KR102173882B1 - 당귀 추출물, 천궁 추출물 및 작약 추출물을 포함하는 간손상/간질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
당귀 추출물, 천궁 추출물 및 작약 추출물을 포함하는 간손상/간질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 명세서에는 당귀, 천궁 및 작약속 식물 추출물 또는 그 분획물을 포함하는 아세트아미노펜에 의한 간손상, 또는 비알코올성 지방간 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물이 개시된다. 본 발명의 일측면인 조성물은, 아미노전이효소의 활성 억제, 아스파트산 아미노기 전달효소의 활성 억제, 중성지방 분해, 간섬유화 억제, 글루타티온 및 카탈라아제 활성 증가 등의 효과가 있어, 아세트아미노펜 또는 비알코올성 지방간 질환으로 인해 손상된 간의 상태를 개선하는데 사용할 수 있다.
Description
본 명세서에는 당귀 추출물, 천궁 추출물 및 작약속 식물 추출물을 포함하는 아세트아미노펜에 의한 간손상 또는 비알코올성 지방간 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물이 개시된다.
간은 인간의 신체장기 중 생체 내 대사가 가장 활발하게 일어나는 장기로, 인체 내 소화기계와 전신순환계 사이에 위치하면서 주로 생체 내 발생 물질과 생체 외 물질로부터 전신을 방어하는 기능을 수행하고 있다. 따라서, 간은 영양소 이외에도 많은 독성물질에 노출될 위험이 다른 장기보다 많아 그만큼 손상될 가능성도 매우 높다. 한편, 간은 재생능력이 우수한 장기로 약간의 손상이 있을 경우에는 충분히 정상으로 회복되지만, 손상이 지속될 경우에는 간 조직의 일부가 완전히 파괴되고 간 기능도 저하되는 등 정상간으로의 회복이 어려운 상태가 된다. 간이 손상되는 결과, 간염, 유육종증, 지방간, 간암, 간경변증, 비호지킨 림프종, 간농양, 간혈관종 등 다양한 질환으로 이어지게 된다.
이러한 간 질환의 대부분은 폴리에닐포스파티딜콜린(polyenylphosphatidylcholine), 실리마린(silymarin)과 비페닐디메칠디카르복실레이트(biphenyl dimethyl dicarboxylate, BDD) 등의 약물에 의해 어느 정도 치료 효과가 있는 것으로 알려졌다. 그러나, 지방간 질환과, 약물, 특히 아세트아미노펜에 의한 간 손상은, 아직까지 뚜렷한 치료방법이나 치료제가 밝혀지지 않은 상황이다.
구체적으로, 지방간 질환은 간내 과도한 지방(특히, 중성지방)이 축적되어 발병하는 간 기능 장애를 의미하며, 크게 알코올성 지방간 질환과, 비알코올성 지방간 질환으로 나뉜다. 비알코올성 지방간 질환은, 알코올, 바이러스, 약물 또는 유전에 의한 간질환을 제외한 원인미상의 간질환의 90%를 차지하는 간질환으로서, 가장 흔한 만성 간질환의 원인으로 알려져 있다. 현재까지는 메타독신(metadoxine), 베타인 글루쿠론산(betaine glucuronate), 메티오닌(methionine), 콜린(choline), 리포트로픽(lipotropic) 등이 가장 효과적인 지방간 질환의 치료제로 여겨지고 있으나, 그마저도 일시적인 효과가 있을 뿐이고, 다양한 부작용이 동반되어, 부작용 없이 지방간 질환을 근본적으로 치료할 수 있는 물질의 개발이 필요하다.
또한, 아세트아미노펜에 의한 간 손상을 살펴보면, 아세트아미노펜을 허용된 용량보다 과량 복용하는 경우, 아세트아미노펜 복용중에 음주를 하는 경우, 아세트아미노펜을 간 질환 치료제 등과 병용하는 경우 등에 아세트아미노펜으로 인한 급성 독성 간손상이라는 치명적인 부작용이 발생하게 된다. 지금까지 알려진 아세트아미노펜에 의한 간 손상의 치료제는 살리실린이 있지만, 이 역시 일시적인 효과만을 기대할 수 있고, 간 기능 장애 등의 부작용이 발생하는 문제점이 있으며, 생약으로는 황기 추출물 등의 식물 추출물이 사용되기도 하지만, 뚜렷한 간 손상 치료 효과는 얻지 못한 상태이다.따라서, 부작용 없이 아세트아미노펜에 의한 간 손상을 치료할 수 있는 물질의 개발이 절실하다.
