KR100867880B1 - 온도 감수성 물질의 온화한 멸균을 위한 과산화수소 플라즈마 멸균 방법 - Google Patents

온도 감수성 물질의 온화한 멸균을 위한 과산화수소 플라즈마 멸균 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 공정 내내 챔버 온도가 39℃ 미만으로 설정되고, 온도 감수성 물질을 함유하는 컨테이너가 온도 감수성 물질의 활성을 현저히 손실시키거나 분해시키지 않으면서 효과적으로 멸균될 수 있는, 과산화수소 플라즈마 멸균 방법에 관한 것이다.
Figure R1020020004514
과산화수소 플라즈마 멸균 방법, 피브린 접착체, 온도 감수성, 생물학적 물질, 바실러스 스테아로써모필러스

Description

온도 감수성 물질의 온화한 멸균을 위한 과산화수소 플라즈마 멸균 방법{A hydrogen peroxide plasma sterilization method for the mild sterilization of temperature-sensitive products}
도 1은 진공 단계에서 사용하는, 멸균을 위한 일차 및 이차 패키징의 예를 나타낸다. 도 1은 플런저 마개(stopper) 뿐만 아니라 밀봉재(seal) 및 캡으로 밀폐된 일차 패키징 물질로서의 카트리지를 나타낸다. 진공 단계가 또한 적용되는 공정 동안 플런저 마개의 움직임을 억제하기 위해서, 카트리지 및 플런저 마개를 이차 패키징 내의 스페이서, 예를 들면, 타이벡(Tyveck
Figure 112008014935576-pat00001
) 뚜껑을 갖는 경성 블리스터(hard blister)로 고정시킨다. 제1 이차 패키징 이외에, 추가로 가스 투과성 물질로 제조된 주머니(pouch)를 사용할 수 있다. 도 1에서, A는 카트리지 길이를 나타내고, B는 플런저 마개 및 카트리지 사이의 거리를 나타내며, X1 및 X2는 플런저 및 이차 패키징 사이의 거리에 대해 일정한 길이로 조정된, 플런저를 고정시키기 위한 스페이서의 길이를 나타낸다.
본 발명은, 챔버 온도가 공정 내내 39℃ 미만으로 설정되고, 온도 감수성 물질을 함유하는 컨테이너가 온도 감수성 물질의 활성을 현저히 손실 또는 분해시키지 않으면서 효과적으로 멸균될 수 있는, 과산화수소 플라즈마 멸균 방법에 관한 것이다.
온도 효과 또는 조사에 감수성인 물질을 함유하는 약제학적 컨테이너의 외부 멸균은 아직까지 만족할만한 수준으로 해결되지 못한 일반적인 문제점이다.
오토클레이빙은 가장 안정한 물질 조차도 일반적으로 이러한 가열 스트레스를 견디지 못하기 때문에, 생물학적 물질의 경우에는 실질적으로 항상 부적합하다.
에틸렌 옥사이드를 사용하는 산업적으로 사용되는 멸균법은 통상적으로, 특히 가능한 한 완전하게 잔류하는 에틸렌 옥사이드를 제거하기 위해서, 전형적으로 약 24 내지 48시간의 기간 동안 약 40 내지 50℃의 온도를 필요로한다. 그러나, 이러한 조건들은 온도 감수성 물질에 있어서는 종종 수용할 수 없는 조건이다. 부가적인 요인은 패키징 내에서 에틸렌 옥사이드의 가능한 잔류량 또는 이의 반응 생성물이 이의 발암성 및 독성으로 인해, 이러한 방법의 단점이 된다는 것이다.
또 다른 방법, 즉 γ 레이 또는 전자빔을 사용한 조사는 또한, 예를 들면, 활성의 손실 및/또는 물질 분해와 관련되기 때문에, 일반적으로 감수성 물질, 특히 액상의 감수성 물질에는 바람직하지 않다.
