KR20230153832A - 리모실락토바실러스 퍼멘툼 mg4295 균주를 포함하는 혈당 저하용 조성물 - Google Patents
리모실락토바실러스 퍼멘툼 mg4295 균주를 포함하는 혈당 저하용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295를 포함하는 혈당 저하용 조성물; 당뇨병 예방, 개선 또는 치료용 조성물;에 관한 것이다. 본 발명의 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주는 혈당 저하 활성이 뛰어나며, 내산성, 내담즙성, 자가 응집능 및 상피 세포 부착능이 뛰어나 프로바이오틱스에 적합하므로 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물 등으로 다양하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295를 포함하는 혈당 저하용 조성물; 당뇨병 예방, 개선 또는 치료용 조성물;에 관한 것이다.
서구화된 식생활과 운동부족으로 인해 각종 생활관련 성인병의 발병률이 높아지고 있는데, 특히, 식생활의 변화는 사람의 소화관 미생물총에 변화를 가져오고, 이로 인해 소화관 내에 소화관 미생물총이 생산하는 내독소가 증가하게 된다. 소화관 내에 내독소가 증가하는 경우 소화관 염증이 유발되고 내독소의 체내로의 흡수가 높아지며 대식세포의 지방조직 등으로의 이동을 촉진하여 비만 또는 고혈당을 유발하게 된다. 따라서 소화관 미생물총이 생산하는 내독소를 제어하는 것을 통해, 혈당을 제어할 수 있고, 궁극적으로 당뇨병을 개선하거나 치료할 수 있을 것으로 알려져 있다.
당뇨병은 대표적인 만성질환으로 포도당을 비롯한 여러 대사 장애로 망막, 신장 및 신경 등의 미세혈관 합병증과 중풍, 협심증, 심근경색증 및 말초 혈관 질환 등의 대혈관 합병증을 초래하는 만성적인 질병이다. 혈당 조절을 위한 약물요법은 인슐린 및 화학물질을 사용하고 있어 약물 복용에 따른 부작용과 환자의 내성이 끊임없이 문제가 되고 있다.
당뇨병은 췌장 세포에서 분비되는 인슐린의 분비 장애 및 작용 부족에 의해 유발된 대사 장애로, 포도당의 과잉생산, 체지방의 분해 및 단백질의 낭비를 수반하고 글루카곤의 분비를 비정상적으로 항진시켜 대사상의 혼란을 야기 시킨다. 당뇨병의 경우 인슐린을 비롯한 호르몬 불균형으로 탄수화물을 비롯한 단백질, 지질 및 전해질 대사 등 생리적 대사 조절 기능 이상으로 고혈당의 특징적인 증세를 나타내며, 이러한 고혈당 증세가 지속되면 혈액순환 장애, 망막손상, 신경세포 손상, 신장 기능 저하 및 혈관 합병증을 유발한다.
당뇨병은 크게 2가지 유형, 즉 제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병으로 분류되고 있는데, 1형 당뇨병은 혈액 내의 글루코스 조절 호르몬인 인슐린(Insulin)의 분비 결핍으로 야기되며, 주로 10 내지 20대의 젊은 연령층에서 발병된다. 제2형 당뇨병은 주로 40대 이후에 발병되며, 당뇨병 환자의 대부분을 차지한다. 제2형 당뇨병의 병인으로 췌장 베타세포에서 인슐린 분비의 장애와 표적세포에서 인슐린 작용의 결함(인슐린 저항성)이 모두 관찰된다. 인슐린저항성은 말초조직에서 인슐린의 작용이 저하된 상태로 제2형 당뇨병을 유발하는 주된 원인이 된다.
당뇨병 치료에 있어서 가장 중요한 목표는 혈당치를 가능한 정상치에 가깝게 조절하는 것인데 치료 방법으로 약물요법, 식이요법 및 운동요법이 있다. 현재 당뇨병환자에게 사용되는 경구혈당저하제로 α-글루코시다제(α-glucosidase) 억제제, 설포닐우레아(sulfonylurea) 제제 및 비구아니드(biguanide) 제제가 있으며, α-글루코시다제 억제제는 섭취한 식이 중의 탄수화물의 소화와 흡수를 지연시켜 식후 혈당 및 혈중 인슐린의 상승을 감소시킴으로써 당뇨병의 치료효과를 나타낸다. α-글루코시다제 저해제는 고인슐린혈증이나 저혈당을 유발하지 않고, 인슐린분비를 촉진시키며 글루카곤 분비를 억제하는 글루카곤-유사-펩티드-1(glucagon-likepeptide-1)의 소장에서의 분비를 촉진하는 장점을 가지고 있다.
현재 임상에서 사용하고 있는 것으로는 아카보스(acarbose), 보길리보스(voglibose) 및 미글리톨(miglitol) 등이 있으나, α-글루코시다제 저해제를 장기 복용한 경우 일부 환자에 있어서 복부 팽만감, 구토 또는 설사 등 부작용을 나타낼 수 있어 그 사용이 제한될 수 있다.
