PT1634589E

PT1634589E - Solução aquosa de olanexidina, método para a sua preparação, e desinfectante

Info

Publication number: PT1634589E
Application number: PT04734736T
Authority: PT
Inventors: Hidetsugu Tsubouchi; Kinue Ohguro; Kazuyoshi Miyata; Yasuhide Inoue; Akifumi Hagi; Motoya Kikuchi; Hitoshi Ohno; Kinji Hashimoto; Tetsuya Sato; Hiroshi Ishikawa; Takashi Okamura; Koushi Iwata
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 2003-05-28
Filing date: 2004-05-25
Publication date: 2011-03-24
Also published as: US20070041866A1; CN102715184B; EP1634589A4; BRPI0410851B1; HK1086200A1; MXPA05012761A; HK1176817A1; EP1634589B9; CY1111503T1; AR095681A2; CA2526570A1; PL1634589T3; KR20060021868A; KR101017334B1; BRPI0410851B8; DE602004031523D1; EP1634589A1; US7829518B2; MY144306A; EP1634589B1

Description

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DESCRIÇÃO "SOLUÇÃO AQUOSA DE OLANEXIDINA, MÉTODO PARA A SUA PREPARAÇÃO, E DESINFECTANTE" A invenção presente diz respeito a uma solução aquosa contend olanexidina, a um método para preparer a solução aquosa, e a um desinfectante contend a solução aquosa.

ESTADO DA TÉCNICA A olanexidina é um compost com elevada actividade bactericida cujo nome químico é 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanido. Tem sido levada a cabo investigação acerca de bactericidas contend o cloridrato de olanexidina a título de ingredient activo (Veja-se a Patente Japonesa N°. 2.662.343, etc.). A olanexidina tem uma solubilidade diminuta em água, e os sais de olanexidina conhecidos até à data são também pouco solúveis em água. Por exemplo, a solubilidade do cloridrato de olanexidina em água a 0°C foi determinada, sendo inferior a 0,05 % (peso em volume), e asolubilidade da olanexidina livre é uma ordem de grandeza inferior a esta. Não se pode portanto esperar uma actividade bactericida suficiente de uma solução aquosa que apenas 2 contenha olanexidina dissolvida, e para além disto, consoante as condições, a olanexidina pode separar-se por precipitação.

No caso especifico de se fabricar uma preparação aquosa de olanexidina, para se conseguir uma concentração em olanexidina que seja suficiente para exibir uma actividade bactericida eficaz, e para diminuir a possibilidade de que a olanexidina se separe por precipitação, foi portanto considerado como necessário utilizar-se um adjuvante de dissolução tal como um tensioactivo.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO É um objecto da invenção presente proporcionar uma solução aquosa que contenha uma concentração suficiente para que exiba um efeito bactericida eficaz, e além disto seja estável sem permitir a precipitação da olanexidina mesmo a concentrações elevadas, um método de preparação dela, e um desinfectante contendo a solução aquosa (ou uma composição para desinfecção).

Os inventores presentes levaram a cabo investigações extensivas para conseguirem o objecto acima, e como resultado tiveram sucesso na obtenção de uma solução aquosa de olanexidina que contém olanexidina a uma concentração de pelo menos 0,1% (peso em volume). Mais especificamente, os inventores neutralizaram ou 3 alcalinizaram, por exemplo, uma suspensão de um sal de adição a um ácido da olanexidina, com uma solução aquosa de um álcali, para obter olanexidina sob a sua forma livre, lavaram bem a olanexidina livre com água para remover o ácido que havia formado o sal de adição da olanexidina a ácido e o sal alcalino do ácido, e depois adicionaram a olanexidina livre a uma solução aquosa de ácido glucónico. A soluçãpo aquosa que se obteve deste modo era uma solução estável contendo olanexidina a uma concentração incomparavelmente maior do que a concentração atingida dissolvendo em água olanexidina livre ou um sal da olanexidina com um ácido diferente do ácido glucónico. Com uma solução aquosa deste tipo, já não era essencial utilizar-se um tensioactivo. Com base nestes factos, os inventores presentes levaram a cabo mais investigações e conseguiram a invenção presente.

Note-se que na Patente Japonesa N°. 2.662.343 e no US-A-5.376.686, no EP-A-0 507.317 e no JP-A-5.194.361, se listam diversos ácidos a titulo de ácidos que forma sais de adição de ácido com derivados de monobiguanido, incluindo-se entre estes o ácido glucónico. No entanto, na Patente Japonesa N°. 2.662.343, e nos outros documentos, não existe nenhuma menção especifica de um sal da olanexidina com ácido glucónico, e não se isola nenhum sal como este, e para além disto não se descreve nenhuma solução de um tal sal. Para além disto, não existe nenhuma sugestão acerca da solubilidade de um tal sal em água. 4 A caracterização in vitro da clivagem oxidativa da cadeia lateral octilo da olanexidina, um novo agente antimicrobiano, nos microssomas do figado do cão, está descrita em Umehara et al. (Drug Metabolism and Disposition, 2000, 28 (12), 1417-1424 (XP-002451421)) . Alguns sais gluconato de derivados de bis-biguanido estão descritos na US 5.478.864, na US 5.997.759, na GB 815.925, no JP-A-5.331.057, no JP-A-5.331.058 e no JP-A-7.082.235. A invenção presente relaciona-se especificamente com as seguintes soluções aquosas, com os métodos para a sua preparação, com desinfectantes (ou composições para desinfecção), etc. (1) Uma solução aquosa contendo olanexidina e pelo menos uma quantidade equimolar de ácido glucónico, e não contendo substancialmente nenhum ácido além do glucónico men sais de ácidos) (isto é, dos ácidos que não sejam o glucónico). (2) A soluço aquosa de acordo com (1) acima, em que a concentração em olanexidina seja de entre 0,1 e 20 % (peso em volume). (3) A solução aquosa de acordo com (2) acima, em que a concentração em olanexidina seja de 10 a 20 % (peso em volume). (4) Um método para preparar uma solução aquosa de acordo com qualquer uma de entre (1) e (3) acima, incluindo neutralizar-se ou alcalinizar- 5 se uma suspensão aquosa de um sal de adição a um ácido de olanexidina com uma solução aquosa de um álcali para se precipitar um sólido, lavar-se o sólido precipitado com água, e depois dissolver-se o sólido lavado numa solução aquosa de ácido glucónico que contenha pelo menos uma mole de ácido glucónico por mole de olanexidina livre. (5) 0 método de acordo com (4) acima, no qual a neutralização ou a alcalinização é levada a cabo a uma temperatura de 20 a 30°C. (6) Um desinfectante contendo a solução aquosa de acordo com qualquer uma de entre (1) a (3) acima. (7) O desinfectante de acordo com (6) acima, em que o desinfectante seja uma preparação aquosa. (8) O desinfectante de acordo com (7) acima, em que a concentração em olanexidina seja de 0,001 a 20 % (em peso por volume). (9) O desinfectante de acordo com (6) acima, em que o desinfectante seja uma preparação alcoólica. (10) O desinfectante de acordo com (9) acima, em que a concentração em olanexidina seja entre 0,001 e 6 % (em peso por volume). (11) O desinfectante de acordo com qualquer uma de (6) a (10) acima, contendo também um polialquilenoglicol. 6 (12) 0 desinfectante de acordo com (11) acima, em que a concentração em polialquilenoglicol seja de 0,5 e 10 % (em peso por volume). (13) O desinfectante de acordo com (11) ou (12) acima, em que o polialquilenoglicol seja um polietilenp-polipropileno-glicol ou um polietilenoglicol. (16) Um método de desinfecção ou de esterilização de um objecto, que inclua levar-se o objecto ao contacto com uma quantidade eficaz de qualquer uma de entre (6) e (13) acima. (17) A utilização de um desinfectante de acordo com qualquer uma de entre (6) e (13) acima para a desinfecção ou a esterilização.

