KR100966613B1 - 혈당상승억제 효능을 나타내는 아르기닌 유도체 또는 이의 염을 포함하는 조성물의 제조방법 - Google Patents
혈당상승억제 효능을 나타내는 아르기닌 유도체 또는 이의 염을 포함하는 조성물의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 아르기닌 유도체 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈당상승억제 효능을 나타내는 조성물을 제공한다. 본 발명의 아르기닌 유도체를 유효성분으로 포함하는 혈당상승억제용 조성물은 α-글루코시다아제(α-glucosidase)의 활성은 저해하면서도 α-아밀라아제(α-amylase)의 활성은 저해하지 않아 당뇨환자의 식후 혈당상승은 억제하면서도 대장 내에서의 전분 성분의 비정상적인 발효로 인한 복부팽만 등의 부작용은 경감시키는 효능을 나타낸다.
혈당상승억제, 당뇨, α-글루코시다아제, α-아밀라아제, 전분 성분의 비정상적인 발효
Description
본 발명은 혈당상승억제 효능을 나타내는 아르기닌 유도체 및 이의 염, 이를 포함하는 혈당상승억제용 조성물 그리고 이의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 α-글루코시다아제(α-glucosidase)의 활성은 저해하면서도 α-아밀라아제(α-amylase)의 활성은 저해하지 않아 당뇨환자의 식후 혈당상승은 억제하면서도 대장 내에서의 전분 성분의 비정상적인 발효로 인한 복부팽만 등의 부작용은 경감시키는 아르기닌 유도체 및 이의 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 혈당상승억제 효능을 나타내는 아르기닌 유도체를 유효성분으로 포함하는 혈당상승억제용 조성물, 구체적으로 당뇨병 치료 및 예방제를 포함하는 혈당상승억제용 의약품 및 건강기능식품에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 전술한 바와 같은 아르기닌 유도체 및 이의 염을, 아르기닌(arginine) 함량이 높은 동·식물성의 식품 원료를 이용하여 물리화학적 조건 하 에서 함유된 아르기닌과 당과의 반응을 유도시켜 제조하는 방법에 관한 것이다.
당뇨병은 현대인의 생활 습관 변화와 더불어 증가 추세에 있는 생활 습관병으로서, 비만, 고혈압, 심장병, 동맥경화와 함께 현대인의 건강과 생명을 위협하는 주요 성인병 중에 하나이다. 세계보건기구에 의하면 전 세계적으로 3억명 이상의 당뇨환자가 발생될 것으로 추산하고 있고, 현재 우리나라 성인 인구의 10%를 차지할 정도이다. 당뇨병은 합병증이 특히 문제인데, 당뇨성 신경장애, 망막증, 동맥경화증, 뇌졸중 또는 심장병을 유발한다.
통상, 당뇨병은 인슐린 의존형 당뇨병(제1형 당뇨병), 인슐린 비의존형 당뇨병(제2형 당뇨병) 및 영양실조성 당뇨병(MRDM)으로 분류된다. 우리나라 당뇨환자의 90% 이상을 차지하는 제2형 당뇨병은 고혈당을 특징으로 하는 대사 질환으로 유전적, 대사적, 환경적인 요인에 의한 췌장 베타 세포의 인슐린 분비 저하 또는 말초 조직에서의 인슐린 저항성 증가로 인해 발생되는 것으로 보고되고 있다. 만성적 고혈당은 췌장 베타 세포에 손상을 일으켜 세포 사멸을 야기하므로 제2형 당뇨병의 치료를 위해서는 효과적인 혈당의 조절이 가장 중요하다고 할 수 있다.
일반적으로, 당뇨환자의 식후 혈당 상승은 심한 갈증, 피곤함, 시야혼탁을 일으키고, 식후 고혈당이 지속되면 체중이 급격히 감소되거나 소변을 자주 보는 등의 증상이 나타난다. 더 진행되면 고혈당성 혼수나 케토산 혈증 등의 합병증 발생율이 증가하여 위험할 수 있다.
따라서, 당뇨환자의 경우 식후 혈당을 낮추는 것이 중요하다. 당뇨환자의 혈 당 조절을 위해 식이요법, 운동, 약물 복용 등이 권장되고 있다. 식이요법은 당질의 섭취를 줄이고 소량의 음식을 여러 번 나누어 먹는 방법이고 운동요법은 말초조직의 감수성을 높여 인슐린 저항성에 대한 당 이용률을 증가시키며 지질대사를 정상화시키는 방법이나, 당뇨환자가 꾸준히 수행하기가 어려운 문제와 혈당 상승을 근본적으로 차단하는 방법은 아니라는 한계가 있다.
이러한 이유로 당뇨 환자의 경우 식후 고혈당의 발생을 줄이기 위해서 당질의 섭취를 줄이는 동시에 약물 요법을 병행하는 것이 일반적이다.
현재 개발된 당뇨병 치료제로서는 식후 당질의 흡수를 늦추어 주는 알파-글루코시다아제 저해제로서 개발된 바이엘의 아카보스 외에 인슐린분비 촉진제인 설포닐우레아, 레파글리나이드, 나테글리나이드, 그리고 인슐린 저항성 개선제인 비구아니드, 글리타존 계열의 약물들이 있다. 당은 알파-글루코시다아제, 알파-아밀라아제에 의해 단당류 형태로 분해가 되어 소장에서 흡수가 되는데 알파-글루코시다제, 알파-아밀라아제의 활성을 저해하면 혈당상승을 억제할 수 있다.
그러나, 현재까지 개발된 당뇨병 치료제는 신장이나 간 기능 장애, 심장 질환계 이상을 유발하는 부작용이 보고되었으며, 제2형 당뇨병을 치료하는 약제로서 개발된 알파-글루코시다아제 저해제인 아카보스는 기존의 당뇨병 치료제 보다는 부작용이 덜 하지만 복부팽만감, 설사 등 그 부작용이 만만치 않아 부작용은 적고 약효는 우수한 경구용 혈당강하제의 개발이 계속 요구되고 있다.
이러한 관점에서, 비교적 부작용이 적은 생약재 및 식품 소재를 이용한 혈당상승 예방 및 당뇨병 치료제 개발이 더 효과적이라 할 수 있다.
이와 관련하여 인삼에서 분리된 생리활성물질인 진세노사이드 중 디올(diol)계 진세노사이드는 인슐린 분비촉진 작용이 있고, 트리올(triol)계 진세노사이드는 인슐린 저항성 개선 작용이 있다고 보고되어 있다.