따라서, 당뇨병 치료에 있어 식이가 가능하며 부작용이 적은 천연물을 이용하여 당뇨병을 예방, 개선 또는 치료에 대한 연구 및 복부 비만, 고지혈증, 당뇨병, 고혈압 등을 예방하거나 치료 효과가 있는 물질에 대한 개발이 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 당뇨병의 발생 및 재발 위험을 막고, 현재 당뇨병 치료제로 사용되는 약물에 대한 대안으로 프로바이오틱스를 연구한 결과, 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295의 혈당 저하 효과를 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은, 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295(Limosilactobacillus fermentum MG4295) 균주(수탁번호 KCTC14108BP), 균주 배양액 및 균주의 무세포 상등액(cell free supernatant)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 혈당 저하용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주, 균주 배양액 및 균주의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 당뇨병 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주, 균주 배양액 및 균주의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 혈당 저하용 식품 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주, 균주 배양액 및 균주의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 혈당 저하용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주, 균주 배양액 및 균주의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주, 균주 배양액 및 균주의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 당뇨병 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주, 균주 배양액 및 균주의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 당뇨병 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주, 균주 배양액 및 균주의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 당뇨병 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주는 혈당 저하 활성이 뛰어나며, 내산성, 내담즙성, 자가 응집능 및 상피 세포 부착능이 뛰어나 프로바이오틱스에 적합하므로 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물 등으로 다양하게 활용될 수 있다.
도 1A는 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주 투여에 따른 마우스의 체중 변화를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 1B는 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주 투여에 따른 마우스의 총 증체량을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 1C는 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주 투여에 따른 마우스의 간 중량을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 2A는 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주 투여에 따른 마우스의 시간별 혈당 측정 결과를 나타낸 도이다.
도 2B는 상기 도 2A에 기초하여, 곡선 아래 면적(Area under the curve, AUC)을 계산한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주 투여에 따른 마우스의 혈청을 분석한 결과를 나타낸 도이다.
도 4A는 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주 투여에 따른 마우스의 간 조직 염색 결과를 나타낸 도이다.
도 4B는 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주 투여에 따른 마우스의 지방 조직 염색 결과를 나타낸 도이다.
도 4C는 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주 투여에 따른 마우스의 조직병리학적 점수를 나타낸 도이다.
도 4D는 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주 투여에 따른 마우스의 부고환 지방 조직의 직경을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 5A는 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주 투여에 따른 인슐린 신호 전달 관련 표적 유전자의 발현을 분석한 결과를 나타낸 도이다.
도 5B는 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주 투여에 따른 포도당 생합성 관련 표적 유전자의 발현을 분석한 결과를 나타낸 도이다.
도 1B는 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주 투여에 따른 마우스의 총 증체량을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 1C는 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주 투여에 따른 마우스의 간 중량을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 2A는 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주 투여에 따른 마우스의 시간별 혈당 측정 결과를 나타낸 도이다.
도 2B는 상기 도 2A에 기초하여, 곡선 아래 면적(Area under the curve, AUC)을 계산한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주 투여에 따른 마우스의 혈청을 분석한 결과를 나타낸 도이다.
도 4A는 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주 투여에 따른 마우스의 간 조직 염색 결과를 나타낸 도이다.
도 4B는 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주 투여에 따른 마우스의 지방 조직 염색 결과를 나타낸 도이다.
도 4C는 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주 투여에 따른 마우스의 조직병리학적 점수를 나타낸 도이다.
도 4D는 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주 투여에 따른 마우스의 부고환 지방 조직의 직경을 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 5A는 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주 투여에 따른 인슐린 신호 전달 관련 표적 유전자의 발현을 분석한 결과를 나타낸 도이다.
도 5B는 본 발명에 따른 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주 투여에 따른 포도당 생합성 관련 표적 유전자의 발현을 분석한 결과를 나타낸 도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 양태에 따르면, 본 발명은 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295(Limosilactobacillus fermentum MG4295) 균주(수탁번호 KCTC14108BP), 균주 배양액 및 균주의 무세포 상등액(cell free supernatant)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 혈당 저하용 조성물을 제공한다. 상기 혈당 저하용 조성물은 식품 조성물 또는 건강기능식품 조성물일 수 있다.
