는 스타틴 계열의 고지혈증 치료제들이 간손상을 유발하며, 스타틴 계열 약물들의 가장 결정적인 부작용 중의 하나가 간독성이라고 보고된 바 있으며(Talbert RL., 'Safety issues with statin therapy', J Am Pharm Assoc (2003). 2006 Jul-Aug;46(4):479-88; quiz 488-90), 심바스타틴이 간의 트랜스아미나제 효소를 활성화시키고(Dennis Cordato, David Sharpe and Phillip Barnes, 'Valproate hepatotoxicity in an adult patient taking Simvastatin', Journal of Clinical Neuroscience, Volume 4, Issue 4, October 1997, Pages 500-502), 로수바스타틴이 일반적인 임상범위로 투여될 때 심각한 간독성 위험이 고려되어야 한다고 보고되었다(Famularo G, Miele L, Minisola G, Grieco A., 'Liver toxicity of rosuvastatin therapy', World J Gastroenterol. 2007 Feb 28;13(8):1286-8).
또한, 피브레이트 계열의 고지혈증 치료제들도 간손상을 유발하여 간비대, 간암을 포함한 간독성을 유발하는 것으로 알려져 있으며(Paul D. Cornwell, Angus T. De Souza and Roger G. Ulrich, 'Profiling of hepatic gene expression in rats treated with fibric acid analogs', Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, Volume 549, Issues 1-2, 18 May 2004, Pages 131-145), 클로피브레이트가 아미노 트랜스퍼라제 효소를 활성화시킨다고 보고되었다(J.A. Kramer, E.A. Blomme, R.T. Bunch, J.C. Davila, C.J.Jackson, P.F. Jones, K.L. Kolaja, S.W. Curtiss, 'Transcription profiling distinguishes dose-dependent effects in the livers of rats treated with clofibrate', Toxicol. Pathol. 31 (2003) 417-431).
따라서, 고지방 식이 또는 고지혈증 치료시에 약물에 의해 유발되는 간 손상을 치료할 수 있거나 간 손상을 일으키지 않는 약물의 개발이 절실히 요구되고 있는 실정이다.
많은 문헌에 생약재들이 고지혈증 치료에 효과가 있는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 대한민국 등록특허공보 제207958호에는 후박 나뭇잎이 고콜레스테롤혈증에 기인한 심혈관계 질환에 효과가 있음이 공지되어 있으며, 대한민국 공개특허공보 제2000-21073호에는 현호색이 콜레스테롤 생합성 억제 작용이 있음이 개시되어 있고, 대한민국 공개특허공보 제2003-70059호에는 감초 소수성 추출물, 강황 추출물, 정향 추출물 및 계피 추출물로 이루어진 군으로부터 선택되는 내장지방형 비만, 당뇨병, 고지혈증 및 고혈압과 같은 다중 위험 인자 증후군의 예방 또는 개선을 위한 조성물이 공지되어 있고, 대한민국 공개특허공보 제2006-26408호에는 고추가 혈청 콜레스테롤 또는 간 지방으로부터 선택되는 체내 지질을 저하시키는 효과가 있음이 개시되어 있다.
또한, 대한민국 공개특허공보 제1998-39743호에는 정향의 추출성분인 유게놀이 콜레스테롤 저하 작용이 있음이 공지되어 있으며, 대한민국 공개특허공보 제2003-93712호에는 창출, 측백엽, 황금, 복령 및 감초를 유효성분으로 하는 생약조성물이 고콜레스테롤 식이에 의해 상승되는 혈청 중 콜레스테롤의 농도를 강하시키지는 못하지만 동맥경화증 발생은 억제할 수 있음이 공지되어 있다.
