KR100886294B1 - 모노아민 재흡수 억제제로서의ｎ-[(3ｓ)-피롤리딘-3-일]-벤즈아미드 유도체 - Google Patents

모노아민 재흡수 억제제로서의ｎ-[(3ｓ)-피롤리딘-3-일]-벤즈아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 및(또는) 수의학상 허용가능한 유도체
<화학식 I>
Figure 112007045570563-pct00167
(식 중: R1, R2, R3 및 R20은 각각 독립적으로 H, Cl, Br, F, I, CF3, OCF3, Me 또는 Et이고; R4는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 -S-(C1-4 알킬)로 임의 치환된, het 또는 C3-7 시클로알킬이고; a는 0 또는 1이고; het는 5- 또는 6-원의 카르보시클릭기 또는 1개 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 제2의 4-, 5- 또는 6-원 헤테로고리에 임의 융합된, 1개 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 4-, 5- 또는 6-원 헤테로고리이고, het 기는 C1-8알킬, C1-8알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, SCF3, 히드록시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-6알킬 및 C1-4알킬-S-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환되고; 단, R1, R2 및 R3 중 1개 이상은 H 이외의 것이다). 본 발명의 화합물은 세로토닌 및 노르아드레날린 모두의 재흡수 억제제로서의 활성을 나타내고, 따라서 다양한 치료 분야, 예를 들어 요실금에서 유용하다.
모노아민 재흡수 억제제, 세로토닌, 노르아드레날린, 요실금

Description

모노아민 재흡수 억제제로서의 Ｎ-[(3Ｓ)-피롤리딘-3-일]-벤즈아미드 유도체{N-[(3S)-PYRROLIDIN-3-YL]-BENZAMIDE DERIVATIVES AS MONOAMINE RE-UPTAKE INHIBITORS}
본 발명은 모노아민 재흡수를 억제하는 신규 아미드 화합물, 그의 제조 방법, 이를 함유하는 제약 조성물, 및 의약에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 및(또는) 노르아드레날린 재흡수 억제제로서의 활성을 나타내고, 따라서 다양힌 치료 분야에서 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 모노아민 전달체 기능의 조절이 관련되는 장애, 더욱 특히 세로토닌 또는 노르아드레날린의 재흡수의 억제가 관련되는 장애의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 세로토닌 및 노르아드레날린 모두의 억제가 관련되는 장애, 예컨대 요실금에서 유용하다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 노르아드레날린 또는 세로토닌 중 하나의 재흡수를 다른 것보다 우선적으로 억제하는 것이 바람직할 수 있는 장애, 예컨대 통증, 섬유근육통, ADHD 및 우울증에서 유용하다.
첫번째 양상에 따라, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약학상 및(또는) 수의학상 허용가능한 유도체를 제공한다.
Figure 112007045570563-pct00165
식 중,
R1, R2, R3 및 R20은 각각 독립적으로 H, Cl, Br, F, I, CF3, OCF3, Me 또는 Et이고;
R4는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 -S-(C1-4 알킬)로 임의 치환된 het 또는 C3-7 시클로알킬이고;
a는 0 또는 1이고;
het는 5- 또는 6-원의 카르보시클릭기 또는 1개 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 제2의 4-, 5- 또는 6-원 헤테로고리에 임의 융합된, 1개 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 4-, 5- 또는 6-원 헤테로고리이고, het 기는 C1-8알킬, C1-8알콕시, OH, 할로, CF3, OCF3, SCF3, 히드록시-C1-6알킬, C1-4알콕시-C1-6알킬 및 C1-4알킬-S-C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환되고;
단, R1, R2 및 R3 중 1개 이상은 H 이외의 것이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1은 Cl, Br, F, I, CF3, Me 또는 Et이고; R2 및 R3는 각각 독립적으로 H, Cl, Br, F, I, CF3, Me 또는 Et이다. 추가적인 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 Cl, Br, F, I, CF3, Me 또는 Et이고, R3는 H, Cl, Br, F, I, CF3, Me 또는 Et이다. 또다른 추가적인 실시양태에서, R1은 Cl, Me 또는 CF3이고; R2는 H, Cl 또는 F이며; R3는 H, Cl 또는 F이다.
본 발명의 추가적인 실시양태에 따르면, R2 및 R20은 H 이외의 것이다. 이같은 실시양태에서, R2 및 R20은 각각 독립적으로 Cl, F, CF3, Me 또는 Et일 수 있다.
본 발명의 또다른 추가적인 실시양태에 따르면, R1, R2 및 R20은 H 이외의 것이다. 이같은 실시양태에서, R1, R2 및 R20은 각각 독립적으로 Cl, F, CF3, Me 또는 Et일 수 있다.
본 발명의 또다른 추가적인 실시양태에 따르면, R1, R3 및 R20은 H 이외의 것이다. 이같은 실시양태에서, R1, R3 및 R20은 각각 독립적으로 Cl, F, CF3, Me 또는 Et일 수 있다.
상기 기술된 본 발명의 임의의 실시양태에 따르면, R4는 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 -S-(C1-4 알킬)로 임의 치환된 C3-7 시클로알킬일 수 있다. 추가적인 실시양태에 따르면, R4는 Me 또는 Et로 임의 치환된 C3-7 시클로알킬일 수 있다.
상기 기술된 본 발명의 임의의 실시양태에 따르면, a는 0일 수 있다.
상기 기술된 본 발명의 임의의 실시양태에 따르면, het 기는 할로, OH, C1-4알킬 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다. 추가적인 실시양태에서, 본 발명의 첫번째 양상 및 임의의 특정 실시양태들에 따라 상기 정의된 바와 같은 화합물의 het 기는 치환되지 않을 수 있다.
추가적인 실시양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약학상 및(또는) 수의학상 허용가능한 유도체를 제공한다:
2,3-디클로로-N-시클로펜틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
2,3-디클로로-N-시클로펜틸-4-플루오로-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
3-클로로-N-시클로펜틸-2-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
N-시클로펜틸-3-플루오로-2-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
2-클로로-N-시클로펜틸-3-플루오로-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
2,3-디클로로-N-시클로헥실-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
2-클로로-N-시클로헥실-3-플루오로-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
N-시클로헥실-3-플루오로-2-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
2,3-디클로로-N-시클로부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
N-시클로부틸메틸-2,3-디클로로-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
2,3-디클로로-N-(시클로프로필메틸)-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
2,3-디클로로-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-피란-4-일벤즈아미드,
2-클로로-N-시클로펜틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
2-클로로-N-시클로헥실-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
2-클로로-N-시클로헵틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
N-시클로헵틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-시클로헥실-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
N-시클로펜틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
2,3-디클로로-N-[(1-메틸시클로프로필)메틸]-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
3-클로로-2-메틸-N-[(1-메틸시클로프로필)메틸]-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
N-(시클로부틸메틸)-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드.
제약학상 및(또는) 수의학상 허용가능한 유도체는, 화학식 I의 화합물의 임 의의 제약학상 또는 수의학상 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 아미드, 또는 이같은 에스테르 또는 아미드의 염 또는 용매화물, 또는 수용자에게의 투여 시 화학식 I의 화합물 또는 그의 활성 대사산물 또는 잔기를 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 기타 임의의 화합물을 의미한다.
제약학상 또는 수의학상 용도를 위해, 상기 언급된 염은 제약학상 또는 수의학상 허용가능한 염일 것이지만, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 또는 수의학상 허용가능한 염의 제조에 기타 염이 사용될 수 있다.
상기 언급된 제약학상 또는 수의학상 허용가능한 염에는, 그의 산 부가염 및 염기 염이 포함된다.
적절한 산 부가염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예로는 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄실레이트, 시트레이트, 헤미시트레이트, 에디실레이트, 헤미에디실레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 파모에이트, 포스페이트/인산수소/인산이수소, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르트레이트 및 토실레이트 염이 포함된다.
적절한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 염소, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 포함된다.
적절한 염의 개관에 대해서는, 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)] 참조.
화학식 I의 화합물의 제약학상 허용가능한 염은, 화합물의 용액 및 원하는 산 또는 염기를 적절하게 함께 혼합함으로써 쉽게 제조할 수 있다. 염이 용액으로부터 침전되어 여과로 이를 수집할 수 있거나, 또는 용매의 증발에 의해 회수할 수 있다. 염의 이온화 정도는 완전하게 이온화된 것부터 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다.
본 발명에 따른 제약학상 허용가능한 용매화물에는, 화학식 I의 화합물의 수화물 및 용매화물이 포함된다.
약물-호스트(host) 내포 복합체인 클라트레이트(clathrate)와 같은 복합체가 또한 본 발명의 범주 내에 속하고, 이때, 상기 언급된 용매화물과 달리, 약물 및 호스트(host)는 화학양론적 또는 비-화학양론적 양으로 존재한다. 화학양론적 또는 비-화학양론적 양으로 존재할 수 있는 2가지 이상의 유기 및(또는) 무기 성분을 함유하는 제약 약물의 복합체가 본 발명에 또한 포함된다. 생성된 복합체는 이온화되거나, 부분적으로 이온화되거나, 또는 이온화되지 않을 수 있다. 이같은 복합체의 개관을 위해서는, 문헌[J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, Haleblian (August 1975)] 참조.
화학식 I의 화합물은 화합물 내의 임의의 관능기에서 그의 제약학상 또는 수 의학상 허용가능한 유도체를 제공하도록 변형될 수 있다. 이같은 유도체의 예는 문헌[Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538; Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306-316]; 및 ["Design of Prodrugs", H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1] (이러한 문헌들의 개시 내용은 본원에 참고자료로 포함됨)에 기술되어 있고, 에스테르, 카르보네이트 에스테르, 헤미-에스테르, 포스페이트 에스테르, 니트로 에스테르, 술페이트 에스테르, 술폭시드, 아미드, 술폰아미드, 카르바메이트, 아조-화합물, 포스파미드, 글리코시드, 에테르, 아세탈 및 케탈이 포함된다.
예를 들어 문헌[H. Bundgaard, "Design of Prodrugs" (동일문헌)]에 기술된, 당업계에 "프로-잔기(pro-moiety)"로 공지된 특정 잔기(moiety)는, 적절한 관능기가 본 발명의 화합물 내에 존재하는 경우, 그러한 관능기 상에 위치할 수 있다는 것을 당업자는 또한 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물은 피롤리딘-3-일 잔기의 비대칭 탄소 원자 및 특정 의미의 R4에 의해 정의될 수 있는 추가적인 비대칭 탄소 원자로 인해, 1개 이상의 키랄(chiral) 중심을 갖는다. 3-위치에서의 입체화학은 고정되지만, 임의의 추가적인 키랄 중심이 임의의 가능한 입체입체이성질체 형태에 존재할 수 있다.
모든 기하학적, 토토머성(tautomeric) 및 광학 형태 (피롤리디닐 잔기의 3-위치에서의 키랄 중심 제외), 및 이들의 혼합물 (예를 들어 토토머 또는 라세미체 혼합물)을 포함하여, 본 발명의 화합물의 모든 이성질체가 본 발명에 포함되는 것 으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 1가지 이상의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 모든 토토머 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 예를 들어, 2-히드록시피리디닐에 대한 청구는 그의 토토머 형태 α-피리도닐도 포함할 것이다.
화학식 I의 방사성표지 화합물이 본 발명에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약학상 및 수의학상 허용가능한 유도체는 또한, 다형성(polymorphism)으로 공지된 특징인 1가지 이상의 결정 형태로 존재할 수 있다. 모든 이같은 다형성 형태 ("다형체")는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 일반적으로 다형성은 온도 또는 압력, 또는 온도 및 압력의 변화에 대한 반응으로 일어날 수 있고, 또한 결정화 공정에서의 변화로부터 초래될 수 있다. 다형체는 다양한 물리적 특징에 의해 구별될 수 있고, 전형적으로는 화합물의 x선 회절 패턴, 용해도 거동, 및 융점이 다형체들을 구별하는데 사용된다.
달리 지시되지 않는 한, 임의의 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 탄소 원자가 1 내지 8개, 예컨대 1 내지 6개 또는 1 내지 4개인 것, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 또는 t-부틸기일 수 있다. 알킬기가 1개를 초과하는 탄소 원자를 함유하는 경우, 이는 불포화될 수 있다. 따라서, 용어 C1 -6 알킬에는 C2 -6 알케닐 및 C2 -6 알키닐이 포함된다. 유사하게, 용어 C1 -8 알킬에는 C2 -8 알케닐 및 C2 -8 알키닐이 포함되고, 용어 C1 -4 알킬에는 C2 -4 알케닐 및 C2 -4 알키닐이 포함된다.
용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타내도록 사용된다.
달리 지시되지 않는 한, 용어 het에는 N, O 및 S로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 임의의 비-방향족 포화 또는 불포화 4-, 5- 또는 6-원 헤테로고리가 포함된다. 이같은 헤테로고리형 기의 예로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 디옥솔라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 피리딜, 피페리디닐, 디옥사닐, 모르폴리노, 디티아닐, 티오모르폴리노, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 술폴라닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, 아제피닐, 옥사자피닐, 티아제피닐, 디아제피닐 및 티아졸리닐이 포함된다. 또한, 용어 헤테로고리에는 융합된 헤테로시클릴기, 예를 들어 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 이미다조피리디닐, 벤족사지닐, 벤조티아지닐, 옥사졸로피리디닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 디히드로퀴나즈디닐, 벤조티아졸릴, 프탈이미도, 벤조디아제피닐, 인돌릴 및 이소인돌릴이 포함된다. 용어 het, 헤테로시클릴 및 헤테로고리형은 유사하게 해석되어야 한다.
불확실함을 피하기 위해, 달리 지시되지 않는 한, 용어 치환된은 1개 이상의 정의된 기로 치환된 것을 의미한다. 기들이 다수의 대체 기들로부터 선택될 수 있는 경우, 선택된 기들은 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 용어 독립적으로는 1 개를 초과하는 치환체들이 다수의 가능한 치환체들로부터 선택되는 경우, 이러한 치환체들이 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 의미한다.
하기에서, 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약학상 및 수의학상 허용가능한 유도체, 상기 물질들의 방사선표지된 유사체, 상기 물질들의 이성질체, 및 상기 물질들의 다형체가 "본 발명의 화합물"로 지칭된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물의 제약학상 및 수의학상 허용가능한 유도체, 예컨대 화학식 I의 화합물의 제약학상 또는 수의학상 허용가능한 염 또는 용매화물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물의 제약학상 또는 수의학상 허용가능한 염)이다.
본 발명의 추가적인 실시양태에서, SRI 또는 NRI Ki 값이 20O nM 이하인, 세로토닌 및(또는) 노르아드레날린 모노아민 재흡수의 억제제인 본 발명의 화합물이 제공된다. 추가적인 실시양태에서, 화합물의 SRI 및(또는) NRI Ki 값은 10O nM 이하이다. 추가적인 실시양태에서, 화합물의 SRI 또는 NRI Ki 값은 5O nM 이하이다. 추가적인 실시양태에서, 화합물의 SRI 및 NRI Ki은 5O nM 이하이다. 추가적인 실시양태에서, 화합물의 SRI 및 NRI Ki 값은 25 nM 이하이다.
하기 반응식 1에 따라, 화학식 V의 화합물 (즉, a가 1인 화학식 I의 화합물)을 화학식 VI의 화합물로부터, 알데히드 R4CHO와의 반응에 이어서 하기에 제시된 바와 같은 산 또는 산 할라이드 (즉, X가 OH 또는 할로임)과의 반응 및 탈보호에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112007045557287-pct00002
상기 반응식에서, R1 , R2, R3, R4 및 R20은 상기 정의된 바와 같고, a는 1이며, PG는 적절한 보호기이다.
(a) - 환원성 아민화
1차 아민 (VI)이 알데히드와 반응하여 2차 아민 (VII)이 형성되는 것이 환원성 아민화 반응이고, 이때 적절한 용매에서 실온에서 아민 및 알데히드의 탈수 후에, 형성된 이민이 금속 수소화물 시약에 의해 환원되거나 수소화된다.
이러한 반응에서, 실온에서 1 내지 24시간 동안 등몰량의 아민 및 알데히드가 적절한 용매 (예를 들어 DCM, THF) 내의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (STAB), NaCN(BH)3 또는 NaBH4로 전형적으로 처리된다. 별법적으로, 아민 및 알데 히드를 1-18시간 동안 혼합한 후, 임의로 건조제 (예를 들어, 분자 체)의 존재 하에, 또는 적절한 용매 (예를 들어, 톨루엔, 자일렌)와 함께 딘-스탁(Dean-Stark) 장치를 사용하여 물을 제거하면서, 적절한 용매 (예를 들어, THF, MeOH, EtOH) 중의 과량의 환원제 (예를 들어 NaBH4, LiAlH4, STAB)가 첨가된다. 추가적인 별법에는 적절한 용매 (예를 들어, EtOH) 내에서, 임의로 고온 및 고압에서, H2 대기 하에 팔라듐 또는 니켈 촉매 (예를 들어, Pd/C, 라니(Raney)® Ni)의 존재 하에 촉매적으로 수소화시키는 것이 포함된다.