본 발명에 있어서, "혈당 저하 활성"은 혈액 내 포도당 농도를 나타내는 수치인 혈당을 낮추는 효과를 일컫는 것이다. 인체는 항상성을 유지하기 위하여 혈당 수치를 일정한 범위 내에 유지하는 것이 바람직하다. 고혈당은 혈당치가 비정상적으로 높은 상태를 의미하는 것으로, 식사 후 일시적으로 나타나는 고혈당은 자연적인 현상으로 생리적 고혈당이라고 한다. 그러나, 이를 벗어나는 범위로 혈당치가 증가하거나 고혈당 상태가 지속되는 것은 당뇨가 발병하였거나, 당뇨로 진행할 가능성이 있거나, 당뇨가 발병하였으나 미발견된 상태일 가능성이 높다. 미국식약청 규정상 정상혈당수치는 100 mg/dl 미만의 공복혈당 및 140 mg/dl 미만의 식후 2시간 혈당으로 규정하고 있으며, 126 mg/dl 이상의 공복혈당 및 200 mg/dl 이상의 식후 2시간 혈당을 나타내는 경우를 당뇨병이라 진단한다. 한편, WHO는 110 mg/dl 미만의 공복혈당을 정상수준으로 정의하고 있다. 당뇨병으로 진단되는 수치 미만일 지라도 정상상태보다 높은 고혈당 상태가 지속되는 경우 지방간을 유발하여 중증 간질환으로 진행할 위험성을 증가시키며 심혈관 질환 및 이의 합병증을 유발할 수 있다. 체내에서는 정상 혈당수준을 유지하기 위하여 글루카곤, 아드레날린, 인슐린, 갑상선 호르몬 등이 작용한다. 이러한 호르몬의 분비 및/또는 활성에 이상이 발생하면 고혈당이 발생할 수 있다. 또한 과다한 당의 섭취, 운동부족 및/또는 스트레스도 고혈당의 원인이 된다.
본 발명에 있어서, “리모실락토바실러스”는 락토바실러스에서 분열하여 2020년에 생성된 호열성 이종발효성 유산균이다. 이름은 라틴어 limosus "slimy"에서 파생되었으며, 속 대부분의 균주가 자당에서 엑소폴리사카라이드를 생산하는 특성을 나타낸다. 속은 현재 31종 또는 아종을 포함하며, 이들 대부분은 인간이나 동물의 장관에서 분리되었다. 리모실락토바실러스는 이종발효성이며 포도당으로부터 젖산염, CO2, 아세트산염 또는 에탄올을 생성한다. 여러 리모실락토바실러스는 글리세롤 또는 1,2-프로판디올을 각각 1,3 프로판디올 또는 프로판올로 전환한다. 대부분의 균주는 산소 또는 유산균 배양을 위한 표준 배지인 de Man, Rogosa Sharpe(MRS) 배지에서 성장하지 않는다. MRS에 맥아당, 시스테인 및 과당을 첨가하면 일반적으로 리모실락토바실러스 배양에 충분하다.
본 발명의 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주는 2020년 1월 14일에 생물자원센터에 특허기탁하였으며, 수탁번호 KCTC14108BP를 부여받았다. 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주의 16S rRNA 유전자 서열은 GenBank 등록 번호 MW404503이다.
본 발명의 구체예에서, 상기 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주는 pH 2 내지 pH 7에서 안정한 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 위가 비워지는 시간(gastric emptying time)인 2 내지 3시간 동안 체내 위액 조건인 pH 2 내지 7에서 안정하다.
본 발명의 구체예에서, 상기 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주는 자가응집성(Autoaggregation)을 나타내는 것일 수 있다. 따라서 장의 연축운동에 의한 프로바이오틱스의 제거를 방지하고 장에서 효과적으로 상피세포에 콜로니를 형성하여 장에 잘 정착할 수 있다.
본 발명의 구체예에서, 상기 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주는 감마 용혈 활성을 나타내는 것일 수 있다.
본 발명의 구체예에서, 상기 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주는 인슐린 생성을 촉진 및 포도당 생산을 억제하는 것일 수 있다. 보다 상세하게는 상기 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주는 인슐린 신호 전달 관련 표적 유전자인 insulin receptor substrate-1 (IRS-1), protein kinase B (AKT), 및 glucose transporter-4 (GLUT4)의 발현을 증가시킴으로써 인슐린 생성을 촉진한다. 또한 상기 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주는 포도당 생합성 관련 유전자인 glucose-6-phosphatase catalytic subunit (G6Pc) 및 phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK)의 발현을 억제시킴으로써 포도당 생성을 억제한다.
본 발명의 구체예에서, 상기 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주는 에스터라제(Esterase), 에스터라제 리파아제(Esterase Lipase), 류신 아릴아미다제(Leucine arylamidase), 알파-갈락토시다제(α-Galactosidase) 및 베타-갈락토시다제(β-Galactosidase)에서 선택된 1종 이상의 효소 활성을 나타내는 것이 바람직하다.
상기 혈당 저하용 식품 조성물은 상기 균주, 균주 배양액 또는 무세포 상등액을 유효성분으로 단독으로 포함할 수 있고, 이외 제형, 사용방법 및 사용목적에 따라 추가성분 즉, 약제학적으로 허용되거나 영양학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 식품이란, 생체조절 기능을 가지는 식품을 말하는 것으로, 건강기능식품을 포함하는 개념이다.
본 발명에 있어서, 건강기능식품이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병 방지와 회복 등에 관한 체내조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미한다. 본 발명의 목적상 상기 건강기능식품은 혈당 저하 활성을 증진시키기 위한 것이다.
