JP2002301137A - 温度感受性製品の穏やかな滅菌のための過酸化水素プラズマ滅菌法の使用 - Google Patents

温度感受性製品の穏やかな滅菌のための過酸化水素プラズマ滅菌法の使用

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 過酸化水素プラズマ滅菌方法の提供。 【解決手段】 本方法では、チャンバー温度は全体を通
して３９℃未満に設定され、温度感受性製品を収納する
容器は、前記温度感受性製品が活性の顕著な低下または
分解を示すことなく効率的に滅菌される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は過酸化水素プラズマ滅菌法に関
し、本方法では、チャンバー温度は全体を通して３９℃
未満に設定され、温度感受性製品を収納する容器を効果
的に滅菌することができ、前記温度感受性製品は顕著な
活性の低下または分解を示さない。
【０００２】温度の影響または照射に対して不安定な製
品を収納する医薬品容器の外部滅菌は、未だに満足な解
決が得られていない普遍的な問題である。オートクレー
ブは、もっとも安定した製品であっても通常はオートク
レーブの温度ストレスに耐えられないので生物学的製品
に対しては実際上常に不適切である。
【０００３】エチレンオキシドを使用する工業的に用い
られる滅菌は、通常約４０〜５０℃の温度を、典型的に
は合計２４〜４８時間の間（特に残留エチレンオキシド
を可能なかぎり完全に取り除くために）必要とする。し
かしながら、このような状態は、温度感受性製品にとっ
てもしばしば許容できない。また別の重要な事柄は、包
装物中の残留可能量のエチレンオキシドまたはその反応
生成物は、エチレンオキシドの発癌性および毒性のため
にこの方法の欠点の代表的なものであるということであ
る。
【０００４】γ線または電子ビームによる照射というま
た別の方法もまた、不安定な製品、特に液体状態の製品
にとって通常は不適切である。なぜならばそのような方
法は、例えば活性の低下および／または生成物の分解を
伴うからである。１９８０年代には、ガス相の過酸化水
素による減圧下（＜１トル）での滅菌を目標とした滅菌
法がEP-A 0 302 420に開示された。 室温での前記方法
についても記載されたが、その滅菌効果は、前記方法か
ら発展させることができる日常的使用のための信頼に足
る方法としては不適切である。前記方法の効果は温度を
少なくとも４０℃に上昇させることによってのみ高めら
れる。
【０００５】過酸化水素およびガスプラズマの生成を利
用する滅菌方法では、チャンバー温度は４５℃または４
０〜４５℃が通常であるが（T.C.V. Penna, C.A.M. Fer
raz& M.A. Cassola, Infection Control and Hospital
Epidemiology 20: 465-472(1999); R.F. Morrissey, Bi
omedical Instrumentation & Technology 30: 404-406
(1996))、米国特許4,643,876号またはEP 207,417号によ
れば、前記方法はそれ自体滅菌物質を温めることになる
ので、実際のところ滅菌されるべき物質中では５７℃の
温度が測定されている。前記方法は低温法または低温プ
ラズマとして記載されているが、使用温度または到達温
度は非常に高温で、この温度に曝されたとき不安定な製
品は少なくとも部分的に損傷を受ける。
【０００６】過酸化水素プラズマ滅菌法は、１９９０年
代初期以来主に医療機器を滅菌するためにヨーロッパお
よびアメリカでステラッド（ＳＴＥＲＲＡＤ（登録商
標)）法という名称で用いられてきた。したがって、該
当する機器の大半は病院部門で見出される。一方、エチ
レンオキシドまたはγ照射が適合性という理由から禁止
されている場合、例えば医療で使用される製品、器具ま
たは使い捨て物品についてある程度の利用がある。した
がって、これらの製品はしばしば、機能を損なうことな
く過酸化水素プラズマ滅菌法に固有の温度、約４５℃の
チャンバー温度で滅菌することができる。
【０００７】ステラッド（登録商標）法は今日までチャ
ンバー温度が４５℃（ＳＴＥＲＲＡＤ（登録商標）１０
０）または＞３９℃（ＳＴＥＲＲＡＤ（登録商標）ＧＭ
Ｐ１００）に制限されていた。なぜならば、これまでに