환원성 아민화의 더욱 구체적인 예에는, 실온에서 18시간 동안 약 415 kPa (약 60 psi)의 수소 하에, 임의로 트리에틸아민의 존재 하에, 에탄올 내의 10％ Pd/C의 존재 하에, 또는 실온에서 6시간 동안 메탄올 내의 과량의 소듐 보로히드라이드의 존재 하에, 알데히드를 아민으로 처리하는 것이 포함된다.
알데히드 대신, 케톤 또는 기타 적절한 카르보닐-함유 시약을 환원성 아민화 단계에서 적절한 조건 하에 사용할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다.
(b) - 아미드 형성
산 또는 산 할라이드와 아민 (VII) 간의 펩티드 결합의 형성은 하기 중 하나를 사용함으로써 이루어질 수 있다:
(i) 적절한 용매 내의 과량의 산 수용체와 함께, 아실 할라이드 및 아민 (VII), 또는
(ii) 적절한 용매 내의 과량의 산 수용체와 함께, 임의로 촉매의 존재 하에 산, 임의의 통상적인 커플링제, 및 아민 (VII).
이같은 반응의 예는 하기와 같다:
(i) 산 염화물 (임의로 반응계내에서 생성됨)이 DCM, 톨루엔 또는 디옥산 내의, 과량의 아민 (VII)과, 임의로 과량의 3차 아민 예컨대 Et3N, 후니그(Hunig) 염기 또는 NMM과, 임의로 고온에서 1 내지 24시간 동안 반응됨;
(ii) 산, WSCDI/DCCI/TBTU 및 HOBT/HOAT가 THF, DCM 또는 EtOAc 내의 과량의 아민 (VII) 및 과량의 NMM, Et3N, 후니그 염기와 실온에서 4 내지 48시간 동안 반응됨; 또는
(iii) 산 및 PYBOP®/PyBrOP®/무카이야마(Mukaiyama) 시약이 THF, 톨루엔, DCM 또는 EtOAc 내의 과량의 아민 (VII) 및 과량의 NMM, Et3N, 후니그 염기와 실온에서 4 내지 24시간 동안 반응됨.
산 할라이드가 산 염화물인 경우 (즉, X=Cl), 이는 표준 방법론에 의해 반응계내(in-situ)에서 생성된 후, 디클로로메탄 내의 트리에틸아민 및 아민 (VII)과 70℃에서 90분 동안 반응될 수 있다.
(c) - 탈보호
PG가 적절한 아민-보호기, 바람직하게는 BOC, 트리플루오로아세테이트 또는 벤질인 경우, VIII로부터 PG를 제거하여 보호되지 않은 아민 (V)을 형성시키는 것은 본원에 참고자료로 포함된 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, TW Greene and PGM Wuts. John Wiley and Sons, Inc., 1999]에 기술 된 바와 같이, 보호기에 대해 선택적인 방법에 의해 수행된다.
이같은 탈보호 반응의 예는 하기와 같다:
PG가 BOC인 경우, 탈보호에는 실온에서 적절한 용매 (예를 들어, DCM, EtOAc, 디옥산) 내의 과량의 강산 (예를 들어, HCl, TFA)으로 VIII를 처리하는 것이 포함된다.
PG가 트리플루오로아세테이트인 경우, 탈보호에는 임의로 물과 함께, 그리고 임의로 고온에서, 알콜성 용매 (예를 들어, MeOH, EtOH) 내의 염기 (예를 들어, K2CO3, Na2CO3, NH3, Ba(OH)2)로 VIII를 처리하는 것이 포함된다.
PG가 Bz인 경우, 탈보호에는 임의로 고온 및(또는) 고압에서, 극성 용매 (예를 들어 테트라히드로푸란, 에탄올, 메탄올) 내에서 수소 공여체 (예를 들어 NH4 +HCO2 -)의 존재 하에 전이 금속 또는 전이 금속 염 수소화 촉매 (예를 들어 Pd/C, Pd(OH)2)로 전달 수소화시키는 것, 또는 적절한 용매 내에서, 임의로 고온 및 고압에서, H2 대기 하에서 팔라듐 또는 니켈 촉매 (예를 들어 Pd/C, 라니(Raney)® Ni)의 존재 하에 촉매적으로 수소화시키는 것이 수반된다.
더욱 구체적으로:
PG가 BOC인 경우, 탈보호에는 18시간 동안 실온에서 디옥산 내의 과량의 4M 염산으로, 또는 4.5시간 동안 실온에서 DCM 내의 TFA로 처리하는 것이 수반된다.
PG가 트리플루오로아세테이트인 경우, 탈보호에는 실온에서 18시간 동안 메 탄올:물 혼합물 (5:1 내지 10:1) 내의 K2CO3로 처리하는 것이 수반된다.
PG가 Bz인 경우, 탈보호에는 부드러운 환류 하에 6 내지 20시간 동안 에탄올 내의 NH4 +HCO2 - 및 10％ Pd/C로 처리하는 것이 수반된다.
1차 아민 화합물 (VI)로부터 2차 아민 화합물 (VII)을 제조하는 별법이 하기 반응식 1a 및 1b에 기술된다.
Figure 112007045557287-pct00003
식중 PG는 적절한 보호기이고, R4는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1a에 따르면, 화학식 VII의 화합물을 술포닐 클로라이드와의 반응에 이어서, 생성된 술포닐 아미드의 알킬화, 및 술포닐 잔기의 제거에 의해 화학식 VI의 화합물로부터 제조할 수 있다.
(aa) 술포닐 아미드의 제조. 유기 염기 (예컨대 피리딘 또는 2,6-루티딘) 또는 무기 염기 (예컨대 카르보네이트 염)의 존재 하의 24시간 동안의 적절한 용매 (예컨대 DCM, THF 또는 톨루엔) 내에서의 등몰량의 1차 아민 (VI) 및 술포닐 클로라이드 예컨대 2,4-디니트로벤젠술포닐 클로라이드의 반응으로 술포닐아미드 (XAA)가 산출된다.
(bb) 술포닐아미드 XAA의 알킬화. 유기 또는 무기 염기의 존재 하에, 적절한 용매 (예컨대 DMF 또는 THF) 내의 활성화된 알킬화제 XBB [식중 X는 이탈기 예컨대 할로겐 (예컨대 요오도, 브로모 또는 클로로) 또는 술포닐 에스테르 (예컨대 메실레이트)이다]를 사용하여 화학식 XAA의 술포닐아미드가 알킬화된다. 별법으로, 24시간 이하 동안 -20℃ 내지 45℃의 온도에서, 적절한 용매, 예컨대 THF 내의 알콜 XBB (식중 X는 OH이다), 포스핀 (예컨대 트리페닐 포스핀) 및 아조디카르복실레이트 화합물 (예컨대 DIAD)을 사용하여 화학식 XAA의 술포닐아미드의 알킬화가 달성될 수 있다.
(cc) 술포닐 기의 제거. 화학식 XCC의 화합물을 적절한 용매 (예컨대 DCM, THF 또는 저급 알콜) 내의 유기 염기 (예컨대 트리에틸 아민) 또는 무기 염기 (예컨대 카르보네이트 또는 히드록시드), 및 티올 (예컨대 메르캅토아세트산)로 24시간 이하 동안, 임의로 고온에서, 처리한다.
Figure 112007045557287-pct00004
상기 반응식에서, R4는 상기 정의된 바와 같고, PG는 보호기이다.
아실화-환원
반응식 1b에 따라, 화학식 VII의 화합물이 화학식 VI의 1차 아민으로부터 카르복실산 또는 산 할라이드 AAA (임의로 반응계내에서 제조됨) R4COX (식중 X는 OH 또는 할로이다)와의 반응에 이어서 환원제, 예컨대 보란과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
(x) - 아미드 형성
산 또는 산 할라이드와 1차 아민 (VI) 간의 펩티드 결합의 형성은 하기의 것들 중 하나를 사용함으로써 이루어질 수 있다:
(i) 적절한 용매 내의 과량의 산 수용체와 함께, 아실 할라이드 및 아민 (VI), 또는
(ii) 적절한 용매 내의 과량의 산 수용체와 함께, 임의로 촉매의 존재 하에, 산, 임의의 통상적인 커플링제, 및 아민 (VI).
이같은 반응의 예는 하기와 같다:
(iv) 산 염화물 (임의로 반응계내에서 생성됨)이 DCM 또는 디옥산 내의 과량의 아민 (VI)과, 임의로 과량의 3차 아민 예컨대 Et3N, 후니그 염기 또는 NMM과, 임의로 고온에서 1 내지 24시간 동안 반응됨;
(v) 산, WSCDI/DCCI/TBTU 및 HOBT/HOAT가 THF, DCM 또는 EtOAc 내의 과량의 아민 (VI) 및 과량의 NMM, Et3N, 후니그 염기와 실온에서 4 내지 48시간 동안 반응됨; 또는
(vi) 산 및 1-프로필 포스폰산 에스테르 고리형 무수물/PYBOP®/PyBrOP®/무카이야마 시약이 THF, DCM 또는 EtOAc 내의 과량의 아민 (VI) 및 과량의 NMM, Et3N, 후니그 염기와 실온에서 4 내지 24시간 동안 반응됨.
아미드 형성의 더욱 구체적인 예에는 1-프로필 포스폰산 에스테르 고리형 무수물의 존재 하에 및 DCM 내의 트리에틸아민의 존재 하에 실온에서 1시간 동안 산을 아민으로 처리하는 것이 수반된다.
산 할라이드가 산 염화물인 경우 (즉, X=Cl), 이는 표준 방법론에 의해 반응계내에서 생성된 후, 디클로로메탄 내의 트리에틸아민 및 아민 (VI)과 70℃에서 90분 동안 반응될 수 있다.
(y) - 환원
환원 (y)는 적절한 조건 하에서의 예를 들어 수소화물 환원제에 의한 아미드의 환원이다.
편리하게, 아미드의 환원은 THF 내의 보란의 존재 하에 환류 하에 2시간 동안 수행된 후, 메탄올 및 수성 염화암모늄이 환류 하에 4시간 동안 첨가된다.
반응식 2에 따라, 화학식 IX의 화합물이 화학식 VI의 화합물로부터 적절한 조건 하에서의 R4-(CH2)a-L [식중 a는 상기 정의된 바와 같고, L은 이탈기이다]와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 그 후, 생성된 화학식 IX의 화합물이 반응식 1과 관련하여 상기 기술된 것들과 유사한 방식으로의 아미드 형성 및 탈보호에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure 112007045557287-pct00005
상기 반응식에서, R1, R2, R3, R4, R20 및 a는 상기 정의된 바와 같고, PG는 적절한 보호기이고, L은 이탈기이고, 특히 그의 의미는 반응의 성질 및 사용된 특정 반응 조건에 따라 좌우될 것이다. 적절한 이탈기는 당업자에게 쉽게 명백할 것이고, 많은 표준 유기 화학 교과서, 예를 들어 본원에 참고자료로 포함된 문헌 ["Advanced Organic Chemistry", Jerry March, Third Edition, Wiley (1985), page 587]에 기술되어 있다; 적절한 이탈기에는 할로겐 (예를 들어 Br) 및 술포네이트 에스테르 (예를 들어 메탄술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트)가 포함된다.
반응식 3에 따라, 화학식 IX의 화합물이 적절한 조건 하에서의 1차 아민 R4-(CH2)a-NH2와의 반응에 의해 화학식 XII의 케톤으로부터 제조될 수 있다. 그 후, 생성된 화학식 IX의 화합물이 반응식 1과 관련하여 상기 기술된 것들과 유사한 방식으로의 아미드 형성 및 탈보호에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다
Figure 112007045557287-pct00006
상기 반응식에서, R1, R2, R3, R4, R20 및 a는 상기 정의된 바와 같고, PG는 적절한 보호기이다.
편리하게, 1차 아민 R4-(CH2)a-NH2와 케톤 (XII)의 반응 (e)는 아민 및 케톤의 탈수에 이어서, 생성된 이민이 적절한 조건 하에, 예를 들어 금속 수소화물 시약 또는 수소화에 의해, 환원되는 환원성 아민화 반응일 수 있다.
편리하게, 아민과 케톤의 반응이 THF 내의 티타늄 (IV) 테트라이소프로폭시드의 존재 하에 실온에서 18시간 동안 수행된 후, 메탄올 내의 과량의 소듐 보로히드라이드에 의해 실온에서 5시간 동안 환원된다.
당업자는 화학식 I에 따른 원하는 화합물에 대한 가장 적합한 합성 경로를 선택할 수 있다. 물론 상기 반응식들이 당업자의 통상적이고 일반적인 지식에 따라 적합하게 변형될 수 있다
화학식 I의 화합물의 합성 동안 1개 이상의 민감한 관능기가 보호 및 탈보호될 필요가 있을 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 이는 통상적인 기술에 의해, 예를 들어 본원에 참고자료로 포함된 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, TW Greene nad PGM Wuts. John Wiley and Sons, Inc., 1999]에 기술된 바와 같이 달성될 수 있고, 상기 문헌에는 이같은 기의 제거 방법이 또한 기술되어 있다.
최종 탈보호 단계 이전에 제조될 수 있는 본 발명의 화합물의 특정한 보호된 유도체가 자체적으로는 약리학적 활성을 가질 수 없지만, 특정 경우에 경구 또는 비경구적으로 투여된 후에 신체 내에서 대사되어, 약리적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서 이같은 유도체는 전구약물로 기술될 수 있다. 또한, 특정한 본 발명의 화합물은 또다른 본 발명의 화합물의 전구약물로 작용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가적인 양상에 따라, 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 II의 산 또는 아실 할라이드와 반응시키는 단계:
Figure 112007045557287-pct00007
(식 중 R4 및 a는 상기 정의된 바와 같고, PG는 보호기이)
Figure 112007045557287-pct00008
(식 중 X는 OH 또는 할로이다);
및 탈보호시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
a가 1인 경우, 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물을 알데히드 R4CHO와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112007045557287-pct00009
별법으로, 화학식 IX의 화합물은 화학식 VI의 화합물을 화합물 R4-(CH2)a-L [식중 L은 할라이드, 메탄술포네이트 및 트리플루오로메탄술포네이트로부터 임의로 선택되는 이탈기이다]과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 화학식 IX의 화합물은 하기 화학식 XII의 화합물을 화합물 R4-(CH2)a-NH2와 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112007045557287-pct00010
상기 기술된 특정 중간체들은 신규 화합물이고, 본원의 모든 신규 중간체가 본 발명의 추가적인 양상을 이루는 것으로 이해된다.
라세미(racemic) 화합물을 정제용 HPLC 및 키랄 고정상이 있는 컬럼을 사용하여 분리할 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 개별적인 거울상이성질체들이 산출되도록 분할시킬 수 있다. 또한, 키랄 중간체 화합물들을 분할시켜, 본 발명의 키랄 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 추가적인 양상에 따라, 생체내에서 형성되는 경우 본 발명의 화합물의 1개 이상의 대사산물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 종래 기술의 화합물보다 더욱 강력하거나, 작용 기간이 더 길거나, 활성 범위가 더 넓거나, 더욱 안정적이거나, 부작용이 더 적거나, 더욱 선택적이거나, 정제형성 성질이 더욱 양호하거나, 기타 더욱 유용한 성질을 갖는다는 장점을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간이 포함되는 포유동물에서 약리학적 활성을 갖기 때문에 유용하다. 따라서, 모노아민 전달체 기능의 조절이 관련되는 장애, 더욱 특히 세로토닌 또는 노르아드레날린의 재흡수 억제가 관련되는 장애, 특히 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수의 억제가 관련되는 장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 요실금, 예컨대 진성 스트레스성 실금 (GSI), 스트레스성 요실금 (SUI) 또는 노인성 요실금; 원인불명 배뇨근 불안정, 신경계 질환 (예를 들어 파키슨 질환, 다발성 경화증, 척수 손상 및 뇌졸중)에 부차적인 배뇨근 과활동성 및 방광 유출 폐쇄 (예를 들어 전립선 비대증 (BPH), 요도 협착 또는 협착증)에 부차적인 배뇨근 과활동성이 포함되는 과민성 방광 (OAB); 야뇨증; 상기 용태들의 조합으로 인한 요실금 (예를 들어 과민성 방광과 관련된 스트레스성 실금); 및 하부 요로 증상, 예컨대 빈도 및 절박성의 치료에 유용하다. 용어 OAB는 요실금이 있는 OAB 및 요실금이 없는 OAB 모두를 포함하도록 의도된다.
상기 언급된 약리학적 활성의 관점에서, 본 발명의 화합물은 우울증, 예컨대 주요 우울증, 재발성 우울증, 단일 에피소드 우울증, 아증후군성(subsyndromal) 증후성 우울증, 암 환자에서의 우울증, 파키슨 질환 환자에서의 우울증, 심근경색후 우울증, 소아 우울증, 아동 학대에서 유발된 우울증, 불임 여성에서의 우울증, 산후 우울증, 월경전 불쾌감 및 심술 노인 증후군의 치료에 또한 유용하다.