한편, 간질환에 효능이 있는 생약재들도 많은 문헌에 알려져 있기도 한다. 대한민국 등록특허공보 제626724호에는 인진, 창출, 후박, 진피, 저령, 택사, 백출, 복령, 나복자, 생강, 반하, 대복피, 삼릉, 봉출, 청피 및 감초를 포함하는 혼합 추출물이 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(aspartate aminotransferase, AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(alanine aminotransferase, ALT) 효소 활성억제 등의 효능을 가짐으로써, 간섬유화 억제 작용이 있음이 공지되어 있으며, 생약재 창출은 혈중 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(aspartate aminotransferase, AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(alanine aminotransferase, ALT) 활성을 억제 효능이 있는 것으로 보고되어 있고(제3회 대한약침학회 학술대회 논문집, Vol.7, 2. 2004), 대한민국 공개특허공보 제2003-33282호에는 계피 추출물이 간보호, 동맥경화, 항산화 및 노화방지 효과가 기재되어 있다.
본 발명은 정향추출물에서 종래 밝혀진 바 없는 고지방 식이 또는 고지혈증 치료용 약물 투여에 의해 유발되는 간 손상을 치료할 수 있는 의약적인 용도를 발견하고 본 발명을 완성한 것이다.
본 발명은 고지방 식이에 의해 유발되는 간 손상의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
아울러 본 발명은 고지혈증 치료와 동시에 고지혈증 약물 투여에 의해 손상된 간을 보호할 수 있는 간 보호제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 정향추출물을 유효성분으로 함유하는 고지방 식이에 의해 유발되는 간 손상의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 정향추출물은 정향을 건조하여 분쇄화 한 후, 약 10배량의 추출용매에서 1일간 냉침한 후, 추출원액을 여과, 농축 및 동결건조 등의 방법을 통해 얻을 수 있고, 이때 추출용매는 그 선택에 있어서 특별히 한정되지는 않는다. 추출용매로는 정제수, 에탄올, 메탄올, 이소프로필알코올, n-부탄올 등의 저급 알코올, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜 등의 다가 알코올, 그리고 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 벤젠, n-헥산, 디에틸에테르, 디클로로메탄 등의 탄화수소계 용매 등을 예로 들 수 있고, 이들 중에서 하나 또는 두 종류 이상의 용매를 혼 합하여 추출에 사용할 수 있다.
상기 추출물은 액제, 환제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 시럽제 등의 제제로 제형화 할 수 있도록 추출물을 유동엑스, 연조엑스, 동결건조물 및 스프레이 드라이법을 이용하여 추출할 수 있다.
본 발명은 정향추출물 뿐만 아니라 정향추출물과 혼합될 수 있는 생약재 들을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 출원인에 의해서 시판되고 있는 까스활명수큐® 는 정향, 건강, 계피, 육두구, 아선약, 진피(陳皮), 창출, 후박, 현호색 및 고추의 혼합 생약추출물을 유효성분으로 하는 조성물(이하 '까스활명수큐® 조성물'이라 한다)이며, 활명수®골드는 정향, 건강, 계피, 육두구, 아선약, 진피(陳皮), 창출, 후박, 현호색, 고추, 오약, 지실 및 감초의 혼합 생약추출물을 유효성분으로 하는 조성물(이하 '활명수®골드 조성물'이라 한다)로서, 까스활명수큐® 조성물이나 활명수®골드 조성물은 정향추출물을 함유하고 있어 본 발명의 정향추출물 함유 조성물의 범위에 포함된다.
하기 실험예에 기재된 바와 같이, 본 발명에서는 정향추출물 뿐만 아니라 까 스활명수큐® 조성물이나 활명수®골드 조성물이 고지방 식이에 의해 유발되는 간 손상을 치유할 수 있음을 간 중량 변화, 혈중 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제 및 알라닌 트랜스퍼라제 효소의 억제 활성 및 조직 간병변 부위의 변화실험을 통하여 확인하였다.
아울러, 본 발명은 정향추출물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 치료와 동시에 고지혈증 약물 투여에 의해 손상된 간을 보호할 수 있는 간 보호제를 제공한다.
상기 고지혈증 치료와 동시에 고지혈증 약물 투여에 의해 손상된 간을 보호할 수 있는 약학조성물에도 본 발명에 의한 정향추출물 뿐만 아니라 정향추출물과 혼합될 수 있는 고지혈증 치료 효과가 알려진 생약재 들을 추가로 포함할 수 있다.