비알코올성 지방간질환, 고재성, 대한소화기학회지 Vol.56, No.1, 6-14page, 2010.
황기 추출액이 Acetaminophen으로 유발된 마우스의 간 손상에 미치는 영향, 이영선 외 6人, 동의생리병리학회지 제16권 4호, 707~713page, 2002.
일 측면에서, 본 발명의 목적은 독성물질로 인한 급성 간손상 및 만성 간질환을 개선하는 것이다.
일 측면에서, 본 발명의 목적은 아세트아미노펜으로 인한 간 손상을 예방, 개선 또는 치료하는 것이다.
일 측면에서, 본 발명의 목적은 비알코올성 지방간 질환을 예방, 개선 또는 치료하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은, 일 측면에서, 당귀(Angelica gigas Nakai), 천궁(Cnidium officinale Makino) 및 작약속 식물의 추출물 또는 그 분획물을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 일 측면에서, 당귀(Angelica gigas Nakai), 천궁(Cnidium officinale Makino) 및 작약속 식물의 추출물 또는 그 분획물을 유효성분으로 포함하는 아세트아미노펜에 의한 간손상 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면인 조성물은, 아미노전이효소의 활성 억제, 아스파트산 아미노기 전달효소의 활성 억제, 중성지방 분해, 글루타티온 활성 증가, 간섬유화 억제, 카탈라아제 활성 증가 등의 효과가 있어, 아세트아미노펜 또는 비알코올성 지방간 질환으로 인해 손상된 간의 상태를 개선하는데 사용할 수 있다. 또한, 자연물 유래 추출물을 사용하므로 인체에 무해하며, 식품 또는 약품 등으로의 활용성이 우수하다.
도 1은 본 발명의 조성물 처리에 따른 비알코올성 지방간 유발 동물 모델 간 조직의 Hematoxylin-Eosin 염색하여 간세포의 상태를 관찰한 도이다.
도 2는 본 발명의 조성물 처리에 따른 비알코올성 지방간 유발 동물 모델에서 혈중 AST(GOT) 활성도 변화를 보이는 도이다.
도 3은 본 발명의 조성물 처리에 따른 비알코올성 지방간 유발 동물 모델에서 혈중 ALT(GPT) 활성도 변화를 보이는 도이다.
도 4는 본 발명의 조성물 처리에 따른 비알코올성 지방간 유발 동물 모델 간 조직에서 중성지방 생성 변화를 보이는 도이다.
도 5는 본 발명의 조성물 처리에 따른 비알코올성 지방간 유발 동물 모델 간 조직에서 콜레스테롤 생성 변화를 보이는 도이다.
도 6은 본 발명의 조성물 처리에 따른 비알코올성 지방간 유발 동물 모델에서 간 조직의 카탈라아제 활성 변화를 보이는 도이다.
도 7 은 본 발명의 조성물 처리에 따른 비알코올성 지방간 유발 동물 모델에서 간 조직의 글루타티온 생성 변화를 보이는 도이다.
도 8은 본 발명의 조성물 처리에 따른 아세트아미노펜으로 유발된 간손상 동물 모델에서 혈중 AST(GOT) 레벨의 변화를 보이는 도이다.
도 9은 본 발명의 조성물 처리에 따른 아세트아미노펜으로 유발된 간손상 동물 모델에서 혈중 ALT(GPT) 레벨의 변화를 보이는 도이다.
도 10은 본 발명의 조성물 처리에 따른 아세트아미노펜으로 유발된 간손상 동물 모델에서 간 조직의 중성지방 생성 변화를 보이는 도이다.
