KR101017334B1 - 올라넥시딘 수용액, 이의 조제방법 및 소독제 - Google Patents

올라넥시딘 수용액, 이의 조제방법 및 소독제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유효한 살균 효과를 나타내는 농도의 올라넥시딘을 함유하고, 피부자극 등의 부작용이 없는 소독제를 제공한다. 구체적으로는 올라넥시딘과 적어도 동등 몰의 글루콘산을 함유하고, 글루콘산 이외의 산 및 상기 산(글루콘산 이외의 산)의 염을 실질적으로 함유하지 않는 수용액을 함유한 소독제를 제공한다.

Description

올라넥시딘 수용액, 이의 조제방법 및 소독제{Aqueous Olanexidine Solution, Method of Preparing the Same, and Disinfectant}
본 발명은 올라넥시딘(olanexidine)을 함유한 수용액, 상기 수용액의 조제방법 및 상기 수용액을 함유한 소독제에 관한 것이다.
올라넥시딘은 화학명 1-(3,4-디클로로벤질)-5-옥틸비구아니드의 높은 살균 활성을 갖는 화합물이다. 올라넥시딘 염산염을 유효 성분으로 하는 살균제에 대하여 연구가 진행되었다(일본국 특허 제2662343호 공보 등).
올라넥시딘은 물에 극히 난용이어서 지금까지 알려져 있는 염도 물에 난용이다. 예를 들면, 올라넥시딘 염산염의 물에의 용해도(0℃)는 0.05%(W/V) 미만으로 측정되었고, 유리체는 추가로 한자리 수 더 낮다. 따라서, 단순히 올라넥시딘을 용해시킨 것뿐인 수용액으로는 충분한 살균 활성을 기대할 수 없고, 환경에 따라서는 올라넥시딘이 석출될 우려가 있다.
발명의 개시
본 발명은 유효한 살균 효과를 나타내는 농도의 올라넥시딘을 함유하고 또한 고농도에서도 올라넥시딘의 석출이 없는 안정한 수용액, 이의 조제 방법 및 상기 수용액을 함유하는 소독제(또는 소독용 조성물)를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의검토한 결과, 올라넥시딘을 0.1%(W/V) 이상의 농도로 함유하는 올라넥시딘 수용액을 얻는데 성공하였다. 보다 상세하게는, 예컨대, 올라넥시딘 산 부가염의 현탁액을 알칼리 수용액으로 중화 또는 알칼리화하여 유리 형태의 올라넥시딘을 얻고, 이것을 물로 충분하게 수세하여 올라넥시딘 산 부가염을 형성하였던 산 및 상기 산의 알칼리와의 염을 제거하고, 이어서 이를 글루콘산 수용액에 첨가하였다. 얻어진 수용액은 유리 형태의 올라넥시딘 또는 올라넥시딘과 글루콘산 이외의 다른 산과의 염을 물에서 용해시킨 경우와는 비교할 수 없을 정도로 고농도의 올라넥시딘을 함유하는 안정한 용액이고, 계면활성제의 사용을 이제는 필수로 하지 않았다. 이러한 지견에 기초하여, 본 발명자들은 더욱 검토를 거듭하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
일본 특허 제2662343호 공보에는, 모노비구아니드 유도체의 산 부가염을 형성하는 산으로서 다양한 산이 열거되었고, 이들 중에 글루콘산도 기재되어 있다. 그러나, 상기 공보에는, 올라넥시딘의 글루콘산 염은 구체적으로 기재되지 않았고, 그러한 염이 단리되지도 않았으며, 그러한 염의 용액에 대해서도 전혀 개시한 바 없다. 더 나아가, 그러한 염의 물에서의 용해성에 대해서는 전혀 암시도 되어 있지 않다.
즉, 본 발명은 하기 수용액, 제조방법, 소독제(또는 소독용 조성물) 등을 제공하는 것이다.
(1) 올라넥시딘과 적어도 동등한 몰의 글루콘산을 함유하고, 글루콘산 이외의 산 및 상기 산(상기 글루콘산 이외의 산)의 염을 실질적으로 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 수용액.
(2) 올라넥시딘의 농도가 0.1 내지 20%(W/V)인 상기 (1)에 기재된 수용액.
(3) 올라넥시딘의 농도가 10 내지 20%(W/V)인 상기 (2)에 기재된 수용액.
(4) 올라넥시딘 산 부가염의 수 현탁액을 알칼리 수용액으로 중화 또는 알칼리화하여 석출된 고형물을 물로 세정하고, 세정된 고형물을 글루콘산 수용액에 용해시키는 것을 특징으로 하는, 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 수용액의 조제 방법.
(5) 알칼리 수용액으로의 중화 또는 알칼리화가 20 내지 30℃의 온도에서 행해지는 상기 (4)에 기재된 조제 방법.
(6) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 수용액을 함유하는 소독제.
(7) 수성 제제인 상기 (6)에 기재된 소독제.
(8) 올라넥시딘의 농도가 0.001 내지 20%(W/V)인 상기 (7)에 기재된 소독제.