Na especificação bem como nas reivindicações, a concentração de cada ingrediente numa solução aquosa ou desinfectante é, a não ser que se indique algo em contrário, expressa em percentagem em peso por volume "% (peso por volume)", isto é, o peso (g) de cada ingrediente/100 mL da solução aquosa ou do desinfectante. Quando o desinfectante for uma preparação alcoólica, a concentração do álcool no desinfectante é expressa como uma percentagem em volume por volume "% (V/Vj", isto é, o volume (mL) do álcool/100 mL do desinfectante.

Para além disto, na especificação bem como nas reivindicações, a concentração em olanexidina significa a concentração em olanexidina em termos de forma livre numa 7 solução aquosa ou num desinfectante, que é determinada medindo-se a quantidade da olanexidina livre na soilução aquosa ou no desinfectanta por cromatografia liquida de desempenho elevado.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Solução Aquosa A invenção presente proporciona uma solução aquosa contendo olanexidina a uma concentração de pelo menos cerca de 0,1 % (peso em volume) em termos de olanexidina livre. A solução aquosa da invenção contém pelo menos cerca de 0,1 % (peso por volume) de olanexidina, e portanto pode ser utilizada no fabrico de diversas formas de desinfectantes de acordo com o objectivo, incluindo desinfectantes que estejam diluídos na altura da utilização. Para além disto, mesmo no caso de se preparar um desinfectante que tenha uma concentração relativamente elevada em olanexidina a partir da solução aquosa da invenção, já não existe nenhum risco de a olanexidina se separar do desinfectante obtido por precipitação. É preferível que a concentração em olanexidina na solução aquosa seja de entre cerca de 0,1 e 20 % (peso em volume). Tal como se descreveu acima, dissolvendo a olanexidina, que é pouco solúvel em água, a solução aquosa da invenção presente tem uma vantagem espectacular uma vez que pela primeira vez ela pode ser utilizada como um produto estável sob diversas formas de preparação farmacêutica, tais como líquidos e unguentos. A olanexidina é um composto com a designação química de 1-(3,4-diclorobenzil)-5-octilbiguanido, representada pela fórmula (1) que se segue.

Cl

NH

CH, — NH—C—NH-C—NH

(1)

Um exemplo de um modo preferido para se dissolver a olanexidina em água a uma concentração de pelo menos cerca de 0,1 % (em peso por volume) é fazer-se com que pelo menos uma quantidade equimolar de ácido glucónico, preferivelmente 1 mole a um ligeiro excesso de ácido glucónico, por mole da olanexidina, coexista com a olanexidina. Numa tal solução aquosa contendo olanexidina e pelo menos uma quantidade equimolar de ácido glucónico, a olanexidina e o ácido glucónico podem formar um sal, ou podem existir ambos sob forma livre, ou o sal de ácido glucónico da olanexidina pode coexistir com a olanexidina livre e com o ácido glucónico livre.

Para além disto, é preferível que a solução aquosa contendo a olanexidina e o ácido glucónico não contenha substancialmente nenhum ácido diferente do ácido glucónico nem qualquer sal desse ácido (isto é, do ácido que não seja ácido glucónico). Mais especificamente, é 9 preferível que a concentração de qualquer ácido diferente do ácido glucónico e a de um sal do ácido (isto é, do ácido que não seja ácido glucónico) na solução aquosa sejam de não mais do que cerca de 0,05 % (em peso por volume). O significado local de "ácido que não seja ácido glucónico" significa uma substância diferente do ácido glucónico, que proporcione iões hidrogénio a uma solução aquosa. Incluem-se nos exemplos de "sal de um ácido diferente do ácido glucónico" os sais de adição de uma ao ácido, tais como um sal com uma base inorgânica, por exemplo, um sal de um metal alcalino, tal como um sal sódico ou um sal potássico, um sal de um metal alcalino-terroso tal como um sal de cálcio ou um sal de magnésio, um sal de alumínio, ou um sal de amónio; um sal com uma base orgânica tal como a trimetilamina, a trietilamina, a piridina, a picolina, a etanolamina, a dietanolamina, a trietanolamina, a diciclohexilamina ou a N,N'-dibenziletilenodiamina; e assim por diante. Método de Preparação da Solução Aquosa

Described below is a preferable method of preparing an aqueous solution that contains olanexidine and gluconic acid, and substantially contain neither an acid other than gluconic acid nor a salt of the acid (i.e., the acid other than gluconic acid).