도 11는 본 발명의 조성물 처리에 따른 아세트아미노펜으로 유발된 간손상 동물 모델에서 간 조직의 콜레스테롤 생성 변화를 보이는 도이다.
도 12은 본 발명의 조성물 처리에 따른 아세트아미노펜으로 유발된 간손상 동물 모델에서 간 조직의 글루타티온 생성 변화를 보이는 도이다.
도 13은 본 발명의 조성물 처리에 따른 아세트아미노펜으로 유발된 간손상 동물 모델에서 간 조직 Hematoxylin-Eosin 염색하여 간세포의 상태를 관찰한 도이다
도 14a는 본 발명의 조성물 처리에 따른 아세트아미노펜으로 유발된 간손상 동물 모델에서 간 조직 Oil Red O 염색하여 간세포의 상태를 관찰한 도이고, 14b는 지방구 형성 억제 효과 그래프이다.
도 1 내지 14에서 100mg/kg, 250mg/kg, 500mg/kg은, 각각 추출물과 그 분획물의 혼합물의 용량을 의미한다.
도 2는 본 발명의 조성물 처리에 따른 비알코올성 지방간 유발 동물 모델에서 혈중 AST(GOT) 활성도 변화를 보이는 도이다.
도 3은 본 발명의 조성물 처리에 따른 비알코올성 지방간 유발 동물 모델에서 혈중 ALT(GPT) 활성도 변화를 보이는 도이다.
도 4는 본 발명의 조성물 처리에 따른 비알코올성 지방간 유발 동물 모델 간 조직에서 중성지방 생성 변화를 보이는 도이다.
도 5는 본 발명의 조성물 처리에 따른 비알코올성 지방간 유발 동물 모델 간 조직에서 콜레스테롤 생성 변화를 보이는 도이다.
도 6은 본 발명의 조성물 처리에 따른 비알코올성 지방간 유발 동물 모델에서 간 조직의 카탈라아제 활성 변화를 보이는 도이다.
도 7 은 본 발명의 조성물 처리에 따른 비알코올성 지방간 유발 동물 모델에서 간 조직의 글루타티온 생성 변화를 보이는 도이다.
도 8은 본 발명의 조성물 처리에 따른 아세트아미노펜으로 유발된 간손상 동물 모델에서 혈중 AST(GOT) 레벨의 변화를 보이는 도이다.
도 9은 본 발명의 조성물 처리에 따른 아세트아미노펜으로 유발된 간손상 동물 모델에서 혈중 ALT(GPT) 레벨의 변화를 보이는 도이다.
도 10은 본 발명의 조성물 처리에 따른 아세트아미노펜으로 유발된 간손상 동물 모델에서 간 조직의 중성지방 생성 변화를 보이는 도이다.
도 11는 본 발명의 조성물 처리에 따른 아세트아미노펜으로 유발된 간손상 동물 모델에서 간 조직의 콜레스테롤 생성 변화를 보이는 도이다.
도 12은 본 발명의 조성물 처리에 따른 아세트아미노펜으로 유발된 간손상 동물 모델에서 간 조직의 글루타티온 생성 변화를 보이는 도이다.
도 13은 본 발명의 조성물 처리에 따른 아세트아미노펜으로 유발된 간손상 동물 모델에서 간 조직 Hematoxylin-Eosin 염색하여 간세포의 상태를 관찰한 도이다
도 14a는 본 발명의 조성물 처리에 따른 아세트아미노펜으로 유발된 간손상 동물 모델에서 간 조직 Oil Red O 염색하여 간세포의 상태를 관찰한 도이고, 14b는 지방구 형성 억제 효과 그래프이다.
도 1 내지 14에서 100mg/kg, 250mg/kg, 500mg/kg은, 각각 추출물과 그 분획물의 혼합물의 용량을 의미한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 일 측면에서, 당귀(Angelica gigas Nakai), 천궁(Cnidium officinale Makino) 및 작약속 식물의 추출물 또는 그 분획물을 유효성분으로 포함하는, 비알코올성 지방간 질환(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) 예방 또는 개선용 조성물이다.