(9) 알콜 제제인 상기 (6)에 기재된 소독제.
(10) 올라넥시딘의 농도가 0.001 내지 6%(W/V)인 상기 (9)에 기재된 소독제.
(11) 추가로 폴리알킬렌 글리콜을 함유하는 상기 (6) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 소독제.
(12) 폴리알킬렌 글리콜의 농도가 0.5 내지 10%(W/V)인 상기 (11)에 기재된 소독제.
(13) 폴리알킬렌 글리콜이 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜인 상기 (11) 또는 (12)에 기재된 소독제.
(14) 올라넥시딘이 0.1%(W/V) 이상의 농도로 함유된 수용액.
(15) 물에 올라넥시딘을 가용화하기 위한 글루콘산의 사용.
(16) 대상물의 소독 또는 살균 방법으로서 상기 (6) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 소독제의 유효량을 해당 대상물에 접촉시키는 것을 특징으로 하는 방법.
(17) 소독 또는 살균을 위한 상기 (6) 내지 (13) 중 어느 하나에 기재된 소독제의 사용.
본 명세서 및 청구의 범위에서, 수용액 또는 소독제에서의 각 성분의 농도는 특별히 지시되지 않으면 질량 대 용량 백분율 「%(W/V)」, 즉 「각 성분의 질량(g)/수용액 또는 소독제 100ml」으로 나타낸다. 소독제가 알콜 제제인 경우, 소독제에서의 알콜 농도는 용량 백분율 「%(V/V)」, 즉 「알콜의 용적(ml)/소독제 100ml」로 나타낸다.
또한, 본 명세서 및 청구의 범위에서 올라넥시딘의 농도는 수용액 또는 소독제 중의 유리체 환산으로의 올라넥시딘의 농도를 의미하며, 수용액 또는 소독제 중의 유리 올라넥시딘을 고속 액체 크로마토그래피로 측정할 때의 농도와 같은 의미이다.
발명의 상세한 기술
수용액
본 발명은 올라넥시딘이 유리체 환산으로 약 0.1%(W/V) 이상의 농도로 함유되어 있는 수용액을 제공한다. 본 발명의 수용액은 약 0.1%(W/V) 이상의 올라넥시딘을 함유하고 있어서, 사용시 희석제 등 목적에 따른 다양한 제형의 소독제의 제조에 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 수용액으로부터 비교적 고농도의 소독제를 제조하는 경우에도, 얻어진 소독제에서 올라넥시딘이 석출될 우려가 없게 된다. 수용액 중 올라넥시딘의 농도는 약 0.1 내지 20%(W/V)인 것이 바람직하다. 이에 따라서, 본 발명의 수용액에서는 난수용성의 올라넥시딘을 가용화함으로써 액제 및 연고와 같은 다양한 제형의 약제에 최초로 안정적으로 응용할 수 있다는 현저한 잇점이 있다.
올라넥시딘은 하기 화학식(1)로 표시되는 화학명 1-(3,4-디클로로벤질)-5-옥틸비구아니드의 화합물이다.
Figure 112005068929496-pct00001
물에 올라넥시딘을 약 0.1%(W/V) 이상의 농도로 용해시키기 위한 바람직한 수단으로는 적어도 동등 몰의 글루콘산, 바람직하게는 올라넥시딘 1몰에 대하여 글루콘산 1몰~약간 초과몰을 공존시키는 것을 들 수 있다. 올라넥시딘 및 적어도 동등 몰의 글루콘산을 함유하는 수용액 중에서, 올라넥시딘 및 글루콘산은 염을 형성하여도 좋고, 각각이 유리체로 존재하여도 좋고, 올라넥시딘의 글루콘산 염과 유리 올라넥시딘과 유리 글루콘산이 공존하고 있어도 좋다.
더 나아가, 올라넥시딘 및 글루콘산을 함유하는 상기 수용액은 글루콘산 이외의 산 및 해당 산(글루콘산 이외의 산)의 염을 실질적으로 함유하지 않는 것이 바람직하다. 보다 구체적으로는, 수용액 중에서 글루콘산 이외의 산 및 해당 산( 글루콘산 이외의 산)의 염의 농도가 약 0.05%(W/V) 이하인 것이 바람직하다. 여기서, 「글루콘산 이외의 산」은 글루콘산을 제외하고 수용액 중에서 수소 이온을 생성하는 물질을 말한다. 글루콘산 이외의 산의 염으로는 예를 들면, 알칼리 금속염(예컨대, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토류금속염(예컨대, 칼슘염, 마그네슘염 등), 알루미늄 염, 암모늄 염 등의 무기 염기와의 염, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 또는 N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 유기 염기와의 염 등의 산 부가염 등을 들 수 있다.
수용액의 조제방법
올라넥시딘과 글루콘산을 함유하고, 글루콘산 이외의 산 및 해당 산의 염을 실질적으로 함유하지 않는 수용액의 바람직한 조제 방법을 이하에서 설명한다.