1980년대에, 가스상에서 과산화수소를 사용한 감압(< 1 torr)하의 멸균을 목적으로 하는 멸균 방법이 문헌[EP-A 제0 302 420호]에서 기술되었다. 실온에서의 상기 방법에 대한 설명이 또한 제공되어져 있지만, 이의 멸균 효능은 이로부터 개발하고자 하는 통상적인 사용을 위한 신뢰할만한 방법으로는 부적합하다. 상기 방법의 효능은 온도를 40℃ 이상으로 승온시킴에 의해서만 증가된다.
과산화수소 및 가스 플라즈마 발생을 사용하는 멸균 방법에서, 45℃ 또는 40 내지 45℃의 챔버 온도가 일반적이며[T.C.V. Penna, C.A.M. Ferraz, and M.A. Cassola; Infection Control and Hospital Epidemiology 20: 465-472 (1999) and R.F. Morrissey; Biomedical Instrumentation & Technology 30: 404-406 (1996)], 문헌[미국 특허 제4,643,876호 또는 유럽 특허 제207 417호]에 따르면, 실제로 57℃의 온도가 멸균시키고자 하는 물질내에서 측정되는데, 이는 상기 방법 그 자체가 멸균 물질의 가온을 야기하기 때문이다. 상기 방법이 저온 방법 또는 저온 플라즈마로서 기술되어져 있긴 하지만, 사용되거나 도달하게 되는 온도는 여전히 높아 감수성 물질은 상기 온도에 노출시 적어도 부분적으로는 손상을 입게 된다.
과산화수소 플라즈마 멸균 방법은 본래 의료 장비의 멸균을 위해서 유럽 및 미국에서 1990년대 초반 이래로 STERRAD
Figure 112008014935576-pat00002
방법의 명칭하에서 사용되어져 왔다. 따라서, 대부분의 상응하는 설비들은 병원 구역에서 발견된다. 그러나, 예를 들면, 의료에서 사용될 수 있는 물질, 설비 또는 1회용 물품에 대한 몇몇 적용이 존재하며, 이때 에틸렌 옥사이드 또는 γ 조사의 사용은 적합성의 이유로 금지되어져 왔다. 따라서, 이러한 제품들은 과산화수소 플라즈마 멸균 방법의 본질적인 온도, 약 45℃의 챔버 온도에서 기능성 손실 없이 종종 멸균될 수 있다.
STERRAD
Figure 112008014935576-pat00003
방법은 최근까지 45℃(STERRAD
Figure 112008014935576-pat00004
100) 또는 > 39℃(STERRAD
Figure 112008014935576-pat00005
GMP 100)의 챔버 온도로 제한되어져 왔으며, 이는 효과적인 멸균은 39℃ 초과의 온도에서만 달성될 수 있다는 공지된 결과[예를 들면, EP-A 제0 302 420호]에 기초하여 당연한 것으로 추정되었기 때문이다. 선행 기술에 따라 온화한 것으로 추정되는 조건하에서 생물학적 물질을 사용한 45℃의 표준 챔버 온도에서 과산화수소 플라즈마 멸균 방법을 사용한 본 발명자들의 자체 시험은, 일부 경우에 감수성 생물학적 물질들의 활성이 현저하게 또는 완전히 손실되는 것으로 나타났다(실시예 1 참조). 따라서, 완전한 손실을 겪는 생물학적 물질의 경우 STERRAD
Figure 112008014935576-pat00006
방법의 공지된 조건하에서 멸균시키는 것이 불가능하다.
본 발명은 최종 컨테이너내에서 감수성 생물학적 및 치료학적 물질이 고상 또는 액상중에서 외부로부터 멸균되게 하는 공정을 개발하기 위한 목적에 기초한다(일차 패키징). 또한, 상기 최종 컨테이너의 선택이 상기 방법에 의해 물질 상에 어떠한 악영향도 미치지 않는다는 것을 보장하도록 의도되었다. 부가적으로, 두 개의 외부 패키징내의 물질을 멸균하는 것이 가능하도록 의도되었다(이차 패키징).
상기 목적은, 온도 감수성 물질의 예인 조직 접착제 또는 피브린 접착제(glue)에서, 외부 패키지 중에서 조차 감수성 물질을 함유한 최종 컨테이너가 신속하고 온화한 방식으로 외부로부터 효과적으로 멸균되게 하는, 좀더 낮은 온도에서의 과산화수소 플라즈마 멸균 방법의 변형을 개발하는 것이 가능해졌다는 점에서 달성되었다.