Obtém-se em geral a olanexidina sob a forma de um sal cristalino de adição a um ácido, tal como o cloridrato. 10

Portanto, começa por se suspender em água o um sal de adição a um ácido, tal como o cloridrato de olanexidina, e depois adiciona-se à suspensão um álcali tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, sob a forma do álcali ele próprio ou a de uma solução aquosa alcalina, para precipitar a olanexidina livre. A quantidade de álcali a adicionar é tal que se possa precipitar a olanexidina livre, isto é, é tal que a suspensão seja neutra ou alcalina. Por exemplo, a quantidade pode ser de pelo menos de um equivalente, em relação ao ácido que forma o sal de adição a ácido da olanexidina.

Depois da adição do álcali, agita-se a mistura durante entre cerca de 1 e 5 horas a cerca de entre 0°C e a temperatura ambiente, preferivelmente a entre 20 e 30°C, e mais preferivelmente a uma temperatura próxima de 25°C. Na invenção presente, o álcali deve ser uma base inorgânica ou uma base orgânica tal como as que se mencionaram acima.

Em seguida, separa-se por filtração o sólido prdipitado, olanexidina, em consequência do tratamento acima, e lava-se com água para se remover o ácido que se formou, o sal de adição de ácido sa olanexidina e um sal do ácido e do álcali. Depois de se lavar com água, volta-se a suspender o sólido num solvente tal como a água, e volta a filtrar-se, lavando-se de novo com água, e é preferóivel repetir este processo uma ou mais vezes. Além disto, caso tal se pretenda, pode obter-se olanexidina livre com grau de pureza elevado dissolvendo o sólido snum solvente tal 11 como um álcool, adicionando-se água à solução para se precipitarem cristais de olanexidina livre. Caso o ácido que formou o sal de adição a ácido da olanexidina e um sal do ácido com o álcali ainda estejam presentes, então pode a olanexidina na solução aquosa voltar ao sal original, pouco solúvel. A quantidade residual especifica do ácido que formou o sal de adição com a olanexidina e a do sal do ácido com o álcali, na solução aquosa da invenção, são preferivelmente não mais do que cerca de 0,05 % (em peso por volume) . Por exemplo, no caso de se neutralizar ou de se alcalinisar uma suspensão de cloridrato de olanexidina com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, é preferível que a concentração residual de cloreto de sódio na silução aquosa não seja maior do que cerca de 0,05 % (em peso por volume).

Em seguida, adiciona-se o sólido que se obteve acima a uma solução aquosa de ácido glucónico, ou aidicion-se uma solução aquosa de ácido glucónico ao sólido, e agita-se a mistura, obtendo-se deste modo a solução aquosa da invenção. Esta operação pode ser levada a cabo à temperatura ambiente, mas também se pode aquecer, caso tal seja necessário. A concentração da solução aquosa de ácido glucónico que se utiliza pode ser seleccionada adequadamente desde que se lhe adicione a solução aquosa contenha pelo menos uma quantidade equimolar, 12 especificamente, entre cerca de 1 e 1,1 moles de ácido glucónico por mole de olanexidina livre. A solução aquosa de ácido glucónico que se utiliza neste passo pode ser preparada dissolvendo o ácido glucónico ele próprio, ou pode preparar-se utilizando um precursor de ácido glucónico que numa solução aquosa se altera para dar ácido glucónico, tal como a gluconolactona. Tal como se descreveu anteriormente, caso esteja presente qualquer outro ácido além do ácido glucónico, ou um sal do ácido (isto é, o ácido que não for ácido glucónico), então a olanexidina na solução aquosa da invenção presente pode formar um sal de adição a ácido pouco solúvel, e portanto quando se prepara a solução aquosa de ácido glucónico, é desejável remover antes os aniões (por exemplo iões cloreto, iões brometo, etc.) que são produzidos a partir dos ácidos diferentes do ácido glucónico que possam formar um sal, e sais de tais aniões com catiões (tais como iões sódio, iões potássio, etc.), na solução aquosa, de tal modo que esses iões e sais não permaneçam substancialmente na solução aquosa de ácido glucónico. Tal como se descreveu anteriormente, a extenção preferível da remoção é tal que os ácidos que não sejam ácido glucónico e os sais de tais ácidos, que permaneçam na solução aquosa, tenham uma concentração não superior a cerca de 0,05 % (em peso por volume). O processo acima permite obter uma solução aquosa contendo olanexidina e ácido glucónico, e não contendo 13 substancialmente nenhum ácido diferente do ácido glucónico nem nenhum sal de um tal ácido. A solução aquosa que se obtém permanece num estado transparente à temperatura ambiente, durante um período longo, mesmo se a concentração em olanexidina for de cerca de 20 % (em peso por volume) em termos de olanexidina livre.

Desinfectante A solução aquosa de olanexidina da invenção presente descrita acima contém pelo menos cerca de 0,1 % (peso em volume) de olanexidina, e desta forma exibe actuações eficazes como desinfectante e como bactericida, e é portanto útil a título de desinfectante. Por exemplo, s solução aquosa de olanexidina da invenção presente descrita acima pode ser utilizada como desinfectante, tal e qual.

Em alternativa, a solução aquosa de olanexidina pode ser transformada numa preparação aquosa diluindo-a com água purificada, ou, por exemplo, pode ser transformada numa preparação alcoólica diluindo-a com um álcool tal como o etanol, o isopropanol, ou com álcool desnaturado, e caso tal seja necessário com uma água purificada.

Para além disto, a solução aquosa de olanexidina pode ser espessada utilizando um espessante ou algo semelhante, e pode portanto ser transformada num desinfectante viscoso. Em alternativa, pode adicionar-se etanol para desinfecção ou algo semelhante à solução aquosa 14 de olanexidina, tornando deste modo deste modo a solução aquosa de olanexidina num desinfectante com secagem rápida que se pode esperar apresente tanto um efeito bactericida com actuação rápida devido ao etanol, como um efeito prolongado devido à olanexidina.