올라넥시딘은 통상 염산염 등의 산 부가염의 결정으로 얻어지는 경우가 많다. 따라서, 올라넥시딘 염산염 등의 산 부가염을 우선 수중에 현탁시키고, 상기 현탁액에 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 알칼리를 그 자체로 또는 수용액의 형태로 첨가하여 유리 올라넥시딘을 석출시킨다. 알칼리의 첨가량은 유리 올라넥시딘이 석출될 수 있는 정도, 즉 중성~알칼리성이 되는 정도이면 좋다. 예컨대, 올라넥시딘의 산 부가염을 형성하고 있는 산에 대하여 1당량 이상이면 좋다.
알칼리 첨가 후, 혼합물을 약 0℃ 내지 실온, 바람직하게는 약 20 내지 30℃, 보다 바람직하게는 25℃ 전후의 온도에서 1~5시간 정도 교반한다. 본 발명에서, 알칼리는 상기한 무기 염기 또는 유기 염기이어도 좋다.
다음으로, 상기 처리로 석출된 유리 올라넥시딘의 고형물을 여과하여 취하고, 상기 고형물을 수세하여 올라넥시딘 산 부가염을 형성하였던 산 및 해당 산의 알칼리와의 염을 제거한다. 해당 고형물을 수세 후, 다시 물 등의 용매 중에 재현탁시키고, 재여과, 재수세를 1~수회 반복 조작하는 것이 바람직하다. 추가적으로 필요하다면, 해당 고형물을 알콜 등에 용해시킨 후, 물을 가하여 유리 올라넥시딘 결정을 석출시킴으로써 고순도의 유리 올라넥시딘을 얻을 수 있다. 올라넥시딘의 산 부가염을 형성하였던 산 또는 해당 산의 알칼리와의 염이 실질적으로 잔존하고 있다면, 본 발명의 수용액 중에서 올라넥시딘이 원래의 난용성염으로 되돌아가 버리는 경우가 있기 때문이다.
구체적으로, 본 발명의 수용액에서 올라넥시딘 산 부가염을 형성하였던 산 또는 해당 산의 알칼리와의 염의 잔존량이 약 0.05%(W/V) 이하인 것이 바람직하다. 예컨대, 올라넥시딘 염산염을 수산화 나트륨 수용액으로 중화 또는 알칼리화 처리한 경우에, 잔존 염화나트륨이 본 발명의 수용액 중에서 약 0.05%(W/V)이하가 되는 것이 바람직하다.
다음으로, 상기에서 얻은 고형물을 글루콘산 수용액에 가하거나 상기 고형물에 글루콘산 수용액을 가하고 교반하면 본 발명의 수용액을 얻을 수 있다. 이러한 조작은 실온에서 수행할 수 있으나, 필요에 따라서 가열하여도 좋다. 첨가하는 유리 올라넥시딘 1몰에 대하여, 적어도 동등 몰 이상(구체적으로는 1~1.1몰 정도)의 글루콘산을 함유하는 한, 사용하는 글루콘산 수용액의 농도는 적절하게 결정할 수 있다.
본 공정에 사용하는 글루콘산 수용액은 글루콘산 그 자체를 물에 용해시켜서 조제할 수 있거나 글루코노락톤과 같이 수용액에서 글루콘산으로 변화할 수 있는 글루콘산 전구체를 이용하여 조제할 수 있다. 또는 전술한 바와 같이, 글루콘산 이외의 산 또는 해당 산(글루콘산 이외의 산)의 염이 포함되어 있다면, 본 발명의 수용액에서 올라넥시딘이 난용성의 산 부가염을 형성할 우려가 있다. 그러므로, 글루콘산 수용액을 조제할 때, 글루콘산 이외의 산으로부터 생성되고 염을 형성할 우려가 있는 음이온(예컨대, 염화물 이온, 브롬화물 이온 등) 또는 상기 음이온이 수용액 중에서 양이온(예컨대, 나트륨 이온, 칼륨 이온 등)과 결합하여 형성되는 염을 글루콘산 수용액에서 실질적으로 잔존하지 않도록 제거하여 두는 것이 바람직하다. 제거의 정도는, 상술한 바와 같이, 글루콘산 이외의 산 또는 그의 염이 본 발명의 수용액 중에서 0.05%(W/V) 이하 정도의 농도밖에는 잔존하지 않도록 하는 것이 바람직하다.
이상과 같이 하여, 올라넥시딘 및 글루콘산을 함유하고, 글루콘산 이외의 산및 해당 산의 염을 실질적으로 함유하지 않는 수용액을 얻을 수 있다. 얻어진 수용액은 올라넥시딘 농도가 유리체 환산으로 20%(W/V) 정도이어도 실온에서 장기간 맑고 투명한 상태를 유지하고 있다.
소독제( Disinfectant )
상기한 본 발명의 올라넥시딘 수용액은 약 0.1%(W/V)이상의 올라넥시딘을 함유하므로, 유효한 소독 또는 살균 활성을 나타내어, 소독제로 유용하다. 예컨대, 상기한 본 발명의 올라넥시딘 수용액은 그 자체로 소독제로 사용할 수 있다.