본 발명에 있어서 식품 조성물은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조 시에는 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 식품 조성물의 제형 또한 식품 조성물로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 또한 식품에는 특수영양식품 (예, 조제유류, 영, 유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류 (예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미식품 (예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류 (예, 스넥류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품 (예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품 (각종 김치류, 장아찌 등), 음료 (예, 과실 음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료 (예, 라면 스프 등), 식품첨가제 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물을 건강기능식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 건강기능식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 바람직하게는 50 중량부 이하, 보다 바람직하게는 25 중량부 이하의 양으로 첨가할 수 있다. 그러나, 건강 조절 및 위생을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안정성 면에서 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 또는 건강기능식품 조성물은 유효성분인 균주를 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
또한, 상기 식품 조성물은 균주를 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주, 균주 배양액 및 균주의 무세포 상등액으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 당뇨병 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 당뇨병 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물; 당뇨병 예방 또는 개선용 식품 조성물; 당뇨병 예방 또는 개선용 의약외품 조성물; 또는 당뇨병 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물;일 수 있다.
본 발명의 상기 조성물은 혈당을 저하하기 위한 용도 및 더 나아가 당뇨병의 예방, 치료, 개선 또는 발병 지연의 용도로 사용될 수 있는데, 여기서 당뇨병은 인슐린 의존형 당뇨병(제1형 당뇨병)과 인슐린 비의존형 당뇨병(제2형 당뇨병)을 포함하는 의미이며, 나아가 다른 질병 등으로 인하여 췌장이 손상됨에 따라 발생하는 당뇨병 예컨대, 갑상선 기능 항진증, 부신피질 기능 항진증, 성장호르몬 과다증 또는 카테콜라민 과다증에 의한 당뇨병, 임신성 당뇨병을 포함하는 의미이다.
본 발명에서 용어, '예방'이란, 본 발명에 따른 조성물을 개체에 투여하여 당뇨병의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명에서 용어, '치료'란, 본 발명에 따른 조성물을 당뇨병의 발병 의심 개체에 투여하여 당뇨병의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미할 수 있다.
본 발명의 조성물이 약학적 조성물로 이용되는 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주와 함께 당뇨병에 대하여 예방 또는 치료 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 ~ 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 실제 임상투여 시에 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제할 수 있으며, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 이용하는 것이 바람직하다.
상기 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스 (Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 또한, 상기 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 상기 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 상기 약학적 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 예를 들어, 0.05 내지 5 mg/kg의 농도로 투여되는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 0.1 내지 0.4 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 0.35 mg/kg, 더더욱 바람직하게는 0.25 mg/kg일 수 있으나, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여 경로 및 투여 방식은 각각 독립적일 수 있으며, 그 방식에 있어 특별히 제한되지 아니하며, 목적하는 해당 부위에 상기 약학적 조성물이 도달할 수 있는 한 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다. 상기 비경구 투여 방식으로는 예를 들어 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 경피 투여 또는 피하 투여 등이 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은 당뇨병의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
중복되는 내용은 본 명세서의 복잡성을 고려하여 생략하며, 본 명세서에서 달리 정의되지 않은 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 세포 배양
인간으로부터 분리한 프로바이오틱 균주 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295(Limosilactobacillus fermentum MG4295)는 MEDIOGEN Co., Ltd.(제천, 한국)에서 공급받았다. 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295는 37°C에서 15시간 동안 de Man, Rogosa 및 Sharpe(MRS, Difco, Detroit, MI, USA) broth에서 활성화되었다. 균주 MG4295의 16S rRNA 유전자 서열에 대한 GenBank 등록 번호는 MW404503이다.
실시예 2. 인간의 위장관 및 접착 능력을 시뮬레이션하는 조건에서 균주 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295의 생존
인간의 위액을 시뮬레이션하기 위하여, 수확된 세포를 18시간 동안 배양한 후 원심분리(4°C에서 5분 동안 3,750 x g)하고 PBS(pH 7.0)로 두 번 세척했다. 다음으로, 세포를 세척하고 108 CFU/mL로 조정하고 모의 위액(simulated gastric fluid, SGF) 및 모의 장액(simulated intestinal fluid, SIF)과 같은 모의 위장관 용액에 재현탁하고 MRS broth(pH 2, 3 및 4로 조정됨) 및 1 N HCl) 3g/L의 펩신을 함께 준비했다. SIF는 멸균 PBS(1N NaOH로 pH 7 및 8 조정)에 판크레아틴을 최종 농도 1g/L로 보충하여 준비했다. 펩신 및 판크레아틴에 대한 내성을 테스트하기 위해 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295를 SGF 및 SIF에 현탁했다. SGF 및 SIF의 세포 현탁액을 각각 37°C에서 3시간 및 4시간 동안 인큐베이션하였다. 각 조건에서 균주의 저항성은 생존 세포를 관찰하여 평가하였다. 균주 생존율은 ml당 콜로니 형성 단위(CFU/mL)를 사용하여 MRS 한천 플레이트에서 콜로니를 계수하였다. SGF 및 SIF에서 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295의 생존율을 확인한 결과는 표 1에 나타내었다.