따라서, 인삼 또는 홍삼 원료를 이용한 혈당상승억제 및 당뇨병 치료와 관한 다양한 기술들이 소개되고 있다. 이와 관련하여, 대한민국 공고공보 제1996-0004024호에서는 인삼의 진세노사이드 Rb1을 유효성분으로 함유하는 항대사성 당뇨병치료제를 개시하고 있고, 대한민국 등록특허 제10-0735573호는 인삼의 약리활성 유효성분인 배당체인 진세노사이드 중 Rg1, Re, R1 등을 강화시킨 항당뇨 조성물을 소개하고 있으며, 대한민국 공개특허 제10-2008-0067032호는 홍삼 추출물 중 진세노사이드 Rh2가 사람의 혈당지수를 조절하는 기능이 있음을 개시하고 있다. 또한, 대한민국 등록특허 제10-0894029호는 인삼 꽃에서 새로운 형태의 진세노사이드를 추출 분석하고 이것이 항 당뇨 효과가 있음을 개시하고 있다.
그러나, 인삼이나 홍삼의 혈당상승억제나 당뇨병 치료제로서의 적용에 대해 현재까지 많은 연구들이 진행되고 있으나, 아직 그 효능이나 약리기전이 완전히 입증되어 있지 못한 실정이다. 다만, 전술한 기술들에서 알 수 있듯이 인삼, 홍삼 또는 인삼의 꽃의 진세노사이드 성분이 혈당상승 억제 및 당뇨병 개선에 도움이 된다는 보고가 알려져 있는 정도이다.
이러한 인삼이나 홍삼의 추출 성분에 대한 연구와는 별개로 인삼이나 홍삼 외에 여러가지 생약들을 혼합한 혈당상승억제 식품이나 당뇨병 치료제들이 제시되 고 있다.
예를 들어, 대한민국 등록특허 제10-0168748에서는 인삼 엑기스, 숙지황 엑기스, 폴리덱스트로스(Polydextrose) 및 사이클로덱스트린(Cyclodextrin) 등을 혼합한 혼합음료를 개시하고 있고, 대한민국 등록특허 제10-0376030호는 홍삼, 가시오가피줄기 및 동충하초 추출물에 멀티-비타민을 혼합한 생약제제에 대해 개시하고 있다. 또한, 대한민국 등록특허 제10-0796457호는 상엽(Mori folium), 화살나무(Euonymus alatus) 및 인삼의 복합 추출물이 인슐린분비 촉진 활성 및 인슐린 저항성 개선 활성이 있다는 것을 소개하고 있고, 대한민국 공개특허 제10-2008-0078963호에서는 베타-글루코시다아제로 처리한 인삼 추출물 및 화살나무(Euonymus alatus) 추출물의 혼합물이 당뇨병의 예방 및 치료에 효과가 있다고 설명하고 있다. 그리고, 대한민국 공개특허 제10-2009-0124268호에서는 금은화 추출물과 홍삼 추출물의 혼합물이 당 흡수를 효과적으로 억제한다는 내용을 개시하고 있다.
그러나, 이러한 인삼이나 홍삼 추출물과 다른 생약재 추출물의 혼합물을 혈당상승억제나 당뇨병 예방 및 치료에 사용하는 것은 종래의 한방의 비방(秘方)을 현대과학으로 규명한 수준의 것으로서 실제 혈당상승억제나 당뇨병 치료를 위한 단일 약물의 개발을 위한 연구와는 거리가 먼 것이었고, 실제 환자에게 투약하기에는 불편하고 효능을 나타내기 위해서는 다량의 혼합추출물을 환자가 복용해야 하는 문제가 있다.
이와 같이 혈당상승억제 효능을 나타내는 제품들에 대한 연구는 학계와 연구소, 바이오벤처기업 등을 중심으로 활발히 진행되고 있지만, 대부분의 제품들은 인 삼이나 홍삼 추출물 자체를 이용하거나 다른 천연 약재들과 혼합하여 효능 만을 내세워 판매하고 있을 뿐 어떤 성분(유효성분)에 의한 혈당상승억제 효과인지 확인하지 못하고 있으며, 흔히 한방에서 비방으로 알려진 혼합 생약 추출물의 범주를 벗어나지 못하고 있는 실정이다.
따라서, 본 발명이 속하는 기술분야에서는 기존 혈당상승억제 의약품들이 인체에 여러 부작용 문제를 야기하고 있었고, 기존 혈당상승억제 천연 식품들 대부분이 혈당상승억제에 관한 유효 성분에 대한 구체적인 연구 없이 천연 약재들의 복합 추출물에 의한 효능을 막연히 제시하는 초보 단계의 연구 수준에 머무르고 있었다. 따라서, 본 발명이 속하는 기술분야에서는 상기한 문제점들을 해결하기 위해 인체에 부작용이 없는 천연물을 이용하여 혈당상승억제 의약품을 개발하되 이러한 천연물의 혈당상승억제 성분을 밝히고 이를 상업적으로 생산하는 기술의 개발이 요구되고 있었다.
이에 본 발명자는 인삼 및 마늘 등의 자양강장 효과에 관심을 갖고 연구하던 중 이들 식품 모두가 아르기닌 함량이 매우 높은 것과 이들을 가공하면 아미노기와 카보닐기의 반응(amino-carbonyl reaction)으로 생성되는 갈변 물질인 아마도리 화합물(Amadori compound)에 주목하고 예의 연구를 거듭한 결과 본 발명을 완성하게 되었다. 일부 연구에 따르면 마늘 고추장에 함유된 아르기닌(arginine)의 함량이 증대되면 면역 기능 증강, 항암, 고혈압 및 혈당 개선효과가 있다고 알려져 있고(대한민국 등록특허 제10-0760983호), 이소플라본을 함유하는 대두 추출물, L-카르니틴(L-carnitine), 카페인(caffeine) 및 아르기닌(arginine)을 유효성분으로 함유 하는 조성물이 당뇨병 개선에 효과가 있다고 알려져 있다(대한민국 공개특허 제10-2008-0038870호).
그러나, 본 발명자가 연구한 아마도리 화합물의 갈변물질 중 아르기닌 유도체인 아르기닐-프룩토오스(arginyl-fructose, 이하 "AF"라고 약칭함)와 아르기닐-프룩토실-글루코오스(arginyl-fructosyl-glucose, 이하 "AFG"라고 약칭함)가 α-글루코시다아제의 활성을 유효하게 저해하여 식후 혈당상승을 억제한다는 효과에 대한 연구는 보고된 바가 없었다.
본 발명자는 아르기닌 유도체 AF와 AFG가 α-글루코시다아제의 활성은 저해하면서도 α-아밀라아제(α-amylase)의 활성은 저해하지 않아 당뇨환자의 식후 혈당상승은 억제하면서도 대장 내에서의 전분 성분의 비정상적인 발효로 인한 복부팽만 등의 부작용은 경감시키는 효능이 있는 것을 확인하였다. 또한, 본 발명자는 이러한 아르기닌 유도체를 동·식물성의 식품 원료를 이용하여 물리화학적 조건 하에서 함유된 아르기닌과 당과의 반응을 유도시켜 제조하는 방법도 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 혈당상승억제 효능을 나타내는 아르기닌 유도체를 유효성분으로 포함하는 혈당상승억제용 조성물, 구체적으로 당뇨병 치료 및 예방제를 포함하는 혈당상승억제용 의약품 및 건강기능식품을 제공하는데 있다.