상기 언급된 약리학적 활성의 관점에서, 본 발명의 화합물은 인지 장애 예컨대 치매, 특히 퇴행성 치매 (노인성 치매, 알츠하이머 질환, 픽(Pick) 질환, 헌팅턴 무도병, 파키슨 질환 및 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeldt- Jakob) 질환 포함) 및 혈관 치매 (다발-경색 치매), 뿐만 아니라 머리속 공간 점유형 병변, 외상, 감염 및 관련 용태 (HIV 감염 포함), 대사, 독소, 무산소증 및 비타민 결핍과 관련된 치매; 노화와 관련된 경도 인지 장애, 특히 연령-관련 기억 장애 (AAMI), 기억상실 장애 및 연령-관련 인지 저하 (ARCD); 정신증적 장애, 예컨대 정신분열병 및 조증; 불안 장애, 예컨대 범불안장애, 공포증 (예를 들어 광장공포증, 사회 공포증 및 단순 공포증), 공황 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 혼합형 불안 우울증; 인격 장애 예컨대 회피성 인격 장애 및 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD); 성기능 장애, 예컨대 조기 사정, 남성 발기기능 장애 (MED) 및 여성 성기능 장애 (FSD) (예를 들어 여성 성적 흥분 장애 (FSAD)); 월경전 증후군; 계절성 정동 장애 (SAD); 식이 장애, 예컨대 신경성 식욕부진 및 신경성 대식증; 비만; 식욕 억제; 약물 또는 남용 물질 중독으로 인한 화학적 의존상태, 예컨대 니코틴, 알콜, 코카인, 헤로인, 페노바르비탈 및 벤조디아제핀에 대한 중독; 금단 증후군, 예컨대 상기 언급된 화학적 의존상태로부터 발생할 수 있는 것들; 두부 통증, 예컨대 편두통, 군발 두통, 만성 발작성 편두통, 혈관 장애와 관련된 두통, 화학적 의존상태 또는 화학적 의존상태로 인한 금단 증후군과 관련된 두통, 및 긴장성 두통; 통증; 파키슨 질환, 예컨대 파키슨 질환에서의 치매, 신경이완제-유발 파키슨증 및 지연성 운동장애; 내분비 장애, 예컨대 고프로락틴혈증; 혈관경련, 예컨대 뇌혈관계에서의 혈관경련; 소뇌성 운동실조; 투렛 증후군; 발모증; 병적 도벽; 감정 불안정; 병적 울음; 수면 장애 (허탈발작); 및 쇼크의 치료에 또한 유용하다.
상기 용태들로부터, ADHD가 특히 흥미롭다. ADHD의 진단은 임상 평가를 기초로 한다 ([M. Dulcan, et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, Oct. 1997, 36(10 Suppl), 85S-121S; National Institutes of Health, 1998]). "ADHD의 본질적인 특징은 유사한 발육 수준의 개인에서 전형적으로 관찰되는 것보다 더욱 빈번하고 중증인 지속적인 패턴의 무관심 및(또는) 과잉행동-충동성이다" (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994)]. ADHD로 진단되기 위해서는, 환자가 7세 이전의 연령에 장애를 야기하는 ADHD의 증상들을 나타내야 하고, 증상들이 2곳 이상의 환경 (예를 들어, 학교 [또는 직장] 및 집)에서 6개월을 초과하여 진행되어야 한다. (DSM-IV 참조).
상기 언급된 약리학적 활성의 관점에서, 본 발명의 화합물은 저혈압; 위장관 장애 (운동성 및 분비에서의 변화가 수반됨) 예컨대 과민성 대장 증후군 (IBS), 장폐색 (예를 들어 수술후 장폐색 및 패혈증 동안의 장폐색), 위마비 (예를 들어 당뇨병성 위마비), 소화 궤양, 위식도 역류 질환 (GORD, 또는 그의 동의어인 GERD), 고창 및 기타 기능성 장 장애, 예컨대 소화불량 (예를 들어 비-궤양성 소화불량 (NUD)) 및 비-심장성 흉통 (NCCP); 및 섬유근육통 증후군이 포함되는 다수의 또다른 용태 또는 장애의 치료에 또한 유용하다.
세로토닌 및(또는) 노르아드레날린 재흡수 억제제인 본 발명의 화합물은 통증이 포함되는 광범위한 장애의 치료에 잠재적으로 유용하다.
생리적인 통증은 외부 환경으로부터의 잠재적인 유해 자극으로부터 위험을 경고하기 위해 디자인된 중요한 보호 메커니즘이다. 시스템은 특정 셋트의 1차 감각 뉴런을 통해 구동되고, 말초 변환 메커니즘을 통해 유해 자극에 의해 활성화된다 (개관을 위해 문헌 [Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164] 참조). 이러한 감각 섬유들은 통각수용기로 공지되어 있고, 느린 전도 속도와 함께 작은 직경의 축삭을 특징으로 한다. 통각수용기는 유해 자극의 강도, 기간 및 품질을, 그리 고 척수에 대한 이들의 국소적으로 조직화된 돌출부에 의해, 자극의 위치를 코딩한다. 통각수용기는 A-델타 섬유 (유수(myelinated)) 및 C 섬유 (무수(non-myelinated))의 2가지 유형이 있는 통각 신경 섬유 상에서 발견된다. 통각수용기 입력에 의해 생성된 활성은, 후각(後覺)에서의 복합적인 프로세싱 후, 직접적으로 또는 뇌간 중계핵을 통해, 복측기저부의 시상으로, 그리고 그 후에 피질로 전달되고, 이곳에서 통증의 지각이 생성된다.
일반적으로 통증은 급성 또는 만성으로 분류될 수 있다. 급성 통증은 갑자기 시작되고, 기간이 짧다 (일반적으로 12주 이하). 이는 특정 원인 예컨대 특정 손상과 일반적으로 관련되고, 종종 날카롭고 심하다. 이는 수술, 치과 작업, 긴장, 염좌로 인한 특정 손상 후에 발생할 수 있는 통증의 종류이다. 일반적으로 급성 통증으로는 어떠한 지속적인 심리적인 응답도 초래되지 않는다. 반면에, 만성 통증은 전형적으로 3개월을 초과하여 지속되고 현저한 심리적 및 감정적 문제에 이르는 장기 통증이다. 만성 통증의 통상적인 예는 신경병증 통증 (예를 들어 고통스러운 당뇨병성 신경병증, 포진후 신경통), 손목굴 증후군, 요통, 두통, 암 통증, 관절염 통증 및 만성 수술후 통증이다.
질환 또는 외상을 통해 실질적인 손상이 신체 조직에 발생한 경우, 통각수용기 활성화의 특징이 변경되고, 손상부 근처에서 국소적으로 및 통각수용기가 종결되는 곳에서 중심적으로, 주변부에서의 감작이 존재한다. 이러한 효과는 통증의 증가된 지각에 이른다. 급성 통증에서, 이러한 메커니즘은 복구 프로세스가 더 잘 일어나도록 할 수 있는 보호성 행동을 촉진하는데 유용할 수 있다. 정상적인 예측 은 손상이 치유되면 감도가 정상으로 회복되는 것이다. 그러나, 많은 만성 통증 상태에서, 과민성이 치유 프로세스보다 오래 가고, 종종 신경계 손상으로 인한 것이다. 종종 이러한 손상은 부적응 및 비정상적인 활성과 관련된 감각 신경 섬유에서의 이상으로 이어진다 ([Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768]).
임상적인 통증은 환자의 증상들 사이의 불쾌하고 비정상적인 감도 특징의 경우에 존재한다. 환자들은 매우 이질적인 경향이 있고, 다양한 통증 증상이 존재할 수 있다. 이같은 증상에는 하기의 것들이 포함된다: 1) 무디거나, 화끈거리거나, 또는 찌르는 할 수 있는 자발적인 통증; 2) 유해 자극에 대한 과대 통증 응답 (통각과민); 및 3) 정상적인 무해 자극에 의해 일어난 통증 (이질통 - [Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44]). 다양한 형태의 급성 및 만성 통증을 앓고 있는 환자의 증상들이 유사할 수 있지만, 기본적인 메커니즘은 상이할 수 있고, 따라서 상이한 치료 전략을 필요로 할 수 있다. 또한 따라서 통증은 통각 통증, 염증성 통증 및 신경병증 통증을 포함하여, 상이한 병태생리학에 따라 다수의 상이한 아형으로 분류될 수 있다.
통각 통증은 조직 손상에 의해 또는 손상을 야기할 가능성이 있는 강한 자극에 의해 유발된다. 통증 구심이 손상 부위에서 통각수용기에 의한 자극의 변환에 의해 활성화되고, 척수 내의 뉴런을 이들의 종결부 수준에서 활성화시킨다. 그 후, 척수로를 따라 뇌로 중계되고, 뇌에서 통증이 지각된다 ([Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44]). 통각수용기의 활성화는 2가지 유형의 구심성 신경 섬유를 활성화시킨다. 유수 A-델타 섬유는 신속하게 전송하고 날카롭고 찌르는 듯한 통증 감각을 담당하는 반면, 무수 C 섬유는 더 느린 속도로 전송하고, 무디거나 쑤시는 통증을 전달한다. 중증 내지 심한 급성 통각 통증은 중추 신경계 외상, 긴장/염좌, 화상, 심근경색증 및 급성 췌장염, 수술후 통증 (임의 유형의 수술 절차 후의 통증), 외상후 통증, 신 산통, 암 통증 및 요통으로부터의 통증의 주요 특징이다. 암 통증은 만성 통증 예컨대 종양 관련 통증 (예를 들어 골통, 두통, 안면통 또는 내장 통증) 또는 암 요법과 관련된 통증 (예를 들어 화학요법후 증후군, 만성 수술후 통증 증후군 또는 방사선조사후 증후군)일 수 있다. 또한 암 통증은 화학요법, 면역요법, 호르몬 요법 또는 방사선요법에 응답하여 발생할 수 있다. 요통은 추간판탈출 또는 허리 후관절, 천장 관절, 척추옆 근육 또는 후종인대에서의 이상으로 인한 것일 수 있다. 요통은 자연적으로 해결될 수 있지만, 일부 환자에서 12주에 걸쳐 지속되는 경우, 특히 쇠약해질 수 있는 만성 상태가 된다.
신경병증 통증은 신경계에서의 1차 병변 또는 기능장애에 의해 개시 또는 야기되는 통증으로 현재 정의된다. 신경 손상은 외상 및 질환에 의해 야기될 수 있고, 따라서 용어 '신경병증 통증'에는 다양한 병인의 많은 장애가 포함된다. 이에는 말초 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 헤르페스후 신경통, 삼차경통, 요통, 암 신경병증, HIV 신경병증, 환지통, 손목굴 증후군, 중추성 뇌졸중후 통증 및 만성 알콜중독과 관련된 통증, 갑상선기능저하증, 요독증, 다발성 경화증, 척수 손상, 파키슨 질환, 간질 및 비타민 결핍이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 신경병증 통증은 보호적인 역할이 없기 때문에 병적이다. 이는 종종 원래의 원인이 없어진 후에도 꽤 존재하고, 통상적으로 수년 동안 지속되어, 환자의 삶의 질을 현저하 게 저하시킨다 ([Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964]). 신경병증 통증의 증상은, 동일한 질환의 환자들 사이에서도 종종 이질성이기 때문에, 치료하기 어렵다 ([Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147]; [Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964]). 이들은 연속적일 수 있는 자발적인 통증, 및 발작성 또는 비정상적인 유발 통증, 예컨대 통각과민 (유해 자극에 대한 증가된 감각) 및 이질통 (정상적인 무해 자극에 대한 감각)을 포함한다.
염증성 프로세스는 조직 손상 또는 외래 물질의 존재에 응답하여 활성화되어, 종창 및 통증이 야기되는, 복합적인 일련의 생화학적 및 세포성 이벤트이다 ([Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56]). 관절염 통증은 가장 통상적인 염증성 통증이다. 류마티스성 질환은 개발 도상국에서 가장 통상적인 만성 염증성 용태들 중 하나이고, 류마티스성 관절염은 장애의 통상적인 원인이다. 류마티스성 관절염의 정확한 병인은 알려져 있지 않지만, 현재의 이론에서는 유전적 및 미생물학적 인자 모두가 중요할 수 있는 것으로 제안되고 있다 ([Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407]). 대부분 60세를 초과한 약 천육백만명의 미국인이 증후성 골관절염 (OA) 또는 퇴행성 관절 질환에 걸린 것으로 추정되었고, 이는 집단의 연령이 증가함에 따라 4천만으로 증가될 것으로 예상되어, 이를 거대한 규모의 공중 보건 문제로 만든다 ([Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686]; [McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395]). 대부분의 골관절염 환자들은 관련 통증으로 인해 의학적 조치를 필요로 한다. 관절염은 심리사회적 및 신체적 기능에 현저한 영향을 미치고, 추후의 삶에서 의 장애의 주요 원인인 것으로 알려져 있다. 강직 척추염 또한 척추 및 천장 관절의 관절염을 야기하는 류마티스 질환이다. 이는 삶 내내 발생하는 요통의 간헐적인 에피소드에서부터 척추, 말초 관절 및 기타 신체 장기를 공격하는 심한 만성 질환까지 다양하다.
또다른 유형의 염증성 통증은 염증성 장 질환 (IBD)과 관련된 통증이 포함되는 내장 통증이다. 내장 통증은 복강의 장기를 포함하는 내장과 관련된 통증이다. 이러한 장기들에는 생식기, 비장 및 소화계의 일부가 포함된다. 내장과 관련된 통증은 소화성 내장 통장 및 비-소화성 내장 통증으로 나뉠 수 있다. 통증을 야기하는 통상적으로 나타나는 위장 (GI) 장애에는 기능성 장 장애 (FBD) 및 염증성 장 질환 (IBD)이 포함된다. 이러한 GI 장애에는 FBD와 관련하여 위식도 역류, 소화불량, 과민성 대장 증후군 (IBS) 및 기능성 복통 증후군 (FAPS)이 포함되고, IBD와 관련하여 크론 질환, 회장염 및 궤양성 대장염이 포함되는, 현재 적당하게만 제어되는 광범위한 질환 상태가 포함되고, 이들은 모두 정기적으로 내장 통증을 일으킨다. 또다른 유형의 내장 통증에는 월경통, 방광염 및 췌장염, 및 골반 통증과 관련된 통증이 포함된다.
일부 유형의 통증은 다중 병인을 갖고, 따라서 1가지를 초과하는 분야로 분류될 수 있다는 것을 주지하여야 하고, 예를 들어 요통 및 암 통증은 통각 성분 및 신경병증 성분 모두를 갖는다.
또다른 유형의 통증에는 하기의 것들이 포함된다:
Figure 112007045557287-pct00011
근육통, 섬유근육통, 척추염, 혈청-음성 (비-류마티스성) 관절병증, 비-관절성 류마티스, 디스트로핀병증(dystrophinopathy), 글리코겐증, 다발성근염 및 화농성 근염이 포함되는, 근육골격 장애로부터 야기되는 통증;
Figure 112007045557287-pct00012
협심증, 심근경색증, 승모판 협착증, 심장막염, 레이노 현상, 경화부종 및 골격 근육 허혈로 인한 통증이 포함되는, 심장 및 혈관 통증;
Figure 112007045557287-pct00013
두부 통증, 예컨대 편두통 (전조가 있는 편두통 및 전조가 없는 편두통 포함), 군발 두통, 긴장형 두통, 혼합형 두통 및 혈관 장애와 관련된 두통; 및
Figure 112007045557287-pct00014
치통, 귀 통증, 구강 작열감 증후군 및 악관절 근막 동통이 포함되는, 구강 안면 통증.
특히 흥미로운 장애에는 요실금, 예컨대 혼합형 실금, GSI 및 SUI; 통증; 우울증; 불안 장애, 예컨대 강박 장애 및 외상후 스트레스 장애; 인격 장애, 예컨대 ADHD; 성기능 장애; 및 화학적 의존상태 및 화학적 의존상태로부터 초래된 금단 증후군이 포함된다.
따라서, 추가적인 양상들에 따라, 본 발명은 하기를 제공한다:
i) 인간 의학 또는 수의학에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
ii) 모노아민 전달체 기능의 조절이 관련되는 장애, 예컨대 요실금의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
iii) 모노아민 전달체 기능의 조절이 관련되는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도;
iv) 세로토닌 또는 노르아드레날린의 조절이 관련되는 장애의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
v) 세로토닌 또는 노르아드레날린의 조절이 관련되는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도;
vi) 세로토닌 및 노르아드레날린의 조절이 관련되는 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
vii) 세로토닌 및 노르아드레날린의 조절이 관련되는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도;
viii) GSI 또는 SUI와 같은 요실금의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
ix) GSI 또는 SUI와 같은 요실금의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도;
x) 모노아민 전달체 기능의 조절이 관련되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 모노아민 전달체 기능의 조절이 관련되는 장애의 치료 방법;
xi) 세로토닌 또는 노르아드레날린의 조절이 관련되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 또는 노르아드레날린의 조절이 관련되는 장애의 치료 방법;
xii) 세로토닌 및 노르아드레날린의 조절이 관련되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 세로토닌 및 노르아드레날린의 조절이 관련되는 장애의 치료 방법; 및
xiii) GSI 또는 SUI와 같은 요실금의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, GSI 또는 SUI와 같은 요실금의 치료 방법.
달리 명확하게 언급되지 않는 한, 치료에 대한 본원에서의 모든 언급에는 치유적, 완화적 및 예방적 치료가 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 병행 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 치료제들의 조합물이 투여되는 경우, 활성 성분들은 연속적으로 또는 동시에 별도의 제약 제형 또는 합쳐진 제약 제형으로 투여될 수 있다.