또한, 본 발명은 일 측면에서, 당귀(Angelica gigas Nakai), 천궁(Cnidium officinale Makino) 및 작약속 식물의 추출물 또는 그 분획물을 유효성분으로 포함하는, 아세트아미노펜에 의한 간손상 예방 또는 개선용 조성물이다.
본 명세서에서 "추출물" 은, 천연물로부터 그 안의 성분을 뽑아냄으로써 얻어진 물질이라면, 뽑아내는 방법이나 성분의 종류와 무관하게 모두 포함한다. 예컨대, 물이나 유기 용매를 이용하여 천연물로부터 용매에 용해되는 성분을 추출해 낸 것을 의미할 수 있다.
상기 비알코올성 지방간 질환은, 제한되지 않고, 간세포에 지방의 과도한 축적만 발생한 단순 지방증(simple steatosis), 간세포 괴사, 염증, 섬유화를 동반하는 비알코올성 지방간염, 및 간병변증을 포함할 수 있다.
상기 작약속 식물은, 작약(Paeonia lactiflora), 백작약(Paeonia Japonica Miyabe & Takeda), 적작약(Paeonia lactiflora Pall.), 호작약(Paeonia lactiflora Pall. var. hirta Regel), 및 참작약 (Paeonia lactiflora Pall. var. trichocarpa (Bunge) Stern)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기와 같은 측면에서, 상기 당귀, 천궁 및 작약속 식물의 추출물 또는 그 분획물은, 각각의 지상부 또는 지하부의 추출물 또는 분획물을 포함할 수 있고, 바람직하게는 지하부 추출물 또는 분획물, 더욱 바람직하게는 뿌리 추출물 또는 분획물을 포함할 수 있다.
상기와 같은 측면에서, 상기 당귀, 천궁 및 작약속 식물의 추출물 또는 그 분획물은 각각 순서대로, 1~100: 1~100: 1~100의 중량비로 포함될 수 있다. 상기 추출물 또는 분획물은 바람직하게는 1~30:1~30:1~30의 중량비, 더욱 바람직하게는 1~10:1~10:1~10의 중량비로 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는, 1~5: 1~5: 1~5의 중량비로 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는, 0.8~1.2: 0.8~1.2: 0.8~1.2의 중량비로 포함될 수 있다. 상기 당귀, 천궁 및 작약속 식물의 추출물 또는 그 분획물은, 일 구현예에서, 약 1:1:1의 중량비로 포함될 수 있다.
또한, 상기 당귀, 천궁 및 작약속 식물의 추출물 또는 그 분획물의 총량은, 조성물 총 중량을 기준으로, 0.0001~90 중량%로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 30~80중량%, 더욱 바람직하게는 35~70중량%, 가장 바람직하게는 40~65중량%로 포함될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 조성물은, 당귀, 천궁 및 작약속 식물의 추출물과 분획물의 혼합물일 수 있으며, 상기 추출물과, 분획물은 약 40~80: 20~50의 중량비로 포함될 수 있고, 바람직하게 45~75:25~45로 포함될 수 있고, 가장 바람직하게 50~70: 30~40으로 포함될 수 있다.
상기 분획물은 상기 추출물과 분획물의 총량을 기준으로, 10~60중량%로 포함될 수 있고, 바람직하게는, 20~50중량%, 더욱 바람직하게는 25~45중량%, 가장 바람직하게는 30~40중량%로 포함될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 분획물은 다당체 분획물을 포함할 수 있다.
또한, 상기 조성물은, 하기 중 하나 이상의 활성을 포함할 수 있다:
i) 아미노전이효소(aminotransferase, ALT) 활성 저해;
ii) 아스파트산 아미노기 전달효소(aspartate aminotransferase, AST) 활성 저해;
iii) 간세포 괴사 억제;
iv) 혈중 총 콜레스테롤 감소;
v) 카탈라아제 활성 증가; 및
vi) 글루타티온 활성 증가.
일 측면에서, 상기 당귀, 천궁 및 작약속 식물 추출물 각각의 용매는, 물, 유기용매 또는 유기용매의 수용액을 포함할 수 있다.
상기 추출물의 용매가 물인 경우, 냉수 추출물 또는 열수 추출물을 포함할 수 있다.