Para além disto, a solução aquosa de olanexidina da invenção presente pode ser utilizada não apenas sob a forma de preparações liquidas, tais como as descritas acima, mas também sob a forma de desinfectantes assumindo outras formas adequadas. Incluem-se nos exemplos de formas adequadas diferentes de preparações liquidas os unguentos, geles, espumas, aerossóis, esfregas e outros semelhantes. Podem preparar-se estas formas utilizando os veículos adequados que se utilizam habitualmente. A concentração em olanexidina no desinfectante da invenção presente é preferivelmente ajustada para ser de entre 0,001 e 20 % (em peso por volume), em termos de olanexidina livre.

Quando o desinfectante da invenção presente é uma preparação alcoólica obtida diluindo esta solução com álcool ou com álcool desnaturado, o efeito bactericida do álcool (especificamente, etanol, isopropanol, etc.) também é expectável, e portanto a concentração em olanexidina pode ser diminuída. Quando o desinfectante da invenção presente for uma preparação alcoólica, a concentração em olanexidina no desinfectante é preferivelmente de entre cerca de 0,001 15 e 6 % (em peso por volume) . Neste caso, a concentração em álcool no desinfectante é preferivelmente cerca do mesmo que a de etanol para a desinfecção, isto é, cerca de 70 a 85 % (em volume).

Caso tal se pretenda, pode também adicionar-se um polialquilenoglicol ao desinfectante da invenção presente. A adição de um polialquilenoglicol ao desinfectante da invenção presente produz o efeito surpreendente de diminuir ainda mais as irritações da pele sem diminuir a actividade bactericida.

Incluem-se nos exemplos específicos do polialquilenoglicol os polietileno e popipropileno glicóis, e os polietilenoglicóis. O tipo a utilizar (massa molecular, grau de polimerização do óxido de etileno, grau de polimerização do óxido de propileno, etc.) podem ser adequadamente seleccionados a partir dos tipos habitualmente utilizados, de acordo com a forma e a aplicação do desinfectanta, e assim por diante.

Por exemplo, são polietileno e polipropileno glicóis preferidos aqueles que tenham um grau de polimerização do óxido de etileno (EO) de entre cerca de 10 e 300 (em especial, entre cerca de 15 e 200), e um grau de polimerização do óxido de propileno (PO) de entre cerca de 10 e 100 (em especial, entre cerca de 15 e 70). Os polietilenoglicóis preferíveis são aquelas que tenham uma massa molecular de 200 a 10.000. 16

Um polialquilenoglicol especialmente preferido é um polietileno e polipropilenoglicol com um grau de polimerização do EO de cerca de 15 a 200 e um grau de polimerização do PO de cerca de 15 a 70. A quantidade de polialquilenoglicol adicionada pode ser adequadamente seleccionada de acordo com a forma e a aplicação do desinfectante, a concentração em olanexidina e outros factores semelhantes. Em geral, o polialquilenoglicol, quando é utilizado, pode ser utilizado a uma concentração de entre cerca de 0,01 e 50 % (em peso por volume) no desinfectante, e preferivelmente entre cerca de 0,5 e 20 % (em peso por volume).

Caso tal se pretenda, podem adequadamente adicionar-se ao desinfectante da invenção presente aditivos habitualmente utilizados em preparações tais como as preparações liquida habituais, os unguentos e outras semelhantes, na medida em que não afectem de forma adversa a dissolução da olanexidina em água. Incluem-se nos exemplos destes aditivos os conservantes, humectantes, espessantes, tensioactivos não iónicos que não sejam polialquolenoglicóis, tensioactivos catiónicos, antioxidantes, perfumes, corantes, e outros semelhantes, incluindo-se também outros desinfectantes bactericidas e outros agentes medicinais, etc. Note-se, no entanto, que é desejável evitar os aditivos que provavelmente formem um sal de adição a um ácido pouco solúvel com a olanexidina, 17 tais como os ácidos diferentes do ácido glucónico e os sais desses ácidos, em especial ácido cítrico, ácido fosfórico, e os seus sais, etc.

Incluem-se nos exemplos dos conservantes, ésteres dos ácidos p-oxibenzóico tais como o p-oxibenzoato de metilo, o p-oxibenzoato de etilo e o p-oxibenzoato de propilo, bem como o gluconato de clor-hexidina.

Incluem-se nos exemplos dos humectantes, os álcoois polihídricos tais como o propilenoglicol, o 1,3-butanodiol, o polietilenoglicol e o glicerol; compostos macromoleculares sintéticos tais como a carboximetilcelulose e a hidroxipropilcelulose; compostos macromoleculares naturais tais como a pectina, a quitsana, a quitina e a goma xantana; polissacáridos tais como o sorbitol, o manitol e o xilitol; e ésteres de ácidos gordos tais como o tri-iso-octanoato de glicerol, o palmitato de isopropilo, o miristato de isopropilo e o azeite.

Incluem-se nos exemplos dos espessantes, polímeros solúveis em água tais como polímeros carboxivinílicos, compostos macromoleculares celulósicos solúveis em água, povidonas e álcoois polivinílicos. Os polímeros carboxivinílicos são compostos macromoleculares obtidos polimerizando ácidos carboxílicos tais como o ácido acrílico ou o ácido metacrílico, e em geral, os que tenham massa molecular de entre cerca de 1.000.000 e 3.000.000 são utilizados. Incluem-se nos exemplos de compostos 18 macromoleculares celulósicos solúveis em água a metilcelulose, a etilcelulose, a hidroxietilcelulose, a hidroxipropilcelulose, a carboximetilcelulose e a hidroxipropilmetilcelulose.

Incluem-se nos exemplos dos tensioactivos não iónicos que não sejam polialquilenoglicóis a dietanolamida do ácido láurico, a dietanolamida dos ácidos gordos de óleo de coco, a monoetanolamida dos ácidos gordos de óleo de coco, a monoisopropilamida do ácido láurico, a monoisopropilamida do ácido oleico, a dietanolamida dos ácidos gordos do palmiste, e a monoetanolamida dos ácidos gordos de óleo de coco polioxietilenados.

