JP4233596B2 - モノアミン再取込み阻害剤としてのn−(3s)−ピロリジン−3−イル−ベンズアミド誘導体 - Google Patents
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Description
R1、R2、R3およびR20は、それぞれ独立して、H、Cl、Br、F、I、CF3、OCF3、MeまたはEtであり;
R4は、場合によりC1-4アルキル、C1-4アルコキシ、2〜4個の炭素原子を含有する
アルコキシアルキルもしくはS−(C1-4アルキル)で置換されたhetまたはC3-7シクロアルキルであり;
aは、0または1であり;そして
hetは、少なくとも1個のN、OもしくはSヘテロ原子を含有する非芳香族の4、5もしくは6員ヘテロ環であり、この環は場合により、5もしくは6員炭素環式基にまたは少なくとも1個のN、OもしくはSヘテロ原子を含有する第二の4、5もしくは6員ヘテロ環に縮合しており、ここで、het基は場合により、C1-8アルキル、C1-8アルコキシ、OH、ハロ、CF3、OCF3、SCF3、ヒドロキシ−C1-6アルキル、C1-4アルコキ
シ−C1-6アルキルおよびC1-4アルキル−S−C1-4アルキルから独立して選択される少
なくとも1個の置換基で置換されており;
但し、R1、R2およびR3の少なくとも1個はH以外である。
MeまたはEtであってよい。
2,3−ジクロロ−N−シクロペンチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
2,3−ジクロロ−N−シクロペンチル−4−フルオロ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
3−クロロ−N−シクロペンチル−2−メチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロペンチル−3−フルオロ−2−メチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロペンチル−3−フルオロ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
2,3−ジクロロ−N−シクロヘキシル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロヘキシル−3−フルオロ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロヘキシル−3−フルオロ−2−メチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
2,3−ジクロロ−N−シクロブチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロブチルメチル−2,3−ジクロロ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
2,3−ジクロロ−N−(シクロプロピルメチル)−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
2,3−ジクロロ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロペンチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロヘキシル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロヘプチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロヘプチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−シクロヘキシル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−シクロペンチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,3−ジクロロ−N−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
3−クロロ−2−メチル−N−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
N−(シクロブチルメチル)−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−2−(triフルオロメチル)ベンズアミドから選択される化合物、
またはその製薬的におよび/または獣医学的に受容できる誘導体を提供する。
2°アミン(VII)を形成するための1°アミン(VI)とアルデヒドとの反応は、還元的アミノ化反応であり、この反応において、アミンおよびアルデヒドの脱水反応に続いて、形成されたイミンは、適切な溶剤中で、室温で、適切な金属水素化物試薬または水素化により還元される。
酸または酸ハライドとアミン(VII)とのペプチド結合の形成は、下記のいずれかを用いて行うことができる:
(i) アシルハライドおよびアミン(VII)を、過剰の酸受容体により適切な溶剤中で処理するか、または
(ii) 場合により慣用のカップリング剤の存在下、酸およびアミン(VII)を、場合により触媒の存在下に、過剰の酸受容体により適切な溶剤中で処理する。
(i) 酸クロリド(場合によりその場で生成した)を過剰のアミン(VII)と、場合により過剰の3°アミン、例えばEt3N、Huenig塩基または NMM の存在下に、DCM、トルエンまたはジオキサン中で、場合により高められた温度で1〜24時間反応させる;
(ii) 酸、WSCDI/DCCI/TBTUおよびHOBT/HOATを過剰のアミン(VII) および過剰のNMM、Et3N、Huenig塩基と、THF、DCM またはEtOAc中で、室温で4〜48時間反応させる;または
(iii) 酸およびPYBOP(R)/PyBrOP(R)/向山試薬を、過剰のアミン(VII)および過剰のNMM、Et3N、Huenig塩基と、THF、トルエン、DCMまたはEtOAc 中で、室温で4〜24時間反応させる。
PGが適切なアミン保護基、好ましくはBOC、トリフルオロ酢酸塩またはベンジルである場合には、アミン(VII)からPGを除去して保護されていないアミン(V)を形成することは、TW GreeneおよびPGM Wutsによる“Protective Groups in Organic Synthesis”、第3版、John Wiley and Sons, Inc., 1999(参照により本明細書に組み込まれる)に記載されたように、保護基に選択的な方法で行われる。
PGがBOCである場合には、脱保護は、(VIII)を過剰の強酸(例えば、HCl、TFA)により、適切な溶剤(例えば DCM、EtOAc、ジオキサン)中で、室温で処理することを含む。
PGが BOC である場合には、脱保護は、過剰の4M HClによりジオキサン中で、室温で18時間、またはTFAによりDCM中で室温で4.5時間のいずれかで処理することを含む。
たはスルホニルエステル(例えばメシレート)である)を用いて有機もしくは無機塩基の存在下に、適切な溶剤(例えば DCM または THF)中でアルキル化する。別法として、式XAAのスルホニルアミドのアルキル化は、アルコールXBB(式中のXはOHである)、ホス
フィン(例えば、トリフェニルホスフィン)およびアゾジカルボキシレート化合物(例えば、DIAD)を用いて、適切な溶剤、例えば THF 中で24時間まで−20〜45℃の温度で行う
ことができる。
スキーム1bに従って、式(VII)の化合物は、式(VI)の1°アミンから、カルボン酸または酸ハライドAAA(場合により、その場で調製された)R4COX(式中、XはOHまたはハロ)と反応させ、次いでボランのような還元剤で反応させて製造することができる。
酸または酸ハライドと1°アミン(VI)とのペプチド結合の形成は、下記のいずれかを用いて行うことができる:
(i) アシルハライドおよびアミン(VI)を、過剰の酸受容体により適切な溶剤中で処理するか、または
(ii) 場合により慣用のカップリング剤の存在下で、酸およびアミン(VII)を、場合により触媒の存在下に、過剰の酸受容体により適切な溶剤中で処理する。
(iv) 酸塩化物(場合によりその場で生成)を、過剰のアミン(VI)と、場合により過剰の3°アミン、例えば Et3N、Huenig塩基またはNMMの存在下に、DCMまたはジオキサン中で、場合により高められた温度で1〜24時間反応させる;
(v) 酸、WSCDI/DCCI/TBTUおよびHOBT/HOATを、過剰のアミン(VI) および過剰のNMM、Et3N、Huenig 塩基と、THF、DCMまたはEtOAc中で、室温で4〜48時間反応させる;または
(vi) 酸および 1−プロピルホスホン酸エステル環状無水物/PYBOP(R)/PyBrOP(R)/向山試薬を、過剰のアミン(VI)および過剰のNMM、Et3N、Huenig塩と、THF、DCMまたはEtOAc中で、室温で4〜24時間反応させる。
反応(y)は、例えば適切な条件下での水素化物還元剤によるアミドの還元である。
アミドの還元は、ボランの存在下に、THF 中で還流下に2時間行われ、次いでメタノールおよび塩化アンモニウム水溶液を還流下に4時間加えるのが好都合である。
そして脱保護することを含む、式(I)の化合物の製造方法が提供される。
・筋肉痛、線維筋肉痛、脊椎炎、血清反応陰性(非リウマチ性)関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィー病(dystrophinopathy)、グリコーゲン分解、多発性筋炎、および化膿性筋炎を含む、筋骨格障害に起因する疼痛;
・狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症、および骨格筋虚血を含む、心血管疼痛;
・片頭痛(オーラを伴う片頭痛およびオーラを伴わない片頭痛を含む)、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合型頭痛、および血管障害に関連した頭痛のような、頭痛;並びに
・歯痛、耳痛、灼熱性口症候群、および、側頭下顎骨の筋筋膜疼痛を含む、口腔顔面疼痛。
i) ヒトおよび獣医分野の医薬において使用するための、本発明の化合物;
ii) モノアミン輸送体機能の調節が関与する障害、例えば、尿失禁の治療において使用するための、本発明の化合物;
iii) モノアミン輸送体機能の調節が関与する障害の治療のための医薬品の製造におけ
る、本発明の化合物の使用;
iv) セロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関与する障害の治療において使用するための、本発明の化合物;
v) セロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関与する障害の治療のための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用;
vi) セロトニンおよびノルアドレナリンの調節が関与する障害の治療において使用するための、本発明の化合物;
vii) セロトニンおよびノルアドレナリンの調節が関与する障害の治療のための医薬品
の製造における、本発明の化合物の使用;
viii) 尿失禁、例えばGSIまたはSUIの治療において使用するための、本発明の化合物;
ix) 尿失禁、例えばGSIまたはSUIの治療のための医薬品の製造における、本発明の化合物の使用;
x) 本発明の化合物の治療有効量を、そうした治療を必要とする患者に投与することを含む、モノアミン輸送体機能の調節が関与する障害の、治療のための方法;
xi) 本発明の化合物の治療有効量を、そうした治療を必要とする患者に投与することを含む、セロトニンまたはノルアドレナリンの調節が関与する障害の、治療のための方法;
xii) 本発明の化合物の治療有効量を、そうした治療を必要とする患者に投与すること
を含む、セロトニンおよびノルアドレナリンの調節が関与する障害の、治療のための方法; 並びに
xiii) 本発明の化合物の治療有効量を、そうした治療を必要とする患者に投与することを含む、尿失禁、例えばGSIまたはSUIの、治療のための方法。
・オピオイド鎮痛薬、例えば、モルフィン、ヘロイン、ヒドロモルフィン、オキシモルフィン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコデイン、ヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、またはペンタゾシン;
・非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、またはゾメピラク;