또한, 그것을 정제수로 희석하여 수성 제제로 할 수도 있고, 예컨대, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알콜 또는 변성 알콜(denatured alcohol) 및 필요에 따라 정제수로 희석하여 알콜 제제로 할 수도 있다.
또한, 증점제 등으로 점성을 부여하여, 점성 소독제로 할 수도 있다. 또는, 소독용 에탄올 등을 배합하여 에탄올에 의한 즉효적인 살균 효과와 올라넥시딘으로 인한 지속 효과를 기대할 수 있는 속건성 소독제로 할 수도 있다.
더 나아가, 본 발명의 올라넥시딘 수용액은 상기한 액제 뿐만 아니라, 다른 적당한 제형의 소독제로도 응용할 수 있다. 액제 이외의 제형으로는 연고제, 크림제, 겔제제, 발포제제, 에어로졸제제, 스크럽 제제등을 예시할 수 있다. 이들은 통상 사용되는 적당한 담체를 이용하여 실현할 수 있다.
본 발명의 소독제에서 올라넥시딘 농도는 유리체 환산으로 약 0.001~20% (W/V)로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 소독제가 알콜 또는 변성 알콜로 희석한 알콜 제제인 경우, 알콜(예컨대, 에탄올, 이소프로판올 등)의 살균 효과도 기대할 수 있어서, 올라넥시딘의 농도를 감소시킬 수 있다. 본 발명의 소독제가 알콜 제제인 경우, 올라넥시딘의 농도는 소독제 중 약 0.001~6%(W/V)인 것이 바람직하다. 또한, 이러한 경우 알콜 농도는 소독용 에탄올과 같은 정도의 농도, 즉 소독제 중 약 70~85%(V/V)가 바람직하다.
필요에 따라서, 본 발명의 소독제에는 폴리알킬렌 글리콜을 추가로 첨가할 수 있다. 본 발명의 소독제에 폴리알킬렌 글리콜을 첨가하면, 살균 활성의 감소 없이, 피부 자극성을 보다 감소시킬 수 있는 놀라운 효과를 얻을 수 있다.
폴리알킬렌 글리콜로는 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 구체적인 예로서 열거할 수 있다. 이들의 종류(분자량, 산화 에틸렌의 중합도 또는 산화 프로필렌의 중합도 등)은 소독제의 제형 또는 용도 등에 따라서, 일반적으로 사용되는 것으로부터 적절하게 선택할 수 있다.
예컨대, 바람직한 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜로는 산화 에틸렌(EO)의 중합도가 10~300 정도(특히, 15~200 정도)이고 산화 프로필렌(PO)의 중합도가 10~100 정도(특히, 15~70 정도)인 것을 열거할 수 있다. 바람직한 폴리에틸렌 글리콜로는 분자량이 200~10000 정도인 것을 열거할 수 있다.
특히 바람직한 것은 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜(EO의 중합도가 15~200 정도이고, PO의 중합도가 15~70 정도)이다.
폴리알킬렌 글리콜의 첨가량은 제형, 올라넥시딘의 농도 또는 용도 등에 따라서 적절하게 결정할 수 있으나, 일반적으로, 소독제 중 약 0.01~50%(W/V) 정도, 바람직하게는 약 0.5 내지 20%(W/V)정도로 하는 것이 좋다.
필요에 따라서, 본 발명의 소독제에는 올라넥시딘의 물에 대한 용해도에 지장이 없는 한, 추가로 통상의 액제, 연고 등의 각각의 제형에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 가할 수 있다. 예를 들면, 방부제, 보습제, 증점제, 폴리알킬렌 글리콜 이외의 비이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 항산화제, 향료, 착색제 등 또는 다른 살균 소독제 및 다른 약제 등을 적당하게 첨가할 수 있다. 다만, 올라넥시딘과 난용성의 산부가염을 형성할 우려가 있는 것, 예를 들면, 글루콘산 이외의 다른 산 또는 해당 산의 염, 특히 시트르산, 인산 및 이들의 염 등은 첨가를 피하는 것이 바람직하다.
상기 방부제로는 예를 들면, 파라옥시안식향산 메틸, 파라옥시안식향산 에틸, 파라옥시안식향산 프로필 등의 파라옥시안식향산 에스테르, 글루콘산 클로르헥시딘등을 들 수 있다.
상기 보습제로는 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 등의 다가 알콜; 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스등의 합성 고분자 화합물; 펙틴, 키토산, 키틴, 크산탄 검 등의 천연 고분자 화합물; 솔비톨, 만니톨, 크실리톨 등의 다당류; 트리이소옥탄산 글리세롤, 팔미틴산 이소프로필, 미리스틴산 이소프로필, 올리브유 등의 지방산 에스테르 등을 들 수 있다.
상기 증점제로는 카르복시비닐 고분자 또는 셀룰로스계 수용성 고분자 화합물이나, 포비돈 및 폴리비닐 알콜 등의 수용성 고분자 등을 열거할 수 있다. 카르복시비닐 고분자는 아크릴산 또는 메타크릴산 등의 카르복실산을 중합한 고분자 화합물로서, 통상 1백만~3백만 정도의 분자량을 갖는 것을 사용한다. 셀룰로스계 수용성 고분자 화합물의 예는 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스등을 들 수 있다.