보조 요법에 적절한 작용제의 예로는 하기의 것들이 포함된다:
Figure 112007045557287-pct00015
오피오이드(opioid) 진통제, 예를 들어 모르핀, 헤로인, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 레보르파놀, 레발로르판, 메타돈, 메페리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 디히드로코데인, 옥시코돈, 히드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토파놀, 날부핀 도는 펜타조신;
Figure 112007045557287-pct00016
비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예를 들어 아스피린, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 술파살라진, 술린닥, 톨메틴 또는 조메피락;
Figure 112007045557287-pct00017
바르비투레이트 진정제, 예를 들어 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부타비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 테아밀랄 또는 티오펜탈;
Figure 112007045557287-pct00018
진정제 작용이 있는 벤조디아제핀, 예를 들어 클로르디아제폭시드, 클로르아제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람;
Figure 112007045557287-pct00019
진정제 작용이 있는 H1 길항제, 예를 들어 디페닐히드라민, 피릴아민, 프로메타진, 클로르페니라민 또는 클로르시클리진;
Figure 112007045557287-pct00020
진정제, 예컨대 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타쿠알론 또는 디클로랄페나존;
Figure 112007045557287-pct00021
골격근 이완제, 예를 들어 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 시클로벤자프린, 메토카르바몰 또는 오르프레나딘;
Figure 112007045557287-pct00022
NMDA 수용체 길항제, 예를 들어 덱스트로메토르판 ((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난) 또는 그의 대사산물인 덱스트로판 ((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴닌, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카르복실산, 부디핀, EN-3231 (모르피덱스(MorphiDex)®, 모르핀 및 덱스트로메토르판의 조합 제형), 토피라메이트, 네라멕산 또는 NR2B 길항제가 포함되는 페르진포텔, 예를 들어 이펜프로딜, 트락소프로딜 또는 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]-1-히드록시에틸-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논;
Figure 112007045557287-pct00023
알파-아드레날린성 약, 예를 들어 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메타토미딘, 모다피닐, 펜톨아민, 테라자신, 프라자신 또는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄-술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜) 퀴나졸린;
Figure 112007045557287-pct00024
트리시클릭 항우울제, 예를 들어 데시프라민, 이미프라민, 아미트립틸린 또는 노르트립틸린;
Figure 112007045557287-pct00025
항경련제, 예를 들어 카르바마제핀, 라모트리진, 토피라트메이트 또는 발프로에이트;
Figure 112007045557287-pct00026
타키키닌 (NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제, 예를 들어 (αR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6-13-디온 (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]-메틸]-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘 (2S,3S);
Figure 112007045557287-pct00027
무스카린성 길항제, 예를 들어, 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 트롭시움 클로라이드, 다리페나신, 솔리페나시나, 테미베린 및 이프라트로피움;
Figure 112007045557287-pct00028
COX-2 선택적 억제제, 예를 들어 셀레콕십, 로페콕십, 파레콕십, 발데콕십, 데라콕십, 에토리콕십 또는 루미라콕십;
Figure 112007045557287-pct00029
콜타르 진통제, 특히 파라세타몰;
Figure 112007045557287-pct00030
신경이완제, 예컨대 드로페리돌, 클로르프로마진, 할로페리돌, 페르페나진, 티오리다진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 플루페나진, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 퀘티아핀, 세르틴돌, 아리피프라졸, 소네피프라졸, 블로 난세린, 일로페리돈, 페로스피론, 라클로프라이드, 조테핀, 비페프루녹스, 아세나핀, 루라시돈, 아미술프라이드, 발라페리돈, 팔린도르, 에플리반세린, 오사네탄트, 리모나반트, 메클리네르탄트, 미락시온(Miraxion)® 또는 사리조탄;
Figure 112007045557287-pct00031
바닐로이드 수용체 작동제 (예를 들어 레신페라톡신) 또는 길항제 (예를 들어 캅사제핀);
Figure 112007045557287-pct00032
베타-아드레날린성 약물, 예컨대 프로프라놀롤;
Figure 112007045557287-pct00033
국소 마취제, 예컨대 멕실레틴;
Figure 112007045557287-pct00034
코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손;
Figure 112007045557287-pct00035
5-HT 수용체 작동제 또는 길항제, 특히 5-HT1B / ID 작동제, 예컨대 엘레트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄 또는 리자트립탄;
Figure 112007045557287-pct00036
5-HT2A 수용체 길항제, 예컨대 R(+)-알파-(2,3-디메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올 (MDL-100907);
Figure 112007045557287-pct00037
콜린성 (니코틴성) 진통제, 예컨대 이스프로니클라인 (TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민 (RJR-2403), (R)-5-(2-아제티디닐메톡시)-2-클로로피리딘 (ABT-594) 또는 니코틴;
Figure 112007045557287-pct00038
트라마돌(Tramadol)®;
Figure 112007045557287-pct00039
PDEV 억제제, 예컨대 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐-술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-피라지노[ 2',1':6,1]-피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (IC-351 또는 타달라필), 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-술포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트리아진-4-온 (바르데나필), 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카르복사미드, 3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠술폰아미드;
Figure 112007045557287-pct00040
알파-2-델타 리간드, 예컨대 가바펜틴, 프레갈발린, 3-메틸가바펜틴, (1α,3α,5α)(3-아미노-메틸-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)-프롤린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-(1-아미노메틸-시클로헥실메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, C-[1-(1H-테트라졸-5-일메틸)-시클로헵틸]-메틸아민, (3S,4S)-(1-아미노메틸-3,4-디메틸-시클로펜틸)-아세트산, (3S,5R)-3-아미노메틸-5-메틸-옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-노난산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸-옥탄산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸-헵탄산 및 (3R,4R,5R)- 3-아미노-4,5-디메틸-옥탄산;
Figure 112007045557287-pct00041
카나비노이드;
Figure 112007045557287-pct00042
대사성(metabotropic) 글루타메이트 아형 1 수용체 (mGluR1) 길항제;
Figure 112007045557287-pct00043
세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 세르트랄린, 세르트랄린의 대사산물인 데스메틸세르트랄린, 플루옥세틴, 노르플루옥세틴 (플루옥세틴 데스메틸 대사산물), 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람의 대사산물인 데스메틸시탈로프람, 에스시탈로프람, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민 및 트라조돈;
Figure 112007045557287-pct00044
노르아드레날린 (노르에피네프린) 재흡수 억제제, 예컨대 마프로틸린, 로페프라민, 미르타제핀, 옥사프로틸린, 페졸라민, 토목세틴, 미안세린, 부프로프리온, 부프로프리온 대사산물인 히드록시부프로프리온, 노미펜신 및 빌록사진 (비발란(Vivalan)®), 특히 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 레복세틴, 특히 (S.S)-레복세틴;
Figure 112007045557287-pct00045
이중 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제, 예컨대 벤라팍신, 벤라팍신의 대대사산물인 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민의 대사산물인 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴, 밀나시프란 및 이미프라민;
Figure 112007045557287-pct00046
유도성 산화질소 합성효소 (iNOS) 억제제, 예컨대 S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-디옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시- 1-(5-티아졸릴)-부틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카르보니트릴; 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸부탄올, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-5-클로로벤조니트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카르복사미딘, 또는 구아니디노에틸디술피드;
Figure 112007045557287-pct00047
아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질;
Figure 112007045557287-pct00048
프로스타글란딘 E2 아형 4 (EP4) 길항제, 예컨대 N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카르보닐]-4-메틸벤젠술폰아미드, 또는 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산;
Figure 112007045557287-pct00049
류코트리엔 B4 길항제, 예컨대 1-(3-비페닐-4-일메틸-4-히드록시-크로만-7-일)- 시클로펜탄카르복실산 (CP-105696), 5-[2-(2-카르복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥세닐]옥시페녹시]-발레르산 (ONO-4057) 또는 DPC-11870,
Figure 112007045557287-pct00050
5-리폭시게나제 억제제, 예컨대 질레우톤, 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-1-메틸-2-퀴놀론 (ZD-2138), 또는 2,3,5-트리메틸-6-(3-피리딜메틸),1,4-벤조퀴논 (CV-6504);
Figure 112007045557287-pct00051
나트륨 채널 차단제, 예컨대 리도카인;
Figure 112007045557287-pct00052
5-HT3 길항제, 예컨대 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 아자세트론, 돌라세트론 또는 알로세트론;
Figure 112007045557287-pct00053
에스트로겐 작동제 또는 선택적인 에스트로겐 수용체 조정제 (예를 들어, HRT 요법 또는 라소폭시펜);
Figure 112007045557287-pct00054
알파-아드레날린성 수용체 작동제, 예컨대 페닐프로파놀아민 또는 R-450;
Figure 112007045557287-pct00055
도파민 D2 수용체 작동제 (예를 들어 프레미프릭살, 파마시아 업존(Pharmacia Upjohn) 화합물 #PNU95666; 또는 로피니롤)을 포함하는 도파민 수용체 작동제 (예를 들어, 아포모르핀 (제약으로서의 그의 사용에 대한 교시는 US-A-5945117에서 확인할 수 있음));
Figure 112007045557287-pct00056
PGE1 작동제 (예를 들어, 알프로스타딜);
및 그의 제약학상 허용가능한 염 및 용매화물.
따라서 본 발명은, 추가적인 양상에서, 본 발명의 화합물을 추가적인 치료제와 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
인간용 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 인간 요법에서는 의도된 투여 경로 및 표준 제약 업무와 관련하여 선택된 적절한 제약 부형제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 투여될 것이다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 즉시 방출, 지연 방출, 변형 방출, 지속 방출, 이중 방출, 제어 방출 또는 박동성 전달 적용을 위해, 풍미제 또는 착색제를 함유할 수 있는 정제, 캡슐 (연질 젤 캡슐 포함), 소란 (ovule), 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구, 구강 또는 설하 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 화 합물은 해면체내 주사에 의해 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 급속 분산성 또는 급속 용해성 제형에 의해 투여될 수 있다.
이같은 정제는 부형제 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 2염기성 인산칼슘, 글리신, 및 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 붕해제, 예컨대 전분 글리콜산 나트륨, 크로스카르멜로스 소듐 및 특정 착물 실리케이트, 및 과립화 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아를 함유할 수 있다. 추가적으로, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 탈크가 포함될 수 있다.
또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제로는 락토스, 전분, 셀룰로스, 유당 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및(또는) 엘릭시르에 대해서, 본 발명의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염은 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료를 유화제 및(또는) 현탁화제와, 그리고 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린, 및 그의 조합물과 조합할 수 있다.
변형 방출 및 박동성 방출 제형은, 즉시 방출 제형에 대해 상술된 것들과 같은 부형제를 장치의 바디 상에 코팅되고(되거나) 장치의 바디 내에 포함된 방출 속도 변형제로 작용하는 추가적인 부형제와 함께 함유할 수 있다. 방출 속도 변형제에는 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 잔탄 검, 카르보머 (Carbomer), 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 수소화 캐스터 오일, 카르나우바 왁스, 파라핀 왁스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 및 이들의 혼합물이 포함되지만, 배타적으로 이에 한정되지는 않는다. 변형 방출 및 박동성 방출 제형은 1가지의 방출 속도 변형 부형제 또는 방출 속도 변형 부형제들의 조합물을 함유할 수 있다. 방출 속도 변형 부형제는 제형 내에, 즉 매트릭스 내에 및(또는) 제형 상에, 즉 표면 또는 코팅물 상에 존재할 수 있다.
급속 분산성 또는 용해성 제형 (FDDF)은 하기의 성분들을 함유할 수 있다: 아스파탐, 아세술팜 포타슘, 시트르산, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 디아스코르브산, 에틸 아크릴레이트, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 메틸 메타크릴레이트, 민트 풍미제, 폴리에틸렌 글리콜, 퓸드(fumed) 실리카, 이산화규소, 전분 글리콜산 나트륨, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소르비톨, 자일리톨. FDDF를 기술하기 위해 본원에서 사용된 용어인 분산 또는 용해는, 사용된 약물 물질의 용해도에 의존적인데, 즉, 약물 물질이 불용성인 경우 급속 분산 제형이 제조될 수 있고, 약물 물질이 가용성인 경우 급속 용해 제형이 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 비경구적으로, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 복막내, 경막내, 심실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 또는 피하 투여될 수 있거나, 또는 주입 기술에 의해 투여될 수 있다. 이같은 비경구 투여를 위해, 기타 물질, 예를 들어 용액이 혈액과 등장성이도록 하기에 충분한 염 또는 글루코스를 함 유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 사용되는 것이 가장 바람직하다. 필요하다면, 수용액은 적절하게 완충되어야 한다 (바람직하게는 pH 3 내지 9). 멸균 조건 하에서의 적절한 비경구 제형의 제조는 당업자에게 주지된 표준 제약 기술에 의해 쉽게 달성될 수 있다.
인간 환자에게의 경구 및 비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 일일 투약 수준은 일반적으로 10 내지 500 ㎎일 것이다 (단일 또는 분할 용량).
따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 정제 또는 캡슐은, 적절하게는 한번에 1개 또는 한번에 2개 이상의 투여에 대해 5 ㎎ 내지 250 ㎎의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 어떠한 경우에도 의사는 임의의 개별적인 환자에 대해 가장 적절할 실제 투여량을 결정할 것이고, 이는 특정 환자의 연령, 체중 및 반응도에 따라 다를 것이다. 상기 투여량은 평균적인 경우의 예시이다. 물론, 더 높거나 더 낮은 투여량 범위가 이로운 개별적인 경우가 있을 수 있고, 이는 본 발명의 범주 내이다. 또한 당업자는, 특정 용태 (PE 포함)의 경우에, 본 발명의 화합물이 "요청에 따른" 기준에 따라 (즉, 필요에 따라 또는 원하는 대로) 단일 용량으로 취해질 수 있다는 것을 이해할 것이다.
정제 제형의 예
일반적으로, 정제 제형은 약 0.01 ㎎ 내지 500 ㎎의 본 발명에 따른 화합물 (또는 그의 염)을 전형적으로 함유할 수 있고, 정제 충전 중량은 50 ㎎ 내지 1000 ㎎ 범위일 수 있다. 10 ㎎ 정제에 대한 예시적인 제형은 하기와 같다:
성분 ％w/w
유리 염기 또는 화합물의 염 10.000*
락토스 64.125
전분 21.375
크로스카르멜로스 소듐 3.000
스테아르산 마그네슘 1.500
* 이러한 양은 약물 활성에 따라 전형적으로 조정되고, 유리 염기의 중량을 기초로 한다.
본 발명의 화합물은 비강내로 또는 흡입에 의해서 또한 투여될 수 있고, 적절한 분사제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라-플루오로-에탄, 히드로플루오로알칸 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134A [상표명]) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA 227EA [상표명]), 이산화탄소 또는 기타 적절한 기체를 사용하는 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 연무기로부터의 에어로졸 스프레이 제제 또는 건조 분말 흡입기의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 투약 단위가 결정될 수 있다. 가압 용기, 펌프, 스프레이 또는 연무기는, 예를 들어 용매로서 에탄올 및 분사제의 혼합물을 사용하여, 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있고, 이는 윤활제, 예를 들어 소르비탄 트리올레에이트를 추가적으로 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지 (예를 들어, 젤라틴으로부터 제조됨)는 본 발명의 화합물 및 적절한 분말 베이스 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스(mix)를 함유하도록 제형될 수 있다.
에어로졸 또는 건조 분말 제형은 각각의 계량된 용량 또는 "퍼프(puff)"가 환자에게의 전달을 위해 1 내지 50 ㎎의 본 발명의 화합물을 함유하도록 정해지는 것이 바람직하다. 에어로졸로의 전체적인 일일 용량은 1 내지 50 ㎎ 범위일 것이 고, 이는 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 더욱 일반적으로는 하루에 걸쳐 분할 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 분무기를 통한 전달용으로 또한 제형될 수 있다. 분무기 장치용 제형은 하기의 성분들을 가용화제, 유화제 또는 현탁화제로 함유할 수 있다: 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 염화나트륨, 플루오로카본, 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 소르비탄 트리올레에이트, 올레산.
별법으로, 본 발명의 화합물은 좌약 또는 질 좌약의 형태로 투여될 수 있거나, 또는 국소적으로 젤, 히드로젤, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포 분말의 형태로 적용될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 피부 패치(patch)를 사용함으로써, 피부적으로 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 또한 안(眼), 폐 또는 직장 경로에 의해 투여될 수 있다.
눈 용도를 위해, 화합물은 임의로 보존제, 예컨대 벤질알코늄 클로라이드와 함께, 등장성의 pH 조정된 멸균 염수 중의 미분화 현탁액으로서, 또는 바람직하게는, 등장성의 pH 조정된 멸균 염수 내의 용액으로서 제형될 수 있다. 별법으로, 광유와 같은 연고로 제형될 수 있다.
피부에의 국소적인 적용을 위해, 본 발명의 화합물은 하기의 것들 중 1가지 이상의 혼합물 내에 예를 들어 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적절한 연고로서 제형될 수 있다: 미네랄 오일, 유동 광유, 백색 광유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물. 별법으로, 이들은 하 기의 것들 중 1가지 이상의 혼합물 내에 예를 들어 현탁 또는 용해된 적절한 로션 또는 크림으로 제형될 수 있다: 미네랄 오일, 소르비탄 모로스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 유동 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르, 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물.