・バルビツール系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラールまたはチオペンタール;
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサザパム、テマゼパム、またはトリアゾラム;
・鎮静作用を有するH1アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、またはクロルシクリジン;
・鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、またはジクロルアルフェナゾン;
・骨格筋弛緩剤、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン;
・NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン) もしくはその代謝物、デキストロルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリン・キニン、シス−4−(ホスホノメチル)−2−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN−3231 (モルフデックス(R)、モルフィンとデキストロメトルファンの配合製剤)、トピラメート、ネラメキサンもしくはペリジンフォテル(NR2Bアンタゴニスト、例えば、イフェンプロジルを含む)、トラキソプラジル、または(−)−(R)−6−{2−[4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシエチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノン;
・αアドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、ガンファシン、デキシメタトミジン、モダフィニル、フェントラミン、テラザシン、プラザシン、または4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタン−スルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール−2−イル−5−(2−ピリジル) キナゾリン;
・三環系抗うつ剤、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン;
・抗けいれん剤、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート、またはバルプロエート;
・ムスカリン性アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロピシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム;
・COX−2選択的インヒビター、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブまたはルミラコキシブ;
・コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール;
・神経抑制剤、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピラゾール、ソネピラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、ミラキシオン(R) またはサリゾタン;
・バニロイド受容体アゴニスト(例えば、レシンフェラトキシン)またはアンタゴニスト(例えば、カプサゼピン);
・β−アドレナリン作用薬、例えば、プロプラノロール;
・局所麻酔剤、例えばメキシレチン;
・コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン;
・5−HT受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に5−HT1B/1Dアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン;
・5−HT2A受容体アンタゴニスト、例えば、R(+)−α−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−1−[2−(4−フルオロフェニルエチル)]−4−ピペリジンメタノール(MDL−100907);
・コリン作用性(ニコチン作用性)鎮痛剤、例えば、イスプロニクリン(TC−1734)、 (E)−N−メチル−4−(3−ピリジニル)−3−ブテン−1−アミン(RJR−2403)、(R)−5−(2−アゼチジニルメトキシ)−2−クロロピリジン(ABT−594)またはニコイン;
・トラマドール(R);
・α−2−δリガンド、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、3−メチルガバペンチン、(1α,3α,5α)(3−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、 (2S,4S)−4−(3−クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)−4−(3−フルオロベンジル)−プロリン、[(1R,5R,6S)−6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]酢酸、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)− 3−アミノ−5−メチル−ノナン酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸、(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−ヘプタン酸、および (3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−オクタン酸;
・代謝型グルタミン酸サブタイプ1受容体(mGluR1)アンタゴニスト;
・セロトニン再取込インヒビター、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝物のデメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチン、デスメチル代謝物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物のデスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l−フェンフルラミン、フェノキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドン;
・ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取込インヒビター、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロピリオン代謝物のヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン、およびビロキサジン(ビバラン(R))、特に選択的ノルアドレナリン再取込インヒビター、例えば、レボキセチン、特に(S,S)−レボキセチン;
・デュアルセロトニン・ノルアドレナリン再取込インヒビター、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物のO−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物のデスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびイミプラミン;
・誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)インヒビター、例えば、S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−L−ホモシステイン、S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−4,4−ジオキソ−L−システイン、S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン、(2S,5Z)−2−アミノ−2−メチル−7−[(1−イミノエチル)アミノ]−5−ヘプテン酸、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)−ブチル]チオ]−5−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル; 2−[[(1R,3S)− 3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)−ブチル]チオ]−4−クロロベンゾニトリル、(2S,4R)−2−アミノ−4−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−5−チアゾールブタノール、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)−ブチル]チオ]−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジンカルボニトリル、2−[[(1R,3S)− 3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)−ブチル]チオ]−5−クロロベンゾニトリル、N−[4−[2−(3−クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン−2−カルボニトリル、またはグアニジノエチルジスルフィド;
・アセチルコリンエステラーゼインヒビター、例えば、ドネペジル;
・プロスタグランジンE2 サブタイプ4(EP4)アンタゴニスト、例えば、N−[({2−[4−(2−エチル−4,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェニル]エチル}アミノ)−カルボニル]−4−メチルベンゼンスルホンアミド、または4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸;
・5−リポキシゲナーゼインヒビター、例えば、ジレウトン、6−[(3−フルオロ−5−[4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル])フェノキシ−メチル]−1−メチル−2−キノロン(ZD−2138)、または2,3,5−トリメチル−6−(3−ピリジルメチル),1,4−ベンゾキノン(CV−6504);
・ナトリウムチャネルブロッカー、例えば、リドカイン;
・5−HT3アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、アザセトロン、ドラセトロン、またはアロセトロン;
・エストロゲンアゴニストまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター(例えば、HRT療法またはラソフォキシフェン);
・α−アドレナリン作用性受容体アゴニスト、例えば、フェニルプロパノールアミンまたはR−450;
・ドパミン受容体アゴニスト(例えば、アポモルフィン、医薬としてのその使用に関してはUS−A−5945117で教唆される)、ドパミンD2受容体アゴニスト(例えば、プレミプリキサール、ファルマシア−アプジョン化合物番号PNU95666;またはロピニロール);
・PGE1アゴニスト(例えば、アルプロスタジル);
ならびに、それらの製薬上受容可能な塩および溶媒和物。
一般に、錠剤製剤は典型的に本発明の化合物の約0.01mgから500mgを含むことができ、一方、錠剤充填質量は、50mgから1000mgの範囲であってよい。10mg錠剤製剤の例を記載する:
成分 %w/w
化合物の遊離塩基または塩 10.000*
乳糖 64.125
デンプン 21.375
クロスカルメロースナトリウム 3.000
ステアリン酸マグネシウム 1.500
* この用量は、典型的には、薬物活性に応じて調整し、そして遊離塩基の質量を基にしている。
APCI 大気圧化学イオン化
アルバセル(R) 濾過剤
br ブロード
BOC tert−ブトキシカルボニル
CDI カルボニルジイミダゾール
δ 化学シフト
d 二重項
Δ 加熱