상기 유기 용매는, 특별히 제한되는 것은 아니며, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, n-프로필 알코올, n-부탄올 및 이소부탄올 등의 C1~5의 저급 알코올, 글리세롤, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸 렌글리콜 등의 다가 알코올, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 벤젠, n-헥산, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 탄화수소계 용매, 그리고 석유에테르, 메틸아세테이트, 벤젠, 헥산, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디메틸에테르, 에틸아세테이트 등의 비극성 유기용매 등 일 수 있다.
상기 유기용매 수용액의 농도는, 1~90%(v/v)일 수 있다.
일 측면에서, 상기 조성물은, 약학적 조성물 또는 식품 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명의 일측면에서, 상기 조성물은 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 외용제,좌제 및 멸균 주사용액 중 어느 하나의 형태로 제형화된 조성물을 제공한다.
본 발명의 일측면에서, 상기 약학 조성물은 일 측면에서 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 일 측면에서 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다.
또한, 상기 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 제제화할 경우에는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제 등을 통상 사용한다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있다. 이러한 고형 제제에는 상기 유효성분 외에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴을 포함할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 포함될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액상 파라핀 이외에 여러가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 라우린지, 카카오지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 추출물 또는 분획물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다를 수 있으며, 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 범위에서 선택될 수 있다. 일측면에서 유효성분의 1일 투여량은 건조 중량 기준으로 50~1000mg/kg일 수 있다.
상기 건강기능 식품 조성물은, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용될 수 있다. 각 제형의 식품 조성물은 유효 성분 이외에 해당 분야에서 통상적으로 사용되는 성분들을 제형 또는 사용 목적에 따라 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있으며, 다른 원료와 동시에 적용할 경우 상승 효과가 일어날 수 있다.
일실시예에서 상기 조성물은 본 발명이 목적으로 하는 주 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 주 효과에 상승 효과를 줄 수 있는 다른 성분 등을 함유할 수 있다. 예를 들어, 물성 개선을 위하여 향료, 색소, 살균제, 산화 방지제, 방부제, 보습제, 점증제, 무기염류, 유화제 및 합성 고분자 물질 등의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
그 외에도, 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당 및 해초 엑기스 등의 보조 성분을 더 포함할 수도 있다. 상기 성분들은 제형 또는 사용 목적에 따라서 당업자가 어려움 없이 적의 선정하여 배합할 수 있으며, 그 첨가량은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 선택될 수 있다. 예를 들어, 상기 성분들의 첨가량은, 조성물 전체 중량을 기준으로, 0.01~5 중량%, 보다 구체적으로는 0.01~3 중량% 범위일 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
[제조예] 당귀, 작약, 천궁 혼합물의 추출물, 분획물 및 그 혼합물 제조
당귀의 뿌리, 천궁의 근경, 작약의 뿌리를 동일한 무게비율로 혼합한 후, 혼합 생약재 100 g 당 증류수 1,000 ml을 가하고 4시간 열탕추출 하였다. 상기 추출물의 고형분을 제거하고 감압농축하여 생약복합물(실시예 2) 을 얻고, 이 중의 일부를 취하여 4배 부피의 100% 에탄올 주정을 첨가하고 25℃ 이하에서 16시간 정치한 후, 원심분리하여 침전된 당귀, 작약 천궁 혼합물의 조다당 분획(실시예 1)을 수거하였다. 제조된 혼합물(실시예 3)은 실시예 1과 실시예 2를 약 30~35:65~70의 중량비로 혼합하여 사용하였다.
[실험예 1] 비알코올성 지방간 질환 치료 효과 확인
6주령의 C57BL/6 마우스(male, 구입)를 구입하여 일주일간 순화시킨 뒤, 정상군은 일반 고형사료(PMI)를 급이하고, 비알코올성 지방간 질환 유도 군은 MCD(Methionine Choline deficient) 식이로 비알코올성 지방간 질환을 유도하였다. 지방간 질환 유도군은 MCD로 표시하고, 양성 대조군으로서 silibinin을 사용하였다.