| Strain | Initial | Simulated gastric fluid a | Simulated intestinal fluid b | |||
| pH 2 | pH 3 | pH 4 | pH 7 | pH 8 | ||
| 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 | 7.6 ± 0.04 | 4.5 ± 0.03 | 7.1 ± 0.05 | 7.5 ± 0.07 | 7.5 ± 0.02 | 7.6 ± 0.04 |
| (58.9%) | (93.3%) | (98.9%) | (97.7%) | (99.4%) | ||
| 결과는 평균 ± SD로 표시된다. 각 데이터 포인트는 3번의 독립적으로 반복된 실험에서 3번 반복된 측정의 평균이다. 모든 값은 실행 가능한 수(log CFU/mL)로 표시됩니다. 초기 값은 0시간에 평가되었다. | ||||||
표 1에 나타낸 바와 같이, 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295는 모의 위장 조건에서 세포 생존율이 4.5 ± 0.03 내지 7.6 ± 0.04 log CFU/mL임을 확인하였다. 상기 결과는 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295가 숙주 신체의 위장 조건에서 생존할 수 있음을 나타낸다.
장 세포에 간접적으로 부착하는 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295의 능력을 조사하기 위하여, 균주의 세포 배양물을 신선한 MRS broth에 접종(2%, v/v)하고 37°C에서 18시간 동안 배양하였다. 배양된 세포를 원심분리(4,000 x g, 4°C, 15분)한 후 PBS(pH 7.0)로 세척하였다 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295를 OD600 값이 1.0되도록 재현탁하였다. 4mL 분취액(aliquot)(3.9mL PBS 및 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 재현탁액 0.1mL)을 10초 동안 진탕하여, 자가 응집(Auto-aggregation)을 1시간에서 5시간 동안 평가했다. 자가 응집(%)은 다음 공식을 사용하여 계산되었다.
Auto-aggregation (%) = (A-B/A) × 100
(여기서 A는 배양 0시간 후의 흡광도이고 B는 1, 2, 3, 4 또는 5시간 배양 후 흡광도이다.)
자가 응집을 계산한 결과, 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295의 접착력은 5시간에서 응집력의 58.0 ± 11.4%임을 확인하였다.
실시예 3. 항생제 감수성 및 용혈
리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295의 항생제 감수성은 최소 억제 농도(minimum inhibitory concentration, MIC) 테스트 스트립(Liofilchem, Via Scozia, Abruzzi TE, Italy)을 사용하여 평가하였다. 암피실린, 클로람페니콜, 클린다마이신, 에리트로마이신, 겐타마이신, 카나마이신, 스트렙토마이신, 테트라사이클린 등 8가지 항균제에 대한 균주의 항생제 감수성은 유럽식품안전청(European Food Safety Authority, EFSA) 지침에 따라 시험하였다. 구체적으로, 세포를 MRS 배지에서 18시간 동안 37°C에서 호기적으로 배양하고, 3,750 x g에서 5분 동안 원심분리하여 수확하고, PBS(pH 7.4)로 3회 세척하였다. 세척된 세포를 PBS에서 McFarland 표준 0.5로 재현탁했다. 세포 현탁액을 면봉을 함유하는 BHI 한천에 접종하였다. 플레이트를 10-15분 동안 건조시키고 MIC 테스트 스트립을 한천 표면에 놓았다. 다음으로, 플레이트를 37°C에서 인큐베이션하고 48시간 동안 인큐베이션한 후 MIC를 테스트 스트립의 MIC 스케일과 성장 억제의 타원형 영역의 교차점에 기초하여 판독했다. 다양한 항생제에 대한 컷오프 값은 EFSA 가이드라인에 따라 평가되었다. MIC 및 용혈 테스트를 사용하여 항생제 내성을 평가한 결과는 표 2에 나타내었다.
| Antibiotics (μg/mL) | 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 | |
| MIC | EFSA | |
| Ampicillin | 0.125 | 2 |
| Chloramphenicol | 3 | 4 |
| Clindamycin | 0.016 | 4 |
| Erythromycin | 0.064 | 1 |
| Gentamicin | 0.125 | 16 |
| Kanamycin | 3 | 64 |
| Streptomycin | 1.5 | 64 |
| Tetracycline | 4 | 8 |
| MIC, minimum inhibitory concentration; EFSA, EFSA cut-off value. | ||
표 2에 나타낸 바와 같이, 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295는 EFSA에서 제안한 역학 컷오프 값 내에 있었다. 또한 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295는 혈액 한천 플레이트에서 알파 또는 베타 용혈을 나타내지 않았다.
용혈 시험을 위해 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295를 5% 양 혈액(sheep blood)(MB cell, Seoul, Korea)을 함유한 트립신 소이 한천(Difco, Detroit, MI, USA) 배지에 도말하고 37℃인 CO2 인큐베이터에서 18시간 동안 배양하였다.