DCCI ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ES+ エレクトロスプレイイオン化ポジティブスキャン
ES- エレクトロスプレイイオン化ネガティブスキャン
h 時間
HOAT 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
m/z 質量分析ピーク
min 分
MS 質量スペクトル
NMM N−メチルモルホリン
NMR 核磁気共鳴
q 四重項
s 一重項
t 三重項
TBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
Tf トリフルオロメタンスルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TS+ 熱スプレーイオン化ポジティブスキャン
WSCDI 塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
(3S)−3−(シクロペンチルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
に加え、そして反応混合物を、窒素下、1.5時間室温で攪拌した。次に、混合物を蒸発させて50mlにし、メタノール:トルエン3:1 (600ml:200ml)で3回共沸させ、そして減圧濃縮した。反応混合物をメタノール(250ml)に回収し、0℃まで冷却し、そしてホウ化水素ナトリウム(7.5g, 200.2mmol)を少しずつ加えた。反応が完了した後、水(50ml)を加え、そして溶媒を蒸発させた。残留物をさらなる水(150ml)で希釈し、そしてジクロロメタン(250ml)で3回抽出した。有機相を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧濃縮し、表記の化合物をガム状で36.1g (99.4%)得た。
1HNMR(CDCl3, 400MHz)δ: 1.18(brs, 1H), 1.28(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.52(m, 2H), 1.67(m, 3H), 1.83(m, 2H), 2.05(m, 1H), 2.98(m, 1H), 3.08(m, 1H), 3.30(m, 2H), 3.45(m, 1H), 3.58(m, 1H)
MS APCI+ m/z 255 [MH]+。
(3S)−3−[シクロペンチル(2,3−ジクロロベンゾイル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
1HNMR(CDCl3, 400MHz, 回転異性体) δ: 1.43−1.47(d, 9H), 1.56−1.66(m, 5H), 1.79(m, 0.5H), 1.98(m, 3H), 2.37(m, 1H), 2.92(m, 0.5H), 3.15(m, 0.5H), 3.40(m, 1H), 3.58(m, 1.5H), 3.74(m, 2H), 3.97(m, 1H), 7.10(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.46(d, 1H)
MS APCI+ m/z 427 [MH]+および m/z 327[MH−Boc]+
(3S)−3−[シクロペンチル(2,3−ジクロロ−4−フルオロ−ベンゾイル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
1HNMR(CD3OD, 400MHz,回転異性体) δ: 1.43−1.47(d, 9H), 1.62(m, 1.5H), 1.72(m, 3H), 1.88(m, 1.5H), 1.97(m, 0.5H), 2.13(m, 1.5H), 2.32(m, 0.5H), 2.74(m, 1H), 3.40(m, 1H), 3.51−3.59(m, 1.5H), 3.76(m, 2H), 3.88(m, 1H), 4.05(m, 1H), 7.33(m, 2H)
(3S)−3−(シクロヘキシルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
MS APCI+ m/z 269 [MH]+
(3S)−3−[シクロヘキシル(2,3−ジクロロ−ベンゾイル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
1HNMR(CDCl3, 400MHz, 回転異性体) δ: 1.00−1.09(m, 2H), 1.26(m, 1H), 1.43−1.47(d, 9H), 1.58(m, 3H), 1.73(m, 2H), 1.89(m, 2H), 2.68(m, 1H), 2.89(m, 1H), 3.10(m, 1H), 3.39(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.92(m, 2H), 7.10(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.47(d, 1H)
LCMS ELSD/APCI+ m/z 441 [MH]+
(3S)−3−[シクロヘキシル(2−クロロ−3−フルオロベンゾイル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
1HNMR(CDCl3, 400MHz,回転異性体) δ: 0.98−1.06(m, 2.5H), 1.29(m, 1.5H), 1.47(d, 9H), 1.57(m, 3H), 1.73(m, 2H), 1.87(m, 2H), 2.66(m, 0.5H), 2.89(m, 1H), 3.11(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.69(m, 0.5H), 3.91(m, 2H), 6.99(m, 1H), 7.15(t, 1H), 7.28(m, 1H)
MS APCI+ m/z 425 [MH]+ および m/z 325[MH−Boc]+
(3S)−3−[シクロヘキシル(3−フルオロ−2−メチルベンゾイル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
1HNMR(CDCl3, 400MHz, 回転異性体) δ: 1.02(m, 2.5H), 1.30(m, 2.5H), 1.47(d, 9H), 1.57(m, 1H), 1.62(m, 4H), 1.73(m, 1H), 1.91(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.71(m, 0.5H), 2.91(m, 1H), 3.18(m, 1H), 3.39(m, 1H), 3.49(m, 0.5H), 3.68(m, 0.5H), 3.85−3.93(m, 1.5H), 6.87(d, 1H), 7.01(t, 1H), 7.17(q, 1H)
MS APCI+ m/z 405 [MH]+および m/z 305[MH−Boc]+
(3S)−3−(シクロブチルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
1HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 1.45(s, 9H), 1.70(m, 3H), 1.81(m, 3H), 2.05(m, 1H), 2.21(m, 2H), 3.03(m, 1H), 3.26(m, 2H), 3.47(m, 2H)
MS APCI+ m/z 241 [MH]+
(3S)−3−[シクロブチル(2,3−ジクロロ−ベンゾイル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
1HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 1.43(m, 1H), 1.48(s, 9H), 1.66(m, 1H), 1.95(m, 1H), 2.12−2.27(m, 4H), 2.72(m, 1H), 3.42(m, 1H), 3.61(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.86(m, 1H), 3.98(m, 1H), 4.45(m, 1H), 7.24(dd, 1H), 7.40(t, 1H), 7.62(d, 1H)
MS APCI+ m/z 313 [MH−Boc]+
(3S)−3−{[(2,4−ジニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
水溶液を水相がpH2になるまで加えた。次に、相を分離し、そして水相をさらなるジクロロメタン(100ml)で抽出した。有機相を合わせて、水(100ml)で2回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下濃縮し、表記の化合物を、ゴム状物として、10g (89%)得た。
1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.42(s, 9H), 1.88(m, 1H), 2.15(m, 1H), 3.18(m, 1H), 3.37−3.44(m, 2H), 4.07(m, 1H), 5.58(d, 1H), 8.40(d, 1H), 8.57(d, 1H), 8.68(s, 1H)。
(3S)−3−(シクロブチルメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.44(s, 9H), 1.65(m, 3H), 1.87(m, 2H), 2.05(m, 3H), 2.45(m, 1H), 2.62(d, 1H), 3.05(m, 1H), 3.28−3.51(m, 5H)
ボラン・テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中1M、100ml, 100mmol)を、無水テトラヒドロフラン(100ml)中の製造例27の化合物(9g, 33.54mmol)の溶液に、窒素下、加えた。反応混合物を2時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールでクエンチし、そして減圧下濃縮した。残留物をメタノールと共沸させ、次いでメタノール(200ml)に再溶解し、還流下18時間加熱し、次に減圧下濃縮した。残留物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン:メタノール:0.88アンモニア(体積で、95:5:0.5)で溶出し、表記の化合物を、ゴム状物として得た(7.67g, 90%)。
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.44 (s, 9H), 1.70 (m, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.08 (m, 3H), 2.47 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.54 (m, 1H)
MS APCI m/z 255 [MH]+
(3S)−3−[シクロブチルメチル(2,3−ジクロロ−ベンゾイル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
LCMS ELSD/APCI+ m/z 427 [MH]+
(3S)−3−(シクロプロピルメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 0.15(m, 2H), 0.48(m, 2H), 0.97(m, 1H), 1.43(s, 9H), 1.75(m, 1H), 2.05(m, 1H), 2.50(d, 2H), 3.10(m, 1H), 3.47(m, 2H), 3.50(m, 2H)
MS APCI+ m/z 241 [MH]+
(3S)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
1HNMR(CDCl3, 400MHz) δ: 1.39(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.67(m, 1H), 1.82(m, 2H), 2.07(m, 1H), 2.72(m, 1H), 3.02(brm, 1H), 3.31−3.39(m, 5H), 3.59(brm, 1H), 3.96(m, 2H)
MS ES+ m/z 271 [MH]+