본원에 이르러, 당연히 사용되어지거나 상기 방법 동안 발생되는 이전의 통상적인 온도를 사용하지 않는 변형된 조건하에서 온도 감수성 물질을 함유한 컨테이너를 과산화수소/플라즈마를 사용하여 효과적으로 멸균시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 39℃ 미만의 챔버 온도에서는, 물질 안정성 및 멸균을 모두 달성하는 것이 가능하다. 20 내지 39℃의 챔버 온도에서는, 특히 25 내지 35℃의 온도에서는, 물질의 매우 온화한 멸균이 가능하다. 따라서, 상기 저온 변형의 도입을 통해 용액 중에서 예를 들면, 단백질, 펩타이드 같은 감수성 물질을 함유한 최종 컨테이너를 효과적으로 멸균시키는 것이 가능하다. 이러한 경우에, 낮은 물질 온도에 결정적인 것은 예를 들면, 과산화수소의 주입시 및 플라즈마 형성시에 낮은 챔버 온도 및 과도한 에너지 투입의 회피 모두이다.
멸균을 수행하기 전에, 적합한 경우, 물질을 예비 플라즈마에 노출시켜 문헌[EP 제707 186호]에 기술된 바와 같이 습기를 제거하거나, 물질 온도를 챔버 온도에 추가로 적합화시킬 수 있다.
적용시키는 멸균 사이클에서, 소위 주입 기간(들) 및 확산 기간(들)(적합한 경우, 동시에 통기와 함께)의 지속 기간을 바람직하게는, 약 1분 내지 60분 정도로 변화시키는 것이 가능하다. 적합한 경우, 특히, 멸균하고자 하는 물질이 단순한 기하학적 구조를 갖는 경우, 확산 기간 동안 또한 통기가 수행될 수 있다.
과산화수소 용액의 주입은 또한, 특히 챔버가 완전히 채워진 경우, 가스상 중 적합한 과산화수소 함량 및 이로써 사멸률 증가를 달성시키기 위해서, 1회 이상 반복할 수 있다. 경우에 따라서, 전체 주기 또는 주기의 일부분을 1회 이상 반복하는 것도 또한 가능하지만, 승온을 제한하기 위해서 챔버 온도는 청구된 방법에 따라서 < 39℃으로 설정되어야만 한다.
통기와 함께 확산 기간을 생략하는 경우, 주입 기간 동안, 적절한 진공 및 플라즈마의 회복 이후 주입, 진공 및 플라즈마의 반 사이클을 수행하는 것이 가능하다. 단순한 물질 구조와 함께 이는 사이클의 지속 기간을 감소시킬 수 있다.
상기 방법은 예를 들면, 단백질 또는 펩타이드 같은 감수성 생물학적 물질의 최종 컨테이너를 저온에서 짧은 사이클로 멸균시키는 것을 가능하게 한다. 혈액 혈장 단백질의 경우에서 나타내는 것이 가능한 바와 같이, 최종 컨테이너 중 물질의 온화한 멸균이 본 발명의 방법에 의해 가능해진다. 이후, 상기 물질은 멸균 처리가 필요한 경우 어디서든지 사용할 수 있다.
그러나, 원칙적으로, 상기된 공정을 DNA, RNA, 지질, 세포성 물질 같은 다른 감수성 생물학적 물질에 적용하는 것도 가능하다. 짧은 저온 스트레스로 인해 상기 물질에서는 어떠한 현저한 손실도 예견되지 않는다.
그러나, 본 발명의 방법은 또한, 온도 감수성 비생물학적 물질을 함유하는 최종 컨테이너의 멸균용으로 일반적으로 사용될 수 있다. 이의 가능한 예에는 치료법에서 사용될 수 있지만, 이의 온도 감수성으로 인해 통상적인 방법에서 부분적으로 또는 완전히 불활성화되거나 손상되는 합성 화합물 또는 물질이 있다.