Incluem-se nos exemplos de tais tensioactivos catiónicos um óxido de laurildimetilamina e os óxidos de alquildimetilamina, etc.

Incluem-se nos exemplos de outros desinfectantes bactericidas que se podem misturar com o desinfectante da invenção presente, os desinfectantes bactericidas tensioactivos, e os desinfectantes bactericidas fenólicos.

Incluem-se nos exemplos de outros medicamentos que se podem misturar com o desinfectante da invenção presente, os anestésicos locais, os vasoconstritores, as hormonas adrenocorticais, os antihistaminicos, os adstringentes, os antipruriticos, os 19 analgésicos/antiflogisticos, os agentes anti-tricofiton, fármacos sulfa, queratoliticos, e vitaminas. 0 desinfectante da invenção presente tem um largo espectro antibacteriano contra diversos micróbios. Por exemplo, o desinfectante tem uma acção eficaz, antibacteriana e desinfectante, contra bactérias Gram-positivas tais como Staphylococci, Streptococci, Enterococci, e Listeria e contra Propionibacterium spp; e contra bactérias Gram-negativas tais como Escherichia coli, Shigella, Salmonella, Citrobacter, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus, Morganella, Yersinia, Vibrio, Pseudomonas, Acinetobacter, Neísseria, Haemophilus, e Bacteroides spp. 0 desinfectante também tem uma actividade antiviral contra virus tais como o virus da gripe com envelope, o bírus da imunodeficieência humana, o virus Herpes simplex, e o virus da estomatite vesicular, e tem acção antifúngica contra fungos do tuipo das leveduras, tais como Candida spp, Cryptococcus neoformans, e Saccharomyces cerevisiae. 0 desinfectante da invenção presente significa um agente que se pode utilizar largamente com o objectvo de matar, diminuir a população de, ou controlar, etc. diversos micróbios tais como os que se descreveram acima. 20 O desinfectante da invenção presente exibe actividades bactericidas e desinfectantes quando uma quantidade eficaz do desinfectante entra em contacto com um objecto contendo os micróbios. Os métodos de proporcionar este contacto não têm qualquer limitação especifica, e incluem-se em exemplos específicos destes métodos a imersão, a aspersão, proporcionar-se um leito para banhar, etc. Incluem-se nos exemplos do objecto a pele e/ou as mãos de um ser humano ou um animal, equipamento medicinal, retretes, casas de banho, mobiliário, artigos, e assim por diante.

Portanto, o desinfectante da invenção presente pode ser adequadamente utilizado para desinfectar pelo/mãos, pele submetida a cirurgia, pele com feridas, equipamento medicinal, blocos operatórios, quartos de hospital, mobiliário, equipamento e outros artigos, etc.

Para além disto, a solução aquosa ou o desinfectante da invenção presente podem ser utilizados impregnados num tecido de base. Incluem-se nos exemplos desses tecidos de base algodão em rama, gaze, papel, panos não tecidos, toalhas, outros panos, e assim por diante. Esses tecidos de base podem ser decomponíveis em água ou não decomponíveis em água.

EFEITOS DA INVENÇÃO 21 A solução aquosa da invenção presente tem um largo espectro antibacteriano, e exibe uma actividade bactericida que aparece rapidamente e dura muito tempo. Para além disto, a solução aquosa é muito estável, mesmo a concentração elevada em olanexidina, e pode portanto ser armazenada durante um período de tempo longo. Para além disto, a solução aquosa é excelente em termos de segurança porque tem propriedades de irritação e toxicidade muito baixas. Para além disto, a solução aquosa não tem problemas de cor, odor ou sabor, e pode portanto ser facilmente integrada em preparações.

Além disto, a solução aquosa também tem a vantagem de ser não corrosiva, e pode portanto ser largamente utilizada para desinfectar equipamento medicinal metálico, etc.

MELHOR MODO PARA LEVAR A CABO A INVENÇÃO

Segue-se uma descrição de exemplos preferíveis, exemplos de preparação e exemplos de teste da invenção presente; no entanto, a invenção presente não se limita a estes exemplos.

Note-se que nos exemplos, "%" significa "% (peso em volume)", a não ser quando se afirme algo em contrário. 22

Mede-se a concentração em olanexidina em cada amostra recorrendo a uma cromatografia líquida de elevado desempenho, nas seguintes condições.

Coluna: tubo em aço inoxidável, com um diâmetro interno de 4,6 mm e com um comprimento de 15 cm, enchido com gel TSK Octyl-80Ts (manufacturado pela Tosoh Corporation) .

Temperatura: 40°C

Solvente: uma misura de acetonitrilo com uma solução a 0,05 %, em volume, de ácido fosfórico, contendo laurilsulfato de sódio 10 mM (razão volumétrica de 13:7). Méto de detecção: mediu-se a absorvância a 237 nm com um detector de absorção no ultravioleta.

Exemplo 1

Preparação de uma solução aquosa

Solução Aquosa 1

Adicionaram-se 20,9 g (50 mmol) de hemihidrato de cloridrato de olanexidina a 250 mL de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio, e agitou-se a suspensão durante 1,5 horas à temperature ambiente (25°C). Separou-se o sólido por filtração, e lavou-se com água. Voltou a 23 suspender-se o sólido obtido em 250 mL de água purificada, agitou-se a suspensão durante 5 minutos à temperatura ambiente, e separou-se o sólido por filtração, lavando-se com água. Levou-se a cabo esta operação mais uma vez para se remover o cloreto de sódio formado. Colocou-se o sólido obtido (olanexidina livre) em água purificada na qual se haviam dissolvido 8,9 g (50 mmol) de gluconolactona, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até o sólido se dissolver, e depois adicionou-se-lhe mais água purificada para se obter no total um volume de 300 mL. Mediu-se a concentração em olanexidina na solução aquosa por cromatografia liquida de elevado desempenho como sendo de 6 %, em termos de olanexidina livre.