본 발명의 화합물은 시클로덱스트린과 조합되어 사용될 수도 있다. 시클로덱스트린은 약물 분자와 내포 또는 비-내포 복합체를 형성하는 것으로 공지되어 있다. 약물-시클로덱스트린 복합체의 형성은 약물 분자의 용해도, 용해 속도, 생체이용률 및(또는) 안정성 성질을 변형시킬 수 있다. 일반적으로 약물-시클로덱스트린 복합체는 대분의 제형 및 투여 경로에 유용하다. 약물과 직접적으로 복합체를 형성하는 것에 대해 별법으로, 시클로덱스트린은 보조 첨가제로서, 예를 들어, 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용될 수 있다. 알파-, 베타- 및 감마-시클로덱스트린이 가장 통상적으로 사용되고, 적절한 예는 WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 및 WO-A-98/55148에 기술되어 있다.
인간 환자에게의 경구 및 비경구 투여를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약학상 허용가능한 염의 1일 투여량 수준은 0.01 내지 30 ㎎/㎏ (단일 또는 분할 용량)일 것이고, 바람직하게는 0.01 내지 5 ㎎/㎏의 범위일 것이다. 따라서, 정제는 적절하게 단일 또는 한번에 2개 이상의 투여를 위해 1 ㎎ 내지 0.4 g의 화합물을 함유할 것이다. 어떠한 경우에도 의사는 임의의 개별적인 환자에 대해 가장 적절할 실제 투여량을 결정할 것이고, 이는 특정 환자의 연령, 체중 및 응답에 따라 다를 것이다. 물론, 상기 투여량은 평균적인 경우의 단지 예시일 뿐이고, 더 높거 나 더 낮은 투여량 범위가 이로운 개별적인 경우가 있을 수 있고, 이는 본 발명의 범주 내이다.
경구 투여가 바람직하다.
수의학적 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 일반적인 수의학 업무에 따라 적절하게 허용가능한 제형으로서 투여되고, 수의사는 특정 동물에 가장 적합할 투약 요법 및 투여 경로를 결정할 것이다.
따라서, 추가적인 양상에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 제약학상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 함유하는 제약 제형을 제공한다.
상기 언급된 조합물은 또한, 편리하게 제약 제형의 형태로 사용하기 위하여 제시될 수 있고, 따라서 상기 정의된 바와 같은 조합물을 제약학상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 제형은 본 발명의 추가적인 양상을 이룬다. 이같은 조합물의 개별적인 성분들은 연속적으로 또는 동시에 별도의 또는 합쳐진 제약 제형으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물이 제2의 치료제와 조합되어 사용되는 경우, 각각의 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용될 때와 다를 수 있다. 적합한 용량은 당업자가 용이하게 인식할 것이다
본 발명이 하기의 비-제한적인 실시예들에 의해 설명되고, 이때 하기의 약자 및 정의가 사용될 수 있다:
APCI 대기압 화학적 이온화
아르바셀(Arbacel)® 필터 작용제
br 브로드(broad)
BOC tert-부톡시카르보닐
CDI 카르보닐디이미다졸
δ 화학적 이동
d 이중선
Δ 열
DCCI 디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
ES+ 전기분무 이온화 양성 스캔
ES- 전기분무 이온화 음성 스캔
h 시간
HOAT 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
m/z 질량 스펙트럼 피크
min 분
MS 질량 스펙트럼
NMM N-메틸 모르폴린
NMR 핵 자기 공명
q 사중선
s 단일선
t 삼중선
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄
테트라플루오로보레이트
Tf 트리플루오로메탄술포닐
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TS+ 열분무 이온화 양성 스캔
WSCDI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드
히드로클로라이드
하기의 제조예 및 실시예는 본 발명을 설명하지만, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하지는 않는다. 모든 온도는 ℃이다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 머크 (Merck) 실리카겔 60 (9385)을 사용하여 수행하였다. 고체 상 추출 (SPE) 크로마토그래피는 베리안 메가 본드 일루트 (Varian Mega Bond Elut)(Si) 카트리지 (아나켐(Anachem))를 사용하여 15 mmHg 진공 하에 수행하였다. 박층 크로마토그래피 (TLC)는 머크 실리카겔 60 플레이트 (5729) 상에서 수행하였다. 융점은 갈렌캠프 (Gallenkamp) MPD350 기구를 사용하여 측정하였고, 보정하지 않았다. NMR은 베리안-유니티 이노바 (Varian-Unity Inova) 400MHz nmr 분광계 또는 베리안 머큐리 (Varian Mercury) 400MHz nmr 분광계를 사용하여 수행하였다. 질량 분광법은 피니간 네비게이터 (Finnigan Navigator) 단일 4중극장 전기분무 질량 분광계 또는 피니간 aQa APCI 질량 분광계를 사용하여 수행하였다.
편리하게, 본 발명의 화합물은 반응 마무리 후 유리 염기의 형태로 단리하지만, 통상적인 수단을 사용하여 본 발명의 화합물의 제약학상 허용가능한 산 부가염을 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물 (예를 들어 수화물)은 상기 언급된 공정 단계들 중 하나의 반응 마무리 절차 동안 형성될 수 있다.
화합물이 앞선 실시예에 대해 기술된 방식으로 제조되는 경우, 반응 시간, 시약의 당량의 수 및 반응 온도가 각각의 특정한 반응에 대해 변형될 수 있다는 것과, 그렇지만 상이한 반응마무리 또는 정제 조건을 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
제조예 1
tert -부틸 (3S)-3-( 시클로펜틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00057
시클로펜타논 (12.7 ㎖, 143 mmol)을 메탄올:톨루엔 3:1 (600 ㎖:200 ㎖) 혼합물 내의 tert-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (26.6 g, 143 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 질소하에 교반하였다. 그 후, 혼합물을 50 ㎖로 증발시키고, 메탄올:톨루엔 3:1 (600 ㎖:200 ㎖)과 3회 공비시키고, 진공에서 농축시켰다. 반응 혼합물을 메탄올 (250 ㎖)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, 소듐 보로히드라이드 (7.5 g, 200.2 mmol)를 분할방식으로 첨가하였다. 반응 완료 후, 물 (50 ㎖)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 추가의 물 (150 ㎖)로 희석하고, 디클로로메탄 (250 ㎖)으로 3회 추출하였다. 유기상을 합쳐 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 검(gum)으로서의 표제 화합물 36.1 g (99.4％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00058
제조예 2
tert -부틸 (3S)-3-[시클로펜틸(2,3- 디클로로벤조일 )아미노] 피롤리딘 -1-카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00059
트리에틸아민 (24 ㎖, 170 mmol)을 질소하에, 디클로로메탄 (350 ㎖) 중의 제조예 1의 아민 (36.1 g, 142 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 디클로로메탄 내의 2,3-디클로로-벤조일 클로라이드 (29.8 g, 142 mmol)를 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 물 (200 ㎖)을 첨가하고, 유기상을 수집하였다. 수성층을 디클로로메탄 (250 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 합쳐 2 M 수성 수산화나트륨 및 10％ 시트르산 용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트:시클로헥산 (부피비로 1:6 → 1:4 → 1:2 → 1:1)으로 용출하면서, 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 50 g (82.4％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00060
제조예 3
tert -부틸 (3S)-3-[시클로펜틸(2,3- 디클로로 -4- 플루오로 -벤조일)아미노] 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00061
옥살릴 클로라이드 (2.13 ㎖, 24.4 mmol)를 건조 디클로로메탄 (41 ㎖) 내의 2,3-디클로로-4-플루오로 벤조산 (4.25 g, 20.33 mmol) (EP0600317, 실시예 15 참조)의 현탁액에, 실온에서 질소하에 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (80 ㎕, 1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서의 증발로 제거하여, 황색 고체를 생성시키고, 이를 디클로로메탄 (20 ㎖)에 용해시켜, 디클로로메탄 (36 ㎖) 내의 트리에틸아민 (4.72 ㎖, 33.9 mmol) 및 제조예 1의 아민 (4.31 g, 16.95 mmol) 용액에 질소하에 적가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (100 ㎖) 및 1 M 수성 탄산칼륨 (90 ㎖)으로 희석하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서의 증발로 제거하였다. 잔류물을 최소량의 디클로로메탄에 용해시키고, 펜탄 → 에틸 아세테이트:펜탄 (20:80, 부피비)으로 변화되는 용매 구배로 용출되는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 백색 포말체로서의 표제 화합물 6.6 (73％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00062
제조예 4
tert -부틸 (3S)-3-( 시클로헥실아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00063
tert-부틸 (3S)-3-(시클로헥실아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 및 시클로헥사논을 사용하여, 제조예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 목적 생성물 5.9 g (82％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00064
제조예 5
tert -부틸 (3S)-3-[시클로헥실(2,3- 디클로로 - 벤조일 )아미노] 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00065
tert-부틸-(3S)-3-[시클로헥실(2,3-디클로로벤조일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조예 4의 아민 및 2,3-디클로로벤조일 클로라이드를 사용하여, 제조예 2에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 목적 생성물 5.14 g (83％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00066
제조예 6
tert -부틸 (3S)-3-[시클로헥실(2- 클로로 -3- 플루오로벤조일 )아미노] 피롤리딘 -1- 카르 복실레이트
Figure 112007045557287-pct00067
tert-부틸(3S)-3-[시클로헥실(2-클로로-3-플루오로벤조일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조예 4의 아민 및 2-클로로-3-플루오로 벤조산을 사용하여, 제조예 3에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 목적 생성물 158 ㎎ (29％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00068
제조예 7
tert -부틸 (3S)-3-[시클로헥실(3- 플루오로 -2- 메틸벤조일 )아미노] 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00069
tert-부틸(3S)-3-[시클로헥실(3-플루오로-2-메틸벤조일)아미노]피롤리딘-1- 카르복실레이트를 제조예 4의 아민 및 3-플루오로-2-메틸 벤조산을 사용하여, 제조예 3에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 목적 생성물 63 ㎎ (12％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00070
제조예 8
tert -부틸 (3S)-3-( 시클로부틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00071
tert-부틸 (3S)-3-(시클로부틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 및 시클로부타논 (15 당량: 10 당량을 먼저 첨가하고, 5 당량은 물의 2차 공비 제거 전에 첨가함)을 사용하여, 조 생성물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제한 것을 제외하고는 제조예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 표제 화합물 542 ㎎ (28％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00072
제조예 9
tert -부틸 (3S)-3-[시클로부틸(2,3- 디클로로 - 벤조일 )아미노] 피롤리딘 -1-카르복실레 이트
Figure 112007045557287-pct00073
tert-부틸-(3S)-3-[시클로부틸(2,3-디클로로벤조일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조예 8의 아민 및 2,3-디클로로벤조일 클로라이드를 사용하여, 제조예 2에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 목적 생성물 370 ㎎ (79％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00074
제조예 10
tert -부틸 (3S)-3-{[(2,4- 디니트로페닐 ) 술포닐 ]아미노} 피롤리딘 -1-카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00075
tert-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 27 mmol)를 디클로로메탄 (150 ㎖) 내의 2,6-루티딘 (6.2 ㎖, 54 mmol)의 용액에 질소하에 첨가하 였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (100 ㎖) 내의 2,4-디니트로벤젠술포닐 클로라이드 (7.15 g, 27 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 0℃에서 천천히 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 질소하에 교반하였다. 물 (100 ㎖)을 첨가한 후, 수성층이 pH 2에 도달할 때까지 2 N 수성 염화수소를 첨가하였다. 그 후, 층들을 분리하고, 수성층을 추가의 디클로로메탄 (100 ㎖)으로 추출하였다. 유기상들을 합치고, 물 (100 ㎖)로 2회 세정하여, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 검으로서의 표제 화합물 10 g (89％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00076
제조예 11
tert -부틸 (3S)-3-( 시클로부틸메틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00077
테트라히드로푸란 (40 ㎖) 중의 제조예 10으로부터의 화합물 (0.8 g, 1.92 mmol)의 용액에, 시클로부탄 메탄올 (0.2 ㎖, 2.11 mmol)에 이어서 트리페닐포스핀 (465 ㎎, 2.3 mmol)을 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 온도를 3℃ 미만으로 유지시키면서 테트라히드로푸란 (15 ㎖) 내의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.45 ㎖, 2.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.53 ㎖, 3.84 mmol) 및 메르캅토 아세트산 (0.16 ㎖, 2.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 이를 2 N 수성 염화수소로 세정하였다. 수성층을 2 M 수산화나트륨으로 pH 11로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 3회 역-추출하였다. 그 후, 유기상들을 진공에서 농축시켜 표제 화합물 (151 ㎎, 31％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00078
별법
보란 테트라히드로푸란 착물 (테트라히드로푸란 내 1 M, 100 ㎖, 100 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 내의 제조예 27로부터의 화합물 (9 g, 33.54 mmol)의 용액에 질소하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올로 켄칭(quenching)하여 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올과 공비시킨 후, 메탄올 (200 ㎖)에 재용해시키고, 환류 하에 18 시간 동안 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (95:5:0.5, 부피 비)로 용출되는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 검으로서의 표제 화합물 (7.67 g, 90％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00079
제조예 12
tert -부틸 (3S)-3-[시클로부틸메틸(2,3- 디클로로 - 벤조일 )아미노] 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00080
tert-부틸(3S)-3-[시클로부틸메틸(2,3-디클로로벤조일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조예 11의 아민 및 2,3-디클로로벤조일 클로라이드를 사용하여, 제조예 2에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 목적 생성물 94 ㎎ (37％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00081
제조예 13
tert -부틸(3S)-3-( 시클로프로필메틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00082
tert-부틸 (3S)-3-(시클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 및 시클로프로판 카르복스알데 히드를 사용하여, 조 생성물을 디클로로메탄 → 디클로로메탄:메탄올:0.88 암모니아 (90:10:1, 부피 비)로 변화되는 용매 구배로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제한 것을 제외하고는 제조예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 표제 화합물 5.2 g (81％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00083
제조예 14
tert -부틸 (3S)-3-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00084
tert-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트를 에탄올 내의 테트라히드로-4H-피란-4-온 및 10％ Pd/C (300 ㎎)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 약 415 kPa (약 60 psi)의 수소 기체 하에 18시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 아르보셀(Arbocel)®로 여과하고, 에틸 아세테이트로 완전히 세정하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 조 생성물을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적 생성물 6.7 g (61％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00085
제조예 15
tert -부틸 (3S)-3-[(2,3- 디클로로벤조일 )( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)아미노] 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00086
tert-부틸 (3S)-3-[(2,3-디클로로벤조일)(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노] 피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조예 14의 아민 및 2,3-디클로로벤조일 클로라이드로부터, 제조예 2에 기술된 것과 유사한 방법 (N-메틸 모르폴린을 염기로 사용)으로 제조하여, 목적 생성물 200 ㎎ (31 ％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00087
제조예 16
tert -부틸 (3S)-3-[(2- 클로로벤조일 )( 시클로펜틸 )아미노] 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00088
tert-부틸-(3S)-3-[(2-클로로벤조일)(시클로펜틸)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조예 1의 아민 및 2-클로로벤조일 클로라이드를 사용하여, 제조예 2에 기술된 것과 유사한 방법 (톨루엔을 용매로, N-메틸 모르폴린을 염기로 사용하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열함)으로 제조하여, 목적 생성물 1.16 g (75％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00089
제조예 17
tert -부틸 (3S)-3-[(2- 클로로벤조일 )( 시클로헥실 )아미노] 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00090
tert-부틸-(3S)-3-[(2-클로로벤조일)(시클로헥실)아미노]피롤리딘-1-카르복 실레이트를 제조예 4의 아민 및 2-클로로벤조일 클로라이드를 사용하여, 제조예 2에 기술된 것과 유사한 방법 (톨루엔을 용매로, N-메틸 모르폴린을 염기로 사용하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열함)으로 제조하여, 목적 생성물 1.09 g (72％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00091
제조예 18
tert -부틸 (3S)-3-( 시클로헵틸아미노 ) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00092
tert-부틸 (3S)-3-(시클로헵틸아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 tert-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 및 시클로헵타논을 사용하여 제조예 14에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 목적 생성물 4.54 g (100％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00093
제조예 19
tert -부틸 (3S)-3-[(2- 클로로벤조일 )( 시클로헵틸 )아미노] 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00094
tert-부틸-(3S)-3-[(2-클로로벤조일)(시클로헵틸)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조예 18의 아민 및 2-클로로벤조일 클로라이드를 사용하여, 제조예 2에 기술된 것과 유사한 방법 (톨루엔을 용매로, N-메틸 모르폴린을 염기로 사용하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열함)으로 제조하여, 목적 생성물 1.27 g (90％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00095
제조예 20
tert -부틸 (3S)-3-{시클로헵틸[2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노} 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00096
tert-부틸-(3S)-3-{시클로헵틸[2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조예 18의 아민 및 2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 사용하여, 제조예 2에 기술된 것과 유사한 방법 (톨루엔을 용매로, N-메틸 모르폴린을 염기로 사용하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열함)으로 제조하여, 목적 생성물 910 ㎎ (57％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00097
제조예 21
tert -부틸 (3S)-3-{시클로헥실[2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노} 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00098
tert-부틸-(3S)-3-{시클로헥실[2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조예 4의 아민 및 2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 사용하여, 제조예 2에 기술된 것과 유사한 방법 (톨루엔을 용매로, N-메틸 모르폴린을 염기로 사용하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열함)으로 제조하여, 목적 생성물 860 ㎎ (52％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00099
제조예 22
tert -부틸 (3S)-3-{시클로펜틸[2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ]아미노} 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00100
tert-부틸-(3S)-3-{시클로펜틸[2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조예 1의 아민 및 2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드를 사용하여, 제조예 2에 기술된 것과 유사한 방법 (톨루엔을 용매로, N-메틸 모르폴린을 염기로 사용하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열함)으로 제조하여 목적 생성물 910 ㎎ (54％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00101