상기 폴리알킬렌 글리콜 이외의 비이온성 계면활성제로는 라우린산 디에탄올아미드, 코코넛 오일 지방산 디에탄올아미드, 코코넛 오일 지방산 모노에탄올아미드, 라우린산 모노이소프로판올아미드, 올레인산 모노이소프로판올아미드, 팜핵유 지방산 디에탄올아미드, 폴리옥시에틸렌 코코넛 오일 지방산 모노에탄올아미드 등을 들 수 있다.
상기 양이온성 계면활성제로는 라우릴 디메틸 아민 옥사이드 및 알킬 디메틸 아민 옥사이드 등을 들 수 있다.
본 발명의 소독제와 배합가능한 다른 살균 소독제로는 예컨대, 계면활성제계 살균 소독제 또는 페놀계 살균 소독제 등을 들 수 있다.
본 발명의 소독제에 배합가능한 다른 약제로는 국소 마취제, 혈관수축제, 부신피질 호르몬제, 항히스타민제, 수렴제, 항소양제, 진통·소염제, 항백선균제(anti-trichophyton agents), 설파제, 각질용해제 및 비타민 등을 들 수 있다.
본 발명의 소독제는 각종 미생물에 대하여 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는다. 예컨대, 포도상구균속(Staphylococci), 연쇄구균속(Streptococci), 엔테로코쿠스속(Enterococci), 리스테리아속(Listeria), 프로피오니박테리움속(Propionibacterium) 등의 그람 양성균; 대장균속, 쉬겔라속(Shigella), 살모넬라속(Salmonella), 시트로박터속(Citrobacter), 클렙시엘라속(Klebsiella), 엔테로박터속(Enterobacter), 세라티아속(Serratia), 프로테우스속(Proteus), 모가넬라속(Morganella), 예르시니아속(Yersinia), 비브리오속(Vibrio), 슈도모나스속(Pseudomonas), 아시네토박터속(Acinetobacter), 나이세리아속(Neisseria), 헤모필루스속(Haemophilus), 박테로이데스속(Bacteroides) 등의 그람 음성균에 대하여 유효한 살균·소독작용을 갖고 있다.
또한, 외막(envelope)을 갖는 인플루엔자 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스, 단순 헤르페스 바이러스(Herpes simplex virus) 및 수포성 구내염 바이러스(Vesicular stomatitis virus) 등의 바이러스에 대하여 항바이러스 작용을 갖고, 칸디다속(Candida spp), 크립토코쿠스 네오포만스(Cryptococcus neoformans) 및 사카로마이세스 세레비지에(Saccharomyces cerevisiae) 등의 효모형 진균에 대한 항진균 작용도 갖고 있다.
본 발명의 소독제는 상술한 각종 미생물 등을 사멸, 감소, 억제 등 시키기 위하여 널리 사용할 수 있는 시약을 의미한다.
본 발명의 소독제의 유효량을 미생물을 함유하는 대상물에 접촉시킴으로써 살균 및 소독 효과를 발휘할 수 있다. 접촉 방법으로는 구체적으로 침지법, 스프레이법 또는 청식법(bed bathing) 등을 들 수 있다. 대상물로는 예를 들면, 인간 또는 동물의 피부나 손은 물론, 의료 기구, 화장실, 욕실, 가구, 물품 등을 들 수 있다.
따라서, 본 발명의 소독제는 피부·손 소독용, 수술부위 피부 소독용, 피부창상 부위 소독용, 의료 기구 소독용, 수술실·병실·가구·기구·물품 등의 소독용으로 바람직하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 수용액 또는 소독제는 직포에 함침시켜서 사용하여도 좋다. 직포로는 탈지면, 거즈, 종이, 부직포, 타월, 천 등을 들 수 있다. 이러한 직포로는 수분해성의 것과 비수분해성의 것이 있으나, 모두를 사용할 수 있다.
발명의 효과
본 발명의 수용액은 광범위한 항균 스펙트럼을 갖고 살균 효과가 단시간에 발현되고 그러한 활성이 장시간 지속된다. 또한, 본 발명의 수용액은 높은 올라넥시딘 농도에서도 안정성이 높아서, 장시간 보존할 수 있다. 이에 더하여, 자극성이나 독성이 낮고 안전성 면에서도 우수하다. 또한, 수용액은 색, 향 또는 맛에 문제가 없으므로, 제제화하기가 쉽다.
본 발명의 수용액은 또한 부식성을 나타내지 않는 장점도 있어서, 금속제 의료 기구의 소독 등에 널리 사용할 수 있다.
본 발명의 실시를 위한 최선 형태
본 발명의 바람직한 실시예, 제제예 및 시험예를 하기에 기재하지만, 본 발명은 이하의 실시예 등으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 등에서, 「%」는 특히 한정되지 않으면, 「%(W/V)」를 나타낸다.
각 시료의 올라넥시딘 농도를 고속 액체 크로마토그래피를 이용하여 하기 조건 하에서 측정하였다.