구체적으로, 본 발명의 목적은 α-글루코시다아제(α-glucosidase)의 활성은 저해하면서도 α-아밀라아제(α-amylase)의 활성은 저해하지 않아 당뇨환자의 식후 혈당상승은 억제하면서도 대장 내에서의 전분 성분의 비정상적인 발효로 인한 복부팽만 등의 부작용은 경감시키는 효능을 나타내는 아르기닌 유도체를 유효성분으로 포함하는 혈당상승억제용 조성물을 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 목적은 전술한 바와 같은 아르기닌 유도체 및 이의 염을 아르기닌 함량이 높은 동·식물성의 식품 원료를 이용하여 물리화학적 조건 하에서 함유된 아르기닌과 당과의 결합을 유도시킴으로써 유도체 생성의 최적 조건을 수립하고, 이를 토대로 아르기닌 유도체 함유 식품 소재의 제조방법을 제공하고 아울러 이를 혈당상승억제용 식품으로 활용하는데 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 아르기닌 함유 식품 소재를 이용하여 물리 화학적 조건 하에서 함유된 아르기닌과 당 성분이 효과적으로 결합할 수 있도록 반응 조건을 최적화하고, 최적의 조건에서 제조된 소재의 아르기닌 유도체 함량을 정량적으로 확인하는 방법을 제공하여 최종 제품의 품질 안정 및 유효량 선정의 지표로 사용할 수 있도록 한다.
또한, 본 발명을 통해 제조된 아르기닌 유도체 함유 소재는 α-글루코시다아제(α-glucosidase)의 활성은 저해하면서도 α-아밀라아제(α-amylase)의 활성은 저해하지 않아 혈당상승을 억제하는 의약품 내지는 식품 그리고 나아가서는 당뇨병 예방 및 치료를 위한 제품으로 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 정의되는 아르기닌 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 혈당상승억제 효능을 나타내는 아르기닌 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 1
또한, 본 발명은 하기 화학식 2로 정의되는 아르기닌 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 혈당상승억제 효능을 나타내는 아르기닌 유도체 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 2
상기 화학식 1 및/또는 상기 화학식 2의 아르기닌 유도체 화합물은 광학 이성질체를 포함하며 유리 형태 또는 산 또는 염기의 부가염 형태로 존재할 수 있다. 바람직한 산부가염에는 염산염, 황산염, 아세트산염, 트리플루오르아세트산염, 인 산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염 또는 락트산염이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
그리고, 본 발명은 하기 화학식 1의 아르기닌 유도체 화합물, 하기 화학식 2의 아르기닌 유도체 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로 포함하는 혈당상승억제용 조성물을 제공한다. 특히, 하기 화학식 1의 아르기닌 유도체 화합물, 하기 화학식 2의 아르기닌 유도체 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물은 α-글루코시다아제(α-glucosidase)의 활성을 저해하여 당뇨병 치료 및 예방제로서 유용하게 사용될 수 있다.
화학식 1
화학식 2
또한, 본 발명의 아르기닌 함유 식품 소재 유래의 아르기닌 유도체 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 혈당상승억제용 조성물은 식품에도 쉽게 적용이 가능하다. 본 발명의 식품의 형태는 특별히 제한되지는 않으나 드링크류, 음료류 등을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 아르기닌 유도체 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 혈당상승억제용 조성물은 건강기능식품인 티백(tea bag), 캡슐, 분말, 또는 타정 제품 등에도 사용이 가능하다.
상기 식품에 있어서의 아르기닌 유도체 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 함량은 특별히 제한되지는 않으나, 일반 식품류의 경우에는 최종 식품 중량에 대해 아르기닌 유도체 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 약 0.01 내지 50중량%로 포함되는 것이 바람직하고, 건강기능식품의 경우에는 최종 식품 중량에 대해 아르기닌 유도체 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 약 0.01에서 100중량%까지 포함되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 아르기닌 유도체 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 혈당상승억제용 조성물은 다양한 경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제(elixirs) 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분인 아르기닌 유도체 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 아르기닌 유도체 화합물들 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 혈당상승억제용 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
오로지 예시를 위해 본 발명의 일실시예의 아르기닌 유도체 함유 식품 소재의 제조방법은 L-아르기닌과 당을 이용한 합성 모델을 토대로 아르기닌 함량이 높은 마늘을 이용하였다. 그러나, 본 발명은 이에 제한되는 것이 아니고 본 발명의 제조방법에 따르면, 아르기닌을 함유하는 동식물 유래의 식품 소재를 사용하여 아르기닌 유도체 화합물들을 제조할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 아르기닌 유도체 화합물, 상기 화학식 2의 아르기닌 유도체 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 제조하는 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
(a) 아르기닌을 함유하는 동·식물성 식품 소재를 준비하는 단계와,
(b) 상기 동·식물성 식품 소재를 주요 성분으로 포함하는 발효용 배지에 유산균을 접종하고 발효시키는 단계와,
(c) 상기 (b) 단계에서 얻은 발효물을 열처리하는 단계.
또한, 본 발명의 제조 방법에서 사용 가능한 원료로는 아르기닌 함량이 높은 동식물성 식품 소재라면 무엇이든 사용할 수 있으며, 아르기닌 함량이 높은 식물성 원료로는 인삼, 더덕, 도라지, 우엉, 마(산약), 마늘, 수박, 콩(대두)을 포함한 두류, 참깨, 들깨, 호박씨, 해바라기씨 등을 포함한 종실류, 땅콩, 아몬드, 호두, 개암 등을 포함하는 견과류, 귀리, 메밀 등을 포함한 곡물류 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있고, 동물성 원료로는 연어, 복어, 잉어, 붕어 등을 포함하는 어류(생선류), 어류(생선류)의 내장과 정소, 전복, 굴, 조개 등을 포함하는 패류, 새우, 유 가공품인 치즈 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 상기 발효용 배지는 마늘과 같은 동식물성 식품 소재를 1 내지 99 중량%로 함유할 수 있으며, 그 외에도 유산균의 생육에 필요한 영양 성분으로서 카제인 가수분해물, 전지분유, 탈지분유, 두유분말, 효모 추출물, 유당, 정백당, 포도당, 맥아당, 덱스트린 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 발효용 배지는 정제수 1 내지 90 중량%, 마늘과 같은 동식물성 식품 소재 3 내지 80 중량%, 덱스트린 0.1 내지 10 중량% 및 효모 추출물 0.1 내지 10 중량%를 혼합하고 분쇄한 후 멸균하여 제조할 수 있다. 또는 분쇄된 마늘과 같은 동식물성 식품 소재를 상기 성분들과 혼합한 후 멸균할 수도 있다.