知られている結果（例えばEP-A 0 302 420）を基に、効
果的な滅菌は３９℃以上の温度でのみ達成できるという
ことを確認する必要があったからである。従来技術にし
たがって穏やかであると考えられる条件下で生物学的製
品について標準的な４５℃のチャンバー温度で過酸化水
素プラズマ滅菌法を用いた出願人らの検査では、不安定
な生物学的物質は活性の顕著な低下または完全な低下を
被ることが示された（実施例１を参照されたい）。した
がって、生物学的製品をステラッド（登録商標）法の既
知の条件下で滅菌することは不可能である。
【０００８】本発明は不安定な生物学的製品および治療
用製品を固体または液体の状態でその最終容器（一次包
装物）のまま外部から滅菌することを可能にする方法を
目的としている。さらにまた本発明の目的は、本方法が
製品に悪影響を及ぼさないことを最終容器の選択によっ
て担保することである。さらに別の目的は２つの外側包
装（二次包装）で包まれた製品を滅菌することを可能に
することである。フィブリン膠質の温度感受性成分を例
にとれば、前記の目的は、不安定な製品を収納する最終
容器を、（たとえ外側の包装に包まれていたとしても）
迅速で穏やかな態様で外部から効果的に滅菌することを
可能にする、さらに低い温度での改変過酸化水素プラズ
マ滅菌法を開発することが可能となって達成された。
【０００９】温度感受性製品を収納する容器は、これま
で必然的に用いられてきた温度またはこの滅菌中に発生
する通常の温度を用いることなく、改変条件下で過酸化
水素／プラズマで効果的に滅菌できることが見出され
た。３９℃以下のチャンバー温度で、製品の安定性およ
び無菌性の両方を達成することができる。チャンバー温
度が２０〜３９℃、特に約２５〜３５℃では、製品を非
常に穏やかに滅菌することが可能である。したがって、
この低温改変の導入によって、溶液中の不安定な生成物
（例えば蛋白質、ペプチドなど）を収納する最終容器を
効果的に滅菌することができる。この場合、低い製品温
度のために極めて重要なことは、低チャンバー温度およ
び（例えば過酸化水素の注入時およびプラズマ形成時に
おいて）過剰なエネルギー投入の回避の両方である。
【００１０】滅菌を実施する前に、場合によっては、EP
707 186号に記載されたように水分を除去するために、
または製品温度をチャンバー温度にさらに順応させるた
めに前記製品をプレプラズマに暴露させてもよい。適用
される滅菌サイクルで、いわゆる注入時間および拡散時
間（場合によっては同時通気とともに）の長さは（好ま
しくは約１から６０分の間で）変動させることができ
る。拡散時間中の通気はまた、場合によっては（特に滅
菌されるべき製品の形態が単純な場合）免除される。
【００１１】ガス相中の適切な過酸化水素含有量を達成
し、したがって殺菌速度を高めるために過酸化水素溶液
の注入はまた、（特にチャンバーが完全に満たされる場
合は）１回または２回以上反復することができる。必要
ならば、全サイクルまたはその一部分を１回または２回
以上反復することができるが、ただしチャンバー温度は
昇温を制限するために請求の範囲の方法にしたがって＜
３９℃に設定する必要がある。通気を含む拡散時間が省
略される場合、注入時間、適切な真空およびプラズマの
復元に続いてハーフサイクルの注入、真空およびプラズ
マを実施することができる。これは、製品の形態が単純
な場合サイクルの短縮を可能にする。
【００１２】本方法は、不安定な生物学的製品（例えば
蛋白質またはペプチド）の最終容器を短いサイクルで低
温で滅菌することを可能にする。血漿蛋白質の場合に明
らかであったので、最終容器に収納された製品の温和な
滅菌は本方法を用いて可能である。そのような製品は滅
菌操作が必要とされる場合はいつでも用いることができ
る。
【００１３】一方、前述の方法は、原則として他の不安
定な生物学的製品（例えばＤＮＡ、ＲＮＡ、脂質、細胞
生成物など）に対しても用いることができる。短時間の
低い温度ストレスのために前記製品について予想される
顕著な損失はない。本方法は、しかしながら、温度感受
性非生物学的製品を収納する最終容器の滅菌にもまた一
般的に用いることができる。その可能な例は、治療に用
いることができるが、温度感受性のために通常の方法で
は部分的または完全に不活化されるかまたは破壊される
化合物または製品である。