(3S)−3−[(2,3−ジクロロベンゾイル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.43−1.47(d, 9H), 1.58(m, 1.5H), 1.76(m, 0.5H), 1.94(m, 2H), 2.11(m, 1H), 2.76(m, 0.5H), 2.98(m, 0.5H), 3.13(m, 2H), 3.4−3.58(m, 4H), 3.69(m, 0.5H), 3.9(m, 2.5H), 4.04(m, 0.5H), 4.2(m, 0.5H), 7.29(d, 1H), 7.43(t, 1H), 7.62(d, 1H) 回転異性体
MS APCI+ m/z 443 [MH]+ および 343 [MH−Boc]+
(3S)−3−[(2−クロロベンゾイル)(シクロペンチル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
1HNMR(CD3OD, 400MHz, 回転異性体) δ: 1.42−1.47(d, 11H), 1.62(m, 1H), 1.71(m, 3H), 1.89(m, 1H), 1.99(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.33(m, 0.5H), 2.77(m, 1H), 3.07(m, 0.5H), 3.46(m, 1H), 3.60(m, 0.5H), 3.70(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.90(m, 0.5H), 4.04(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.41(m, 2H), 7.48(m, 1H)
MS APCI+ m/z 393 [MH]+ および m/z 293 [MH−Boc]+
(3S)−3−[(2−クロロベンゾイル)(シクロヘキシル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
1HNMR(CD3OD, 400MHz, 回転異性体) δ: 0.97(m, 1H), 1.09(m, 1H), 1.43−1.47(d, 9H), 1.55−1.87(m, 8H), 2.07(m, 1H), 2.76(m, 1H), 3.16(m, 1H), 3.39(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.68(m, 1H), 3.88(m, 1H), 4.146(m, 1H), 7.30(d, 1H), 7.41(m, 2H), 7.48(m, 1H)
LCMS APCI+ m/z 407 [MH]+ および m/z 307 [MH−Boc]+
(3S)−3−(シクロヘプチルアミノ)ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
1HNMR(CD3OD, 400MHz) δ: 1.45(s, 12H), 1.57(m, 5H), 1.69(m, 3H), 1.89(m, 2H), 2.12(m, 1H), 2.71(m, 1H), 3.02(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.45(m, 2H), 3.59(m, 1H)
MS APCI+ m/z 283 [MH]+
(3S)−3−[(2−クロロベンゾイル)(シクロヘプチル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
MS APCI+ m/z 421 [MH]+ および m/z 321 [MH−Boc]+
(3S)−3−{シクロヘプチル[2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
MS APCI+ m/z 455 [MH]+ および m/z 355 [MH−Boc]+
(3S)−3−{シクロヘキシル[2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
MS APCI+ m/z 441 [MH]+ および m/z 341 [MH−Boc]+
(3S)−3−{シクロペンチル[2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
1HNMR(CDCl3, 400MHz、回転異性体) δ: 1.43−1.47(brd, 11H), 1.55(m, 2H), 1.65(m, 1H), 1.76(m, 2H), 1.99(m, 2H), 2.35(m, 0.5H), 2.89(m, 0.5H), 3.05(m, 0.5H), 3.19(m, 0.5H), 3.39(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.69(m, 2H), 3.96(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.69(d, 1H)
MS APCI+ m/z 427 [MH]+ および m/z 327 [MH−Boc]+
(3S)−3−{[(1−メチルシクロプロピル)カルボニル]アミノ}ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ: 0.52−0.54(m, 2H), 1.16−1.19(m, 2H), 1.29(s, 3H), 1.4
5(s, 9H), 1.81(brs, 1H), 2.14(m, 1H), 3.14(brs, 1H), 3.42(brs, 2H), 3.64(m, 1H),
4.44(m, 1H), 5.73(brs, 1H)。
MS APCI+ m/z 269 [MH]+ 。
(3S)−3−{[(1−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.55−0.58(m, 2H), 0.62−0.64(m, 2H), 1.22(s, 3H), 1.46(s, 9H), 2.08(m, 1H), 2.36(m, 1H), 2.94(q, 2H), 3.36−3.41(m, 2H), 3.56(m, 1H), 3.74−3.86(m, 2H)。
MS APCI+ m/z 255 [MH]+ 。
(3S)−3−{(2,3−ジクロロベンゾイル)[(1−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
1HNMR (DMSO−D6, 400MHz、回転異性体) δ: 0.15−0.18(m, 1.5H), 0.26−0.31(m, 1.5H), 0.42(m, 0.5H), 0.53(m, 1H), 0.88(d, 2H), 1.07(s, 1.5H), 1.33(s, 4H), 1.39(s, 5H), 2.05(m, 1H), 2.55(m, 0.5H), 2.82(m, 0.5H), 2.96 (m, 0.5H), 3.10−3.22(m, 2H), 3.31(m, 1H), 3.49−3.56(m, 1.5H), 3.65(m, 0.5H), 4.23(m, 0.5H), 7.35(m, 1H), 7.42(m, 1H), 7.66(m, 1H)。
MS APCI+ m/z 427 [MH]+ 。
(3S)−3−{(3−クロロ−2−メチルベンゾイル)[(1−メチルシクロプロピル)メチル]アミノ}ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
1HNMR (DMSO−D6, 400MHz、回転異性体) δ: 0.18(m, 1H), 0.24−0.32(m, 2H), 0.51(m, 1H), 0.83(s, 2H), 1.06(s, 1H), 1.32(s, 4H), 1.39(s, 5H), 1.85(m, 0.5H), 2.04(m, 1H), 2.18(s, 2H), 2.22(s, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.95(m, 1H), 3.09(m, 1H), 3.18−3.22(m, 2H), 3.48−3.55(m, 1.5H), 3.66(m, 0.5H), 4.22(m, 0.5H), 7.15(m, 1H), 7.26(t, 1H), 7.45(d, 1H)。
MS APCI+ m/z 407 [MH]+
(3S)−3−[(シクロブチルカルボニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.45 (s, 9H), 1.75−2.00 (m, 3H), 2.07−2.30 (m, 5H), 2.95 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 5.40 (brs,
1H)
(3S)−3−{(シクロブチルメチル)[2−(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}ピロリジン−1−カルボン酸・tert−ブチル
MS APCI+ m/z 427 [MH]+ , 371[MH−isobutylene]+, 327[MH−BOC]+
2,3−ジクロロ−N−シクロペンチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド・ヘミエジシレート
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.40−1.74(m, 7H), 1.92(m, 1H), 2.52(m, 2H), 3.24(s, 2H), 3.30(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.78(m, 3H), 4.33(m, 1H), 7.35(dd, 1H), 7.42(t, 1H), 7.63(d, 1H)
MS APCI+ m/z 327 [MH+] LC−MS ELSD m/z 327 100%
微量分析: 観測値: C, 47.37; H, 5.59; N, 6.47。C16H20Cl2N2O. 0.5C2H6O6S2. 0.5H2OはC, 47.34; H, 5.61; N, 6.49%を要する。
2,3−ジクロロ−N−シクロペンチル−4−フルオロ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド・塩酸塩
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.54 (m, 4H), 1.73 (m, 3H), 1.92(m, 1H), 2.52 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.78 (m, 3H), 4.32 (m, 1H), 7.37 (m, 2H)
MS APCI+ m/z 345 [M]+
3−クロロ−N−シクロペンチル−2−メチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド・塩酸塩
MS APCI+ m/z 407 [MH]+。
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.44−1.60(m, 4H), 1.79(m, 4H), 2.33(d, 3H), 2.44−2.54(m, 2H), 3.24(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.80(m, 2H), 4.31(m, 1H), 7.16(dd, 1H), 7.28(t, 1H), 7.47(d, 1H)
LCMS ELSD/APCI+ m/z 307 [MH]+ 100%。
微量分析:観測値:C, 58.25; H, 7.20; N, 7.92%。計算値C17H23ClN2O.HCl.0.4H2O: C, 58.26; H, 7.13; N, 7.99%。
N−シクロペンチル−3−フルオロ−2−メチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド・塩酸塩
MS APCI+ m/z 391 [MH]+。
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.49−1.63(m, 4H), 1.78(m, 4H), 2.22(d, 3H), 2.49(m, 2H), 3.25(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.74(m, 1H), 3.87(m, 2H), 4.31(m, 1H), 7.03(dd, 1H), 7.14(t, 1H), 7.31(q, 1H)
MS APCI+ m/z 291 [MH]+
LCMS ELSD/APCI+ m/z 291 [MH]+ 100%.