배지의 멸균은 통상적인 방법으로 실시할 수 있으며, 상기 혼합 조성물을 60 내지 130℃, 바람직하게는 121℃에서 1 내지 30분, 바람직하게는 20분 동안 고온감압 멸균시켜 발효 배지를 준비한다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 상기 발효용 배지에 유산균을 0.1 내지 30 중량%, 바람직하게는 1 내지 5 중량%가 되도록 접종하고, 이를 20 내지 40℃, 바람직하게는 사용되는 유산균의 최적생육온도에서, 6 내지 76시간, 바람직하게는 16시간 내지 24시간 동안 정치 배양 혹은 진탕 배양하여 발효물을 제조한다. 또한, 상기 발효물의 pH를 3.0 내지 4.0로 조절하는 것이 바람직하다.
상기 발효물을 50 내지 130℃, 바람직하게는 80 내지 100℃의 온도 조건에서, 1 내지 72 시간, 바람직하게는 2 내지 8시간 동안 열처리하여 아르기닌 유도체 생성을 유도시키고, 이렇게 완성된 소재는 진공건조 또는 동결 건조 등의 통상의 건조방법으로 건조시킨 후, 바람직하게는 분말화한다.
본 발명의 제조 방법에 사용되는 유산균으로는 락토바실러스 애시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 플란타럼(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 델브루엑키(Lactobacillus delbrueckii), 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 비피도박테리엄 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리엄 롱검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리엄 인펀티스(Bifidobacterium infantis), 스트렙토코커스 써모필러스(Streptococcus thermophilus), 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconstoc mesenteroides), 락토코커스 락티스(Lactococcus lactis) 또는 이들의 혼합균주 등을 예시할 수 있으며, 김치에서 흔히 볼 수 있는 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconstoc mesenteroides) 및 락토바실러스 플란타럼(Lactobacillus plantarum), 또는 이들의 혼합균주를 사용하는 것이 바람직하다. 가장 바람직하기로는 락토바실러스 플란타럼(Lactobacillus plantarum)을 사용하는 것이다.
또한, 본 발명은 인삼 소재로 증자와 건조 처리를 통해 하기 화학식 2의 화합물 생성을 최적화시키는 방법을 제공하되, 증자 및 건조 처리 횟수를 2회로 함으로써 그 생성량을 최대로 하는 방법을 제공한다.
화학식 2
상기 방법에 있어서, 증자는 100℃에서 25분간 수행하고, 상기 건조 처리는 45℃에서 24시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 아르기닌 유도체를 유효성분으로 포함하는 혈당상승억제용 조성물은 α-글루코시다아제(α-glucosidase)의 활성은 저해하면서도 α-아밀라아제(α-amylase)의 활성은 저해하지 않아 당뇨환자의 식후 혈당상승은 억제하면서도 대장 내에서의 전분 성분의 비정상적인 발효로 인한 복부팽만 등의 부작용은 경감시키는 효능을 나타낸다.
또한, 본 발명의 아르기닌 유도체의 제조방법은 동·식물성의 식품 원료를 이용하여 물리화학적 조건 하에서 함유된 아르기닌과 당과의 결합을 유도시킴으로써 유도체 생성의 최적 조건을 수립하고, 이를 토대로 아르기닌 유도체를 값싸고 대량으로 제조할 수 있어 아르기닌 유도체 함유 식품 소재의 개발과 아울러 이를 혈당상승억제 식품으로 활용하는 것을 가능하게 한다.
이하, 본 발명을 실시예에 기초하여 보다 상세히 기술한다. 본 발명의 하기 실시예는 본 발명을 구체화하기 위한 것일 뿐 본 발명의 권리범위를 제한하거나 한정하는 것이 아님은 물론이다. 본 발명의 상세한 설명 및 실시예로부터 본 발명이 속하는 기술분야의 전문가가 용이하게 유추할 수 있는 것은 본 발명의 권리범위에 속하는 것으로 해석된다. 본 발명에 인용된 참고문헌은 본 발명에 참고로서 통합된다.
제조예 1: 아르기닌 유도체 합성
아마도리 화합물의 갈변물질 중 아르기닌 유도체인 아르기닐-프룩토오스 및 아르기닐-프룩토실-글루코오스는 도 2에 도시된 순서에 따라 제조하였다. 우선, 아르기닐-프룩토오스(AF)의 경우에는 빙초산에 녹인 L-아르기닌에 글루코오스를 넣었고, 아르기닐-프룩토실-글루코오스(AFG)의 경우에는 빙초산에 녹인 L-아르기닌에 말토오스(maltose)를 넣은 후 혼합하여 용해시켰다.
그리고 나서, 위에서 얻은 혼합 용액을 70∼80℃에서 각각 1시간씩 교반하였다. 반응액은 상온까지 냉각시킨 후 10분간 원심분리(1,000×g)하고 상등액을 취해 농축하였다. 농축된 시료는 양이온 교환 수지를 통해 정제하였고, 정제 후 건조시켰다. 모든 공정이 끝난 시료의 순도를 확인하기 위해 HPLC와 MS 분석을 실시하였다.
제조예 2: 동·식물성의 식품 원료로부터 아르기닌 유도체 제조
제조예 2-1: 유산균의 배양
김치에서 흔히 볼 수 있는 유산균인 락토바실러스 플란타럼(Lactobacillus plantarum, 유전자은행 기탁번호 KCTC 3104호)을 평판배지(MRS 한천배지)에 각각 배양하였다. 상기 평판배지에서 각각 1개의 콜로니를 취해 멸균된 배양액에 접종하고 37 ℃에서 24시간 동안 정치 배양하여 종균 배양액을 얻었다. 이렇게 얻은 종균 배양액을 3 부피%가 되도록 멸균 배양액에 접종한 후 동일한 조건 하에서 배양하여 균주 배양액을 얻었다.
한편, 본 실시예에서는 유산균으로서 락토바실러스 플란타럼이 사용되었으나, 본 발명은 이에 제한되는 것이 아니고 락토바실러스 애시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 플란타럼(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 델브루엑키(Lactobacillus delbrueckii), 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 비피도박테리엄 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리엄 롱검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리엄 인펀티스(Bifidobacterium infantis), 스트렙토코커스 써모필러스(Streptococcus thermophilus), 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconstoc mesenteroides), 락토코커스 락티스(Lactococcus lactis), 또는 이들의 혼합균주를 사용할 수 있다.