일반 고형사료를 급이한 군과, MCD를 급이한 군에 대하여, 6주간 1일 1회 제조예의 조성물을 100, 250, 500 ㎎/㎏의 농도로 경구 투여하고, 마지막 투여 다음날 부검을 통해 비알코올성 지방간의 치료여부를 확인하였다.
[실험예 1-1] hematoxylin-Eosin 염색 관찰 결과
또한, 간의 중성 지방 정도와 염증의 정도를 확인하기 위하여, 간조직을 hematoxylin-Eosin 염색하고 관찰하였다. 구체적으로, Hematoxylin-Eosin 염색에 사용할 간조직은 중앙 일정 부위를 약 5 mm 두께로 삭정하고 일반적인 조직처리 과정을 실시하여 파라핀 블록을 제작하였다. 파라핀 블록은 4 ㎛ 두께로 박절하고 Hematoxylin-Eosin 염색을 실시하였다(도 1).
그 결과, 비알코올성 지방간 질환이 발병한 군에 제조예의 조성물을 처리한 경우 간의 중성 지방 정도와 염증의 정도가 감소됨이 확인되어, 본 발명의 조성물이 비알코올성 지방간 질환 치료에 효과가 있음을 확인할 수 있었다. 특히, 추출물과 분획물의 혼합물서 더욱 우수한 효과를 확인할 수 있었다.
[실험예 1-2] 혈청 GGT, AST(GOT), ALT(GPT) 등 활성 측정
구체적으로, 배대정맥 또는 심장을 통해 전혈 채혈을 실시하여, 상온에서 15분간 방치한 뒤 3000 rpm으로 10분간 원심분리하여 혈액에서 혈청을 분리하고 혈중 GGT(Gamma-glutamyl transpeptidase), ALT(Alanine aminotransferase, Glutamate Pyruvate Transaminase(GPT)), AST(Aspartate aminotransferase, Glutamate Oxaloacetate Transaminase(GOT)), ALP(Alkaline Phosphatase), T-CHO(total cholesterol), TG(triglyceride), HDL(high density lipoprotein), LDL(low density lipoprotein), GLU(glucose) 등을 자동생화학분석기 (7180, HITACHI, JPN)를 이용하여 혈액생화학 검사를 확인하였다. 그 결과 비알코올성 지방간 질환이 발병한 군에 제조예의 조성물을 처리한 경우 GGT, AST(GOT), ALP(GPT) 등 간질환 혈액학적 평가 인자들의 활성이 개선됨을 확인하였고, 본 발명의 조성물이 비알코올성 지방간 질환 치료에 효과가 있음을 확인할 수 있었다(도 2, 도 3 및 표 1). 또한, 특히 추출물과 분획물의 혼합물에서 더욱 우수한 효과를 확인할 수 있었다.
[표 1]
표 1은 본 발명의 조성물의 처리에 따른 비알코올성 지방간 유발 동물 모델에서의 혈중 바이오마커를 확인한 표이다.
[실험예 1-3] 간조직에서의 중성지방 변화
구체적으로, 중성지방의 변화는, 부검일에 적출한 간 조직 중 100 ㎎을 차가운 PBS로 세척하고, 5 % NP-40 용액 1 ㎖을 넣고 10-15회 Homogenize (KA-7030, Bioneer, KOR) 한 후, NP-40 용액이 뿌옇게 될 때까지 80 ℃에서 2-5분간 반응하고 식힌 후에, 모든 TG가 녹을 수 있도록 한번 더 가열하고, 2 분 동안 원심분리를 하여 녹지 않은 물질을 제거하고, 10 배 볼륨의 초순수 3 차 증류 수를 이용하여 샘플을 희석한 후, Triglyceride Quantification Assay Kit (ab65336, Abcam, USA)을 이용하여 TG 정량분석을 실시하였다.
그 결과, 비알코올성 지방간 질환이 발병한 군에 제조예의 조성물을 처리한 경우 중성지방의 양이 감소함을 확인되어, 본 발명의 조성물이 비알코올성 지방간 질환 치료에 효과가 있음을 확인할 수 있었다 (도 4). 또한, 특히 추출물과 분획물의 혼합물에서 더욱 우수한 효과를 확인할 수 있었다.