배양 결과, 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295는 혈액 한천 플레이트에서 알파 또는 베타 용혈을 나타내지 않았고, 감마 용혈 활성을 나타내는 것을 확인하였다.
실시예 4. 효소 생산
효소 활성을 측정하기 위해 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295를 37°C에서 18시간 동안 MRS 한천 플레이트에서 성장시켰다. 제조업체의 지침(bioMerieux, Marcy-l' Etoile, France)에 따라 세포 콜로니가 있는 API ZYM 시스템을 사용하여 균주를 분석했다. 효소 활성은 API-ZYM 색상 반응 차트에서 10 nM 간격으로 0(활성 없음)에서 5(방출된 제품의 ≥40 nM)까지의 색상 강도에 따라 결정되었다. 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295의 효소 활성 패턴은 API ZYM 시스템을 사용하여 평가한 결과는 표 3에 나타내었다.
| Enzyme | Activity |
| Esterase | 3 |
| Esterase Lipase | 4 |
| Leucine arylamidase | 4 |
| α-Galactosidase | 5 |
| β-Galactosidase | 5 |
표 3에 나타낸 바와 같이, 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295는 alkaline phosphatase, lipase, crystine arylamidase, trypsin, α-chymotrypsin, acid phosphatase, β-glucuronidase, β-glucosidase, N-acetyl-β-glucosaminidase, α-mannosidase, valine arylamidase, naphthol-AS-B1-phosphohydrolase, α-fucosidase 및 α-glucosidase을 생산하지 않았다. 그 중 β-glucuronidase는 간에 부정적인 영향을 미치는 세균성 발암성 효소로 알려져 있다.
실시예 5. 체중 및 조직 무게
5-1. 실험 동물 디자인 및 샘플 분리
프로바이오틱 샘플을 준비하기 위해 수확한 박테리아 세포 펠렛(4°C에서 10분 동안 4,000 x g에서 원심분리 후 얻은 것)을 동결 보호제 혼합물과 혼합하고 동결 건조했다. 건조된 세포를 가루로 만들고 습기가 들어가지 않도록 밀봉한 다음 나중에 사용할 때까지 4°C에서 보관했다.
DooYeol Biotech(Seoul, Korea)에서 7주령 수컷 C57BL/6 마우스를 입수하였다. 마우스를 55 ± 5% 습도, 23 ± 2°C 및 12시간 명암 주기 조건에서 철사 케이지에 수용하고 표준 실험실 먹이 및 물을 공급했다. 동물 실험은 식품영양연구소(FNLab; No. 20-FNL-504)의 승인을 받았으며, 쥐의 고통을 최소화하기 위해 최선을 다했다. T2DM(type 2 diabetes mellitus)을 유도하기 위해 마우스를 무작위로 정상 식이(ND) 그룹, 고지방 식이(HFD) 그룹 및 HFD+리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 그룹으로 나누었다(n = 8/그룹). ND 그룹에서는 지방 14%, 단백질 21%, 탄수화물 64%를 먹였다. HFD 그룹은 60% 지방 식단과 식수(55% 과당 + 45% 자당, 42g/L)를 먹였다. HFD + 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 그룹에서는 프로바이오틱 분말을 멸균 PBS(pH 7.4)로 제조하여 12주 동안 경구 투여(1 x 109 CFU/mouse)하였다. 실험 후 12시간 동안 금식한 후, 모든 그룹의 마우스를 CO2 흡입으로 마취하고 심장 천자로 안락사시켰다.
5-2. 체중 및 조직 무게
체중은 12주 동안 주 1회 측정하였다. 생쥐에게 동시에 사료를 급여하고 남은 사료의 양으로 섭취량을 계산하였다. 부고환, 장간막, 신주위, 후복막 및 피하의 간 및 지방 조직을 절개하고 PBS 완충액으로 세척하고 무게를 쟀다. 해부된 조직은 추가 분석이 있을 때까지 -70℃에서 보관하였다. 체중 변화를 평가하기 위해 마우스의 체중과 간 조직의 조직 중량을 측정하였다. 마우스의 체중 변화는 도 1A에 나타내었고, 총 증체량 및 간 중량은 각각 도 1B 및 C에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 처리군은 HFD군에 비해 무게 변화를 보이지 않았다(도 1A). 유의한 차이는 없었지만, 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 처리군은 HFD군보다 체중(14.3%)과 간 중량(13.9%) 감소를 보였다(도 1B, C).