하기 실험예에 기재된 바와 같이, 고지혈증을 유발시킨 동물모델에서 정향추출물 뿐만 아니라 까스활명수큐® 조성물이나 활명수®골드 조성물은 총 콜레스테롤, 중성지질, LDL 콜레스테롤 생성을 억제하고, HDL 콜레스테롤 생성을 증가시키는 효과가 있음을 확인하였다.
본 발명은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여 될 수 있으며, 가장 바람직한 투여 경로는 경구투여이다. 또한, 제제화 할 경우에는 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 미결정셀룰로스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 콜로이드성이산화규소, 규산칼슘, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제조할 수 있으며, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 또한, 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되며, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
더불어, 본 발명에 따른 정향추출물의 투여량 또는 복용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따 라 그 범위가 다양하며, 성인 기준으로 투여량 1 mg/kg 내지 1000 mg/kg을 1회 내지 수회에 나누어 복용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 정향추출물의 투여에 의해서 고지방 식이에 의해 유발되는 간 손상을 치료할 수 있어, 정향 추출물을 유효성분으로 함유하는 고지방 식이에 의해 유발되는 간 손상의 예방 및 치료용 약학조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
또한 본 발명은 고지혈증 치료와 동시에 고지혈증 약물 투여에 의해 손상된 간을 보호할 수 있어, 정향 추출물을 유효성분으로 함유하는 고지혈증 치료와 동시에 고지혈증 약물 투여에 의해 손상되는 간을 보호하는 간 보호제로 개발될 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 본 발명에 따른 생약 추출물의 제조(1)
정향 100g에 95% 에탄올 1L를 첨가하여 1일 침지시킨 후 침출액을 유출한 다음 감압 농축하여 200mg의 정향 추출물을 수득하였다.
<실시예 2> 본 발명에 따른 생약 추출물의 제조(2)
정향 12g, 건강 12g, 계피 30g, 육두구 6g, 아선약 100g, 진피(陳皮) 250g, 창출 3g, 후박 50g, 현호색 180g 및 고추 6g을 혼합한 생약혼합물(까스활명수큐® 조성물)에 70% 주정을 3L를 첨가하여 1일 침지시킨 후 침출액을 유출한 다음 감압 농축하여 649mg의 농축액을 제조하였다.
<실시예 3> 본 발명에 따른 생약 추출물의 제조(3)
정향 12g, 건강 12g, 계피 30g, 육두구 6g, 아선약 100g, 진피(陳皮) 150g, 창출 3g, 후박 50g, 현호색 180g, 고추 6g, 오약 150g, 지실 100g 및 감초 50g을 혼합한 생약혼합물(활명수®골드 조성물)에 70% 주정을 3L를 첨가하여 1일 침지시킨 후 침출액을 유출한 다음 감압 농축하여 849mg의 농축액을 제조하였다.
<
참고실험예
1>
고지방
식이에
의한
간손상
유발 확인 시험
1) 고지방 식이에 의한 간중량 변화
고지방 식이의 섭취에 의해 유발되는 간 손상을 확인하기 위하여 ICR 마우스 를 선정하여 고지방 사료(40% beef tallow AIN-76A rodent diet, Dyets Inc., PA, USA)를 84일간 공급한 고지방 식이군(1)을 모두 희생시켜 간 중량의 변화를 관찰하여 그 결과를 표 1에 나타내었다.
[표 1]
일반적으로 고지방 식이의 공급에 의해 과량의 지방이 흡수되면 간에 축적되어 현저한 지방변화를 일으켜 간의 중량은 증가된다. 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 고지방 식이군(1)에서는 정상군에 비해 과량의 지방이 간에 축적되어 간 중량이 크게 증가하여 간 손상을 일으켰음을 확인할 수 있다.