【００１４】最終容器（すなわち一次包装）の選択に際
しては、移動可能な閉鎖手段（例えば栓、プランジャシ
ールまたはキャップ）は真空下で一次包装に開口および
漏れが生じないように固定される。前記開口および漏れ
は、前記閉鎖手段の直接的固定によるか、または、漏れ
が生じないようなまたは栓もしくはプランジャシールの
移動が生じないような適当な二次包装によるかを問わ
ず、例えば適当な装置によって予防される（図面を参照
されたい）。
【００１５】低温での本発明の典型的な半サイクル方法
は以下の成分から成る：準備（必要な場合に実施される） ： - 処置チャンバーの圧を、好ましくは約１００から８０
０ミリトル、極めて好ましくは約３００から６００ミリ
トルに下げる、 - プレプラズマを好ましくは約１から３０分、極めて好
ましくは約２から１５分適用する、 - 好ましくは５分未満、極めて好ましくは１分未満通気
する。
【００１６】チャンバー温度を＜３９℃、好ましくは約
２０〜３５℃に設定した半サイクルのための方法： - 処置チャンバーの圧を約１００から８００ミリトル、
極めて好ましくは約３００から６００ミリトルに下げ、 - 過酸化水素を、通常は真空中で１回または２回以上溶
液を直接蒸発させ、続いてチャンバー内に、好ましくは
２０分以内、極めて好ましくは１５分以内分布させて
（注入）導入し、 - 場合によっては、滅菌される製品について必要に応じ
て、（場合によってはチャンバーの通気とともに）過酸
化水素拡散時間を、好ましくは１から３０分、極めて好
ましくは３から１５分追加し、 - 減圧を更新して適切な真空を回復し、 - プラズマを好ましくは０.５から１０分、極めて好ま
しくは１から５分発生させ、 - 通気する。
【００１７】完全な滅菌サイクルは、通常２回のハーフ
サイクルを含む。この分割は方法の有効化のために実施
される。そのようなハーフサイクルでモデル微生物（例
えばバチルス＝ステアロテルモフィルス（Bac. stearot
hermophilus）の芽胞）で達成される減少係数がｌｏｇ
10ＣＦＵ≧６である場合、本方法は適切な確実性で有効
であると言える。
【００１８】真空工程もまた用いられる滅菌のための一
次および二次包装の例を図１に示す。表示の模式図は一
次包装材としてのカートリッジを示し、これはシールお
よびキャップの他にプランジャーストッパーで閉じられ
て、操作中に（この操作中に真空工程がまた適用され
る）プランジャーストッパーが移動しないように、前記
カートリッジおよびプランジャーストッパーは、二次包
装（例えばタイベック（登録商標）の蓋が付いている硬
質ブリスター）内のスペーサーで固定される。第一の二
次包装の他に、ガス透過材で製造された更に別のパウチ
を用いてもよい。図面において、Ａ：カートリッジの長
さ、Ｂ：プランジャーストッパーとカートリッジ端との
間の距離、Ｘ1およびＸ2：プランジャーの固定用スペー
サーの長さ、プランジャーと二次包装との間の距離に長
さが調節される。
【００１９】本発明に関する方法は本質的に請求の範囲
に記載される。実施例２〜６は、温度感受性蛋白質（例
えばフィブリン膠質の成分）を収納する一次包装に対す
る改変滅菌方法を基に、前記蛋白質成分の特性に悪影響
を及ぼすことなく低温で有効な滅菌が可能なことを示し
ている。
【００２０】実施例１は、従来技術にしたがい標準的な
温度条件下で実施した過酸化水素プラズマ滅菌の結果を
示す。以下の実施例（２〜６）は低温での本改変方法の
原理を説明しようとするものである。
【００２１】比較実施例１ 種々の蛋白質溶液（それぞれの本質的成分は蛋白質溶液
１：フィブリノゲン、蛋白質溶液２：第XIII因子、蛋白
質溶液３：トロンビン）をガラスのカルピュールに分注
し、タイベック（Tyvek）シートおよび透明なプラスチ
ックシートから成るバッグに封入した。続いて前記のバ
ッグをバスケットに重ねて入れ、ステラッド（登録商
標）ＧＭＰ １００滅菌装置（製造業者：Johnson & Joh
nson Medical GmbH, 22844 Norderstedt, Germany）
で、以下のパラメーターにしたがい過酸化水素プラズマ
滅菌法により処理した。実施例に用いた蛋白質溶液の正
確な組成は重要ではない。溶液自体は当業者に知られた
もので、治療に用いられる天然またはリコンビナント由
来の生物学的蛋白質を含む。
【００２２】準備：チャンバー温度を４５℃に設定。チ