제조예 2-2: 마늘을 이용한 아르기닌 유도체 AF 생합성
마늘 10 중량%, 말토덱스트린 3 중량%, 효모 추출물 0.5 중량%를 칭량하여 분쇄기(Hi Mixer MM-5000 ; (주)현대가전업)에 넣은 후, 여기에 정제수 86.5 중량% 중의 일부를 첨가하여 분쇄하고, 분쇄된 내용물을 배양 용기에 옮겨 담았다. 이때, 분쇄기와 용기에 남아 있는 잔존물은 나머지 정제수를 이용하여 배양 용기에 담았다. 배양 용기에 담긴 내용물을 121℃에서 15분-20분 동안 고온·감압 멸균하고 실온까지 방냉시킨 후, 제조예 2-1에서 얻은 락토바실러스 플란타럼(Lactobacillus plantarum, 유전자은행 기탁번호 KCTC 3104호) 균주 배양액을 3 부피%의 양으로 접종하고 37℃에서 24시간 동안 정치 배양하여 마늘 발효물을 제조하였다.
AF 생성을 위한 마늘 발효물의 열처리 조건으로는 60℃, 80℃, 100℃, 120℃에서 각각 2시간 씩, 또한 시간에 따른 변화를 확인하고자 100℃에서 1시간, 2시간, 4시간, 8시간 처리하였다. 모든 처리가 끝난 시료는 분석을 위해 동결건조한 후 분말화시켰다(도 3 참조).
한편, 본 실시예에서는 동·식물성의 식품 원료로서 마늘을 사용하였으나, 본 발명은 이에 제한되는 것이 아니고 아르기닌 함량이 높은 동식물성 식품 소재라면 무엇이든 사용할 수 있다. 예를 들어, 아르기닌 함량이 높은 식물성 원료로 인삼, 더덕, 도라지, 마늘, 두류(콩), 견과류(땅콩, 아몬드, 호두, 개암 등), 마(산약), 우엉, 종실류(참깨, 들깨, 해바리기씨, 호박씨), 수박, 귀리, 메밀 등이 사용될 수 있고, 동물성 원료로는 전복, 굴, 조개 등의 패류, 연어, 복어, 잉어, 붕어 등의 어류와 새우 등이 사용될 수 있으며, 또한 우유 가공품인 치즈 등의 사용도 가능하다.
제조예 2-3: 인삼을 이용한 아르기닌 유도체 AFG 생합성
인삼을 증자(100℃, 25분) 및 건조(45℃, 24시간)처리하되, 그 반복횟수를 적어도 2회 수행한다. 예를 들어, 4년생 인삼 1kg을 수돗물로 잘 수세하고 2L 물이 들어 있는 증자 솥에서 25분간 찐 다음 열을 가하지 않은 상태에서 60분간 정치시키고 45℃에서 24시간 건조시키는 조작을 9회까지 반복하여 실시함으로써 증자와 건조 횟수를 달리하는 9가지 홍삼을 제조하였다.
시험예 1: 아르기닌 유도체 AF 및 AFG 함량 분석
상기 제조예 1, 제조예 2-2 및 제조예 2-3에 따라 제조된 아르기닌 유도체 AF와 AFG의 정성 및 정량분석을 실시하였으며, 분석 조건은 다음 제시된 조건과 같다.
시스템- HPAEC-PAD system, Dionex, USA,
컬럼- CarboPacTM PA1,
유속- 0.7 mL/min,
온도- 30℃,
주입량- 10㎕
용출 시간- 15분,
용출액- 360M NaOH.
합성한 AF와 AFG의 분자량은 MS 분석에 따르면 각각 337과 449으로 밝혀졌으며, HPLC 분석에 따른 AF와 AFG의 순도는 도 4에 나타난 것과 같이 90% 이상으로 분석되었다.
일반적으로 동결 건조시킨 마늘과 인삼에는 아르기닌 유도체 AF가 검출되지 않은 반면에, 상기 제조예 2-2 및 제조예 2-3에 따라 제조된 마늘과 홍삼 소재에서는 각각 AF와 AFG가 생성됨을 확인할 수 있었다(도 5 및 도 6 참조).
구체적으로, 열처리에 의해 생성된 마늘 소재의 AF의 HPLC 분석결과는 도 5에 도시된 바와 같으며 열처리 조건에 따라 0.46에서 0.82 mg/g으로 나타났다. 도 6에 도시된 바와 같이, 수삼으로부터 홍삼의 제조 방법에 따른 AF 및 AFG 함량 변화에 따르면 증자 횟수를 2회 실시하여 제조한 홍삼에서 AFG 함량이 가장 높은 것으로 나타났다.
시험예 2: α-글루코시다아제 저해 활성 분석
한국식품의약품안전청에서 제시한 건강기능식품의 기능성 시험가이드에 제시된 방법을 약간 변형하여 알파-글루코시다아제 저해 활성을 분석하였다. 분석을 위한 효소(알파-글루코시다아제)로는 래트(Rat)의 장(腸)성분 아세톤 파우더(intestinal acetone powder)(Sigma I1630)를 사용하였고, 기질로는 p-니트로페닐 α-D-글루코피라노사이드(p-Nitrophenyl α-D-glucopyranoside)(Sigma N1377)를 사용하였다.
래트(Rat)의 장(腸)성분 아세톤 파우더(Rat intestinal acetone powder) 100 mg을 3 ml의 0.9% NaCl 용액(Junsei)에 첨가한 후, 30초 동안 12회 얼음 수조(iced water bath)에서 초음파처리하고 4℃에서 10,000×g로 30분간 원심분리하였다. 그리고, 분리된 상등액을 바로 실험에 사용하였다.
5mM p-니트로페닐 α-D-글루코피라노사이드(pNPG)는 0.015g을 10ml 0.1M 인산나트륨 완충용액(Sodium phosphate buffer)에 넣어 30분간 초음파처리한 후 사용하였다.
효소활성 측정을 위해, 96-웰 플레이트(96-well μclear plate)에 100㎕의 래트 유래의 알파-글루코시다아제 용액과 50㎕의 시료(AF, AFG)를 넣은 다음 37℃ 인큐베이터에서 10분간 정치시킨 후, 50㎕의 5 mM pNPG 용액을 가하여 37℃ 인큐베이터에서 30분간 반응시켰다. 그리고, 405 nm ELISA 리더(ELISA reader)(TECAN SunRise)를 사용하여 흡광도를 측정하였다. 한편, AF, AFG 대신 시료를 용해시키는 용매를 넣은 것을 대조군으로 하였다.
그 결과, AF 및 AFG 모두 농도의존적으로 알파-글루코시다아제에 대한 저해 활성을 나타내는 것으로 확인되었다(도 7 참조). 또한, 알파-글루코시다아제에 대한 저해 활성을 비교해 본 결과, 0.5~10mM 농도에서의 저해 활성은 AFG가 AF에 비해 약 2배이상 높은 저해 활성을 보였다.
따라서, 식후 혈당상승을 일으키는 알파-글루코시다아제 저해 활성을 지닌 AFG와 AF는 당뇨환자의 식후 혈당상승억제에 도움을 줄 수 있다.