2) 고지방 식이에 의한 AST 및 ALT 함량 변화
고지방 식이의 섭취에 의해 유발되는 간 손상을 확인하기 위하여 상기 고지방 식이군(1)과 다른 고지방 사료인 45% kcal 고지방 펠렛 사료(D12451;Diet research, PA, USA)를 84일간 공급한 고지방 식이군(2)의 혈중 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 함량 변화를 관찰하여 표 2-1 및 표 2-2에 나타내었다.
AST의 활성은 1㎖의 L-아스파라긴산염 200mM, 2-옥소글루타레이트 12mM, 말 레이트 디하이드로게나제 600 Unit/L 및 NADH 0.25mM이 함유된 Hepes 완충용액(pH 7.4)에 100㎕의 혈청을 더하여 340nm에서의 흡광도의 시간 당 감소율로 측정하였고(S.Retman et al.,, Arm.J.Clin.Patrol.(28),58-63,1957), ALT의 활성은 1㎖의 L-알라닌 400mM, 2-옥소글루타레이트 12mM, 아세테이트 디하이드로게나제 2,000 Unit/L 및 NADH 0.25mM이 함유된 Hepes 완충용액(pH 7.4)에 100㎕의 혈청을 더하여 340nm에서의 흡광도의 시간 당 감소율로 자동 혈액 분석기(AU400, Olympus, JAPAN)를 이용해 측정하였다(S.Retman et al.,, Arm.J.Clin.Patrol.(28),58-63,1957).
[표 2-1]
[표 2-2]
표 2-1 및 표 2-2에서 알 수 있는 바와 같이, 고지방 식이군(1) 및 고지방 식이군(2)에서는 정상군에 비해 혈중 AST 및 ALT 함량이 각각 크게 증가하여 간질환이 유발될 정도의 간 손상을 일으켰음을 확인할 수 있다.
3)고지방 식이에 따른 간 조직학적 변화
고지방 식이의 섭취에 의해 유발되는 간 손상을 확인하기 위하여 상기 고지방 식이군(1) 및 고지방 식이군(2)을 방혈치사 시키고 간을 적출하여 중량을 측정한 다음, 적출한 간을 10% 중성 완충 포르말린액으로 고정하였다. 이후 일반적인 조직처리과정을 거쳐 파라핀에 포매하고 3-4um의 절편을 만든 다음, Hematoxylin & Eosin(H&E) 염색하여 광학현미경으로 간의 조직병리학적 변화(지방간 병변 부위의 비율 및 간세포 직경의 변화)를 관찰하여 표 3-1 및 표 3-2에 나타내었다.
[표 3-1]
[표 3-2]
간의 지방변화는 고지방 사료 섭취에 의한 전형적인 지방변화(steatosis)로 일반적으로 고지방 식이를 실시한 실험동물에서 관찰된다. 표 3-1 및 표 3-2에서 알 수 있는 바와 같이, 고지방 식이군(1) 및 고지방 식이군(2)에서는 고지방 사료 섭취에 의해 정상군에 비해 지방변성 부위가 매우 크게 증가하였으며, 간세포 크기도 크게 증가하여 간 손상을 일으켰음을 알 수 있다.
<
참고실험예
2>
고지방
식이에
따른 고지혈증 유발 확인 시험
1) 고지방 식이에 따른 총 콜레스테롤 및 중성지질 변화
고지방 식이에 따른 총 콜레스테롤 및 중성지질 변화 평가를 위해 고지방사료(40% beef tallow AIN-76A rodent diet, Dyets Inc., PA, USA) 섭취로 고지혈증을 유발시킨 ICR 마우스의 고지방 식이군(1) 및 45% kcal 고지방 펠렛 사료(D12451;Diet research, PA, USA) 섭취로 유발된 고지방 식이군(2)의 고지혈증 모델을 이용하여 혈중 총 콜레스테롤 및 중성지질을 측정하여 표 4-1 및 표 4-2에 나타내었다.
[표 4-1]
[표 4-2]
표 4-1 및 표 4-2에서 알 수 있는 바와 같이, 고지방 식이군(1) 및 고지방 식이군(2)에서는 고지방 사료 섭취에 의해 정상군에 비해 혈중 총 콜레스테롤 및 중성지질이 크게 증가하여 고지혈증을 유발하였음을 알 수 있다.