[실험예 1-4] 간조직에서의 총 콜레스테롤 변화
간 조직 내 Cholesterol은 부검일에 적출한 간 조직 중 10 mg을 차가운 PBS로 세척한 후 200 ㎕의 차가운 Assay buffer를 넣고 10-15 회 Homogenize 하고 지방을 추출한다. 그리고, 4 ℃, 14,000 g 에서 10 분간 원심분리를 실시하고, 상층액을 새로운 E-tube에 옮겨 담은 후, Cholesterol Quantitation Assay Kit (ab65359, Abcam, USA)을 이용하여 CHO 정량분석을 실시하였다. 그 결과, 비알코올성 지방간 질환이 발병한 군에 제조예의 조성물을 처리한 경우 콜레스테롤의 양이 감소함을 확인되어, 본 발명의 조성물이 비알코올성 지방간 질환 치료에 효과가 있음을 확인할 수 있었다 (도 5). 또한, 특히 추출물과 분획물의 혼합물에서 더욱 우수한 효과를 확인할 수 있었다.
[실험예 1-5] 간조직에서의 카탈라아제 활성 변화
또한, 간 조직 내 catalase는 부검일에 적출한 간 조직 중 100 ㎎을 차가운 PBS로 세척한 후, 200 ㎕의 차가운 Assay buffer를 넣고 10-15 회 Homogenize 하고, 4 ℃, 10,000 g 에서 15 분간 원심분리를 실시하고, 상층액을 새로운 E-tube에 옮겨 담은 후, Catalase Activity Assay Kit (ab83464, Abcam, USA)을 이용하여 Catalase 정량분석을 실시하였다
그 결과, 비알코올성 지방간 질환이 발병한 군에 제조예의 조성물을 처리한 경우 카탈라아제의 활성 증가가 확인되어, 본 발명의 조성물이 비알코올성 지방간 질환 치료에 효과가 있음을 확인할 수 있었다 (도 6). 또한, 특히 추출물과 분획물의 혼합물에서 더욱 우수한 효과를 확인할 수 있었다.
[실험예 1-6] 간조직에서의 GSH 변화
Glutathione은 부검일에 적출한 간 조직 중 20 ㎎을 차가운 PBS로 세척한 후, 400 ㎕의 차가운 Mammalian lysis buffer를 넣고 PBS/0.5 % NP-40 혼합용액을 넣고 10-15 회 Homogenize 한 후, 4 ℃ 13,000 g 에서 15 분간 원심분리를 실시하고, 상층액을 새로운 E-tube에 옮겨 담은 후, GSH/GSSG ratio detection Assay Kit (ab138881, Abcam, USA)을 이용하여 GSH 정량분석을 실시하였다.
그 결과, 비알코올성 지방간 질환이 발병한 군에 제조예의 조성물을 처리한 경우 글루타티온의 활성 증가가 확인되어, 본 발명의 조성물이 비알코올성 지방간 질환 치료에 효과가 있음을 확인할 수 있었다 (도 7).
[실험예 2] 아세트아미노펜 유도 간 손상 치료 효과 확인
6주령의 ICR 마우스(male, 구입)를 구입하여 일주일간 순화시킨 뒤, 시험물질을 5일 동안 경구 투여하였다. 투여 5일째 되는 날 아세트아미노펜(APAP; Acetaminophen)을 350 mg/kg로 경구투여한 후, 24시간 절식시킨 뒤 부검하여 간 독성 예방 및 치료 효과를 확인하였다.
시험물질은, 실시예 1 내지 3의 물질이었으며, 각각, 250, 500mg/kg의 용량으로 투여하였다.
아세트아미노펜 간 손상 모델은 APAP로 표시하고, 양성 대조군으로서 silymarin을 사용하였다.
[실험예 2-1] 혈액 및 간 조직 내 간손상 바이오 마커 레벨 측정
배대정맥 또는 심장을 통해 전혈 채혈을 실시하여, 혈액에서 혈청을 분리하고 혈중 ALT(GPT), AST(GOT)의 수치를 확인하였으며, 간 조직을 적출하여, 간 조직 내 TG, CHO(Cholesterol), GSH(Glutathione)의 변화를 관찰하였다.