시험예 3: α-아밀라아제 저해 활성 분석
한편, 기존의 혈당조절을 위해 알파-글루코시다아제 저해제를 사용하는 경우 α-아밀라아제(α-amylase)의 지나친 저해에 의해 분해되지 못한 전분의 대장 유입과 이로 인해 발생하는 대장 내 전분분해 세균류의 비정상적인 발효로 인한 복부팽만, 설사 등의 부작용이 보고되고 있다. 따라서, 본 발명에서는 AF와 AFG의 α-아밀라아제에 대한 저해 활성을 조사하였다.
α-아밀라아제 저해 활성을 조사하기 위해, 효소로는 돼지의 췌장 α-아밀라아제(porcine pancreatic α-amylase)(Sigma A3176)를 사용하였고, 기질로는 1% 녹말용액(starch solution)(Sigma S9765)을 사용하였다.
돼지의 췌장 α-아밀라아제는 50mg의 돼지의 췌장 α-아밀라아제를 100ml의 0.02M 인산나트륨 완충용액(sodium phosphate buffer)에 녹여 냉장상태로 실험에 사용하였다.
1% 녹말 용액은 1g의 수용성 녹말을 0.02M 인산나트륨 완충용액(sodium phosphate buffer)에 녹인 후 5분간 끓는 물에 호화시켜준 후 준비하여 사용하였다.
효소 활성 측정을 위해, 시험관에 0.02 M 인산나트륨 완충용액(0.006 M 염화나트륨, pH 6.9)에 녹인 1 U 농도의 α-아밀라아제 용액 300㎕와 시료(AF, AFG) 용액 200㎕을 넣고 25℃ 수조(Water bath)에서 10분간 방치시켰다. 이렇게 얻은 용액에 25℃ 수조에서 5 분간 미리 인큐베이션시킨 1% 녹말 용액 500㎕를 첨가하고, 25℃ 수조에서 10분간 반응시켰다.
그리고 나서, DNS 용액[1% 3,5-디니트로살리실산(3,5-dinitrosalicylic acid), 20% 2M NaOH, 30% 타르타르산나트륨칼륨 4수화물(sodium potassium tartrate tetrahydrate)]을 상기 반응물에 1 ml 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 100℃ 수조에서 5분간 방치한 다음 실온으로 식히고 증류수 10 ml을 첨가하였다.
α-아밀라아제에 의해서 기질로부터 분해된 당과 DNS 용액과의 반응액을 96-웰 플레이트(96-well μclear plate)에 넣어 540nm ELISA 리더(ELISA reader) (TECAN SunRise)를 사용하여 흡광도를 측정하였다. 한편, AF, AFG 대신 시료를 용해시키는 용매를 넣은 것을 대조군으로 하였다.
그 결과, AF 및 AFG 모두 α-아밀라아제 저해 활성을 보이지 않았다(도 8 참조). 즉, 도 8에서 확인할 수 있듯이, 알파-글루코시다아제에 대해 저해 활성을 보이는 AF 및 AFG의 0.5~5 mM의 농도 범위에서 α-아밀라아제에 대한 저해활성을 확인한 결과, AF 및 AFG는 전혀 α-아밀라아제 저해 활성을 보이지 않음을 알 수 있 었다.
이러한 결과를 통해 AF 및 AFG는 알파-글루코시다아제의 활성을 저해하여 혈당상승을 억제하면서도 α-아밀라아제 활성은 저해하지 않아 전분 분해효소의 과다 저해로 인한 아카보스(Acarbose)와 같은 기존 당뇨병 치료제의 부작용(전분 성분의 비정상적인 발효로 인한 복부팽만 등)을 경감시킬 수 있음을 확인할 수 있었다.
시험예 4: 다양한 글루코오스 옥시다아제(알파-글루코시다아제) 저해 활성 분석
한편, 소장 내 융모막에 존재하는 알파-글루코시다아제는 다양한 이당류의 탄수화물을 단당류로 분해하여 융모막을 통해 혈액으로 당류를 이동시키는 역할을 수행한다. 이와 같이 이당류의 종류가 다양하므로 이에 관여하는 알파-글루코시다아제의 종류 또한 다양하다. 따라서 본 시험예에서는 이들 다양한 알파-글루코시다아제[이소말타아제(Isomaltase), 말타아제(Maltase), 수크라아제(Sucrase), 글루코아밀라아제(Glucoamylase)]에 대한 AF와 AFG의 저해 활성을 조사하였다.
시험예 2에서와 같이 한국식품의약품안전청에서 제시한 건강기능식품의 기능성 시험가이드에 제시된 방법을 약간 변형하여 다양한 알파-글루코시다아제 저해 활성을 분석하였다. 분석을 위한 효소(알파-글루코시다아제)로는 래트(Rat)의 장(腸)성분 아세톤 파우더(intestinal acetone powder)(Sigma S9765)를 사용하였고 기질로는 이소말토오스(isomaltose), 말토오스(maltose), 슈크로스(sucrose), 녹말(starch)(Junsei) 등을 사용하였다.
다양한 알파-글루코시다아제 효소로서 래트(Rat)의 장(腸)성분 아세톤 파우더(Rat intestinal acetone powder) 100 mg을 3 ml의 0.9% NaCl 용액(Junsei)에 첨가한 후, 30초 동안 12회 얼음 수조(iced water bath)에서 초음파처리하고 4℃에서 10,000×g로 30분간 원심분리하였다. 그리고, 분리된 상등액을 바로 실험에 사용하였다.
효소활성 측정을 위해, 96-웰 플레이트(96-well μclear plate)에 100㎕의 래트 유래의 알파-글루코시다아제 용액과 50㎕의 시료(AF, AFG)를 넣은 다음 37℃ 인큐베이터에서 10분간 정치시켰다. 상기 얻어진 혼합액에 각각의 실험 방법에 따라 50㎕의 200mM 이소말토오스, 또는 100mM 말토오스, 또는 200mM 슈크로스, 또는 1% 녹말 용액을 가한 다음 37℃에서 30분간 반응시키고, 30분간 반응 사이에 글루코오스 옥시다아제/퍼옥시다아제 시약(Glucose oxidase/peroxidase reagent)(Sigma G3660)과 O-디아니시딘 시약(O-Dianisidine reagnt)(Sigma D2679)을 섞은 용액 1 ml을 2ml Epp 튜브들에 넣은 후 37℃ 인큐베이터에서 5분간 방치하여 온도를 37℃로 맞추었다.
그리고 나서, 앞서 30분 동안 반응시킨 "래트 유래의 알파-글루코시다아제 용액", "시료(AF, AFG)" 및 "기질"의 혼합 용액 중 200㎕를 취하여 "글루코오스 옥시다아제/퍼옥시다아제 시약"과 "O-디아니시딘 시약"을 섞은 용액 1ml에 첨가한 후, 37℃ 인큐베이터에서 10분간 2차 반응을 시킨다. 그 후 각각의 2mL Epp 튜브 에 12N 황산 1 ml을 첨가하여 반응을 정지시킨 후 96-웰 플레이트(96-well μclear plate)에 상기 Epp 튜브 내의 반응물 200㎕씩을 넣고, 540nm에서 ELISA 리더(ELISA reader) (TECAN SunRise)를 사용하여 흡광도를 측정하여 다양한 알파-글루코시다아제[이소말타아제(Isomaltase), 말타아제(Maltase), 수크라아제(Sucrase), 글루코아밀라아제(Glucoamylase)] 저해 활성을 분석하였다. 한편, AF, AFG 대신 시료를 용해시키는 용매를 넣은 것을 대조군으로 하였다.