微量分析:観測値:C, 61.18; H, 7.51; N, 8.25%。計算値C17H23FN2O.HCl.0.39H2O: C, 61.16; H, 7.48; N, 8.39%。
2−クロロ−N−シクロペンチル−2−フルオロ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド・塩酸塩
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.44−1.63(m, 4H), 1.73(m, 3H), 1.92(m, 1H), 2.52(m, 2H), 3.24(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.80(m, 3H), 4.32(m, 1H), 7.19(dd, 1H), 7.35(t, 1H), 7.45(m, 1H)。
LCMS ELSD/APCI+ m/z 311 [MH]+ 100%
微量分析:観測値:C, 53.68; H, 6.30; N, 7.71%。計算値C16H20ClFN2O.HCl.0.6H2O: C, 53.67; H, 6.25; N, 7.82%。
2,3−ジクロロ−N−シクロヘキシル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド・塩酸塩
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.02−1.10(m, 3H), 1.56−1.81(m, 7H), 2.46(m, 2H), 3.13(m, 1H), 3.25(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.81(m, 1H), 4.45(m, 1H), 7.32(dd, 1H), 7.43(t, 1H), 7.66(d, 1H)。
MS APCI+ m/z 341 [MH]+ 。
2−クロロ−N−シクロヘキシル−3−フルオロ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド・塩酸塩
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.99−1.12(m, 3H), 1.56−1.91(m, 7H), 2.47(m, 2H), 3.16−3.22(m, 2H), 3.50(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.81(m, 1H), 4.45(m, 1H), 7.21(dd, 1H), 7.37(t, 1H), 7.46(m, 1H)。
MS APCI+ m/z 325 [MH]+ 。
微量分析:観測値:C, 54.87; H, 6.55; N, 7.30%。計算値C17H22ClFN2O.HCl.0.6H2O: C, 54.88; H, 6.56; N, 7.53%。
N−シクロヘキシル−3−フルオロ−2−メチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド・塩酸塩
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.99−1.17(m, 3H), 1.54−1.77(m, 7H), 2.20(d, 3H), 2.47(m, 2H), 3.23(m, 2H), 3.48(m, 1H), 3.70(m, 1H), 3.81(m, 1H), 4.43(m, 1H), 7.03(dd, 1H), 7.16(t, 1H), 7.31(q, 1H)。
MS APCI+ m/z 305 [MH]+
LCMS ELSD m/z 305 [MH]+ 100%。
微量分析:観測値:C, 60.87; H, 7.80; N, 7.59%。計算値C18H25FN2O.HCl.0.79H2O: C,
60.88; H, 7.83; N, 7.89%。
2,3−ジクロロ−N−シクロブチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド・塩酸塩
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.56(m, 1H), 1.70(m, 1H), 2.00(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.23−2.30(m, 2H), 2.46(m, 1H), 2.54(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.73−3.81(m, 2H), 4.00(m, 1H), 4.71(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.43(t, 1H), 7.66(d, 1H)。
MS APCI+ m/z 313 [MH]+ 。
N−シクロブチルメチル−2,3−ジクロロ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド・塩酸塩
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.55−1.70(m, 3H), 1.85−2.03(m, 3H), 2.54(m, 3H), 3.15(m, 1H), 3.26(m, 2H), 3.50(m, 1H), 3.76(m, 2H), 4.30(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.43(t, 1H), 7.66(d, 1H)。
LCMS UV/ESI+ m/z 327 [MH]+ 。
微量分析:観測値:C, 50.83; H, 5.90; N, 7.42%。計算値C16H20Cl2N2O.HCl.0.75H2O: C, 50.94; H, 6.01; N, 7.43%。
2,3−ジクロロ−N−(シクロプロピルメチル)−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド・塩酸塩
MS APCI+ m/z 413 [MH]+ および m/z 313 [MH−Boc]+
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.09(m, 2H), 0.502(m, 2H), 0.88(m, 1H), 2.47−2.54(m, 2H), 3.01(m, 2H), 3.21(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.76(m, 2H), 4.42(m, 1H), 7.36(m, 2H), 7.59(d, 1H)。
LCMS ELSD/APCI+ m/z 313 [MH]+ 100%。
微量分析:観測値:C, 49.52; H, 5.65; N, 7.45%。計算値C15H18Cl2N2O.HCl.0.78H2O: C, 49.53; H, 5.70; N, 7.70%。
2,3−ジクロロ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルベンズアミド
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.58(m, 1H), 1.74(m, 1H), 1.89−1.97(m, 2H), 2.28(m, 2H), 2.96(m, 1.5H), 3.11−3.20(m, 3H), 3.45−3.53(m, 3H), 3.92(m, 1.5H), 4.03(m, 0.5H), 4.20(m, 0.5H), 7.32(dd, 1H), 7.42(t, 1H), 7.64(d, 1H)
MS APCI+ m/z 343 [MH]+
2−クロロ−N−シクロペンチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.43(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.72(m, 3H), 1.92(m, 2H), 2.38(m, 2H), 3.09(q, 1H), 3.57−3.65(m, 2H), 3.79(m, 1H), 4.15(m, 1H), 7.33(m, 1H), 7.43(m, 2H), 7.49(m, 1H)
MS APCI+ m/z 293 [MH+]
2−クロロ−N−シクロヘキシル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.98−1.13(brm, 3H), 1.54−1.88(brm, 7H), 2.44(m, 2H),
3.19(m, 2H), 3.44(q, 1H), 3.66(m, 1H), 3.78(m, 1H), 4.41(m, 1H), 7.34−7.52(brm, 4H)。
MS APCI+ m/z 307 [MH]+ 。
2−クロロ−N−シクロヘプチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.27(m, 3H), 1.44(m, 3H), 1.62(m, 1H), 1.75−1.92(m, 5H), 2.49(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.49(q, 1H), 3.70(m, 1H), 3.81(m, 1H), 4.36(m, 1H), 7.35−7.52(brm, 4H)。
MS APCI+ m/z 321 [MH]+ 。