Esta solução aquosa ainda era transparente e incolor, mesmo depois de se deixar em repouso durante diversos meses à temperatura ambiente.

Exemplo 2

Solução Aquosa 2

Adicionaram-se 62,7 g (150 mmol) de hemihidrato de cloridrato de olanexidina a 750 mL de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio, e agitou-se a suspensão durante 1,5 horas à temperatura ambiente (25°C). Separou-se o sólido por filtração e lavou-se com água. Voltou a suspender-se o sólido obtido em 750 mL de água purificada, agitou-se a suspensão durante 5 minutos à temperatura 24 ambiente, e separou-se o sólido por filtração, lavando-se com água. Levou-se a cabo esta operação mais uma vez para se remover o cloreto de sódio formado. Colocou-se o sólido formado (olanexidina livre) em água purificada na qual se haviam dissolvido 26,7 g (150 mmol) de gluconolactona, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até o sólido se dissolver, e depois adicionou-se mais água purificada para se obter um volume total de 300 mL. Mediu-se a concentração em olanexidina na solução aquosa obtida utilizando cromatografia liquida de elevado desempenho, como sendo de 18 %, em termos de olanexidina livre.

Exemplo 3

Solução Aquosa 3

Adicionaram-se 69,8 g (167 mmol) de hemihidrato de cloridrato de olanexidina a 830 mL de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio, e agitou-se a suspensão durante 1,5 horas à temperatura ambiente (25°C). Separou-se o sólido por filtração e lavou-se com água. Voltou a suspender-se o sólido obtido em 8300 mL de água purificada, agitou-se a suspensão durante 5 minutos à temperatura ambiente, e separou-se o sólido por filtração, lavando-se com água. Levou-se a cabo esta operação mais uma vez para 25 se remover o cloreto de sódio formado. Colocou-se o sólido formado (olanexidina livre) em água purificada na qual se haviam dissolvido 29,7 g (167 mmol) de gluconolactona, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente até o sólido se dissolver, e depois adicionou-se mais água purificada para se obter um volume total de 300 mL. Mediu-se a concentração em olanexidina na solução aquosa obtida utilizando cromatografia liquida de elevado desempenho, como sendo de 20 %, em termos de olanexidina livre.

Exemplo de Preparação 1

Diluiram-se 20 mL de Solução Aquosa 1 obtida no Exemplo 1 com água purificada para se obter um volume total de 240 mL. Colocou-se a solução como enchimento em garrafas em polietileno, e depois levou-se a cabo uma esterilização com vapor sob alta pressão, obtendo-se deste modo um desinfectante contendo 0,5 % de olanexidina.

Exemplo de Preparação 2

Adicionou-se etanol absoluto (pureza de 99,5 %, sempre a mesma doravante neste documento) a 60 mL de Solução Aquosa 1 obtida no Exemplo 1, e agitou-se a mistura até à uniformidade. Adicionou-se-lhe mais etanol absoluto 26 para se obter um volume total de 240 mL. Encheram-se assepticamente com esta solução frascos em polietileno, obtendo-se um desinfectante contendo 1,5 % de olanexidina.

Exemplo de Preparação 3

Adicionaram-se 160 mL de etanol absoluto e 2 g de hidroxipropilcelulose a 10 mL de Solução Aquosa 1 obtida no Exemplo 1, e misturou-se o conjunto até à uniformidade. Adicionou-se-lhe água purificada para se obter um volume total de 200 mL. Encheram-se assepticamente com esta solução frascos em polietileno, obtendo-se um desinfectante contendo 0,3 % de olanexidina.

Exemplo de Preparação 4

Adicionaram-se 4,8 g de um polietileno e polipropileno glicol (grau de polimerização do óxido de etileno (EO): 160; grau de polimerização do óxido de propileno (PO) : 30) a 20 mL de Solução Aquosa 1 obtida no Exemplo 1, e adicionou-se água purificada à mistura para se dissolver e se obter um volume final de 240 mL. Colocou-se a solução como enchimento em garrafas em polietileno, e depois levou-se a cabo uma esterilização com vapor sob alta pressão, obtendo-se deste modo um desinfectante contendo 0,5 % de olanexidina.

Exemplo de Preparação 5 27

Adicionaram-se 2,4 g de um polietileno e polipropileno glicol (grau de polimerização do EO: 196; grau de polimerização do PO: 67) a 20 mL da Solução Aquosa 1 obtida no Exemplo 1, e adicionou-se-lhe água purificada para se levar a cabo a dissolução e se obter um volume final de 240 mL. Colocou-se a solução como enchimento em garrafas em polietileno, e depois levou-se a cabo uma esterilização com vapor sob alta pressão, obtendo-se deste modo um desinfectante contendo 0,5 % de olanexidina.

Exemplo de Preparação 6

Adicionou-se 19,2 g de polietilenoglicol 4.000 a 20 mL de Solução Aquosa 1 obtida no Exemplo 1, e adicionou-se-lhe água purificada para se levar a cabo a dissolução e se obter um volume final de 240 mL. Colocou-se a solução como enchimento em garrafas em polietileno, e depois levou-se a cabo uma esterilização com vapor sob alta pressão, obtendo-se deste modo um desinfectante contendo 0,5 % de olanexidina.

Exemplo de Preparação 7

Adicionou-se 4,8 g de um polietileno e polipropileno glicol (grau de polimerização do EO: 160; grau de polimerização do PO: 30) a 60 mL de Solução Aquosa 1 obtida no Exemplo 1, e adicionou-se-lhe etanol absoluto misturando-se uniformemente em seguida de modo a obter-se um volume final de 240 mL. Encheram-se assepticamente com 28 esta solução frascos em polietileno, obtendo-se um desinfectante contendo 1,5 % de olanexidina.

Exemplo de Preparação 8

Adicionaram-se 160 mL de etanol absoluto, 2 g de hidroxipropilcelulose e 4,0 g de um polietileno e polipropileno glicol (grau de polimerização do EO: 160; grau de polimerização do PO: 30) a 10 mL de Solução Aquosa 1 obtida no Exemplo 1, e misturou-se uniformemente o conjunto. Adicionou-se-lhe água purificada para se obter um volume final de 200 mL. Encheram-se assepticamente com esta solução frascos em polietileno, obtendo-se um desinfectante contendo 0,3 % de olanexidina.