최종 컨테이너의 선택에서, 즉, 일차 패키징에서, 마개, 플런저 밀봉재 또는 캡 같은 이동가능한 폐쇄재를 고정시켜, 진공하에서 일차 컨테이너 내에 어떠한 개봉이나 누출도 발생하지 않도록 주의를 해야만 한다. 이는 예를 들면, 직접적으로 폐쇄재를 고정시킴으로써 또는 마개 또는 플런저 밀봉재의 어떠한 누출 또는 이동도 일어날 수 없게 하는 적당한 이차 컨테이너로 보장함으로써, 적당한 장치에 의해 예방시킬 수 있다(도 1 참조).
감소된 온도에서 본 발명의 방법의 전형적인 반 사이클은 다음 요소들로 이루어진다:
(필요한 경우 수행되는) 준비
- 처리 챔버내 압력을 바람직하게는 약 100 내지 800 mtorr, 매우 바람직하게는 약 300 내지 600 mtorr로 낮추고,
- 예비 플라즈마를 바람직하게는 약 1 내지 30분 동안, 매우 바람직하게는 약 2 내지 15분 동안 적용하고,
- 바람직하게는 5분 미만, 매우 바람직하게는 1분 미만으로 통기를 시킨다.
< 39℃, 바람직하게는 약 20 내지 35℃로 설정된 챔버 온도를 사용한 반 사이클 공정
- 처리 챔버내 압력을 바람직하게는 약 100 내지 800 mtorr, 매우 바람직하게는 약 300 내지 600 mtorr로 낮추고,
- 일반적으로 진공에서 용액을 1회 이상 직접적으로 증발시키고 챔버내에서 후속으로 바람직하게는 약 20분 동안, 매우 바람직하게는 15분 동안 살포(distribution)시킴으로써 과산화수소를 도입하고,
- 적합한 경우, 멸균시키고자 하는 물질의 필요성에 따라서, 바람직하게는 1 내지 30분 동안, 매우 바람직하게는 3 내지 15분 동안 추가의 과산화수소 확산 기간(적합한 경우, 챔버의 통기와 함께)을 적용하고,
- 다시 압력을 낮추고 적합한 진공으로 복귀시키고,
- 바람직하게는 0.5 내지 10분 동안, 매우 바람직하게는 1 내지 5분 동안 플라즈마를 생성시키고,
- 통기시킨다.
완전한 멸균 사이클은 일반적으로 2회의 반 사이클을 포함한다. 이러한 분리는 방법의 유효성 측면에서 수행되었다. 예를 들면, 바실러스 스테아로써모필러스(Bac. stearothermophilus)의 포자 같은 모델 미생물을 사용한 상기 반 사이클에서 달성되는 감소 인자가 log10 CFU ≥6인 경우, 상기 방법은 적합한 확실성으로 효과적이라고 말할 수 있다.
본 발명과 관련된 방법은 특허청구범위에서 필수적으로 기술된다. 실시예 2 내지 6은 예를 들면, 피브린 접착제의 성분 같은 온도 감수성 단백질을 함유하는 일차 패키징에 대한 변형된 멸균 방법에 기초하여, 단백질 성분의 특성에 악영향을 미치지 않고서 저온에서 효과적인 멸균이 가능한 방법을 보여준다.
실시예 1은 선행 기술에 따른 표준 온도 조건하에서 수행된 과산화수소 플라즈마 멸균 결과를 보여준다. 다음 실시예들(2 내지 6)은 저온에서 변형된 방법의 원리를 예시하고자 의도된다.
비교 실시예 1
다양한 단백질 용액(단백질 용액 1의 필수 구성분: 피브리노겐, 단백질 용액 2의 필수 구성분: 인자 XIII, 및 단백질 용액 3의 필수 구성분: 트롬빈)을 유리 카르풀내에 현탁시키고 타이벡(Tyvek) 시트 및 투명한 플라스틱 시트로 구성된 백(bag)내로 밀봉하였다. 이후, 상기 백을 층으로 쌓아 바스켓내에 넣고 하기 변수들에 따라 과산화수소 플라즈마 멸균 방법으로 STERRAD
Figure 112007006772003-pat00007
GMP 100 멸균기(공급원: Johnson & Johnson Medical GmbH, 22844 Norderstedt, Germany)내에서 처리하였다. 상기 실시예들을 수행하는데 사용된 단백질 용액의 정확한 조성은 중요하지 않다. 상기 용액들은 숙련자에게 그 자체로 공지된 것들이며 치료법에서 사용되는 천연 또는 재조합 기원의 생물학적 단백질들을 포함한다.