2) 고지방 식이에 따른 혈중 LDL 및 HDL 수치 변화
상기 고지방 식이군(1) 및 고지방 식이군(2)의 혈중 저밀도지질단백질(low density lipoprotein, LDL) 및 고밀도지질단백질(high density lipoprotein, HDL) 함량 변화를 측정하고 그 결과를 표 5-1 및 표 5-2에 나타내었다
[표 5-1]
[표 5-2]
표 5-1 및 표 5-2에서 알 수 있는 바와 같이, 고지방 식이군(1) 및 고지방 식이군(2)에서는 고지방 사료 섭취에 의해 정상군에 비해 혈중 LDL을 크게 증가시 켜 고지혈증을 유발하였을 뿐만 아니라, 혈중 HDL을 크게 감소시켜 고지혈증을 비롯한 순환계 질환을 유발시킴을 알 수 있다.
<
실험예
1>
본 발명 추출물의
간중량
변화 억제에 따른 간 보호 평가
정향 추출물의 투여에 의한 간 보호 효과를 확인하기 위해 ICR 마우스의 고지혈증 모델을 이용하여 간 중량 변화 정도를 평가하였다. 실험 방법은 ICR 마우스 를 선정하여 고지방 사료(40% beef tallow AIN-76A rodent diet, Dyets Inc., PA, USA)의 공급과 동시에 고지방 사료 공급 1주일 후부터 84일간 1주일 간격으로 체중을 측정하여 측정한 무게에 따라 매일 본 발명의 실시예 1 및 실시예 3(활명수®골드 조성물)에서 얻어진 추출물을 실시예 1의 경우 정향 원생약량으로 20mg/ml(5% 에탄올)이 되게 희석하여 10ml/kg의 농도로, 실시예 3의 경우 전체 원생약량으로 113.2mg/10ml이 되도록 희석하여 10ml/kg로 각각 1일 1회씩 경구 투여한 다음 희생하여 간 중량의 변화를 관찰하였다.
비교군으로는 고지방 사료(40% beef tallow AIN-76A rodent diet, Dyets Inc., PA, USA)의 공급과 동시에 고지방 사료 공급 1주일 후부터 84일간 1주일 간격으로 체중을 측정하여 측정한 무게에 따라 매일 HMG Co A 환원효소 억제제인 심바스타틴 10mg/kg을 10ml/kg의 농도로 고지방 사료와 함께 경구 투여하였으며, 고지방 사료만을 투여한 고지방 식이군(1)을 대조군으로 하여 실시예 1 및 3과 간 중 량 변화를 비교하여 그 결과를 표 6에 나타내었다.
[표 6]
표 6에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 및 3은 간 손상을 일으킨 고지방 식이군(1)에 비해서 간 중량의 증가를 억제시킴으로써 고지방 식이를 함께 투여했음에도 간 보호 효과가 탁월함을 알 수 있다. 반면에 비교군은 심바스타틴이 HMG Co A 환원효소 억제제임에도 불구하고 간 중량이 고지방 식이군(1) 보다 증가하여 심바스타틴 투여에 의해 간 손상을 초래함을 알 수 있다.
<실험예 2>
본 발명에 따른 AST 및 ALT 함량 변화 억제에 따른 간 보호 평가
1) 본 발명에 의한 간 보호 효과를 확인하기 위해 실험예 1과 동일한 방법으로 실시예 1 및 실시예 3(활명수®골드 조성물)의 조성물을 투여한 실험동물, 비교군의 혈중 아스파테이트 아미노트랜스퍼라제(aspartate aminotransferase, AST) 및 알라닌 아미노트랜스퍼라제(alanine aminotransferase, ALT)함량 변화를 측정하여 그 결과를 표 7에 나타내었다.