제조예 23
tert -부틸 (3S)-3-{[(1- 메틸시클로프로필 )카르보닐]아미노} 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00102
1-메틸 시클로프로판 카르복실산 (2.96 g, 29.54 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (135 ㎖) 내의 tert-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 26.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후, 트리에틸아민 (9.4 ㎖, 67.13 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥시드 (에틸 아세테이트 내 50％, 17.4 ㎖, 29.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 ㎖)에 희석하고, 20％ 탄산칼륨 수용액 (80 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 층을 분리시켰다. 유기상을 20％ 탄산칼륨 용액 (50 ㎖), 염수 (80 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜 진공에서 농축시키고, 디에틸 에테르와 공비시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (6.815 g, 95％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00103
제조예 24
tert -부틸 (3S)-3-{[(1- 메틸시클로프로필 ) 메틸 ]아미노} 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00104
보란 (테트라히드로푸란 내 1 M, 75 ㎖, 75 mmol)을 테트라히드로푸란 (75 ㎖) 중의 제조예 23의 화합물 (6.815 g, 25.39 mmol)의 용액에 질소하에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열한 후, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 메탄올을 조심스럽게 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (120 ㎖)에 용해시키고, 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 수성 염화암모늄을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 1 N 수성 NaOH 사이에 분배시켜, 수성상을 에틸 아세테이트로 1회 추출하고, 수집(pooling)된 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트:펜탄 (20:80 → 30:70)으로 용출되는 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (3.85 g, 60％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00105
제조예 25
tert -부틸 (3S)-3-{(2,3- 디클로로벤조일 )[(1- 메틸시클로프로필 ) 메틸 ]아미노} 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00106
tert-부틸(3S)-3-{(2,3-디클로로벤조일)[(1-메틸시클로프로필)메틸]아미노} 피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조예 24의 아민 및 2,3-디클로로벤조일 클로라이드를 사용하여 제조예 2에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 목적 생성물 (448 ㎎, 85％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00107
제조예 26
tert -부틸 (3S)-3-{(3- 클로로 -2- 메틸벤조일 )[(1- 메틸시클로프로필 ) 메틸 ]아미노} 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00108
tert-부틸 (3S)-3-{(3-클로로-2-메틸벤조일)[(1-메틸시클로프로필)메틸]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조예 24의 아민 및 3-클로로-2-메틸 벤조산을 사용하여 제조예 3에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 목적 생성물 (300 ㎎, 60％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00109
제조예 27
tert -부틸 (3S)-3-[( 시클로부틸카르보닐 )아미노] 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00110
시클로부탄카르보닐클로라이드 (9 g, 76 mmol)를 디클로로메탄 (385 ㎖) 중의 트리에틸아민 (12.5 ㎖, 89.7 mmol) 및 tert-부틸 (3S)-3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (12.87 g, 69 mmol)의 용액에 질소하에 실온에서 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜, 담갈색 유리로서의 표제 생성물 (17.4 g, 94％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00111
제조예 28
tert -부틸 (3S)-3-{( 시클로부틸메틸 )[2-(트리플루오로메틸) 벤조일 ]아미노} 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
Figure 112007045557287-pct00112
톨루엔 (10 ㎖) 내의 tert-부틸 (3S)-3-[(시클로부틸메틸)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.80 g, 3.15 mmol)를, 2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (0.55 ㎖, 3.78 mmol) 및 트리에틸아민 (0.88 ㎖, 6.3 mmol)으로 처리하였다. 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 펜탄:에틸 아세테이트 (4:1, 부피 비) → 펜탄:에틸 아세테이트 (1:1, 부피 비)로 변화되는 구배를 사용하여 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서의 표제 화합물 (1.40 g, 조 생성물)을 얻었고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
Figure 112007045557287-pct00113
실시예 1
2,3- 디클로로 -N- 시클로펜틸 -N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 벤즈아미드 헤미 - 에디실레이트
Figure 112007045557287-pct00114
제조예 2의 Boc 보호 생성물 (46 g, 107 mmol)을 질소하에 디클로로메탄 (85 ㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃에서 트리플루오로아세트산 (85 ㎖, 1 mol)을 적가하여 처리하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 감압하에 증발시켜, 톨루엔으로 2회 공비시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (400 ㎖)에 용해시키고, 1 M 수성 수산화나트륨 (200 ㎖)으로 세정하였다. 유기상을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10×)로 공비시킨 후, 진공에서 건조시켜, 검으로서의 표제 화합물의 유리 염기 34 g (97％)을 얻었다. 이소프로판올 (400 ㎖) 중의 이러한 생성물의 일부 (24 g, 70 mmol)를, 이소프로판올 (70 ㎖) 중의 에탄-디술폰산 수화물 (6.65 g, 35 mmol)의 용액으로 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 공비시켜, 베이지색 포말체를 얻었고, 이를 이소프로판올/디이소프로필 에테르로부터 결정화시켜, 회백색 고체 (23.3 g)를 얻었다. 고체를 이소프로판올/메탄올 (700 ㎖의 이소프로판올 및 용해도를 달성하는데 요구되는 최소량의 메탄올)로부터 재결정화시키고, 고진공하에 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (13.94 g)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00115
Figure 112007045557287-pct00116
는 C, 47.34; H, 5.61; N, 6.49％를 필요로 한다.
실시예 2
2,3- 디클로로 -N- 시클로펜틸 -4- 플루오로 -N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112007045557287-pct00117
염화수소 (1,4-디옥산 내의 4 M, 37 ㎖, 148 mmol)를 디클로로메탄 (40 ㎖) 중의 제조예 3으로부터의 생성물 (6.65 g, 14.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에서 증발 제거하여, 고체를 얻었고, 이를 에테르와 함께 연화(trituration)하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (5.5 g)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00118
실시예 3
3- 클로로 -N- 시클로펜틸 -2- 메틸 -N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112007045557287-pct00119
tert-부틸(3S)-3-[시클로펜틸(3-클로로-2-메틸벤조일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조예 1의 아민 및 3-클로로-2-메틸 벤조산을 사용하여, 제조예 3에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 목적 생성물 606 ㎎ (조 생성물)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00120
3-클로로-N-시클로펜틸-2-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드 히드로클로라이드를 상기 화합물로부터 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 고체로서의 표제 화합물 199 ㎎ (47％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00121
Figure 112007045557287-pct00122
C17H23ClN2O.HCl.0.4H2O에 대한 계산치: C, 58.26; H, 7.13; N, 7.99％.
실시예 4
N- 시클로펜틸 -3- 플루오로 -2- 메틸 -N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112007045557287-pct00123
tert-부틸(3S)-3-[(3-플루오로-2-메틸벤조일)(시클로펜틸)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조예 1의 아민 및 3-플루오로-2-메틸 벤조산을 사용하여, 제조예 3에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 목적 생성물 639 ㎎ (조 생성물)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00124
N-시클로펜틸-3-플루오로-2-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드 히드로클로라이드를 상기 화합물로부터 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 고체로서의 표제 화합물 182 ㎎ (46％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00125
실시예 5
2- 클로로 -N- 시클로펜틸 -3- 플루오로 -N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112007045557287-pct00126
tert-부틸(3S)-3-[(2-클로로-3-플루오로벤조일)(시클로펜틸)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조예 1의 아민 및 2-클로로-3-플루오로 벤조산을 사용하여, 제조예 3에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여 목적 생성물을 얻었다.
2-클로로-N-시클로펜틸-3-플루오로-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드 히드로클로라이드를 상기 화합물로부터 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 고체로서의 표제 화합물 62 ㎎ (15％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00127
실시예 6
2,3- 디클로로 -N- 시클로헥실 -N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112007045557287-pct00128
2,3-디클로로-N-시클로헥실-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드 히드로클로라이드를 제조예 5의 화합물로부터 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 고체로서의 표제 화합물 3.95 g (89％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00129
실시예 7
2- 클로로 -N- 시클로헥실 -3- 플루오로 -N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112007045557287-pct00130
2-클로로-N-시클로헥실-3-플루오로-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드 히드로클로라이드를 제조예 6의 화합물로부터 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 고체로서의 표제 화합물 118 ㎎ (88％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00131
실시예 8
N- 시클로헥실 -3- 플루오로 -2-메틸-N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112007045557287-pct00132
N-시클로헥실-3-플루오로-2-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드 히드로클로라이드를 제조예 7의 화합물로부터 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 고체로서의 표제 화합물 45 ㎎ (85％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00133
실시예 9
2,3- 디클로로 -N- 시클로부틸 -N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112007045557287-pct00134
2,3-디클로로-N-시클로부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드 히드로클로라이드를 제조예 9의 화합물로부터 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 고체로서의 표제 화합물 311 ㎎ (99％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00135
실시예 10
N- 시클로부틸메틸 -2,3- 디클로로 -N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112007045557287-pct00136
N-시클로부틸메틸-2,3-디클로로-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드 히드로클로라이드를 제조예 12의 화합물로부터 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 검으로서의 표제 화합물 55 ㎎ (68％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00137
실시예 11
2,3- 디클로로 -N-( 시클로프로필메틸 )-N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112007045557287-pct00138
tert-부틸(3S)-3-[시클로프로필메틸(2,3-디클로로벤조일)아미노]피롤리딘-1-카르복실레이트를 제조예 13의 아민 및 2,3-디클로로벤조일 클로라이드를 사용하여 제조예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여 목적 생성물 (조 생성물)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00139
2,3-디클로로-N-(시클로프로필메틸)-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드 히드로클로라이드를 상기 화합물로부터 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법, 크로마토그래피에 의한 정제, 및 염화수소 염의 형성으로 제조하여, 검으로서의 표제 화합물 393 ㎎ (77％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00140
실시예 12
2,3- 디클로로 -N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일]-N- 테트라히드로 -2H-피란-4- 일벤즈아미드
Figure 112007045557287-pct00141
2,3-디클로로-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-피란-4-일벤즈아미드를 제조예 15의 화합물로부터 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법 (메틸렌 클로라이드:메탄올:수성 암모니아 (100:0:0, 부피 비) → 메틸렌 클로라이드:메탄올:수성 암모니아 (100:10:1, 부피 비)로 변화되는 구배를 사용하는 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 유리 염기가 수득됨)으로 제조하여, 검으로서의 표제 화합물 120 ㎎ (77％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00142
실시예 13
2- 클로로 -N- 시클로펜틸 -N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 벤즈아미드
Figure 112007045557287-pct00143
2-클로로-N-시클로펜틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드를 제조예 16의 화합물로부터 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 표제 화합물 640 ㎎ (74％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00144
실시예 14
2- 클로로 -N- 시클로헥실 -N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 벤즈아미드
Figure 112007045557287-pct00145
2-클로로-N-시클로헥실-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드를 제조예 17의 화합물로부터 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 표제 화합물 685 ㎎ (83％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00146
실시예 15
2- 클로로 -N- 시클로헵틸 -N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 벤즈아미드
Figure 112007045557287-pct00147
2-클로로-N-시클로헵틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드를 제조예 19의 화합물로부터 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 표제 화합물 785 ㎎ (81％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00148
실시예 16
N- 시클로헵틸 -N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일]-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
Figure 112007045557287-pct00149
N-시클로헵틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 제조예 20의 화합물로부터 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 표제 화합물 502 ㎎ (72％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00150
실시예 17
N- 시클로헥실 -N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일]-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
Figure 112007045557287-pct00151
N-시클로헥실-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 제조예 21의 화합물로부터 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 표제 화합물 460 ㎎ (69％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00152
실시예 18
N- 시클로펜틸 -N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일]-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드
Figure 112007045557287-pct00153
N-시클로펜틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드를 제 조예 22의 화합물로부터 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 표제 화합물 690 ㎎ (99％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00154
실시예 19
2,3- 디클로로 -N-[(1- 메틸시클로프로필 ) 메틸 ]-N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112007045557287-pct00155
2,3-디클로로-N-[(1-메틸시클로프로필)메틸]-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드 히드로클로라이드를 제조예 25의 화합물로부터 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여 고체로서의 표제 화합물 (269 ㎎, 100％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00156
실시예 20
3- 클로로 -2- 메틸 -N-[(1- 메틸시클로프로필 ) 메틸 ]-N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일] 벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112007045557287-pct00157
3-클로로-2-메틸-N-[(1-메틸시클로프로필)메틸]-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드 히드로클로라이드를 제조예 26의 화합물로부터 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방법으로 제조하여, 고체로서의 표제 화합물 (310 ㎎, 90％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00158
실시예 21
N-( 시클로부틸메틸 )-N-[(3S)- 피롤리딘 -3-일]-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 히드로클로라이드
Figure 112007045557287-pct00159
제조예 28로부터의 tert-부틸 (3S)-3-{(시클로부틸메틸)[2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.40 g, 3.3 mmol)를 디옥산 중의 4N 염화수소에 용해시켰다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 용액을 에테르로 세정하였다. 수성 NaOH를 첨 가하여 수성상을 염기화시키고, 에테르로 추출하였다. 이러한 에테르 상을 황산마그네슘 상에서 건조시켜, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여, 검을 얻었고, 이를 에테르 중의 2 N 염화수소로 처리하여, 백색 포말체로서의 표제 화합물 0.99 g (86％)을 얻었다.
Figure 112007045557287-pct00160
실시예 22
실시예 1 내지 21의 화합물들의 NRI Ki 및 SRI Ki를 하기와 같이 결정하였다. 선택적인 결과가 하기 표 1에 기재된다. 실시예의 화합물 모두 100 nM 미만의 NRI Ki 및 SRI Ki를 나타냈다.
생물학적 활성
화합물들을 섬광 근접 측정법 (SPA: scintillation proximity assay) 기술을 사용하여, 인간 세로토닌 및 노르아드레날린 전달체 (각각 SERT 및 NET)에서 선택적인 방사선리간드의 결합을 억제하는 능력에 의한 생물학적 활성에 대해 테스트했다. SPA 결합은 방사선리간드 3H-시탈로프람 및 3H-니속세틴을 사용하여 SERT 또는 NET (hSERT, hNET)를 코딩하는 인간 cDNA를 발현하는 세포주로부터 제조된 세포막 제제를 사용하여 수행하였다.
i) 세포 배양 방법
표준 세포 배양 기술을 이용하여, 각각의 전달체를 발현하는 인간 배아 신장 세포 (HEK-293)를 5％ CO2가 존재하는 37℃ 습식 대기에서, 225 ㎠ 플라스크 내의 성장 배지 50 ㎖ (조성에 대해서는 "배지 및 완충액" 참조) 중에서 연속 배양으로서 유지시켰다. 세포를 90％ 포화 단층 (confluent monolayer)으로부터 1:3-1:4의 비율로 계대시켰다.
세포 수확을 위해, 성장 배지를 단층으로부터 제거하고, 분리의 징후가 나타날 때까지 세포를 세포 해리 용액 (시그마)와 함께 인큐베이션하였다. 이어서 세포를 플라스크의 바닥으로부터 떨어뜨리고, 원심분리로 펠렛화하여, 추후 사용할 때까지 보관하였다 (-80℃에서 동결).
ii ) 세포막 제조
세포 펠렛을 얼음 상에서 해동시키고, 세포 펠렛을 분산시키기 위해 볼텍스 혼합기를 사용하여, 팩킹된 세포 부피 1 ㎖ 당 3 ㎖의 막 제조 완충액 (조성에 대해서는 "배지 및 완충액" 참조)에 재현탁시켰다. 얼음 상에서 10 분 동안 인큐베이션한 후, 현탁액을 소형 균질화기를 사용하여 각각 10초 간격으로 4회 균질화시켰다. 그 후, 균질화물을 1075×g에서 20 분 동안 4℃에서 원심분리하였다.
그 후, 상청액을 수집하여 보존하였다. 이어서 최초의 세포 & 핵 펠렛 (P1)을 상기 언급된 조건을 사용하여 재균질화시켜 원심분리하고, 상청액을 수집하여, 첫번째 회전으로부터 보존된 것들과 합쳤다.