준비:
챔버 온도를 45℃로 설정한다. 챔버내에 백내 물질-함유 일차 패키징으로 충전된 바스켓을 로딩한다.
첫 번째 반 사이클 공정
진공: 약 400 mtorr로
주입: 약 6분(59% H2O2 1800㎕)
확산: 10분(통기 포함)
진공: 약 400 내지 500 mtorr로
플라즈마: 2분
두 번째, 세 번째 및 네 번째 반 사이클(첫 번째 반 사이클에 상응함)을 첫 번째 반 사이클 바로 다음에 수행한다.
실시예 1에서 멸균 수행의 결과:
시험된 단백질 용액의 안정성
함량(최초 수준에 대한 %)
단계 단백질 용액 1: 피브리노겐 단백질 용액 2: 인자 XIII 단백질 용액 3: 트롬빈
멸균 전 함량 100 100 100
네 번째 반 사이클 후 함량 겔 형성: 사용할 수 없는 물질 100 26.0(혼탁)
비처리 대조군 100 100 100

실시예 1의 표 1로부터 명백한 바와 같이, 온도-의존성 응집, 분해 또는 변성이 단백질 용액 1(피브리노겐 함유) 및 단백질 용액 3(트롬빈 함유)의 경우에서 발생한다. 이는 상기 물질 둘 모두가 선행 기술에 따른 과산화수소 플라즈마 멸균 방법을 통해서는 의도된 적용에 사용할 수 없게 되었다는 것을 의미한다.
실시예 2
다양한 단백질 용액(단백질 용액 1의 필수 구성분: 피브리노겐, 단백질 용액 2의 필수 구성분: 인자 XIII, 및 단백질 용액 3의 필수 구성분: 트롬빈)을 유리 카르풀에 현탁시키고 타이벡 시트 및 투명한 플라스틱 시트로 구성된 백내로 밀봉하였다. 상기 백을 층으로 바스켓내에 넣고, 하기 변수들에 따라 과산화수소 플라즈마 멸균 방법으로 STERRAD
Figure 112002002504209-pat00008
GMP 100 멸균기내에서 처리하였다.
준비:
챔버 온도를 30℃로 설정한다.
챔버에 물로 채워진 일차 패키징을 함유하는 상기된 백으로 단단히 포장된 하부 바스켓, 물질-함유 백으로 충전된 상부 바스켓, 및 부가적으로, 온도 센서를 로딩한다.
로딩 후 "예비 플라즈마" 수행
진공: 약 400 mtorr로
예비 플라즈마: 5분
통기(잠시)
첫 번째 반 사이클 공정
진공: 약 400 mtorr로
주입: 약 12분(59% H2O2 1800㎕)
확산: 5분(통기 포함)
진공: 약 400 내지 500 mtorr로
플라즈마: 약 2분
진공(잠시) 및 통기(샘플을 제거하기 위해서)
두 번째 반 사이클(첫 번째 반 사이클에 상응함)은 첫 번째 반 사이클 바로 다음에 수행한다.
실시예 2에서 멸균 수행의 결과:
시험된 단백질 용액의 안정성
함량(최초 수준에 대한 %)
단계 단백질 용액 1: 피브리노겐 단백질 용액 2: 인자 XIII 단백질 용액 3: 트롬빈
멸균 전 함량 100 100 100
첫 번째 반 사이클 후 함량 107.7 101.4 98.5
두 번째 반 사이클 후 함량 104.3 100.5 98.2
비처리된 대조군 100.9 99.5 98.6

실시예 3
다양한 단백질 용액(단백질 용액 1의 필수 구성분: 피브리노겐, 단백질 용액 2의 필수 구성분: 인자 XIII, 및 단백질 용액 3의 필수 구성분: 트롬빈)을 유리 카르풀에 현탁시키고 타이벡 시트 및 투명한 플라스틱 시트로 구성된 백내로 밀봉하였다. 상기 백을 층으로 쌓아 바스켓내에 넣고, 하기 변수들에 따라 과산화수소 플라즈마 멸균 방법으로 STERRAD
Figure 112002002504209-pat00009
GMP 100 멸균기내에서 처리하였다.