·칼럼 : TSK 겔 옥틸-80Ts로 충전된 내경 4.6mm 및 길이 15cm의 스테인레스 관(토소(Tosoh) 코포레이션 제조)
·온도 : 40℃
·용매 : 아세토니트릴과 10mM 라우릴 황산나트륨을 함유한 0.05v/v% 인산용액의 혼합물(13:7의 부피비)
검출 방법 : 자외흡광광도계로 흡광도(237nm)를 측정하였다.
실시예 1
수용액의 조제
수용액 1
250mL의 1N 수산화 나트륨 수용액에 20.9g(50mmol)의 올라넥시딘 염산염 1/2 수화물을 가하고, 실온(25℃)에서 1.5시간 동안 현탁 교반하였다. 고형물을 여과하여 취하고 수세하였다. 얻어진 고형물을 정제수 250mL로 다시 현탁하고, 실온에서 5분간 교반 후, 여과하여 취하고 수세하였다. 이러한 조작을 2회 행하여 생성된 염화 나트륨을 제거하였다. 얻어진 고형물(유리 올라넥시딘)을 8.9g(50mmol)의 글루코노락톤이 용해되어 있는 정제수에 넣고 실온에서 용해될 때까지 교반하고, 정제수를 가하여 전체를 300mL로 하였다. 얻어진 수용액 중의 올라넥시딘 농도를 고속 액체 크로마토그래피로 측정한 결과, 유리체 환산으로 6%였다.
이러한 수용액은 실온에서 수개월 동안 방치한 후에도 여전히 무색 투명하였다.
실시예 2
수용액 2
750mL의 1N 수산화나트륨 수용액에 62.7g(150mmol)의 올라넥시딘 염산염 1/2 수화물을 가하고 실온(25℃)에서 1.5시간 동안 현탁 교반하였다. 고형물을 여과하여 취하고 수세하였다. 얻어진 고형물을 정제수 750mL로 다시 현탁하고, 실온에서 5분간 교반 후, 여과하여 취하고 수세하였다. 이러한 조작을 2회 행하여 생성된 염화 나트륨을 제거하였다. 얻어진 고형물(유리 올라넥시딘)을 26.7g(150mmol)의 글루코노락톤이 용해되어 있는 정제수에 넣고 실온에서 용해될 때까지 교반하고, 정제수를 가하여 전체를 300mL로 하였다. 얻어진 수용액 중의 올라넥시딘 농도를 고속 액체 크로마토그래피로 측정한 결과, 유리체 환산으로 18%였다.
이러한 수용액은 실온에서 수개월 동안 방치한 후에도 여전히 무색 투명하였다.
실시예 3
수용액 3
830mL의 1N 수산화나트륨 수용액에 69.8g(167mmol)의 올라넥시딘 염산염 1/2수화물을 가하고 실온(25℃)에서 1.5시간 동안 현탁 교반하였다. 고형물을 여과하여 취하고 수세하였다. 얻어진 고형물을 정제수 830mL로 다시 현탁하고, 실온에서 5분간 교반 후, 여과하여 취하고 수세하였다. 이러한 조작을 2회 행하여 생성된 염화 나트륨을 제거하였다. 얻어진 고형물(유리 올라넥시딘)을 29.7g(167mmol)의 글루코노락톤이 용해되어 있는 정제수에 넣고 실온에서 용해될 때까지 교반하고, 정제수를 가하여 전체를 300mL로 하였다. 얻어진 수용액 중의 올라넥시딘 농도를 고속 액체 크로마토그래피로 측정한 결과, 유리체 환산으로 20%였다.
이러한 수용액은 실온에서 수개월 동안 방치한 후에도 여전히 무색 투명하였 다.
제제예 1
20mL의 실시예 1에서 얻은 수용액 1에 정제수를 가하여 희석하고 전체를 240mL로 하였다. 폴리에틸렌 병에 충전한 다음, 고압 증기 멸균을 행하여, 0.5% 올라넥시딘 함유 소독제를 얻었다.
제제예 2
무수 에탄올(순도 99.5%, 이하 동일)을 60mL의 실시예 1에서 얻은 수용액 1에 가하여 균일하게 혼합하고, 무수 에탄올을 가하여 전체를 240mL로 하였다. 폴리에틸렌 병에 무균 충전하여, 1.5% 올라넥시딘 함유 소독제를 얻었다.
제제예 3
160mL의 무수 에탄올 및 2g의 히드록시프로필셀룰로즈를 10mL의 실시예 1에서 얻은 수용액 1에 가하여 균일하게 혼합하고 정제수를 가하여 전체를 200mL로 하였다. 폴리에틸렌 병에 무균 충전하여, 0.3% 올라넥시딘 함유 점성 소독제를 얻었다.
제제예 4
4.8g의 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜(산화 에틸렌(EO)의 중합도: 160; 산화 프로필렌(PO)의 중합도: 30)을 20mL의 실시예 1에서 얻은 수용액 1에 가하고 정제수를 가하여 용해시키고 전체를 240mL로 하였다. 폴리에틸렌 병에 충전한 다음, 고압 증기 멸균을 행하여, 0.5% 올라넥시딘 함유 소독제를 얻었다.