[표 7]
표 7에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 및 3은 간 손상을 일으킨 고지방 식이군(1)에 비해서 혈중 AST 및 ALT 농도를 크게 억제시킴으로써 고지방 식이를 함께 투여했음에도 고지방 식이의 섭취에 의해 유발될 수 있는 간 보호 효과가 탁월함을 알 수 있다. 반면에 비교군은 심바스타틴이 HMG Co A 환원효소 억제제임에도 불구하고 혈중 AST 및 ALT 농도가 고지방 식이군(1) 보다 증가하여 심바스타틴 투여에 의해 간 손상을 초래함을 알 수 있다.
2) 본 발명에 의한 간 보호 효과를 재차 확인하기 위해 1) 실험과 다른 고지방 사료인 45% kcal 고지방 펠렛 사료(D12451;Diet research, PA, USA) 섭취로 유 발된 마우스의 고지혈증 모델을 이용하였다.
실험 방법은 고지방사료 공급 1주일 후부터 84일간 1주일 간격으로 체중을 측정하여 측정한 무게에 따라 매일 본 발명의 실시예 2(까스활명수큐® 조성물)에서 얻어진 전체 원생약량 173.07mg/20ml이 되도록 희석하여 20ml/kg으로 각각 1회 경구 투여하고 혈중 AST 및 ALT 농도 변화를 관찰하였다.
비교군도 상기 방법과 동일한 방법으로 고지방 펠렛 사료(D12451;Diet research, PA, USA)의 공급과 동시에 고지방 사료 공급 1주일 후부터 84일간 1주일 간격으로 체중을 측정하여 측정한 무게에 따라 매일 HMG Co A 환원효소 억제제인 심바스타틴 10mg/kg을 10ml/kg의 농도로 고지방 사료와 함께 경구 투여하였으며, 고지방 사료만을 투여한 고지방 식이군(2)을 대조군으로 하여 실시예 2의 혈중 AST 및 ALT 농도를 비교하여 그 결과를 표 8에 나타내었다.
[표 8]
표 8에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 2는 간 손상을 일으킨 고지방 식이군(2)에 비해서 혈중 AST 및 ALT 농도를 크게 억제시킴으로써 고지방 식이를 함께 투여했음에도 고지방 식이의 섭취에 의해 유발될 수 있는 간 보호 효과가 매우 우수함을 알 수 있다. 반면에 비교군은 상기 1)에서와 마찬가지로 심바스타틴 투여에 의해 간 손상을 초래함을 알 수 있다.
<실험예 3>
본 발명 추출물의 투여에 따른 간의 조직병리학적 변화
1) 본 발명에 의한 간 보호 효과를 확인하기 위해 실험예 1과 동일한 방법으로 실험한 다음 실험동물을 방혈치사 시키고 간을 적출하여 중량을 측정한 다음, 적출한 간을 10% 중성 완충포르말린액으로 고정하였다. 이후 일반적인 조직처리과정을 거쳐 파라핀에 포매하고 3-4um의 절편을 만든 다음, Hematoxylin & Eosin(H&E) 염색하여 광학현미경으로 간의 조직병리학적 변화(지방간 병변 부위의 비율 및 간세포 직경의 변화)를 관찰하여 표 9에 나타내었다.
[표 9]
표 9에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1 및 3은 간 손상을 일으킨 고지방 식이군(1)에 비해서 지방변성 및 간세포의 증가를 크게 억제시킴으로써 고지방 식이를 함께 투여했음에도 고지방 식이의 섭취에 의해 유발될 수 있는 간 보호 효과가 매우 우수함을 알 수 있다. 반면에 비교군은 고지방 식이군(1)과 유사하여 심바스타틴 투여에 의한 간 손상이 초래되었음을 알 수 있다.
2) 본 발명에 의한 간 보호 효과를 재차 확인하기 위해 실험예 2의 2)와 동일한 방법으로 실험하여 간의 조직병리학적 변화(지방간 병변 부위의 비율 및 간세포 직경의 변화)를 관찰하고 표 10에 나타내었다.