합친 상청액을 35000×g에서 30분 동안 4℃에서 원심분리하고, 상청액을 폐기하였다. 그 후, 펠렛 (P2)을 원래의 팩킹된 세포 부피 1 ㎖ 당 1 ㎖의 막 제조 완충액에 재현탁시켰다. 그 후, 단백질 농도를 측정하고, 최종적으로 막 현탁액을 셋트 부피의 분취량으로 동결시켜, 분석법에서 사용할 때까지 -80℃에서 보관하였다.
iii ) 분석 방법
A. 개별적인 막 뱃치(batch)에 대한 최적 분석 조건의 결정
각각의 전달체에 대해 상이한 특이적 SPA 비드 유형을 사용하여, hSERT에 대해서는 밀 배아 응집소 (agglutinin)가 코팅된 규산이트륨 (YSi WGA) SPA 비드를, hNET 분석에 대해서는 WGA가 코팅된 폴리비닐톨루엔 (PVT WGA) SPA 비드를 사용하였다. 사용된 막의 각각의 뱃치에 대해, 비드 및 막의 최적 농도를 결정하였다.
각각의 전달체에 특이적인 삼중수소화 방사선리간드 (hSERT에 대해서는 3H-시탈로프람, hNET에 대해서는 3H-니속세틴)를 사용하였다. 분석법의 유리 방사선리간드 농도는 방사선리간드 고갈의 추정치를 제공하도록, 전체 유리 방사선리간드 농도의 백분율로 표시되었다. 양쪽 전달체에 대한 분석법에서의 방사선리간드 고갈은, 결합에 이용가능한 충분한 방사선리간드가 존재하는 것을 확실히 하도록 30％ 미만이었다. 리간드 고갈 값은 막의 새로운 뱃치를 사용할 때 최적 분석 조건을 선택하는데 또한 사용되었다.
각각의 전달체에 대한 특이적 방사선리간드의 친화력을, 선택된 단백질 및 비드 농도에서 각각의 막 뱃치에 대해 결정하였다. 이는 전달체 결합 부위의 50 ％가 점유된 유리 방사선리간드의 농도인 KD를 결정함으로써 달성되었다. 막의 한 뱃치에서의 방사선리간드에 대한 평균 KD는, 최소 3회의 별도의 분석으로부터의 데이타로부터 결정되었다. 이어서 평균 KD를 쳉 및 프루쏘프 (Cheng and Prusoff)에 의해 결정된 방법[Cheng YC and Prusoff WH. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50％ inhibition of an enzymatic reaction. Biochem Pharmacol 1973: 22:2099-3108]을 사용하여 연구된 화합물의 Ki 값을 결정할 수 있도록 프로파일링(profiling)된 막 뱃치를 사용하는 모든 분석에 대해 사용하였다.
B. 분석 프로토콜
비드 /막 복합체 제조
필요한 양의 막을 얼음 상에서 해동시키고, 분석 완충액 중의 미리 결정된 부피의 비드 현탁액에 첨가하였다. 그 후, 4℃의 온도에서 2시간 동안 쉐이커 상에서 비드 ㎎ 당 미리 결정된 양의 단백질을 인큐베이션함으로써 비드를 예비-커플링시켰다.
이어서, 비드/막 복합체를 865×g에서 5분 동안 회전시켜 침강시켰다. 생성된 펠렛을 분석 완충액에 재현탁시킨 후, 이러한 회전/세정 단계를 반복하였다. 그 후, 최종 펠렛을 최종 분석에 필요한 특정 농도로 분석 완충액에 재현탁시켰다.
리간드 제조
[3H]-방사선리간드 모액의 분취물을 분석 완충액에서 희석하여, 미리 결정된 평형 해리 상수 (KD) 값 미만의 최종 분석 농도로 만들었다.
화합물 플레이트 제조
모든 테스트 화합물을 건조 샘플로부터 100 ％ 디메틸 술폭시드 (DMSO) 내의 4 mM의 농도로 제조하였다. 384웰 플레이트 내에서 적합한 시험 농도를 제공하도록 화합물을 ddH2O 중의 0.75％ DMSO에 희석하여, 최종 부피 20 ㎕로 만들었다.
전체 방사선리간드 결합의 추후 측정이 가능하도록, 동일한 부피의 분석 완충액을 플레이트의 특정 웰에 첨가하였다. 또한, 이어서 각각의 전달체 분석에 대해 특이적인 화합물의 20 ㎕ 고농축물을 미리 결정된 웰에 첨가하여, 비-특이적 결합 (NSB)을 결정하였다. 플루옥세틴 (10 μM 최종 분석 농도)을 hSERT에 대해, 데시프라민 (40 μM 최종 분석 농도)을 hNET에 대해 사용하였다.
각각의 개별적인 전달체 분석에 대해, 제조된 특이적 방사선리간드 20 ㎕를 최종 분석 플레이트 (화합물 용액 함유)의 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 현탁액이 확실히 잘 혼합되도록 하면서, 상응하는 비드/막 복합체 20 ㎕를 최종 분석 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 그 후, 플레이트를 밀봉하고, 1시간 동안 실온에서 쉐이킹하면서 인큐베이션하였다. 이어서, 플레이트를 암(暗) 순응시키면서 추가로 6시간 동안 인큐베이션한 후, 판독하였다.
C. 데이타 분석
평균 NSB 기록 (분 당 카운트(count), 또는 cpm)을 전체 결합 기록의 평균으로부터 감산함으로써, 플레이트 당 분석 윈도우 (특이적 결합)를 계산하였다. 이 어서, 웰 당 cpm 기록 (평균 NSB가 감산됨)을 플레이트 윈도우의 백분율로 나타내어, 전달체에 결합된 방사선리간드의 양을 결정하였다.
이러한 값들을 테스트된 화합물의 농도에 대해 도식화하고, S자형 억제 농도 효과 곡선을 4-파라메터 병참 방정식 및 프리-피팅(free-fitting) 파라메터를 사용하여 데이타에 대해 피팅하여, IC50 값 (신경전달물질 전달체에서의 특이적 결합의 50％를 억제하는데 필요한 화합물의 농도)을 제공하였다.
그 후, 억제 해리 상수 (Ki) 값을 쳉-프루쏘프 (Cheng-Prusoff) 식을 사용하여 IC50 값으로부터 계산하였다.
테스트된 화합물들에 대한 개별적인 Ki 값을 결정한 후, 95％ 신뢰 구간 및 및 n 값 (식 중, n은 개별적인 Ki 값들의 전체 갯수이다)과 함께 전체적인 기하 평균을 계산하였다. 실시예 1, 6, 14 및 20의 화합물들의 결과적인 Ki 값들을 표 1에서 볼 수 있다.
iv ) 배지 및 버퍼
hSERT 세포 성장 배지
DMEM, 10 ％ (w/v) 투석 FCS
2 mM L-글루타민 (200 mM 모액으로부터 희석됨)
25 mM HEPES (1 M 모액으로부터 희석됨)
250 ㎍/㎖ 제네테신
hNET 세포 성장 배지
DMEM, 10 ％ (w/v) FCS
2 mM L-글루타민 (200 mM 모액으로부터 희석됨)
25 mM HEPES (1 M 모액으로부터 희석됨)
250 ㎍/㎖ 제네테신
막 제조 완충액
20 mM HEPES (1 M 모액으로부터 ddH2O로 희석됨), 실온에서 pH 7.4, 4℃에서 보관. 사용 전에, 완충액 50 ㎖ 당 1개의 완전 프로테아제 억제제 정제를 용해시켰다.
분석 완충액 (1.5× 최종 분석 농도)
30 mM HEPES (1 M 모액으로부터 ddH2O로 희석됨) 및 180 mM NaCl (5 M 모액으로부터 ddH2O로 희석됨), 실온에서 pH 7.4, 4℃에서 보관.
화합물 SRI Ki (nM) NRI Ki (nM)
1 5 15
6 9 11
14 11 9
20 3 14
화합물들을 특정 질환 모델, 예컨대 하기와 같은 통증 모델에서 또한 테스트할 수 있다:
신경병증 통증
신경병증 통증의 치료에서의 화합물의 활성을 하기의 테스트 프로토콜에 따라 측정할 수 있다.
동물: 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트를 적절하게 크기 순으로 배열된 군으로 사육하였다. 모든 동물들을 12시간 명/암 사이클 (07시 00분에 불을 켬) 하에서 음식 및 물에 자유롭게 접근하도록 하였다. 모든 실험은 처치에 대해 모르는 관찰자에 의해 홈 오피스 애니멀 법령 1986 (Home Office Animals) (Scientific Procedures)에 따라 수행하였다.
신경병증 통증의 만성 협착 손상 ( CCI ) 래트 모델
좌골 신경의 CCI는 기존에 [Bennett GJ, Xie YK. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain:33:87-107, 1988]에 기술된 바와 같이 수행되었다. 동물들을 2％ 이소플루오란/O2 혼합물로 마취시켰다. 오른쪽 뒤의 넓적다리를 면도하고, 1％ 요오드를 발랐다. 그 후, 시술 기간 동안 동물들을 항온성 담요로 옮기고, 수술 동안 코를 통해 마취를 유지시켰다. 대퇴골의 선을 따라 피부를 절단하였다. 통상적인 좌골 신경이 대퇴이두근을 지나는 비절개 박리에 의해 허벅지 중앙에서 노출되었다. 겸자를 신경 아래에 삽입함으로써 약 7 ㎜의 신경이 좌골 삼지에 근접하게 유리되었고, 신경을 허벅지로부터 부드럽게 들어올렸다. 겸자를 사용하여 신경 아래에서 봉합사를 잡아당기고, 약한 저항이 느껴질 때까지 단순 매듭으로 묶은 후, 이중으로 매듭지었다. 약 1 ㎜ 간격으로 4개의 결찰사 (4-0 실크)가 신경 주변에 느슨하게 묶일 때까지 시술을 반복하였다. 절개를 층으로 봉하고, 상처를 국소 항생제로 처치하였다.
래트에서의 스트렙토조신 ( STZ )에 의해 유도된 당뇨병성 신경병증
0.9％ 멸균 염수에 새로 용해된 스트렙토조토신 (50 ㎎/㎏)의 단일 복막내 주사에 의해 당뇨병을 유도하였다. 스트렙토조토신 주사는 3주 이내에 재현가능한 기계적 이질통을 유도하였고, 이는 적어도 7주 동안 지속되었다 ([Chen and Pan, Hypersensitivity of Spinothalamic Tract Neurons Associated With Diabetic Neuropathic Pain in Rats. J Neurophysiol 87: 2726-2733, 2002]).
정적 및 동적 이질통의 평가
정적 이질통
이질통의 평가 전에 동물들을 철사 바닥 테스트 우리에 길들였다. 뒷발의 발바닥 표면에 본 프레이(von Frey) 모발 (Stoelting, Wood Dale, Illinois, USA.)을 증가하는 차수의 힘 (0.6, 1, 1.4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 및 26 그램)을 적용함으로써 정적 이질통을 평가하였다. 각각의 본 프레이 모발을 최대 6초 동안 또는 회피 응답이 일어날 때까지 발바닥에 적용하였다. 일단 본 프레이 모발에 대한 회피 응답이 구축되면, 회피를 일으킨 것보다 하급의 필라멘트로 시작하여 이어서 회피가 일어나지 않을 때까지 감소되는 힘의 순서의 나머지 필라멘트로 발을 다시 테스트하였다. 26 g의 가장 높은 힘이 발바닥을 들어올렸을 뿐만 아니라 응답을 도출하였고, 따라서 차단점을 나타냈다. 각각의 동물들의 양쪽 뒷발을 이러한 방식으로 테스트하였다. 응답을 도출하는데 필요한 가장 낮은 양의 힘을 그램 단위의 발 회피 역치 (PWT)로 기록하였다. 처치를 받지 않은 래트에서 해가 없는 4 g 이하의 자극에 동물이 응답하는 경우 정적 이질통이 존재하는 것으로 정의되었다 ([Field MJ, Bramwell S, Hughes J, Singh L. Detection of static and dynamic components of mechanical allodynia in rat models of neuropathic pain: are they signalled by distinct primary sensory neurones? Pain,1999;83:303-11]).
동적 이질통
동적 이질통은 뒷발의 발바닥 표면을 면봉으로 가볍게 타격함으로써 평가하였다. 일반적인 운동 활성을 기록하는 것을 막기 위해, 활동적이지 않은, 완전하게 길들여진 래트에서 이러한 시술을 주의 깊게 수행하였다. 각 시점에 2회 이상 측정하였고, 그의 평균이 발 회피 잠복기 (PWL)를 나타냈다. 반응이 15초 이내에 나타나지 않으면, 시술을 종결하였고, 동물들을 이러한 회피 시간에 할당하였다. 통증 회피 응답에는 발을 움추리거나 핥는 것의 반복이 종종 동반되었다. 면봉 자극에 대해 동물이 타격 개시 8초 이내에 응답하는 경우 동적 이질통이 존재하는 것으로 정의되었다 ([Field et al., 1999]).
통각 통증
통각 통증의 치료에서의 화합물의 활성을 하기의 테스트 프로토콜에 따라 측정할 수 있다.
핫플레이트( hotplate )
실험 절차: 수컷 스프라그 돌리 래트를 55 ± 5 ℃로 유지되는 핫플레이트 (Ugo Basile, Italy) 상에 놓았다. 핫플레이트 상에 동물을 놓은 시간과 앞발 또는 뒷발을 핥거나 몸이 떨리거나 표면에서 뛰어오름이 발생하는 것 사이의 시간을 측정하였다. 기준선을 측정하였고, 약물 투여 후 동물들을 재평가하였다. 핫플레이트 잠복기에 대한 차단 시간을 20초로 설정하여 조직 손상을 예방하였다.
난소자궁적출술 ( OVX )
실험 절차: 암컷 스프라그 돌리 래트를 마취 챔버 내에 놓고, 2％ 이소플루오란 O2 혼합물로 마취시켰다. 수술 동안, 코를 통해 마취를 유지시켰다. 동물을 열 담요에서 유지시키면서, 백색선에서의 정중 절개 (2㎝ 길이)를 통해 OVX를 수행하였다. 단일 겸자 기술을 사용하여, 난소 인대 및 자궁목을 5-0 실크로 결찰시켰다. 그 후, 난소 및 자궁을 제거하였다. 4회의 단순 단속 봉합을 사용하여 복벽을 봉하고, 4개의 상처용 클립을 사용하여 피부를 봉하였다. 수술 직후, 동물들을 개별적인 플렉시글라스(plexiglass) 챔버에 놓았다. 동물이 마취로부터 회복되면, 복부 신체 자태를 다양한 시점에 매 30분마다 기록하였다. 점수화된 자태는 굽은 등 자세, 뒷다리의 내향성 움직임과 관련된 복부 근육의 수축, 신체 스트레칭, 및 바닥에 대해 하복부를 누르는 것이었다. 각각의 이러한 거동들을 하나의 자태로 점수화하였다.
브레넌( Brennan )
실험 절차: 수컷 스프라그 돌리 래트를 마취 챔버 내에 놓고, 2％ 이소플루오란 O2 혼합물로 마취시켰다. 수술 동안 코를 통해 마취를 유지시켰다. 오른쪽 뒷다리의 발바닥쪽 면을 50％ 에탄올로 소독하였다. 뒤꿈치의 몸쪽 끝으로부터 0.5 ㎝에서 시작하여 발가락을 향해, 발의 발바닥쪽 면의 피부 및 근막을 11번 칼로 1 ㎝ 길이로 세로로 절개하였다. 집게를 사용하여 족저근을 들어올려 세로로 절단하였고, 근육 기원 및 부착은 그대로 유지시켰다. 부드럽게 눌러서 지혈시킨 후, 꼬인 실크의 2회 단순 봉합으로 피부를 봉하였다.
모노- 요오도아세테이트 ( MIA )에 의해 유도된 OA 모델
6주령의 수컷 스프라그-돌리 (SD, Japan SLC 또는 Charles River Japan) 래트를 펜토바르비탈로 마취시켰다. 주사 부위를 면도하고, 70％ 에탄올로 소독하였다. MIA 주사 7일 후, 14일 후, 19일 후 및 20일 후에, 25 ㎕의 MIA 용액 또는 염수를 오른쪽 무릎 관절에 29G 바늘을 사용하여 주사하였고, 동물들을 훈련시켜 스트레스 없이 체중 부하 (WB)를 측정하였다. MIA 주사 21일 후, 각각의 뒷발 2개 상의 WB를 기록하였고, WB 결핍을 계산하였다. WB 결핍 값은 "이전 값(pre value)"으로 정의되었다. 이전 값 및 이전-이전 값을 고려하여, 실험군을 고르게 배열하였다. 테스트 화합물 또는 비히클의 투여 후, 각각의 뒷발 2개 상의 WB를 측정하였다.