Exemplo de Preparação 9

Adicionaram-se 9,0 g de um polietileno e polipropilano glicol (grau de polimerização do EO: 160; grau de polimerização do PO: 30) a 100 mL de Solução Aquosa 2 obtida no Exemplo 2, e adicionou-se água purificada à mistura para se levar a cabo a dissolução e se obter um volume final de 180 mL. Colocou-se a solução como enchimento em garrafas em polietileno, e depois levou-se a cabo uma esterilização com vapor sob alta pressão, obtendo-se deste modo um desinfectante contendo 10 % de olanexidina.

Exemplo de Preparação 10 29

Adicionou-se 1,2 g de um polietileno e polipropileno glicol (grau de polimerização do EO: 20; grau de polimerização do PO: 20) a 20 mL de Solução Aquosa 1 obtida no Exemplo 1, e adicionou-se-lhe água purificada para se levar a cabo a dissolução e se obter um volume final de 240 mL. Colocou-se a solução como enchimento em garrafas em polietileno, e depois levou-se a cabo uma esterilização com vapor sob alta pressão, obtendo-se deste modo um desinfectante contendo 0,5 % de olanexidina.

Exemplo de Preparação 11 2Adicionaram-se 40 mL de etanol absoluto, 15,0 g de glicerol, 15,0 g de tri-isso-octanoato de glicerol e 0,6 g de um polietileno e polipropileno glicol (grau de polimerização do EO: 20; grau de polimerização do PO: 20) a 10 mL de Solução Aquosa 1 obtida no Exemplo 1, e misturou-se o conjunto à uniformidade, adicionando-se-lhe em seguida água purificada para se obter um volume final de 300 mL. Encheram-se assepticamente com esta solução frascos em polietileno, obtendo-se um desinfectante contendo 0,2 % de olanexidina, do tipo dos de secagem rápida para esfregar nas mãos.

Exemplo de Preparação 12

Adicionaram-se 6,3 g de um álcool polivinilico parcialmente hidrolisado, 1,8 g de dietanolamida do ácido 30 láurico e 3,6 g de um polietileno e polipropileno glicol (grau de polimerização do EO: 20; grau de polimerização do PO: 20) a 20 mL de Solução Aquosa 2 obtida no Exemplo 2, e misturou-se o conjunto uniformemmente, ajustou-se o seu pH a entre 4 e 7 adicionando-lhe ácido glucónico, e adicionou-se água purificada para se obter um volume final de 180 mL. Colocou-se a solução como enchimento em garrafas em polietileno, e depois levou-se a cabo uma esterilização com vapor sob alta pressão, obtendo-se deste modo um desinfectante contendo 2 % de olanexidina, sob a forma de uma esfrega.

Exemplo de Preparação 13

Adicionaram-se 40 g de um polietileno e polipropileno glicol (grau de polimerização do EO: 20; grau de polimerização do PO: 20) a 160 mL de Solução Aquosa 3 obtida no Exemplo 3, e colocou-se a solução como enchimento em garrafas em polietileno, depois levou-se a cabo uma esterilização com vapor sob alta pressão, obtendo-se deste modo um desinfectante contendo 16 % de olanexidina, que se destina a ser diluido na altura da sua utilização

Exemplo de Preparação 14

Adicionaram-se 0,9 g de um polietileno e polipropileno glicol (grau de polimerização do EO: 20; grau de polimerização do PO: 20) a 5 mL de Solução Aquosa 2 obtida no Exemplo 2, e misturou-se o conjunto à 31 uniformidade, adicionando-se-lhe água purificada para se obter um volume final de 90 L. Encheram-se assepticamente com esta solução frascos em polietileno, obtendo-se um desinfectante contendo 0,001 % de olanexidina.

Exemplos de Teste

Teste de irritação da pele

Rapou-se o pelo das costas de coelhos, e seleccionaram-se coelhos sem ilhas de pele nem feridas. Aplicou-se francamente cada uma das preparações em teste nos coelhos uma vez ao dia durante quatro dias. As segunda aplicação e as subsequentes foram aplicadas depois de se limpar a zona de aplicação com um volume de algodão em rama molhado com água. Foi feita diariamente uma avaliação no que diz respeito a eritema e a edema, e tomou-se o número total de pntos com eritema e com edema como a classificação na avaliação, a qual se levou a cão de acordo com os seguintes critérios de opinião:

Tabela 1 |Método de Draize de critérios de opinião ^Critérios de| ^opinião para| ^reacções da pele | vvx; ^\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\> xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx ^Critério sem eritema xxxxxxxxxxx^ yxxwv \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\l ^Eritema muito ligeiro ^NNNNNNN\N\NNNNNNNNNNN\NNNNNNNNNNNNNNNY\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\SNNNNNNNNNV ^Eritema claro xxxxxxxxxxxxxx vxssssssssssssssssv.·. lEritema ^Eritema médio a severo vxssssssssss\> 13 yWWiWiXWiXXXXXXXXXXXXVAVAVAVAVAXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXWVAVAXV severo (cor ^Eritema ^vermelho ^ligeira ^crosta escura) até formação de lEdema xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx ^Sem edema 32 |Método de Draize de critérios de opinião \\\\\\\\\\\\\\\\xx\xx\xx\xxto.\\\\\\\wísvc xxwwwwwwwwwxx

^Edema muito ligeiro pll |Clear edema |2 | |Edema médio (cerca de 1|3| |mm) I I ..........................................................................................,í «χ\λ\λ\λ\\χ\λ\λ\λ\λ\λ\λ\λ\λ\λ\λ\λ\λ\λ\λ\λχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχχ\λ\λ\λ\λ\λ\λ\λ\λ\λ\λ\λ\λ\λ\ςχ\λ\χ>>

^\\xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx&\\\\\\\\\\\\vixxxxxxxxxxxx»\\\\\w

Os resultados estão listados na Tabela 2 como valores médios (n=6).