[표 10]
표 10에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 2는 간 손상을 일으킨 고지방 식이군(2)에 비해서 지방변성 및 간세포의 증가를 크게 억제시킴으로써 고지방 식이를 함께 투여했음에도 고지방 식이의 섭취에 의해 유발될 수 있는 간 보호 효과가 매우 우수함을 알 수 있다. 반면에 비교군은 상기 1)과 마찬가지로 고지방 식이군(2)과 유사하여 심바스타틴 투여에 의한 간 손상이 초래되었음을 알 수 있다.
<실험예 4>
본 발명 추출물의 투여에 따른 총 콜레스테롤 및 중성지질 변화
1) 본 발명에 의한 총 콜레스테롤 및 중성지질 생성 억제를 확인하기 위해 고지방사료인 45% kcal 고지방 펠렛 사료(D12451;Diet research, PA, USA) 섭취로 유발된 마우스의 고지혈증 모델을 이용하였다.
실험 방법은 고지방사료 공급 1주일 후부터 84일간 1주일 간격으로 체중을 측정하여 측정한 무게에 따라 매일 본 발명의 실시예 2(까스활명수큐® 조성물)에서 얻어진 추출물을 전체 원생약량으로 173.07mg/20ml이 되도록 희석하여 20ml/kg으로 각각 1회 경구 투여하고 혈중 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 중성지질 변화를 측정하였다.
비교군도 상기 방법과 동일한 방법으로 고지방 펠렛 사료(D12451;Diet research, PA, USA)의 공급과 동시에 고지방 사료 공급 1주일 후부터 84일간 1주일 간격으로 체중을 측정하여 측정한 무게에 따라 매일 HMG Co A 환원효소 억제제인 심바스타틴 10mg/kg을 10ml/kg의 농도로 고지방 사료와 함께 경구 투여하였으며, 고지방 사료만을 투여한 고지방 식이군(2)을 대조군으로 하여 혈중 총 콜레스테롤 및 중성지질을 비교하여 그 결과를 표 11에 나타내었다.
[표 11]
표 11에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 2는 고지방 식이를 함께 투여했음에도 혈중 총 콜레스테롤 및 중성지질 생성을 크게 억제시켰을 뿐만 아니라, 고지방 사료와 HMG Co A 환원효소 억제제인 심바스타틴을 병용 투여한 비교군보다 혈중 총 콜레스테롤 및 혈중 중성지질 생성을 억제함을 알 수 있어 본 발명에 따른 조성물은 고지방 석이의 섭취에 의해 유발될 수 있는 간 손상 예방과 동시에 고지혈증 치료에도 유용할 수 있음을 확인하였다.
2) 본 발명에 의한 총 콜레스테롤 및 중성지질 생성 억제를 재차 확인하기 위해 1)실험과 다른 고지방 사료(40% beef tallow AIN-76A rodent diet, Dyets Inc., PA, USA) 섭취로 유발된 ICR 마우스 고지혈증 모델을 이용하여 측정하였다. 고지방사료 공급과 동시에 84일간 매일 본 발명의 실시예 3(활명수®골드 조성물)에서 얻어진 추출물을 전체 원생약량으로 113.2mg/10ml이 되도록 희석하여 10ml/kg의 농도로 각각 1회 경구 투여한 다음 희생하여, 총 콜레스테롤(Total cholesterol) 및 중성지질 함량의 변화를 측정하였다.
비교군도 상기 방법과 동일한 방법으로 고지방 사료의 공급과 동시에 고지방 사료 공급 1주일 후부터 84일간 1주일 간격으로 체중을 측정하여 측정한 무게에 따라 매일 HMG Co A 환원효소 억제제인 심바스타틴 10mg/kg을 10ml/kg의 농도로 고지방 사료와 함께 경구 투여하였으며, 고지방 사료만을 투여한 고지방 식이군(1)을 대조군으로 하여 혈중 총 콜레스테롤 및 중성지질을 비교하여 그 결과를 표 12에 나타내었다.