그 결과, 본원발명의 조성물(제조예)을 처리한 경우, 농도 의존적으로 혈중 GOT와 GPT 의 혈중 농도를 감소시켰다. (도 8 및 도 9).
또한, 본원발명의 조성물(제조예)을 처리한 경우, 양성 대조군인 실리마린을 처리한 경우와 유사하게, 간 조직에서의 TG, CHO의 농도는 감소시키고, GSH의 농도는 증가시키는 효과가 있음을 확인할 수 있었다(도 10 내지 도 12).
[실험예 2-2] 아세트아미노펜에 의해 손상된 간의 세포 괴사 및 지방구 형성 억제 효과 확인
간의 일부는 H&E 및 Oil-Red O 염색을 위해 10% 중성완충 포르말린 용액(10 % Neutral buffered formalin)에 고정시켜 사용하였다. Hematoxylin-Eosin 염색에 사용할 간조직은 중앙 일정 부위를 파라핀 블록을 제작한 후 Hematoxylin-Eosin 염색을 실시하였다. Oil-Red O 염색에 사용할 간 조직은 OCT compound로 Cryo 블록을 제하여 Oil-Red O 염색을 실시하였다. 각각의 염색된 조직슬라이드는 광학현미경을 이용하여 검경하였으며, 간의 중성 지방 정도 및 염증의 정도를 관찰 및 분석하였다.
그 결과, 본원발명의 조성물을 처리한 경우, 양성대조군인 실리마린과 유사한 정도로 간세포의 괴사 억제 효과가 있음을 확인할 수 있었으며, 지방구 형성 억제 효과가 있음을 확인할 수 있었다(도 13, 도 14a 및 도 14b).
Claims (13)
- 당귀(Angelica gigas Nakai), 천궁(Cnidium officinale Makino) 및 작약(Paeonia lactiflora)의 혼합 추출물; 및 그 다당체 분획물을 유효성분으로 포함하고,
상기 혼합 추출물과 그 다당체 분획물은 순서대로 65~70:35~30의 중량비율로 포함되는 것이 특징인, 비알코올성 지방간 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 당귀(Angelica gigas Nakai), 천궁(Cnidium officinale Makino) 및 작약(Paeonia lactiflora)의 혼합 추출물; 및 그 다당체 분획물을 유효성분으로 포함하고,
상기 혼합 추출물과 그 다당체 분획물은 순서대로 65~70:35~30의 중량비율로 포함되는 것이 특징인, 아세트아미노펜에 의한 간손상 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 비알코올성 지방간 질환은,
단순 지방증(simple steatosis), 비알코올성 지방간염 또는 간병변을 포함하는, 비알코올성 지방간 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 당귀, 천궁 및 작약의 혼합 추출물 및 그 다당체 분획물은, 각각
당귀, 천궁 및 작약의 뿌리 추출물 및 그 다당체 분획물을 포함하는, 식품 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 당귀, 천궁 및 작약 혼합 추출물 및 그 다당체 분획물은 각각 순서대로, 1~100:1~100:1~100의 중량비로 포함되는, 식품 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 당귀, 천궁 및 작약 혼합 추출물 및 그 다당체 분획물은,
조성물 총 중량을 기준으로, 0.0001~90중량%로 포함되는, 식품 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 조성물은, 하기 중 하나 이상의 활성을 포함하는, 식품 조성물:
i) 아미노전이효소(aminotransferase, ALT) 활성 저해;
ii) 아스파트산 아미노기 전달효소(aspartate aminotransferase, AST) 활성 저해;
iii) 간세포 괴사 억제;
iv) 혈중 총 콜레스테롤 감소;
v) 카탈라아제 활성 증가; 및
vi) 글루타티온 활성 증가. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 추출물의 용매는, 물, 유기용매 또는 유기용매 수용액을 포함하는, 식품 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 유기용매 수용액의 농도는 1~90%인, 식품 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
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