암 통증 모델
이러한 실험에서는 성체 수컷 C3H/HeN 마우스 (Nihon SLC, Shizuoka, Japan)를 사용하였다. 마우스를 명-암 주기가 12-시간으로 교대되고 22 ℃로 유지되는 사육장에서 NIH (National Institutes of Health) 지침에 따라 사육하고, 음식 및 물을 자유롭게 제공하였다. 사용된 육종 주사 프로토콜은 기술되어 있었다. 이소플루란 (2％) 흡입으로 일반적인 마취를 유도한 후, 모라(Mora) 가위를 사용하여, 무릎뼈 위의 피부를 표면 절개하였다. 그 후, 무릎뼈 인대를 절단하여, 원위 대퇴골의 관절구를 노출시켰다. 30-게이지 바늘을 과간 절흔의 수준에서 골수관 내로 삽입하여, 최초의 코어 경로를 생성시켰다. 최초의 코어를 만든 후, 29-게이지 바늘을 사용하여, 뼈 내로 최종 경로를 만들었다. 치과용 공기 고속 핸드피스 내의 반원형 절삭기를 사용하여 0.5 ㎜를 함몰시켜, 치과용 레진 마개에 대한 기계적 유지력으로 작용하도록 하였다. 그 후, 20 ㎕ 최소 필수 배지 (Sigma; 허위 주사) 또는 1×105 개의 2472 골용해 육종 세포를 함유하는 20 M 배지 (American Type Culture Collection, Rockville, Maryland; 육종 주사)를 29-게이지 바늘 및 .25 cc 주사기를 사용하여 주사하였다. 뼈 밖으로 세포가 누출되는 것을 막기 위해, 절개 부위를 치과용 레진으로 봉한 후, 여과수를 풍부하게 관주시켰다. 자동 상처용 클립 (Becton Dickinson, San Jose, California)으로 상처를 봉하였다. 상처용 클립을 제5일에 제거하여 거동 테스트의 방해를 방지하였다.
정적 및 동적 이질통의 평가
정적 이질통
이질통의 평가 전에 동물들을 철사 바닥 테스트 우리에 길들였다. 뒷발의 발바닥 표면에 본 프레이 모발 (Stoelting, Wood Dale, Illinois, USA.)을 증가하는 차수의 힘 (0.6, 1, 1.4, 2, 4, 6, 8, 10, 15 및 26 그램)을 적용함으로써 정적 이질통을 평가하였다. 각각의 본 프레이 모발을 최대 6초 동안 또는 회피 응답이 일어날 때까지 발바닥에 적용하였다. 일단 본 프레이 모발에 대한 회피 응답이 구축되면, 회피를 일으킨 것보다 하급의 필라멘트로 시작하여 이어서 회피가 일어나지 않을 때까지 감소되는 힘의 순서의 나머지 필라멘트로 발을 다시 테스트하였다. 26 g의 가장 높은 힘이 발바닥을 들어올렸을 뿐만 아니라 응답을 도출하였고, 따라서 차단점을 나타냈다. 각각의 동물들의 양쪽 뒷발을 이러한 방식으로 테스트하였다. 응답을 도출하는데 필요한 가장 낮은 양의 힘을 그램 단위의 발 회피 역치 (PWT)로 기록하였다. 처치를 받지 않은 래트에서 해가 없는 4 g 이하의 자극에 동물이 응답하는 경우 정적 이질통이 존재하는 것으로 정의되었다 ([Field MJ, Bramwell S, Hughes J, Singh L. Detection of static and dynamic components of mechanical allodynia in rat models of neuropathic pain: are they signalled by distinct primary sensory neurones? Pain,1999;83:303-11]).
동적 이질통
동적 이질통은 뒷발의 발바닥 표면을 면봉으로 가볍게 타격함으로써 평가하였다. 일반적인 운동 활성을 기록하는 것을 막기 위해, 활동적이지 않은, 완전하게 길들여진 래트에서 이러한 시술을 주의 깊게 수행하였다. 각 시점에 2회 이상 측정하였고, 그의 평균이 발 회피 잠복기 (PWL)를 나타냈다. 반응이 15초 이내에 나타나지 않으면, 시술을 종결하였고, 동물들을 이러한 회피 시간에 할당하였다. 통증 회피 응답에는 발을 움추리거나 핥는 것의 반복이 종종 동반되었다. 면봉 자극에 대해 동물이 타격 개시 8초 이내에 응답하는 경우 동적 이질통이 존재하는 것으로 정의되었다 ([Field et al., 1999]).
복사열 발 회피
실험 절차: 열에 대한 발 회피를 [Hargreaves et al., 1988]의 변형 방법을 따라 래트 발바닥 테스트 (Ugo Basile, Italy)를 사용하여 평가하였다. 높은 유리 테이블 상의 3개의 개별적인 퍼스펙스(Perspex) 상자로 구성된 장치에 래트를 길들였다. 이동성 복사열 공급원을 테이블 아래에 위치시키고, 뒷발에 초점을 맞추고, 발 회피 잠복기 (PWL)를 기록하였다. 22.5 초의 자동 차단점이 있어, 조직 손상을 방지하였다. 양쪽 뒷발에 대해 PWL를 2-3회 확인하였고, 그의 평균이 오른쪽 및 왼쪽 뒷발에 대한 기준선을 나타냈다. 약 10초의 PWL을 제공하도록 장치를 검정하였다.
체중 부하
실험 절차: "행동불능 테스트기" (Linton Instruments, Diss, Norfolk, U.K.)를 사용하여, 동물들을 체중 부하 테스트에서의 과민에 대해 시험하였다. 래트를 퍼스펙스 사면(斜面) 상에 그의 앞다리로 놓고, 각각의 뒷다리 아래에서 힘 변환기를 통해 뒷다리 체중 분포를 측정하였다. 각각의 동물을 장치 내에 놓고, 뒷다리에 의해 가해진 체중 로드(load)를 기록하였다. 동측성 (손상) 발을 대측성 (정상) 발에서 차감함으로써 체중 부하에서의 차이를 계산하였고, 이것이 미처리 데이타를 구성하였다.
염증성 통증
염증성 통증의 치료에서의 화합물의 활성을 하기의 테스트 프로토콜에 따라 측정할 수 있다.
래트에서의 CFA 에 의해 유도된 체중 부하 결핍
7주령의 수컷 SD 래트를 하룻밤 동안 금식시키고, CFA (100 ㎕의 유동 파라핀 (Wako) 내의 300 ㎍의 결핵균 H37 RA (Difco Laboratories))를 래트의 오른쪽 뒷발바닥에 주사하였다. CFA 투여 2일 후, 린톤(Linton) 행동불능 테스트기 (Linton Instrumentation, UK)를 사용함으로써 왼쪽 (동측성) 및 오른쪽 (대측성) 다리 간의 뒷발 중량 분포에서의 변화를 통증의 지표로 측정하였다. 0.1％ MC (Wako)에 현탁된 테스트 화합물을 체중 100 g 당 1 ㎖의 부피로 경구 투여하였다. 각각의 동물을 장치에 놓고, 뒷발에 의해 가해진 체중 로드를 약물 투여 전, 약물 투여 1시간 후, 2시간 후 및 4시간 후에 측정하였다.
래트에서의 카라기닌에 의해 유도된 기계적 통각과민
4주령된 수컷 SD 래트를 하룻밤 동안 금식시켰다. 람다-카라기닌 (염수 내의 1％ w/v 용액 0.1 ㎖, Zushikagaku)을 발바닥 내에 주사함으로써 통각과민을 유도하였다. 카라기닌 주사 5.5 시간 후, 테스트 화합물 (체중 100 g 당 0.1％ 메틸셀룰로스 1 ㎖)을 경구 투여하였다. 카라기닌 주사 3.5 시간 후, 4.5 시간 후, 6.5 시간 후 및 7.5 시간 후에 통각측정기 (Ugo Basile)를 사용하여 발 회피 역치 (그램)를 측정하였다. ([Randall L.O. & Selitto I.J., Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409-419, 1957)
래트에서의 카라기난에 의해 유도된 열 통각과민 ( CITH )
[Hargreaves et al. (1988)]의 변형 방법에 따라, 래트 발바닥 테스트 (Ugo Basile, Comerio, Italy)를 사용하여 열 통각과민을 평가하였다. 간략하게, 유리 테이블 상의 3개의 개별적인 퍼스펙스 상자로 구성된 장치에 래트를 길들였다. 이동성 복사열 공급원을 테이블 아래에 위치시키고, 원하는 발에 초점을 맞추었다. 각각의 동물의 양쪽 뒷발에 대해 발 회피 잠복기 (PWL)를 3회 기록하였고, 그의 평균이 왼쪽 및 오른쪽 뒷발에 대한 기준선을 나타냈다. 처치되지 않은 래트에서 약 10초의 PWL을 제공하도록 장치를 검정하였다. 발바닥 구역의 조직 손상을 방지하기 위해, 22.5 초의 차단점이 관찰되었다. 람다 카라기난을 발바닥 내에 주사하고 (100 ㎕, 20 ㎎/㎖), PWT의 오른쪽 뒷발 및 기준선 기록을 투여 2시간 후에 확인하였다.
내장 통증
내장 통증의 치료에서의 화합물의 활성을 하기의 테스트 프로토콜에 따라 측정할 수 있다.
내장 장애의 치료에 화합물이 효과적인지를 결정하기 위해 여러 모델들이 이용가능하다. 이러한 모델에는 LPS 모델 ([Eutamene H et al., J Pharmacol Exp Ther 2000 295 (1):162-7]), TNBS 모델 ([Diop L. et al., Gastroenterology 1999, 116, 4(2): A986]), IBD 모델 ([Clemett D, Markham A, Drugs 2000 Apr;59(4):929-56]), 췌장 통증 모델 ([Isla AM, Hosp Med 2000 Jun;61(6):386-9]) 및 내장 비-소화성 통증 모델 ([Boucher M et al., J Urol 2000 Jul;164(1):203-8])이 포함된다.
래트에서의 TNBS 에 의해 유도된 만성 내장 이질통
의식이 있는 래트에서의 결장 팽창의 이러한 실험 모델에서, 트리니트로벤젠술폰산 (TNBS)을 근위 결장 내로 미리 주사하여 내장 통증 역치를 저하시켰다.
재료 및 방법: 수컷 스프라그 돌리 래트를 사용하였다. 동물을 우리 당 3마리로 조절 환경 (20 ± 1 ℃, 50 ± 5 ％ 습도, 아침 8:00부터 저녁 8:00까지 밝음)에서 사육하였다. 0일에, 마취 (케타민 80 ㎎/㎏ 복막내; 아세프로마진 12 ㎎/㎏ 복막내) 하에, TNBS (에탄올 30 ％ 내의 50 ㎎/㎏), 또는 대조군 래트용 염수 (1.5 ㎖/kg)를 근위 결장벽 (맹장으로부터 1 ㎝) 내로 주사하였다. 수술 후, 동물들을 개별적으로 폴리프로필렌 우리에서 사육하고, 조절 환경 (20 ± 1 ℃, 50 ± 5 ％ 습도, 아침 8:00부터 저녁 8:00까지 밝음)에서 7일 동안 사육하였다. TNBS 투여 7일 후, 풍선 (5-6 ㎝ 길이)을 항문으로 삽입하고, 카테터를 꼬리의 기저부에 테이핑(taping)함으로써 위치에서 유지시켰다 (풍선의 끝이 항문으로부터 5 cm). 결장 팽창 사이클 1시간 전에 테스트 화합물을 경구 투여하였다; 0 mmHg에서 75 mmHg로 5 mmHg (0.667 kPa) 단계로 풍선을 점진적으로 부풀게 하였고, 각각의 부풀리는 단계는 30초 동안 지속되었다. 표준 압력조절기(barostat)에 의해 결장 팽창의 각각의 사이클을 제어하였다. 역치 (mmHg)는 최초의 복부 수축이 일어난 압력에 상응하였고, 그 후 팽창 사이클을 중단시켰다. 동일한 동물에 대해 4회 사이클의 팽창을 수행한 후에 결장 역치를 결정하였다.
래트에서의 LPS 에 의해 유도된 직장 과민
박테리아 지질다당류 (LPS)의 복막내 주사는 의식이 있는 래트에서 직장 통각과민을 유도하는 것으로 나타났다.
재료 및 방법: 동물들을 수술에 의해 근전도검사에 대해 준비시켰다: 아세프로마진 (0.6 ㎎/㎏) 및 케타민 (120 ㎎/㎏)의 복막내 주사에 의해 래트를 마취시켰다. 3가지 군의 전극 3개를 서혜 인대 바로 위에서 외복사근 근육조직 내에 이식하였다. 전극을 목의 뒤쪽 상에서 밖으로 꺼내고, 피부에 부착된 유리 튜브로 보호하였다. 동물들을 개별적으로 폴리프로필렌 우리에 사육하고, 온도 제어 (21 ℃) 하에 유지시켰다. 음식 (UAR 펠렛, Epinay, France) 및 물은 자유롭게 제공하였다.
수술 5일 후에 근전도검사 기록을 시작하였다. 낮은 주파수의 신호 (< 3 Hz)를 제거하기 위한 짧은 시간 상수 (0.03 초) 및 3.6 cm/분의 종이 속도를 사용하여 뇌파검사 기계 (Mini VIII Alvar, Paris, France)로 복부 가로무늬근의 전기 활성을 기록하였다. 복부 수축의 지표로서 극파(spike burst)가 기록되었다.
팽창 시술: 풍선에 대한 손상을 방지하기 위하여, 래트를 움직이거나, 탈출하거나 방향을 바꿀 수 없는 플라스틱 터널 (6 ㎝ 직경 × 25 ㎝ 길이) 내에 놓았다. 실험 동안의 스트레스 반응을 최소화하기 위해 직장 팽창 전에 4일 동안 동물들을 이러한 시술에 익숙하게 하였다. 팽창에 사용된 풍선은 동맥 색전제거술 카테터 (Fogarty, Edwards Laboratories Inc.)였다. 항문으로부터 1 ㎝에서 풍선 (2 ㎜ 직경 × 2 ㎝ 길이)을 직장 내로 삽입함으로써 직장 팽창을 수행하였고, 꼬리의 기저부에서 카테터를 고정하였다. 0 ㎖에서 1.2 ㎖로 0.4 ㎖의 단계로 미지근한 물로 풍선을 점진적으로 부풀렸고, 각각의 부풀리는 단계는 5분 동안 지속되었다. 가능한 누수를 검출하기 위해, 팽창 기간 말기에 주사기로 완전히 제거함으로써 풍선 내에 도입된 물의 부피를 점검하였다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약학상 및(또는) 수의학상 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    Figure 112008065787005-pct00166
    식 중,
    R1은 Cl, Br, F, I, CF3, Me 또는 Et이고;
    R2는 H, Cl, Br, F 또는 I이고;
    R3은 H, Cl, Br, F 또는 I이고;
    R20은 H이고;
    R4는 C1-4알킬로 임의 치환된 het 또는 C3-7 시클로알킬이고;
    a는 0 또는 1이고;
    het는 1개 이상의 N, O 또는 S 헤테로원자를 함유하는 비-방향족 4-, 5- 또는 6-원 헤테로고리이고, het 기는 C1-8알킬, 할로 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환체로 임의 치환된다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 Cl, Me 또는 CF3이고;
    R2는 H, Cl 또는 F이고;
    R3는 H, Cl 또는 F인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R4가 C3-7 시클로알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, a가 0인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    2,3-디클로로-N-시클로펜틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
    2,3-디클로로-N-시클로펜틸-4-플루오로-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
    3-클로로-N-시클로펜틸-2-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
    N-시클로펜틸-3-플루오로-2-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
    2-클로로-N-시클로펜틸-3-플루오로-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
    2,3-디클로로-N-시클로헥실-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
    2-클로로-N-시클로헥실-3-플루오로-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
    N-시클로헥실-3-플루오로-2-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
    2,3-디클로로-N-시클로부틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
    N-시클로부틸메틸-2,3-디클로로-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
    2,3-디클로로-N-(시클로프로필메틸)-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
    2,3-디클로로-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-N-테트라히드로-2H-피란-4-일벤즈아미드,
    2-클로로-N-시클로펜틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
    2-클로로-N-시클로헥실-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
    2-클로로-N-시클로헵틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
    N-시클로헵틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-시클로헥실-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    N-시클로펜틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    2,3-디클로로-N-[(1-메틸시클로프로필)메틸]-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
    3-클로로-2-메틸-N-[(1-메틸시클로프로필)메틸]-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드,
    N-(시클로부틸메틸)-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드,
    또는 그의 제약학상 및(또는) 수의학상 허용가능한 염인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 2,3-디클로로-N-시클로펜틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]벤즈아미드, 또는 그의 제약학상 및(또는) 수의학상 허용가능한 염인 화합물.
  9. 제1항 또는 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 및 제약학상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 요실금, 통증, 우울증, 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD), 인지 장애, 정신증적 장애 또는 불안 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항 또는 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 비뇨기 장애, 우울증, 통증, 조기 사정, 주의력 결핍 과다행동 장애 (ADHD) 또는 섬유근육통을 치료하기 위한 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 진성 스트레스성 실금 (GSI) 또는 스트레스성 요실금 (SUI)과 같은 요실금을 치료하기 위한 제약 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 하기 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 II의 산 또는 아실 할라이드와 반응시키는 단계:
    <화학식 IX>
    Figure 112008065787005-pct00162
    (식 중, R4 및 a는 제1항 또는 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고, PG는 보호기이다)
    <화학식 II>
    Figure 112008065787005-pct00163
    (식 중, X는 OH 또는 할로이고, R1, R2, R3 및 R20은 제1항 또는 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다); 및
    탈보호시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 또는 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH628885A5 (en) * 1978-01-01 1982-03-31 Anphar Sa Piperidine derivative

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0314054D0 (en) * 2003-06-17 2003-07-23 Pfizer Ltd Amide derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors
EA009881B1 (ru) * 2003-06-17 2008-04-28 Пфайзер Инк. Производные n-пирролидин-3-ил-амида в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH628885A5 (en) * 1978-01-01 1982-03-31 Anphar Sa Piperidine derivative

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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