실시예 6. OGTT(Measurement of Oral Glucose Tolerance Test)에 대한 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295의 효과
동물들은 실험 기간의 마지막 주 동안 OGTT를 받았다. 구체적으로, 마우스를 무작위로 정상 식이(ND) 그룹, 고지방 식이(HFD) 그룹 및 HFD+리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 그룹으로 나누어 사육하였다. 마우스를 12시간 동안 금식하고 경구 포도당 부하(2g/kg 체중)를 투여했다. 혈당 수치는 0, 15, 30, 60, 90, 120분에 측정했다. 처리 12주 후, 내당능을 평가하기 위해 OGTT를 수행했다. 내당능을 평가하기 위해 혈당 수준의 곡선 아래 면적(Area under the curve, AUC)을 계산했다. 시간에 따른 혈당을 측정한 결과는 도 2A에 나타내었고, AUC를 계산한 결과는 도 2B에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, HFD로 유도된 T2DM(type 2 diabetes mellitus) 그룹은 ND 그룹에 비해 경구 포도당 부하 및 포도당 내성 검사 후 혈당량이 더 높았다(p < 0.05)(도 2A). 또한 AUC를 계산한 결과, 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 그룹은 AUC가 HFD 그룹보다 유의하게 낮은 것을 확인하였다(도 2B).
실시예 7. 혈청 및 인크레틴 호르몬 농도에 대한 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295의 효과
EDTA가 코팅된 튜브에 채혈한 혈액시료를 상온에서 30분 이상 방치하여 얻은 혈청시료를 4℃에서 3,000 rpm으로 20분간 원심분리하였다. 혈청에서 알라닌 아미노전이효소(alanine aminotransferase, ALT), 아스파르테이트 아미노전이효소(aspartate aminotransferase, AST), 총 콜레스테롤(total cholesterol, TC), 저밀도 지단백 콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol, LDL), 포도당 농도 및 인슐린 농도는 생화학 분석기(Hitachi, Tokyo, Japan)를 사용하여 측정되었다. 또한 GLP-1 Platinum ELISA 키트(eBioscience, Santa Clara, CA, USA)를 사용하여 혈장 샘플에서 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1)을 결정했다. 혈청 분석 결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, HFD로 유도된 T2DM(type 2 diabetes mellitus) 그룹은 혈청에서 포도당, 인슐린, ALT, AST, TC, LDL 및 GLP-1이 증가된 것을 확인하였다. 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 처리군은 포도당 농도 및 AST 수준이 HFD 유발 T2DM 군과 유의한 상관관계를 나타내지 않았다. 그러나 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 투여는 HFD로 유도된 T2DM 그룹에 비해 인슐린, ALT, TC 및 LDL 수치를 감소시키고 GLP-1 수치를 증가시켰다.
실시예 8. 조직 병리학 검사
지방증에 대한 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295의 효과는 간 및 지방세포의 조직병리학적 변화를 분석하여 평가하였다. 구체적으로, 조직을 10% 포르말린에 적어도 24시간 동안 고정하고 파라핀에 포매한 후 헤마톡실린 및 에오신(hematoxylin and eosin, H&E)으로 염색된 4μm 간 및 지방 조직 절편을 얻었다. 간 및 지방 조직 절편을 현미경으로 검사했다.
간 지방증 및 염증은 반정량적 병리학적 기준에 따라 수치적으로 평가하였다. 간 조직의 조직병리학적 변화를 정량화하고 간 지방증, 염증 및 간세포 비대에 대한 개별 4개 등급(0~3점)을 합산하여 표현했다(0 = 정상, 1 = 최소, 2 = 중등도, 3 = 중증). 모든 조직학적 평가 절차는 독성 병리학자가 맹검으로 수행했다.
간 및 지방 조직의 H&E 염색 결과는 도 4A 및 B에 나타내었고, 조직병리학적 점수 및 부고환 지방 조직의 직경 측정 결과는 각각 도 4C 및 D에 나타내었다.
도 4A 내지 C에 나타낸 바와 같이, 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 그룹은 간 및 지방 조직이 긍정적으로 개선된 것을 확인하였다(도 4A 및 B). 구체적으로, HFD로 유도된 T2DM(type 2 diabetes mellitus) 그룹에서 지방증, 소엽 염증, 간세포 비대를 포함한 조직병리학적 총점(5.8±0.5)이 ND 그룹(0.4±0.6)에 비해 유의하게 증가하였다. 이와 대조적으로, 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 그룹은 HFD 그룹에 비해 점수가 유의하게 감소하였다(3.0 ± 1.2)(도 4C).
도 4D에 나타낸 바와 같이, 부고환 지방 세포의 비대(평균 직경 증가)는 ND 그룹(43.5 ± 2.8 μm)보다 HFD 유도 T2DM 그룹(92.2 ± 4.5 μm)에서 관찰되었다. 그러나 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 그룹(76.1 ± 5.6 μm)은 HFD로 유도된 T2DM 군보다 지방 세포 비대가 감소하였다.
상기 결과는 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295가 간 조직의 조직병리학적 점수와 지방세포의 지질 축적을 개선한다는 것을 의미한다.