제제예 5
2.4g의 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜(EO의 중합도: 196; PO의 중합도: 67)을 20mL의 실시예 1에서 얻은 수용액 1에 가하고 정제수를 가하여 용해시키고 전체를 240mL로 하였다. 폴리에틸렌 병에 충전한 다음, 고압 증기 멸균을 행하여 0.5% 올라넥시딘 함유 소독제를 얻었다.
제제예 6
19.2g의 폴리에틸렌 글리콜 4000을 20mL의 실시예 1에서 얻은 수용액 1에 가하고 정제수를 가하여 용해시키고 전체를 240mL로 하였다. 폴리에틸렌 병에 충전한 다음, 고압 증기 멸균을 행하여 0.5% 올라넥시딘 함유 소독제를 얻었다.
제제예 7
4.8g의 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜(EO의 중합도: 160; PO의 중합도: 30)을 60mL의 실시예 1에서 얻은 수용액 1에 가하고 무수 에탄올을 가하여 균일하게 혼합시켜서 전체를 240mL로 하였다. 폴리에틸렌 병에 무균 충전한 다음, 1.5% 올라넥시딘 함유 소독제를 얻었다.
제제예 8
160mL의 무수 에탄올, 2g의 히드록시프로필셀룰로즈 및 4.0g의 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜(EO의 중합도: 160; PO의 중합도: 30)을 10mL의 실시예 1에서 얻은 수용액 1에 가하여 균일하게 혼합하고, 정제수를 가하여 전체를 200mL로 하였다. 폴리에틸렌 병에 무균 충전하여, 0.3% 올라넥시딘 함유 점성 소독제를 얻었다.
제제예 9
9.0g의 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜(EO의 중합도: 160; PO의 중합도: 30)을 100mL의 실시예 2에서 얻은 수용액 2에 가하고 정제수를 가하여 용해시키고 전체를 180mL로 하였다. 폴리에틸렌 병에 충전한 다음, 고압 증기 멸균을 행하여 10% 올라넥시딘 함유 소독제를 얻었다.
제제예 10
1.2g의 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜(EO의 중합도: 20; PO의 중합도: 20)을 20mL의 실시예 1에서 얻은 수용액 1에 가하고 정제수를 가하여 용해시켜서 전체를 240mL로 하였다. 폴리에틸렌 병에 충전한 다음, 고압 증기 멸균을 행하여 0.5% 올라넥시딘 함유 소독제를 얻었다.
제제예 11
240mL의 무수 에탄올, 15.0g의 글리세린, 15.0g의 트리이소옥탄산 글리세린 및 0.6g의 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜(EO의 중합도: 20; PO의 중합도: 20)을 10mL의 실시예 1에서 얻은 수용액 1에 가하여 균일하게 혼합하고, 정제수를 가하여 전체를 300mL로 하였다. 폴리에틸렌 병에 무균 충전하여, 0.2% 올라넥시딘 함유 속건성 문질러서 바르는 식의(rub-in-type) 손 소독제를 얻었다.
제제예 12
6.3g의 폴리비닐 알콜(부분 감화물), 1.8g의 라우린산 디에탄올아미드 및 3.6g의 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜(EO의 중합도: 20; PO의 중합도: 20)을 20mL의 실시예 2에서 얻은 수용액 2에 가하여 균일하게 혼합하고, 글루콘산을 가하여 pH를 4~7로 조정한 후, 정제수를 가하여 전체를 180mL로 하였다. 폴리 에틸렌 병에 충전 후, 고압 증기 멸균을 행하여 스크럽 형태의 2% 올라넥시딘 함유 소독제를 얻었다.
제제예 13
40g의 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜(EO의 중합도: 20; PO의 중합도: 20)을 160mL의 실시예 3에서 얻은 수용액 3에 가하고 폴리에틸렌 병에 충전한 다음 고압 증기 멸균을 행하여 사용시 희석용 16% 올라넥시딘 함유 소독제를 얻었다.
제제예 14
0.9g의 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜(EO의 중합도: 20; PO의 중합도: 20)을 5mL의 실시예 2에서 얻은 수용액 2에 가하여 균일하게 혼합하고 정제수를 가하여 전체를 90L로 하였다. 폴리에틸렌 병에 무균 충전하여 0.001% 올라넥시딘 함유 소독제를 얻었다.
시험예
피부 자극성 시험
토끼의 등 부위 털을 제모하고 아일랜드 스킨 또는 상처가 없는 토끼를 선택하였다. 각 시험 제제를 1일 1회 4일 동안 개방 도포하였다. 2회차 이후의 시험 제제의 도포는 물을 함유시킨 탈지면으로 도포 부위를 닦아낸 후에 행하였다. 평가는 하기의 드라이제(Draize)의 판정 기준에 따라서, 홍반 및 부종에 대하여 1일 1회 행하였고 판정한 합계점을 평점으로 하였다.