준비:
챔버 온도를 30℃로 설정한다.
챔버에 물로 채워진 일차 패키징을 함유하는 상기된 백으로 단단히 포장된 하부 바스켓, 물질-함유 백으로 충전된 상부 바스켓, 및 부가적으로, 온도 센서를 로딩한다.
로딩 후 "예비 플라즈마" 수행
진공: 약 400 내지 500 mtorr로
예비 플라즈마: 5분
통기(잠시)
첫 번째 반 사이클 공정
진공: 약 400 mtorr로
주입: 약 17분(59% H2O2 1800㎕)
진공: 약 400 내지 500 mtorr로
플라즈마: 2분
진공(잠시) 및 통기(샘플을 제거하기 위해서)
두 번째 반 사이클(첫 번째 반 사이클에 상응함)은 첫 번째 반 사이클 바로 다음에 수행한다.
실시예 3에서 멸균 수행의 결과:
시험된 단백질 용액의 안정성
함량(최초 수준에 대한 %)
단계 단백질 용액 1: 피브리노겐 단백질 용액 2: 인자 XIII 단백질 용액 3: 트롬빈
멸균 전 함량 100 100 100
첫 번째 반 사이클 후 함량 101.7 101.9 98.9
두 번째 반 사이클 후 함량 101.2 101.9 98.6
비처리된 대조군 100.9 99.5 98.6

실시예 4
다양한 단백질 용액(단백질 용액 1의 필수 구성분: 피브리노겐, 단백질 용액 2의 필수 구성분: 인자 XIII, 및 단백질 용액 3의 필수 구성분: 트롬빈)을 유리 카 르풀에 현탁시키고 타이벡 시트 및 투명한 플라스틱 시트로 구성된 백내로 밀봉하였다. 상기 백을 층으로 바스켓내에 넣고, 하기 변수들에 따라 과산화수소 플라즈마 멸균 방법으로 STERRAD
Figure 112002002504209-pat00010
GMP 100 멸균기내에서 처리하였다.
물질-충전된 일차 패키징 이외에, 멸균 효과를 점검하기 위해서, 시험 유기체(바실러스 스테아로써모필러스)의 포자를 함유한 카르풀 및 스트립을 타이벡 백내에 이중으로 밀봉하였다.
준비:
챔버 온도를 35℃로 설정한다.
챔버에 물로 채워진 일차 패키징을 함유하는 상기된 백으로 단단히 포장된 하부 바스켓, 물질-함유 백으로 충전된 상부 바스켓, 포자 스트립 및 일차 패키징 함유 백, 및 부가적으로, 온도 센서를 로딩한다.
로딩 후 "예비 플라즈마"를 수행한다:
진공: 약 400 내지 500 mtorr로
예비 플라즈마: 5분
통기(잠시)
첫 번째 반 사이클 공정
진공: 약 400 mtorr로
주입: 약 12분(59% H2O2 1800㎕)
확산: 5분(통기 포함)
진공: 약 400 내지 500 mtorr로
플라즈마: 2분
진공(잠시) 및 통기(샘플을 제거하기 위해서)
두 번째 반 사이클(첫 번째 반 사이클에 상응함)은 첫 번째 반 사이클 바로 다음에 수행한다.