Tabela 2 ^Preparação! Dia 1 I 1 ! em teste | (aplicado) ^sssssssssssssssswwwwwwv Dia 2 ^(aplicado)

Dia 3 ! Dia 4 f(aplicado)|(aplicado) iwwxsssssssvS^ssssssssvg^ssssssssvg^

^.SSSSSSSSSVSSWV SDiaiDialDia \ i | I 5 I 6 ! 7 iDial XXXXXXXXWW\NNNNN>^NNNNWVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVVWV> !Exemplo de| !Preparação| 0

Tal desinfectantes essencialmente em especial os I 0,2 \\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\\; 0 | 0 .........,>*·.................... 0,2 0,2 ο I 0 10,2 0 I 0 0 i 0 |0,2|

I ο I § o § __________jg______________________________^_________gg__________jg__________ como resulta claro dos resultados, os da invenção presente não apresentam qualquer problema de irritações da pele, e desinfectantes dos Exemplos de Preparação 4, 33 5, 10 e 14, aos quais havia sido adicionado um polietileno e polipropileno glicol, eram excelentes em termos de irritações da pele.

Para além disto, o desinfectantes dos Exemplos de Preparação 1 e 14 exibia acção bactericida correspondente à concentração em olanexidina, independentemente de lhe ter sido adicionado um polialquilenoglicol ou não.

Exemplo de Referência 1

Preparação de olanexidina livre

Adicionou-se uma solução aquosa 4 N de hidróxido de sódio (120 mL) a uma suspensção de cloridrato de olanexidina (40 g) em água (360 mL), e agitou-se a mistura durante 90 minutos a 25°C. Separaram-se os cristais obtidos por filtração sobre vazio, lavaram-se com água (500 mL), e voltaram a suspender-se em água (500 mL). Agitou-se a suspensão durante 5 minutos à temperatura ambiente (cerca de 25°C), e separaram-se os cristais por filtração sobre vazio, lavando-se então com água (500 mL). Repetiu-se esta operação (lavagem) mais uma vez. Dissolveram-se os cristais obtidos (peso em húmido: 127 g) em metanol (200 mL), e depois adicionou-se água (60 mL). Deixou-se a emulsão resultante durante 12 horas à temperatura ambiente, e depois separaram-se os cristais precipitados por filtração sobre vazio. Secaram-se os cristais sob pressão reduzida à 34 temperatura ambiente, tendo-se obtido olanexidina livre (32 g) .

Exemplo de Referencia 2

Preparação de uma solução contendo 3 % de gluconato de olanexidina em D20.

Suspendeu-se a olanexidina livre que se obteve no Exemplo de Referência 1 (40 mg) em D20 (1 mL), adicionou-se gota a gota uma solução de gluconolactona (19,2 mg) em água pesada (1 mL) à suspensão, e agitou-se a mistura durante 24 horas à temperatura ambiente, preparando-se deste modo uma solução contendo gluconato de olanexidina em D20. RMN de 1E (D20) δ (ppm): 0,75 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,8-1,2 (12H, m) , 2,6-2,8 (2H, m) , 3,4-3,7 (4H, m) , 3,9-4,0 (2H, m) , 4,07 (2H, s lg) , 6,90 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 7, 9 Hz) , 7, 13 (1H, s) .

APLICABILIDADE INDUSTRIAL A solução aquosa da invenção presente tem um largo espectro antibacteriano, e uma actividade bactericida que aparece rapidamente e dura muito tempo. Portanto, a solução aquosa da invenção presente é útil a titulo de desinfectante medicinal.

Lisboa, 17 de Março de 2011.

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma solução aquosa contendo olanexidina e pelo menos uma quantidade equimolar de ácido glucónico, e não contendo substancialmente nenhum ácido diferente do ácido glucónico nem nenhum sal de um ácido diferente do ácido glucónico.

2. A solução aquosa de acordo com a reivindicação 1, na qual a concentração em olanexidina seja de entre 0,1 e 20 % (em peso por volume).

3. A solução aquosa de acordo com a reivindicação 2, na qual a concentração em olanexidina seja de entre 10 e 20 % (em peso por volume).

4. Um método de preparar a solução aquosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, que inclua: neutralizar-se ou alcalinizar-se uma suspensão aquosa do sal de adição a ácido da olanexidina com uma solução aquosa de um álcali, para se precipitar um sólido, lavar-se o sólido precipitado com água, e em seguida dissolver-se o sólido lavado numa solução aquosa de ácido glucónico que contenha 2 pelo menos uma mole de ácido glucónico por mole de olanexidina livre. 5. 0 método de acordo com a reivindicação 4, no qual a neutralização ou a alcalinização seja levada a cabo a uma temperatura de entre 20 e 30°C.

6. Um desinfectante contendo a solução aquosa de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3.

7. O desinfectante de acordo com a reivindicação 6, em que o desinfectante seja uma preparação aquosa.

8. O desinfectante de acordo com a reivindicação 7, em que a concentração em olanexidina seja de entre 0,001 e 20 % (peso em volume).

9. O desinfectante de acordo com a reivindicação 6, na qual o desinfectante seja uma preparação alcoólica. 10. desinfectante de acordo com a reivindicação 9, na qual a concentração em olanexidina seja de entre 0,001 e 6 % (peso em volume).

11. O desinfectante de acordo com qualquer uam das reivindicações 6 a 10, contendo também um polialquilenoglicol. 3 12. 0 desinfectante de acordo com a reivindicação 11, no qual a concentração em polialquilenoglicol seja de entre 0,5 e 10 % (peso em volume). 13. 0 desinfectante de acordo com a reivindicação 11 ou com a 12, no qual o polialquilenoglicol seja um polietileno e polipropileno glicol ou um polietilenoglicol.

14. Um método de desinfectar ou de esterilizar um objecto, que inclua levar-se ao contacto o objecto com uma quantidade eficaz do desinfectante de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 13.

15. A utilização de um desinfectante de aocrdo com qualquer uma das reivindicações 6 a 13 para a desinfecção ou para a esterilização. Lisboa, 17 de Março de 2011.