도 9에서 확인되는 바와 같이, AF와 AFG는 이소말토오스를 분해하는 이소말타아제를 효과적으로 저해하였다. 이는 α-(1-4) 결합을 하고 있는 말토오스에 기질친화력이 있는 말타아제와 다르게 α-(1-6) 결합의 이소말토오스와 기질친화력이 있는 이소말타아제와 AF 및 AFG가 결합하는 것을 시시한다. 이는 기질로서 당쇄의 결합방법에 따른 구조적인 차이로 인해 생기는 효소저해 특이성으로 판단된다.
또한, 도 10에서 확인되는 바와 같이, AF와 AFG는 수크라아제를 효과적으로 저해하였다. 이로부터 AF와 AFG는 말토오스를 기질로 하는 말타아제에 대한 저해 활성은 없으나 슈크로스(sucrose)를 분해하는 수크라아제와는 기질친화력이 있는 것을 알 수 있었다.
한편, 글루코오스단위 탄수화물 말단의 글루코오스를 절단하는 글루코아밀라아제에 대한 AF와 AFG의 저해 활성을 검토한 결과, 말단에 프룩토오스(fructose)를 가지고 있는 AF의 경우는 전혀 저해 활성을 보이지 않았으나, 말단에 글루코오스를 가지고 있는 AFG의 경우는 글루코아밀라아제의 활성을 효과적으로 저해하였다(도 11 참조).
시험예 5: 동물(Rats)을 이용한 AF와 AFG의 식후 혈당상승 억제 효과 시험
또한, 본 발명의 아르기닌 유도체인 AF와 AFG의 식후 혈당상승 억제 효과를 동물 실험을 통해 확인하였다.
동물 실험은 모든 과정이 무균적으로 이행되었으며, SD 래트(SD Rat)의 사육공간의 온도는 22℃, 습도는 50%로 유지하였고, 사육 공간의 모든 공기는 헤파필터를 통한 공기를 사용하였다. 래트(Rat) 먹이(오리엔트바이오 Pico 5053)의 공급은 하루에 20g~25g으로 체중 증가에 따라 조금씩 늘려서 제공하였고 깔집(오리엔트바이오 Corncob 1/4)은 이틀에 한 번씩 교체하여 주었다. 사육실의 점등 및 소등 시간은 12시간을 기준으로 일정하게 나누었다.
5주령의 SD 래트를 5마리씩 1군으로 정하고 총 30마리를 6군으로 나눈 후 모든 군에 슈크로스 2g/kg를 액상으로 경구투여하고, 각 군별로 각각 대조군(물), 아카보스(Acarbose)(5mg/kg), AF(0.1g/kg, 0.5g/kg), AFG(0.1g/kg, 0.5g/kg)를 액상 상태로 경구투여를 하였다. 경구 투여 양은 1ml/100g으로 하였다.
혈당 측정은 24시간 절식 후 측정하였다. 24시간 절식 시 수분의 공급은 자유롭게 하였다. 혈당 측정 0시간의 경우 경구투여 전 혈당 측정을 이행한 것이고, 경구투여 후 30분, 1시간, 2시간되는 시점에 혈당을 측정하였다. 측정 시 래트의 꼬리 끝을 멸균된 메스를 이용하여 살짝 절개한 후 약 0.5㎕의 혈액을 혈당 스트립에 흡수시킨 후 측정기(Caresens Ⅱ)에 의해 혈당을 측정하였다.
혈당 측정 결과를 시간에 따라 대조군, 당뇨병 치료제 아카보스, AF, AFG를 처리한 래트군 별로 나누어 수치를 정리한 후 그래프화하였다. 그 결과가 도 12와 도 13에 도시되어 있다.
도 12 및 도 13에 도시된 바와 같이, AF 및 AFG 모두 혈당상승을 억제함을 확인할 수 있었다. 혈당 상승 억제 효과면에서 AF 및 AFG는 아카보스 보다 조금 떨어지는 측면이 있으나, 알파-아밀라아제에 대한 저해 활성이 없는 점을 감안할 때 복부팽만 등의 부작용을 최소화시킬 수 있는 장점이 있다.
이러한 결과를 통해, AF와 AFG는 전통적인 전분중심의 식이보다는 슈크로스(sucrose)와 같은 이당류 중심의 식이패턴을 보이는 현대인의 식후 혈당상승 억제에 유효할 것으로 사료되며, 특히 당류의 낮은 흡수를 마케팅 포인트로 하는 식품에 포함된 이소말토올리고당(isomaltooligo)이나 프룩토올리고당(fructooligo)과 같은 다양한 기능성 당류의 장내흡수를 보다 더 최소화할 수 있다.
따라서, 본 발명의 아르기닌 유도체는 식품기술의 발달로 인해 점차 다양화 되어가고 있는 현대인의 이당류 중심의 식이패턴에 효과적인 혈당상승억제 효과를 나타낼 수 있다. 또한, 알파-아밀라아제와의 낮은 기질친화도를 가진 AF와 AFG의 특성을 활용하면, 전분분해효소의 과다저해로 인한 고질적인 당질분해효소 저해제 약물의 부작용을 효과적으로 경감시킬 수 있으며, AF와 AFG의 다양한 포뮬레이션을 통해 현대인의 식이패턴에 따른 혈당상승 억제 효과를 극대화시킬 수 있다.
이상 본 발명을 상기 실시예를 들어 설명하였으나, 본 발명은 이에 제한되는 것이 아니다. 당업자라면 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 수정, 변경을 할 수 있으며 이러한 수정과 변경 또한 본 발명에 속하는 것임을 알 수 있을 것이다.
도 1은 아르기닐-프룩토오스(arginyl-fructose, AF)와 아르기닐-프록토실-글루코오스(arginyl-fructosyl-glucose, AFG)의 화학 구조식을 나타낸 것이다.
도 2는 제조예 1의 아르기닌 유도체의 합성 과정을 도식화하여 나타낸 것이다.
도 3은 제조예 2-2의 아르기닌 유도체 함유 마늘 소재를 이용한 아르기닌 유도체의 제조 방법을 도식화하여 나타낸 것이다.