[표 12]
표 12에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 3은 고지방 식이를 함께 투여했음에도 혈중 총 콜레스테롤 및 중성지질 생성을 크게 억제시켰을 뿐만 아니라, 고지방 사료와 HMG Co A 환원효소 억제제인 심바스타틴을 병용 투여한 비교군과 유사한 정도로 혈중 총 콜레스테롤 및 혈중 중성지질 생성을 억제함을 알 수 있어 본 발명에 따른 조성물은 고지방 석이의 섭취에 의해 유발될 수 있는 간 손상 예방과 동시에 고지혈증 치료에도 유용할 수 있음을 확인하였다.
<실험예 5>
본 발명 추출물의 투여에 따른 혈중 LDL 및 HDL 함량 변화
1) 본 발명 추출물의 투여에 따른 혈중 저밀도지질단백질(low density lipoprotein, LDL) 및 고밀도지질단백질(high density lipoprotein, HDL) 함량 변화를 평가하기 위해 상기 실험예 4의 1)과 같은 방법으로 측정하였다. 그 결과를 표 13에 나타내었다.
[표 13]
표 13에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예 2(까스활명수큐® 조성물)은 고지방 식이를 함께 투여했음에도 혈중 LDL 생성을 크게 억제시켰을 뿐만 아니라, 혈중 HDL 수치를 증가시켜 고지방 석이의 섭취에 의해 유발될 수 있는 간 손상 예방과 동시에 고지혈증 치료에도 유용할 수 있음을 확인하였다.
또한, 본 발명은 고지방 사료와 HMG Co A 환원효소 억제제인 심바스타틴을 병용 투여한 비교군보다 혈중 LDL 생성을 크게 억제시켰고, 혈중 HDL 수치를 증가시킴으로써 동등 이상의 고지혈증 치료제로 유용하게 이용될 수 있음을 알 수 있 다.
2) 본 발명 추출물의 투여에 따른 혈중 저밀도지질단백질(low density lipoprotein, LDL) 및 고밀도지질단백질(high density lipoprotein, HDL) 함량 변화 평가를 재차 확인하기 위해 상기 실험예 4의 2)과 같은 방법으로 실험하여 측정하였다. 그 결과를 표 14에 나타내었다.
[표 14]
표 14에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예 3(활명수®골드 조성물)은 고지방 식이를 함께 투여했음에도 혈중 LDL 생성을 크게 억제시켰을 뿐만 아니라, 혈중 HDL 수치를 증가시켜 고지방 석이의 섭취에 의해 유발될 수 있는 간 손상 예방과 동시에 고지혈증 치료에도 유용할 수 있음을 확인하였다.
또한, 본 발명은 고지방 사료와 HMG Co A 환원효소 억제제인 심바스타틴을 병용 투여한 비교군과 혈중 LDL 생성을 유사한 정도로 억제시켰고, 혈중 HDL 수치를 크게 증가시킴으로써 동등 이상의 고지혈증 치료제로 유용하게 이용될 수 있음을 알 수 있다.
Claims (9)
- 삭제
- 정향, 건강, 계피, 육두구, 아선약, 진피(陳皮), 창출, 후박, 현호색, 고추를 각각 2 : 2 : 5 : 1 : 16.7 : 41.7 : 0.5 : 8.3 : 30 : 1의 중량비로 혼합시킨 생약추출물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 고지방 식이에 의해 유발되는 간손상 예방 및 치료용 약학조성물.
- 제 2 항에 있어서, 육두구 중량비 1을 기준으로 오약, 지실, 감초를 각각 25 : 16.7 : 8.3의 중량비로 더 혼합시킨 생약추출물을 유효성분으로 더 함유함을 특징으로 하는 고지방 식이에 의해 유발되는 간손상 예방 및 치료용 약학조성물.
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- 정향, 건강, 계피, 육두구, 아선약, 진피(陳皮), 창출, 후박, 현호색, 고추를 각각 2 : 2 : 5 : 1 : 16.7 : 41.7 : 0.5 : 8.3 : 30 : 1의 중량비로 혼합시킨 생약추출물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 고지혈증 치료제.
- 제 8 항에 있어서, 육두구 중량비 1을 기준으로 오약, 지실, 감초를 각각 25 : 16.7 : 8.3의 중량비로 더 혼합시킨 생약추출물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 고지혈증 치료제.
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