N−シクロヘプチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.19(m, 2H), 1.32(m, 1H), 1.42(m, 3H), 1.65−1.81(m, 6H), 2.45(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.48(t, 1H), 3.56(m, 0.5H), 3.76(m, 1.5H), 4.35(m, 1H), 7.49(dd, 1H), 7.69(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.81(m, 1H)。
MS APCI+ m/z 355 [MH]+ 。
N−シクロヘキシル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.95−1.08(m, 3H), 1.52−1.73(m, 7H), 2.08(m, 1H), 2.20(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.96(m, 1H), 3.06(m, 1H), 3.21(dd, 0.5H), 3.37(m, 1.5H), 4.06(m, 1H), 7.42(dd, 1H), 7.65(m, 1H), 7.72(m, 1H), 7.79(m, 1H)。
MS APCI+ m/z 341 [MH]+ 。
N−シクロペンチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 1.44(m, 2H), 1.59(m, 2H), 1.73(m, 4H), 2.47(m, 2H), 3.24(m, 1H), 3.53(m, 1.5H), 3.76(m, 2.5H), 4.29(m, 1H), 7.46(dd, 1H), 7.66(m, 1H), 7.74(m, 1H), 7.80(m, 1H)。
MS APCI+ m/z 327 [MH]+ 。
2,3−ジクロロ−N−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド・塩酸塩
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.25−0.32(m, 2H), 0.44(m, 1H), 0.50(m, 0.5H), 0.60(m, 0.5H), 0.98(s, 3H), 2.50−2.61(m, 2H), 2.95(dd, 1H), 3.24−3.36(m, 2H), 3.57(m, 1H), 3.75−3.87(m, 2H), 4.52(m, 1H), 7.36−7.45(m, 2H), 7.63(d, 1H)。
MS APCI+ m/z 327 [MH]+ 。
3−クロロ−2−メチル−N−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド・塩酸塩
1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ: 0.29−0.42(m, 3.5H), 0.51(m, 0.5H), 0.96(s, 3H), 2.31 (d, 3H), 2.50(m, 1H), 2.59(m, 1H), 3.02(d, 0.5H), 3.15(q, 1H), 3.25−3.32(m, 1.5H), 3.59(m, 1H), 3.78−3.83(m, 2H), 4.51(brs, 1H), 7.21(m, 1H), 7.29(t, 1H), 7.47(d, 1H)。
MS APCI+ m/z 307 [MH]+ 。
N−(シクロブチルメチル)−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル] −2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド・塩酸塩
1HNMR(400MHz, CD3OD) δ: 1.61−1.72 (m, 3H), 1.92−2.03 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.59 (m, 2H), 3.14 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.68−3.82 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.85 (m, 1H)。
LCMS APCI+ m/z 327[MH]+
実施例1〜21の化合物の NRI KiおよびSRI Kiは、以下のように測定した。結果の選
択は以下の表1に記載する。
これら化合物の、ヒトセロトニンおよび/またはノルアドレナリン輸送体(それぞれ、SERTおよびNET)における、選択的放射性リガンドの結合を阻害するその能力による、生物学的活性を、シンチレーション近傍アッセイ(SPA)技術を用いて、試験した。SPA結合は、SERTまたはNET(hSERT、hNET)のいずれかをコードするヒトcDNAを発現する細胞株から調製した細胞膜調製物、ならびに、放射性リガンドの3H−シタロプラムおよび3H−ニソキセチンを用いて行った。
各輸送体を発現するヒト胎児腎細胞(HEK−293)を、標準的な培養技術を用いて、225cm2フラスコ中の増殖用培地(組成は培地および緩衝液を参照する)の50mL中で、37℃、5% CO2が存在する湿潤雰囲気下で、連続式培養として維持した。細胞は、90%コンフルエント単層から、1:3〜1:4の比で継代した。
細胞を採取するために、増殖用培地を単層から除去し、そして細胞を、細胞分離用溶液(シグマ社)を用いて、分離の兆候が示されるまでインキュベートした。細胞は続いてフラスコの底部からたたき出し、そして、さらなる使用の前に保存の(−80℃で凍結)ために、遠心分離によりペレット化した。
細胞のペレットを氷上で融解し、1mLのパックした細胞体積当り3mLの細胞膜調製用緩衝液(組成は「培地および緩衝液」を参照する)の中で、細胞ペレットを分散させるためのボルテックスミキサーを用いて、再懸濁した。氷上で10分間インキュベーションした後、懸濁液を4回の別々の10秒間隔で、手動式ホモジナーザーを用いて、ホモジナイズした。次にホモジネートを、1075xgで 20分間、4℃で、遠心分離した。
A. 個々の膜のバッチのための最適アッセイ条件の決定
各輸送体に関して異なる特異的なSPAビーズタイプの、小麦胚芽凝集素で被覆したケイ酸イットリウム(YSi WGA)SPAビーズをhSERTアッセイのために使用し、そしてWGA被覆ポリビニルトルエン(PVT WGA)SPAビーズをhNETアッセイのために使用した。使用した膜の各バッチに関して、ビーズと膜の最適の濃度を決定した。
膜のバッチでの放射性リガンドの平均KDは、最小で3回の別個のアッセイのデータから決定できる。平均KDは、次に、ChengおよびPrussoff(Cheng YCおよびPrusoff WH、 Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50% inhibition of an enzymatic reaction. Biochem Pharmacol 1973; 22:2099−3108)により決められた方法により、試験された化合物のKi値の決定を可能にするような特徴を有する、膜のバッチを用いる、全てのアッセイで使用された。
ビーズ/膜複合体の調製
必要な量の膜を氷上で融解し、所定の体積のアッセイ緩衝液中のビーズ懸濁液に加えた。次に、ビーズのmg当り所定の量のタンパク質を、振盪機上で、4℃で2時間インキュベートすることで予備共役させた。
続いて、ビーズ/膜複合体を865xgで5分間遠心分離した。得られたペレットをアッセイ緩衝液中に再懸濁し、次いでこの遠心分離/洗浄工程を繰り返した。次に、最終的なペレットを、最終的なアッセイで必要な特定の濃度で、アッセイ緩衝液中で再懸濁した。
[3H]−放射性リガンドの保存液をアッセイ緩衝液中で希釈し、平衡解離定数(KD)値未満の所定の最終アッセイ濃度とした。
全ての試験化合物は、乾燥試料から、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中で4mMの濃度に調製した。化合物をddH2O中の0.75% DMSOで適切な試験濃度に希釈し、384穴プレート上で最終体積を20μLとなるようにした。
同体積のアッセイ緩衝液をプレートの特定のウエルに加えて、続く総放射性リガンド結合の測定を可能にした。さらに、各輸送体アッセイに特異的な高濃度の化合物を20μL、続いて、非特異的結合(NSB)を測定するために所定のウエルに加えた。フルオキセチン(10μMの最終アッセイ濃度)をhSERTのために用い、そしてデシプラミン(40μMの最終アッセイ濃度)をhNETのために用いた。
プレート当りのアッセイ用枠(特異的結合)を、総結合読取値から平均NSB読取値(分当りの計数、またはcpm)を差し引くことにより計算した。続いて、輸送体に結合した放射性リガンド量を測定するために、ウエル当りのcpm(差し引いた平均NSBを用いて)を、プレート枠のパーセントとして表現した。
これらの値を、試験化合物の濃度に対してプロットし、そしてシグモイド状阻害濃度効果曲線を、4つのパラメーターのロジステック方程式および自由適合化(free−fitting)パラメーターを用いて、データに適合させ、IC50値(神経伝達物質輸送体において特異的な結合を50%阻害するために必要な化合物の濃度)を得た。
次に、阻害解離定数(Ki)値を、チェン・プルソッフ方程式を用いて、IC50値から計算した。
hSERT細胞増殖用培地
DMEM、10% (w/v) の透析したFCSを含む;
2mM L−グルタミン(200mM 保存液から希釈する);
25mM HEPES(1M 保存液から希釈する);