도 4는 제조예 1의 방법으로 합성된 아르기닌 유도체 아르기닐-프룩토오스(arginyl-fructose, AF)와 아르기닐-프록토실-글루코오스(arginyl-fructosyl-glucose, AFG)의 HPLC 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 5는 제조예 2-2의 방법으로 제조된 마늘 소재의 아르기닐-프룩토오스(arginyl-fructose, AF)의 생성을 확인한 HPLC 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 6은 제조예 2-3의 방법으로 제조된 홍삼 소재의 열처리 횟수에 따른 AF 및 AFG의 함량 변화를 나타내는 그래프이다.
도 7은 본 발명의 아르기닌 유도체인 AF 및 AFG가 농도의존적으로 알파-글루코시다아제에 대해 저해 활성을 나타내는 것을 보이는 그래프이다.
도 8은 본 발명의 아르기닌 유도체인 AF 및 AFG가 α-아밀라아제 저해 활성을 나타내지 않는 것을 보이는 그래프이다.
도 9는 본 발명의 아르기닌 유도체인 AF 및 AFG가 이소말타아제에 대해 저해 활성을 나타내는 것을 보이는 그래프이다.
도 10은 본 발명의 아르기닌 유도체인 AF 및 AFG가 수크라아제에 대해 저해 활성을 나타내는 것을 보이는 그래프이다.
도 11은 본 발명의 아르기닌 유도체인 AF 및 AFG가 글루코아밀라아제에 대해 저해 활성을 나타내는 것을 보이는 그래프이다.
도 12는 본 발명의 아르기닌 유도체인 AF가 래트에 투여된 후 혈당이 유의적으로 감소함을 나타내는 그래프이다.
도 13은 본 발명의 아르기닌 유도체인 AFG가 래트에 투여된 후 혈당이 유의적으로 감소함을 나타내는 그래프이다.
Claims (19)
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- 하기 화학식 1의 아르기닌 유도체 화합물, 하기 화학식 2의 아르기닌 유도체 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 제조하는 방법에 있어서,화학식 1;
화학식 2,
(a) 아르기닌을 함유하는 동·식물성 식품 소재를 준비하는 단계와,(b) 상기 동·식물성 식품 소재를 포함하는 발효용 배지에 유산균을 접종하고 발효시키는 단계와,(c) 상기 (b) 단계에서 얻은 발효물을 열처리하는 단계를 포함하는 제조방법. - 제10항에 있어서,상기 동·식물성 식품 소재는 인삼, 더덕, 도라지, 우엉, 마(산약), 마늘, 수박, 두류, 종실류, 견과류, 곡물류, 어류, 어류의 내장과 정소, 패류, 새우, 유 가공품인 치즈 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제10항에 있어서,상기 발효물을 50 내지 130℃의 온도조건에서 1 내지 72 시간 동안 열처리하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제12항에 있어서,상기 발효물을 80 내지 100℃의 온도 조건에서 2 내지 8시간 동안 열처리하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,상기 (c) 단계에서 얻은 생성물을 진공건조 또는 동결건조로 건조시킨 후, 분말화하는 단계를 더 포함하는 제조방법.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,상기 (b) 단계에서 상기 발효물의 pH를 3.0 내지 4.0로 조절하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,상기 유산균은 락토바실러스 애시도필러스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 플란타럼(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 델브루엑키(Lactobacillus delbrueckii), 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 비피도박테리엄 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리엄 롱검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리엄 인펀티 스(Bifidobacterium infantis), 스트렙토코커스 써모필러스(Streptococcus thermophilus), 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconstoc mesenteroides) 및 락토코커스 락티스(Lactococcus lactis)로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유산균인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제16항에 있어서,상기 유산균은 락토바실러스 플란타럼(Lactobacillus plantarum)인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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| KR1020090127811A KR100966613B1 (ko) | 2009-12-21 | 2009-12-21 | 혈당상승억제 효능을 나타내는 아르기닌 유도체 또는 이의 염을 포함하는 조성물의 제조방법 |
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| KR1020100036700A Division KR20110073183A (ko) | 2010-04-21 | 2010-04-21 | 혈당상승억제 효능을 나타내는 아르기닌 유도체 또는 이의 염, 그리고 이를 포함하는 혈당강하제 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| KR100966613B1 true KR100966613B1 (ko) | 2010-06-29 |
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| KR1020090127811A KR100966613B1 (ko) | 2009-12-21 | 2009-12-21 | 혈당상승억제 효능을 나타내는 아르기닌 유도체 또는 이의 염을 포함하는 조성물의 제조방법 |
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Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102178687A (zh) * | 2011-03-21 | 2011-09-14 | 郑毅男 | 精氨酸糖苷的制备方法及在治疗糖尿病药物的应用 |
| KR101188743B1 (ko) | 2012-02-23 | 2012-10-11 | 한남대학교 산학협력단 | 신규한 아마도리 화합물 및 그 용도 |
| KR101240192B1 (ko) | 2010-11-24 | 2013-03-06 | 한국식품연구원 | 락토바실러스 아시도필러스 ｋ-59 균주, ｋ-59 균주를 이용한 인슐린 분비 개선용 인삼 발효 추출물 및 이의 제조방법 |
| KR20190004515A (ko) | 2017-07-04 | 2019-01-14 | 한남대학교 산학협력단 | 리시닐-프럭토오즈(Lysinyl-Fructose, LF)를 포함하는 혈당상승 억제제 및 그 제조방법 |
| KR20190030850A (ko) * | 2017-09-15 | 2019-03-25 | (주)자연애제약 | 프로토카테큐산, 에피카테킨 및 올레산이 강화되고 증진된 알파-글루코시다제 및 췌장 리파아제 저해활성을 갖는 도라지 및 그 제조방법 |
| KR20190075702A (ko) | 2017-12-21 | 2019-07-01 | 주식회사 프로테인웍스 | 아스코르빈산 및 니아신을 포함하는 식후 혈당상승억제용 조성물 |
| KR102422438B1 (ko) | 2022-03-31 | 2022-07-19 | 주식회사 바로케어 | 식후 혈당 상승 억제용 조성물 및 이의 제조방법 |
| KR102450000B1 (ko) | 2022-02-20 | 2022-09-30 | 이용호 | 커피 추출물을 포함하는 식후 혈당상승억제용 조성물 |
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| WO2023234620A1 (ko) * | 2022-06-03 | 2023-12-07 | 주식회사 메타센테라퓨틱스 | 메틸글리옥살에 대한 내성을 갖는 신규한 균주 및 이의 용도 |
| KR20230174959A (ko) | 2022-06-22 | 2023-12-29 | 농업회사법인 그린생명주식회사 | 아마도리 화합물을 고농도로 함유하는 홍삼 추출물을 포함하는 식후 혈당상승억제용 조성물 |
| KR20240042299A (ko) | 2022-09-23 | 2024-04-02 | (주)명진푸드시스템 | 혈당 강하용 조성물 및 이의 제조방법 |
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2009
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| J. Chrom. B 2008* |
| 고려인삼학회지 2004* |
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