실시예 9. 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295가 인슐린 및 포도당 생성 신호 전달 경로의 조절에 미치는 영향
간 또는 근육 조직의 총 RNA는 NucleoZOL(MACHEREY-NAGEL GmbH & Co. KG, Duren, Germany)을 사용하여 추출하였다. cDNA는 제조업체의 프로토콜에 따라 first strand Reverse Transcription Premix 키트(Elpis Biotech Co. Ltd., Daejeon, Korea)를 사용하여 합성하였다. qPCR은 iQTM SYBR® Green Supermix(Bio-Rad)를 사용하여 CFX ConnectTM Real-Time System(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)에서 수행하였다. qPCR 조건은 95°C 3분 동안 pre-denaturation한 후, 10초 동안 95°C 및 30초 동안 50-65°C을 39회 반복하였다. 용융 곡선은 0.05초 동안 65~95°C였다. 표적 유전자는 인슐린 신호 전달 경로를 위한 insulin receptor substrate-1 (IRS-1), protein kinase B (AKT), 및 glucose transporter-4 (GLUT4); 및 포도당 생합성을 위한 glucose-6-phosphatase catalytic subunit (G6Pc) 및 phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK)이다. 표적 유전자의 상대 발현은 GAPDH로 정규화하고 2-△△Ct 방법을 사용하여 분석하였다. 인슐린 신호 전달 관련 표적 유전자의 발현을 분석한 결과는 도 5A에 나타내었고, 포도당 생합성 관련 표적 유전자의 발현을 분석한 결과는 도 5B에 나타내었다.
도 5A 및 B에 나타낸 바와 같이, ND 그룹과 비교하여 HFD 유도 T2DM 그룹은 IRS-1, AKT 및 GLUT4의 mRNA 발현이 유의하게 하향 조절되었고(각각 대조군의 0.21배, 0.30배 및 0.26배, p < 0.05), G6Pc 및 PEPCK의 mRNA 발현이 유의하게 상향 조절되었다(각각 대조군의 2.52배 및 1.42배). 이와 대조적으로, 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295의 투여는 IRS-1 및 GLUT4 mRNA 발현을 유의하게 상향 조절하였고(각각 대조군의 0.76배 및 0.91배), G6Pc 및 PEPCK mRNA 발현은 유의하게 감소시켰다(각각 대조군의 2.06배 및 0.59배). 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 그룹은 mRNA 수준에서 AKT(대조군 0.52배)의 발현이 HFD 유도 T2DM군에 비해 증가되었으나, 통계유의하지 않았다.
실시예 10. 통계처리
실험 데이터는 3중 측정의 평균 ± 표준 편차(standard deviation, SD)로 표시하였다. 차이의 통계적 유의성은 Duncan의 다중 범위 검정을 사용하여 일원 분산 분석(one-way analysis of variance)(ANOVA)을 사용하여 계산되었으며, p < 0.05는 SPSS(Statistical Package for Social Sciences, ver. 21.0, Chicago, 일리노이주, 미국)를 사용하였다.
이상, 본 발명내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 정의된다고 할 것이다.
Claims (11)
- 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295(Limosilactobacillus fermentum MG4295) 균주(수탁번호 KCTC14108BP), 균주 배양액 및 균주의 무세포 상등액(cell free supernatant)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 혈당 저하용 식품 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주는 pH 2 내지 pH 7에서 안정한 것인, 혈당 저하용 식품 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주는 자가응집성(Autoaggregation)을 나타내는 것인, 혈당 저하용 식품 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주는 감마 용혈 활성을 나타내는 것인, 혈당 저하용 식품 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주는 인슐린 생성을 촉진 및 포도당 생산을 억제하는 것인, 혈당 저하용 식품 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295 균주는 에스터라제(Esterase), 에스터라제 리파아제(Esterase Lipase), 류신 아릴아미다제(Leucine arylamidase), 알파-갈락토시다제(α-Galactosidase) 및 베타-갈락토시다제(β-Galactosidase)에서 선택된 1종 이상의 효소 활성을 나타내는 것인, 혈당 저하용 식품 조성물.
- 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295(Limosilactobacillus fermentum MG4295) 균주(수탁번호 KCTC14108BP), 균주 배양액 및 균주의 무세포 상등액(cell free supernatant)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 혈당 저하용 건강기능식품 조성물.
- 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295(Limosilactobacillus fermentum MG4295) 균주(수탁번호 KCTC14108BP), 균주 배양액 및 균주의 무세포 상등액(cell free supernatant)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295(Limosilactobacillus fermentum MG4295) 균주(수탁번호 KCTC14108BP), 균주 배양액 및 균주의 무세포 상등액(cell free supernatant)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 당뇨병 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295(Limosilactobacillus fermentum MG4295) 균주(수탁번호 KCTC14108BP), 균주 배양액 및 균주의 무세포 상등액(cell free supernatant)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 당뇨병 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
- 리모실락토바실러스 퍼멘툼 MG4295(Limosilactobacillus fermentum MG4295) 균주(수탁번호 KCTC14108BP), 균주 배양액 및 균주의 무세포 상등액(cell free supernatant)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 당뇨병 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
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