피부
반응
판정
기준		 홍반 홍반 없음 0
극히 경도의 홍반 1
분명한 홍반 2
중정도 내지 심각한 홍반 3
심각한 홍반(심홍색) 내지 경도의 가피 형성 4
부종 부종 없음 0
극히 경도의 부종 1
분명한 부종 2
중정도의 부종(1mm 정도) 3
심각한 부종(1mm이상, 주위에도 퍼짐) 4
결과를 평균치로 표 2에 나타낸다(n=6).
시험 제제 1일째
(도포)		 2일째
(도포)		 3일째
(도포)		 4일째
(도포)		 5일째 6일째 7일째 8일째
제제예 4 0 0 0 0 0 0 0 0
제제예 5 0 0 0 0 0 0 0 0
제제예 6 0 0.2 0.2 0.2 0 0 0.2 0.2
제제예 10 0 0 0 0 0 0 0 0
제제예 14 0 0 0 0 0 0 0 0
결과로부터 분명하듯이, 본 발명의 소독제는 피부 자극성에 관한 문제가 없고, 특히 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜을 첨가한 제제예 4, 5, 10 및 14의 소독제가 피부 자극에 있어서 우수하였다.
또한, 상기 제제예 1 내지 14의 폴리알킬렌 글리콜의 첨가 유무에 관계 없이 올라넥시딘의 농도에 대응하여 살균 효과를 나타내었다.
참고예 1
올라넥시딘 유리체의 조제
올라넥시딘 염산염(40g)의 물(360mL) 현탁액에 4N 수산화나트륨 수용액(120mL)을 가하고 25℃에서 90분간 교반하였다. 결정을 흡인 여과 후, 물(500mL)로 세정하고, 다시 물(500mL)에 현탁시켰다. 실온(약 25℃)에서 5분간 교반 후, 흡인 여과하고 물(500mL)로 세정하였다. 이러한 조작(세정)을 2회 반복 조작하였다. 얻어진 결정(습중량: 127g)을 메탄올(200mL)에 용해시킨 다음, 물(60mL)를 가하였다. 유탁된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 방치하고, 석출된 결정을 흡인 여과하였다. 결정을 실온에서 감압 건조시켜서 올라넥시딘 유리체(32g)를 얻었다.
참조 실시예 2
3% 올라넥시딘 글루콘산염의 중수용액의 조제
참고예 1에서 얻은 올라넥시딘 유리체(40mg)을 중수(1mL)에 현탁시키고, 이러한 현탁액에 글루코노락톤(19.2mg)의 중수(1mL) 용액을 적가하고, 실온에서 24시간 교반하여 올라넥시딘 글루콘산염의 중수 용액을 조제하였다.
1H-NMR(D2O) δ: 0.75(3H, t, J=7.1Hz), 0.8-1.2(12H, m), 2.6-2.8(2H, m), 3.4-3.7(4H, m), 3.9-4.0(2H, m), 4.07(2H, brs), 6.90(1H, d, J=7.9Hz), 7.09(1H, d, J=7.9Hz), 7.13(1H, s)
본 발명의 수용액은 광범위한 항균 스펙트럼을 갖고, 살균 효과가 단시간에 발현되고 더우기 그러한 활성이 장시간 지속되므로 의료용 소독제로서 유용하다.

Claims (21)

  1. 올라넥시딘 및 적어도 동등 몰의 글루콘산을 함유하고, 글루콘산 이외의 산 및 글루콘산 이외의 산의 염의 농도가 0.05%(W/V) 이하인 것을 특징으로 하는 수용액.
  2. 제1항에 있어서, 올라넥시딘의 농도가 0.1~20%(W/V)인 수용액.
  3. 제2항에 있어서, 올라넥시딘의 농도가 10~20%(W/V)인 수용액.
  4. 올라넥시딘의 산 부가염의 수 현탁액을 알칼리 수용액으로 중화 또는 알칼리화하여 석출된 고형물을 물로 세정하고, 세정된 고형물을 올라넥시딘에 대해 적어도 동등 몰의 글루콘산을 함유하는 글루콘산 수용액에 용해시키는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 수용액의 조제 방법.
  5. 제4항에 있어서, 알칼리 수용액으로의 중화 또는 알칼리화를 20~30℃의 온도에서 행하는 조제 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 수용액을 함유하는 소독제.
  7. 제6항에 있어서, 수성 제제인 소독제.
  8. 제7항에 있어서, 올라넥시딘의 농도가 0.001~20%(W/V)인 소독제.
  9. 제6항에 있어서, 알콜 제제인 소독제.
  10. 제7항에 있어서, 올라넥시딘의 농도가 0.001~6%(W/V)인 소독제.
  11. 제6항에 있어서, 폴리알킬렌 글리콜을 더 함유하는 소독제.
  12. 제11항에 있어서, 폴리알킬렌 글리콜의 농도가 0.5~10%(W/V)인 소독제.
  13. 제11항에 있어서, 폴리알킬렌 글리콜이 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜인 소독제.
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  21. 제11항에 있어서, 폴리알킬렌 글리콜의 농도가 0.01~10%(W/V)인 소독제.
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