실시예 4에서 멸균 수행의 결과:
시험된 단백질 용액의 안정성
함량(최초 수준에 대한 %)
단계 단백질 용액 1: 피브리노겐 단백질 용액 2: 인자 XIII 단백질 용액 3: 트롬빈
멸균 전 함량 100 100 100
첫 번째 반 사이클 후 함량 106.9 108.0 99.3
두 번째 반 사이클 후 함량 102.7 104.7 99.6
비처리된 대조군 100.9 99.5 98.6

반 사이클에서 처리된 8개 포자 스트립의 멸균성 평가
다음 번호의 사용된 포자 스트립의 멸균성 평가
1 2 3 4 5 6 7 8
반 사이클 전 포자 스트립 당 포자의 수(x 106) 2.2 2.2 2.2 2.2 2.2 2.2 2.2 2.2
반 사이클 후 검출가능한 포자 0 0 0 0 0 0 0 0

실시예 5
다양한 단백질 용액(단백질 용액 1의 필수 구성분: 피브리노겐, 단백질 용액 2의 필수 구성분: 인자 XIII, 및 단백질 용액 3의 필수 구성분: 트롬빈)을 유리 카르풀에 현탁시키고 타이벡 시트 및 투명한 플라스틱 시트로 구성된 백내로 밀봉하였다. 상기 백을 층으로 쌓아 바스켓내에 넣고, 하기 변수들에 따라 과산화수소 플라즈마 멸균 방법으로 STERRAD
Figure 112002002504209-pat00011
GMP 100 멸균기내에서 처리하였다.
준비:
챔버 온도를 35℃로 설정한다.
챔버에 물로 채워진 일차 패키징을 함유하는 상기된 백으로 단단히 포장된 하부 바스켓, 물질-함유 백으로 충전된 상부 바스켓, 및 부가적으로, 온도 센서를 로딩한다.
로딩 후 "예비 플라즈마" 수행
진공: 약 400 내지 500 mtorr로
예비 플라즈마: 5분
통기(잠시)
첫 번째 반 사이클 공정
진공: 약 400 mtorr로
1회 주입: 약 2분(59% H2O2 1800㎕)
2회 주입: 약 10분(59% H2O2 1800㎕)
확산: 5분(통기 포함)
진공: 약 400 내지 500 mtorr로
플라즈마: 2분
진공(잠시) 및 다음 반 사이클 또는 통기(샘플을 제거하기 위해서)를 개시
두 번째, 세 번째 및 네 번째 반 사이클(첫 번째 반 사이클에 상응함)은 첫 번째 반 사이클 바로 다음에 수행한다.
실시예 5에서 멸균 수행의 결과:
시험된 단백질 용액의 안정성
함량(최초 수준에 대한 %)
단계 단백질 용액 1: 피브리노겐 단백질 용액 2: 인자 XIII 단백질 용액 3: 트롬빈
멸균 전 함량 100 100 100
두 번째 반 사이클 후 함량 94.5 102.9 100.3
네 번째 반 사이클 후 함량 92.0 108.1 100.3
비처리된 대조군 97.5 106.2 99.3

실시예 6
시판중인 패키징 물질을 사용한 최대로 로딩된 챔버내에서 상기 방법의 멸균 효과를 시험하기 위해서, 물-충전된 유리 카르풀을, 타이벡 페이퍼로 밀폐시키고 부가적으로 타이벡 페이퍼 및 투명한 플라스틱 시트로 구성된 백으로 밀폐시킨 PET 경성 블리스터(PET hard blister)로 이루어진 외부 패키지내로 밀봉시켰다. 상기 패키지를 단단한 층으로 쌓아 바스켓내에 넣고 하기 변수들에 따라 과산화수소 플라즈마 멸균 방법으로 STERRAD
Figure 112008014935576-pat00012
GMP 100 멸균기내에서 처리하였다.
시험 유기체(바실러스 스테아로써모필러스)의 스트립 및 포자를 이중 패키징내로 도입하고 멸균 효과를 점검하기 위해서 바스켓 내에서 상이한 위치에 분포된 8개의 블리스터 팩의 가장 접근하기 어려운 위치에서 밀봉시켰다.
준비:
챔버 온도를 32℃로 설정한다.
챔버에, 물-충전된 일차 패키징을 함유하는 상기된 팩키지(172개 물품)로 단단하게 포장된 하부 및 상부 바스켓을 로딩하고, 8개 팩키지는 일차 패키징 이외에 또한 포자 스트립(카르풀 및 경성 기포 사이에, 또는 카르풀 말단 및 마개 고정장치(retainer) 사이에)을 함유하며, 바스켓내에 정의된 계획에 따라서 분포시켰다.