250μg/mL ゲネテシン
hNET細胞増殖用培地
DMEM、10% (w/v) のFCSを含む;
2mM L−グルタミン(200mM 保存液から希釈する);
25mM HEPES(1M 保存液から希釈する);
250μg/mL ゲネテシン
20mM HEPES (1M 保存液からddH2Oで希釈する)、室温でpH 7.4、4℃で保存する。使用前に、完全プロテアーゼ阻害剤の錠剤を、緩衝液50mL当り1つ溶解する。
30mM HEPES (1M 保存液からddH2Oで希釈する)および180mM NaCl(5M 保存液からddH2Oで希釈する)、室温でpH 7.4、4℃で保存する。
化合物の神経病理的疼痛の治療における活性を、以下の試験手順書に従って測定することができる。
動物:雄性スピローグ・ドーリー・ラットを、適切な大きさの群で飼育した。全ての動物は12時間の明暗サイクル(07時00分に点灯)下で、餌と水を自由に摂取させて飼った。全ての実験は、観察者が治療に対してブラインドになるように、そして1986年の家庭オフイス動物(科学的操作)法に従って、実施した。
坐骨神経のCCIを、先にBennettおよびXie(Bennett GJ, Xie YK. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man. Pain:33:87−107, 1988)により記載された方法で行う。動物を2%イソフルオレン/O2 混合物で麻酔する。右後大腿部を剃って1%ヨウ素を塗った。次に、動物を、定温毛布に操作の間移し、そして手術の間、鼻円錐部を介して麻酔を維持する。皮膚を大腿骨の線に沿って切開する。大腿二頭筋を通した単純切開により、大腿中央で、共通坐骨神経を露出させた。鉗子を神経の下に挿入し神経を緩和に大腿から浮き上がらせて、約7mmの神経を坐骨三叉に近接して遊離させる。縫合糸を、鉗子を用いて神経の下から引き出し、わずかに抵抗を感じるまで一重結びで結紮し、次いで二重に結ぶ。この操作を、4つの連結(4−0絹)を、約1mmの間隔で神経の周囲を緩く結ぶまで繰り返す。切開部をレイヤーで閉じ、そして傷を局所用抗生物質で処置する。
糖尿病を、0.9%滅菌水に用時調製したストレプトゾトシン(50mg/kg)を腹腔内に単回注射し、誘発させた。ストレプトゾトシ注射は、3週間以内に再現性のある機械的異痛症を誘発し、これは少なくとも7週間持続した(Chen and Pan, Hypersensitivity of Spinothalamic Tract Neurons Associated With Diabetic Neuropathic Pain in Rats. J Neurophysiol 87: 2726−2733, 2002)。
静的異痛症
動物を網底試験用ケージで、異痛症の評価の前に飼い馴らす。静的異痛症はフォン・フライ・ヘアー(von Frey hairs)(ストールテング、ウッド・ドール、イリノイ州、米国)を用いて、後肢の足底面に順次力を増加させて(0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15および26グラム)、評価する。各フォン・フライ・ヘアーは足に最大で6秒間、または引戻し反応が起こるまで適用した。一旦フォン・フライ・ヘアーへの引戻し反応が確立されると、足を再試験し、引戻しを生じる力以下のフィラメントで開始し、そして続いて残りのフィラメントで引戻しが生じなくなるまで順次力を弱めていく。最大の26gの力は足を持ち上げ、同時に反応を導き出し、そのために中止時点を表す。各動物の両方の後肢をこのように調べる。反応を引き起こすために要する最低の力の量を、足引戻し閾値(PWT)としてグラムで記録する。静的異痛症は、無処置のラットに対しては無害な、4g、またはそれ未満の刺激に動物が反応する場合に存在していると定義される(Field MJ, Bramwell S, Hughes J, Singh L. Detection of static and dynamic components of mechanical allodynia in rat models of neuropathic pain: are they signalled by distinct primary sensory neurones? Pain,1999;83:303−11)。
動的異痛症は、後肢の足裏面を綿棒で軽く叩いて評価する。通常の自発運動を記録することを避けるために、活動的ではない十分に飼い馴らされたラットでこの操作を行うように注意する。各時点で少なくとも2回の測定を行い、その平均が足引戻し潜伏時間(PWL)を表す。反応が15秒以内に示されなければ、操作は終了しそして動物をこの引戻し時間に割り当てる。疼痛引戻し反応は、多くの場合、反復する尻込みまたは足を舐める行為を伴う。動的異痛症は、叩き始めてから8秒以内に綿刺激に動物が反応した場合に存在するものと考えられる(Field et al, 1999)。
化合物の、損傷性疼痛(nociceptive pain)の治療における活性を、以下の試験手順書にしたがって測定できる。
実験方法:雄性スピローグ・ドーリー・ラットを、55±5℃に保持されたホットプレート(ウゴ、バジーレ、イタリア)上に載せる。ホットプレート上に動物を載せた時点と、前もしくは後肢を舐めるか、振るえるか、または表面から飛び上がるかのいずれかの発生の時点の間の時間を測定する。ベースラインの測定を行い、そして薬物投与後の動物を再評価する。ホットプレート待ちのための遮断時間は、組織損傷を防止するために20秒に設定する。
実験方法:雌性スピローグ・ドーリー・ラットを麻酔室に置き、そして2%イソフルオランO2混合物で麻酔する。手術の間、麻酔は鼻円錐部を介して維持する。OVXは、動物を発熱毛布上に置きながら、白線(linea alba)を正中切開(2cmの長さ)して行う。卵巣靭帯および頸部を、単純鉗子手法を用いて、5−0絹で結紮する。次いで卵巣および子宮を切除する。腹壁を4つの単純結節縫合で閉じ、次いで皮膚を4つの傷クリップを用いて閉じる。手術直後に動物を、個別のプレキシガラス製チャンバーに移す。一旦動物が麻酔から醒めたら、30分の間様々の時点で、腹部の姿勢を記録する。記録される姿勢は、猫背様姿勢、後肢の内向きの動作を伴った腹筋の収縮、体の引き伸ばし、および下腹部を床に押し付ける姿勢、である。それぞれの動作ごとに一つの姿勢として記録される。
実験方法:雄性スピローグ・ドーリー・ラットを麻酔室に置き、そして2%イソフルオランO2混合物で麻酔する。手術の間、麻酔は鼻円錐部を介して維持する。右後肢の足裏面を50%エタノールで清浄する。11番ブレードで、足裏面の皮膚および筋膜を介して、かかとの近位端から0.5cmの位置から始まってつま先方向に伸びる、1cm長の縦方向の切開を作成する。足裏筋肉を鉗子により引き上げ、縦に切開し、筋肉の基点および付着部はそのままにしておく。緩く圧をかけて止血した後、2つの網目状絹の単純縫合により閉じる。
6週齢の雄性スピローグ・ドーリー・ラット(SDラット、日本SLCまたはチャールズ・リバー。ジャパン)をペントバルビタールで麻酔する。注射部位を剃毛し、70%エタノールで清浄する。MIAまたは生理食塩水の25μlを、29G針を用いて、右膝関節に注射する。MIA注射の7、14、19および20日後に、それらのストレスなしに質量負荷(WB)を測定するために、ラットを馴らす。MIA注射の21日後に、2つの各後肢の上でWBを測定し、WB欠損を算出する。WB欠損値は「前値」として定義する。前値および前前値を考慮して、実験群を均等に設定する。試験化合物またはビークルを投与した後、2つの各後肢の上でWBを測定する。
この実験は成獣の雄性C3H/HeNマウス(日本SLC、静岡、日本)を用いた。マウスは国立衛生研究所のガイドラインに従って、22℃で12時間交替の明暗サイクルを有する動物施設で飼育され、そして餌と水は自由に摂取させる。使用された肉腫注入のプロトコールは記載されている。イソフルラン(2%)の吸入による全身麻酔の誘導の後、膝頭を覆う皮膚を、モラ(Mora)剪刀を用いて表面切開する。膝蓋靱帯を次に切開し、腿部末端の関節丘を露出させる。30ゲージの針を顆間の切れ目のレベルまで挿入し、次に髄溝まで差込み最初の核の経路を形成した。最初の核を作成した後、29ゲージの針を、骨中に最終的な経路を作成するために用いる。次に、歯科用樹脂プラグを機械的に保持するために、0.5−mmの窪みを、圧縮型歯科用高速ハンドピース中の半球ドリルを用いて作成する。次に、α最小必須培地(シグマ;擬注入)の20μl、または1×105個の2472骨溶解性肉腫細胞(アメリカン・タイプ・カルチャー・コクション、ロックビル、メリーランド州;肉腫注入)の20μlを29ゲージ針および0.25cc注射筒を用いて注入する。細胞が骨の外側に漏出するのを防止するために、注入部位は歯科用樹脂に近接させ、次に濾過水で大量の洗浄を行う。傷の閉鎖は、自動式傷クリップ(ベクトン・デキンソン、サンホセ、カリフォルニア州)を用いて行う。傷クリップは5日目に取り除き、行動試験への干渉を防止する。
静的異痛症