"예비 플라즈마" 공정:
진공: 약 400 내지 500 mtorr로
예비 플라즈마: 5분
반 사이클 공정
진공: 약 400 내지 500 mtorr로
3회 주입: 각각, 약 3, 6 및 6분 지속(각각, 59% H2O2 1800㎕)
확산: 5분(통기 포함)
진공: 약 400 내지 500 mtorr로
플라즈마: 2분
진공(잠시) 및 통기(샘플을 제거하기 위해서)
실시예 6에서 멸균 수행의 결과:
반 사이클에서 처리된 8개 포자 스트립의 멸균성 평가
다음 번호의 사용된 포자 스트립의 멸균성 평가
1 2 3 4 5 6 7 8
반 사이클 전 포자 스트립 당 포자의 수(x 106) 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6 2.6
반 사이클 후 검출가능한 포자 0 0 0 0 0 0 0 0

사용된 모든 포자 스트립은, 가장 접근하기 어려운 위치의 포자 스트립 조차도 완전히 불활성화되었으며, 즉 본 방법은 한 번의 반 사이클에서 효과적으로 106개 이상의 포자를 멸균하는 것이 가능하였다.
본 발명은 공정 내내 챔버 온도를 39℃ 미만으로 설정하고, 온도 감수성 물질을 함유하는 컨테이너가 온도 감수성 물질이 활성의 현저한 손실 또는 분해를 나타내지 않으면서 효과적으로 멸균될 수 있게 하는, 과산화수소 플라즈마 멸균 방법에 관한 것이다.

Claims (15)

  1. (a) 단백질, 펩타이드, 핵산, 지질 및 세포성 물질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 온도 감수성 물질을 함유하는 하나 이상의 일차 컨테이너를 멸균 처리 챔버내로 도입하는 단계,
    (b) 멸균 처리 챔버내 압력을 저하시켜 진공을 형성시키는 단계,
    (c) 과산화수소를 1회 이상 멸균 처리 챔버내로 도입하는 단계,
    (d) 멸균 처리 챔버내 압력을 저하시켜 진공으로 복귀시키는 단계,
    (e) 플라즈마를 생성시키는 단계, 및
    (f) 통기 단계
    를 포함하며, 멸균 처리 챔버 온도가 공정 내내 39℃ 미만이고, 온도 감수성 물질이 멸균되고 안정하며, 단계 (d)에서의 압력이 100 내지 800 mtorr인,
    과산화수소 플라즈마 멸균 방법.
  2. 제1항에 있어서, 온도 감수성 물질이 멸균 공정 동안 40℃의 온도를 초과하지 않는, 과산화수소 플라즈마 멸균 방법.
  3. 삭제
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (d) 이전에, 과산화수소 확산 단계를 통기와 함께 수행하는, 과산화수소 플라즈마 멸균 방법.
  5. 삭제
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 온도 감수성 물질이 피브리노겐-함유 용액인, 과산화수소 플라즈마 멸균 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 온도 감수성 물질이 인자 XIII-함유 용액인, 과산화수소 플라즈마 멸균 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 온도 감수성 물질이 트롬빈-함유 용액인, 과산화수소 플라즈마 멸균 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 온도 감수성 물질이 조직 접착제 성분을 포함하는, 과산화수소 플라즈마 멸균 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 온도 감수성 물질이 피브린 접착제의 성분을 포함하는, 과산화수소 플라즈마 멸균 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 일차 컨테이너가 과산화수소에 부분적으로 또는 전체적으로 투과성인 물질로 1회 포장되는, 과산화수소 플라즈마 멸균 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 일차 컨테이너가 과산화수소에 부분적으로 또는 전체적으로 투과성인 물질로 1회 초과로 포장되는, 과산화수소 플라즈마 멸균 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 온도 감수성 물질을 함유하는 일차 컨테이너가 이차 컨테이너에 놓여지는, 과산화수소 플라즈마 멸균 방법.
  14. 삭제
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (d) 이전에, 과산화수소 확산 단계를 통기단계 없이 수행하는, 과산화수소 플라즈마 멸균 방법.
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