動物を網底試験用ケージで、異痛症の評価の前に飼い馴らす。静的異痛症はフォン・フライ・ヘアー(von Frey hairs)(ストールテング、ウッド・ドール、イリノイ州、米国)を用いて、後肢の足底面に順次力を増加させて(0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15および26グラム)、評価する。各フォン・フライ・ヘアーは足に最大で6秒間、または引戻し反応が起こるまで適用した。一旦フォン・フライ・ヘアーへの引戻し反応が確立されると、足を再試験し、引戻しを生じる力以下のフィラメントで開始し、そして続いて残りのフィラメントで引戻しが生じなくなるまで順次力を弱めていく。最大の26gの力は足を持ち上げ、同時に反応を導き出し、そのために中止時点を表す。各動物の両方の後肢をこのように調べる。反応を引き起こすために要する最低の力の量を、足引戻し閾値(PWT)としてグラムで記録する。静的異痛症は、無処置のラットに対しては無害な、4g、またはそれ未満の刺激に動物が反応する場合に存在していると定義される(Field MJ, Bramwell S, Hughes J, Singh L. Detection of static and dynamic components of mechanical allodynia in rat models of neuropathic pain: are they signalled by distinct primary sensory neurones? Pain,1999;83:303−11)。
動的異痛症は、後肢の足裏面を綿棒で軽く叩いて評価する。通常の自発運動を記録することを避けるために、活動的ではない十分に飼い馴らされたラットでこの操作を行うように注意する。各時点で少なくとも2回の測定を行い、その平均が足引戻し潜伏時間(PWL)を表す。反応が15秒以内に示されなければ、操作は終了しそして動物をこの引戻し時間に割り当てる。疼痛引戻し反応は、多くの場合、反復する尻込みまたは足を舐める行為を伴う。動的異痛症は、叩き始めてから8秒以内に綿刺激に動物が反応した場合に存在するものと考えられる(Field et al, 1999)。
実験方法:熱性肢引戻しは、Hargreaves等、1988の改良方法に従って、ラット足裏試験(ウゴ・バジル、イタリア)を用いて評価する。ラットを、上昇するガラステーブル上で、3個の個別風防ガラス箱から成る装置に飼い馴らした。移動式輻射熱源をテーブルの下に設置し、後肢上に焦点を合わせ、肢引戻し潜伏時間(PWL)を記録する。組織損傷を防止するために、自動的に22.5秒の中止時点を置く。PWLは、各動物の両方の後肢に2〜3回行い、その平均が右および左後肢のベースラインを表す。装置は約10秒のPWLが得られるように較正される。
実験方法:
動物の過敏症は、質量負荷試験により、「活動不能化試験機」(リントン・インストールメント、ジス、ノーフォーク州、英国)を用いて調べた。ラットに、風防ガラスの斜面上にその前肢を上にした姿勢をとらせ、そして後肢の質量分布を、各後肢の下の力変換機を介して測定した。各動物は装置の上に置かれ、そして後肢からもたらされる質量負荷を記録する。質量負荷の差異を、反対側(正常側)の肢から同側(傷害側)の肢のものを差し引くことにより計算し、これを生データとする。
炎症性疼痛の治療での化合物の活性は、以下の試験手順書にしたがって測定できる。
雄性7週令のSDラットを終夜絶食させる。CFA(液体パラフィンの100μL(和光)中にヒト型結核菌H37 RA(デフコ・ラボラトリー)の300μgを含む)をラットの右後足裏に注射した。CFAの投与2日後、後肢で左(同側)肢と右(反対側)肢の間の質量分布の変化を、疼痛の指標として、リントン活動不能化試験機(リントン・インストールメション、英国)を用いて、測定する。0.1% MC(和光)に懸濁した試験化合物を、体重100g当り1mLの体積で、経口的に投与する。各動物を装置に置き、そして後肢からもたらされる質量負荷を、薬物投与前、投与後1、2および4時間に測定する。
雄性4週令のSDラットを終夜絶食させる。痛覚過敏はラムダ・カラゲーニン(生理食塩水中の1% w/v溶液を0.1ml、ズシ・カガク)の足底内注射により誘発する。カラゲーニン注射後5.5時間に経口的に試験化合物(0.1%メチルセルロース1ml/100g体重)を与える。肢引戻し閾値(グラム)を、鎮痛測定機(analgesimeter)(ウゴ・バジル)により、カラゲーニン注射後3.5、4.5、6.5および7.5時間に測定する。(Randall L.O. & Selitto I.J., Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409−419, 1957)
熱性痛覚過敏は、ラット足裏試験(ウゴ・バジル、カメリオ、イタリア)を用いて、Hargreaves等(1988)により改良された方法にしたがって、評価する。簡単に述べれば、ラットを、ガラステーブル上の3個の個別風防ガラス箱から成る装置に馴らす。移動式輻射熱源をテーブルの下に設置し、所望の肢上に焦点を合わる。肢引戻し潜伏時間(PWL)を
、各動物の両方の後肢について3回ずつ記録し、その平均が右および左後肢のベースラインを表す。装置は無処置のラットで約10秒のPWLが得られるように較正される。足裏領域の組織損傷を防止するために、22.5秒の中止時点を守る。PWLは、各動物の両方の後肢に2〜3回行い、その平均が右および左後肢のベースラインを表す。ラムダ・カラゲーニンは右後肢の足底内に注射され(100μl, 20mg/ml)、そして投与後2時間にPWTのベースラインの記録をとる。
内臓痛の治療での化合物の活性は、以下の試験手順書にしたがって測定できる。
覚醒ラットでの結腸の膨張のこの実験モデルにおいて、トリニトロベンゼンスルホン酸(TNBS)の近位結腸中への予注射は、内臓痛の閾値を下げた。
細菌性リポ多糖(LPS)の腹腔注射は覚醒ラットで直腸過敏症を誘発することが知られている。
Claims (8)
- 下記の化合物:
2,3−ジクロロ−N−シクロペンチル−4−フルオロ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
3−クロロ−N−シクロペンチル−2−メチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロペンチル−3−フルオロ−2−メチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロペンチル−3−フルオロ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロヘキシル−3−フルオロ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロヘキシル−3−フルオロ−2−メチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
2,3−ジクロロ−N−(シクロプロピルメチル)−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
2,3−ジクロロ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−N−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロペンチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロヘキシル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
2−クロロ−N−シクロヘプチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
N−シクロヘプチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−シクロヘキシル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
N−シクロペンチル−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
2,3−ジクロロ−N−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、
3−クロロ−2−メチル−N−[(1−メチルシクロプロピル)メチル]−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、および
N−(シクロブチルメチル)−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
からなる群より選択される化合物、またはその製薬的に若しくは獣医学的に受容できる塩、または溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物、またはその製薬的に若しくは獣医学的に受容できる塩、または溶媒和物および製薬的に許容される助剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
- 哺乳動物におけるモノアミン輸送体機能の調節が関与する障害を治療するための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物、またはその製薬的に若しくは獣医学的に受容できる塩、または溶媒和物の使用。
- 哺乳動物におけるセロトニンないしノルアドレナリンの調節が関与する障害を治療するための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物、またはその製薬的に若しくは獣医学的に受容できる塩、または溶媒和物の使用。
- セロトニンおよびノルアドレナリンの調節が関与する、請求項4に記載の使用。
- 哺乳動物における泌尿器障害、うつ病、疼痛、早漏、ADHDまたは線維筋痛を治療するための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物、またはその製薬的に若しくは獣医学的に受容できる塩、または溶媒和物の使用。
- 哺乳動物におけるGSIまたはSUIを含む尿失禁を治療するための医薬の製造における、請求項6に記載の使用。
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