ャンバーの積載：製品収納一次包装物の入ったバッグを
満載したバスケット。１回目のハーフサイクルのための手順 ： 真空：約４００ミリトル 注入：約６分（５９％のＨ2Ｏ2 １８００μl） 拡散：１０分（通気を含む） 真空：約４００〜５００ミリトル プラズマ：２分 ２回目、３回目および４回目のハーフサイクル（１回目
のハーフサイクルと一致）を１回目のハーフサイクルに
続いて直ちに実施する。
【００２３】実施例１の滅菌操作の結果： 調査した蛋白質溶液の安定性：
【表１】
【００２４】実施例１の表から明らかなように、温度依
存凝集または分解または変性が蛋白質溶液１（フィブリ
ノゲン含有）および蛋白質溶液３（トロンビン含有）で
発生した。これは、両製品は、従来の過酸化水素プラズ
マ滅菌法により目的の用途について使用不能となったこ
とを示している。
【００２５】実施例２ 種々の蛋白質溶液（それぞれの蛋白質溶液の本質的成分
は、蛋白質溶液１：フィブリノゲン、蛋白質溶液２：第
XIII因子、蛋白質溶液３：トロンビン）をガラスのカル
ピュールに分注し、タイベック（Tyvek）シートおよび
透明なプラスチックシートから成るバッグに封入した。
続いて前記のバッグをバスケットに重ねて入れ、ステラ
ッド（登録商標）ＧＭＰ １００滅菌装置で、以下のパ
ラメーターにしたがい過酸化水素プラズマ滅菌法により
処理した。
【００２６】準備 チャンバー温度：３０℃に設定。 チャンバーの積載：下部のバスケットは水を満たした一
次包装物を収納した前述のバッグを密に詰めたもの、上
部のバスケットには製品を入れたバッグを満載し、さら
に温度センサーを加える。
【００２７】積載に続いて“プレプラズマ”を実施： 真空：約４００ミリトル プレプラズマ：５分 通気（短時間）１回目のハーフサイクルのための手順 ： 真空：約４００ミリトル 注入：約１２分（５９％のＨ2Ｏ2１８００μl） 拡散：５分（通気を含む） 真空：約４００〜５００ミリトル プラズマ：２分 真空（短時間）および通気（サンプルを取り出すため） ２回目のハーフサイクル（１回目のハーフサイクルと一
致）を１回目のハーフサイクルに続いて直ちに実施す
る。
【００２８】実施例２の滅菌操作の結果： 調査した蛋白質溶液の安定性：
【表２】
【００２９】実施例３ 種々の蛋白質溶液（それぞれの蛋白質溶液の本質的成分
は、蛋白質溶液１：フィブリノゲン、蛋白質溶液２：第
XIII因子、蛋白質溶液３：トロンビン）をガラスのカル
ピュールに分注し、タイベック（Tyvek）シートおよび
透明なプラスチックシートから成るバッグに封入した。
続いて前記のバッグをバスケットに重ねて入れ、ステラ
ッド（登録商標）ＧＭＰ １００滅菌装置で、以下のパ
ラメーターにしたがい過酸化水素プラズマ滅菌法により
処理した。
【００３０】準備 チャンバー温度：３０℃に設定。 チャンバーの積載：下部のバスケットは水を満たした一
次包装物を収納した前述のバッグを密に詰めたもの、上
部のバスケットには製品を入れたバッグを満載し、さら
に温度センサーを加える。
【００３１】積載に続いて“プレプラズマ”を実施： 真空：約４００〜５００ミリトル プレプラズマ：５分 通気（短時間）１回目のハーフサイクルのための手順 ： 真空：約４００ミリトル 注入：約１７分（５９％のＨ2Ｏ2 １８００μl） 真空：約４００〜５００ミリトル プラズマ：２分 真空（短時間）および通気（サンプルを取り出すため） ２回目のハーフサイクル（１回目のハーフサイクルと一
致）を１回目のハーフサイクルに続いて直ちに実施す
る。
【００３２】実施例３の滅菌操作の結果： 調査した蛋白質溶液の安定性：
【表３】
【００３３】実施例４ 種々の蛋白質溶液（それぞれの蛋白質溶液の本質的成分
は、蛋白質溶液１：フィブリノゲン、蛋白質溶液２：第
XIII因子、蛋白質溶液３：トロンビン）をガラスのカル
ピュールに分注し、タイベック（Tyvek）シートおよび
透明なプラスチックシートから成るバッグに封入した。
続いて前記のバッグをバスケットに重ねて入れ、ステラ
ッド（登録商標）ＧＭＰ １００滅菌装置で、以下のパ
ラメーターにしたがい過酸化水素プラズマ滅菌法により
処理した。製品を満載した一次包装物の他に、滅菌効率
をチェックするために、カルピュールおよびテスト生物
（バチルス＝ステアロテルモフィルス）の芽胞を含む細
片をタイベックバッグ中に二重に封入した。
【００３４】準備 チャンバー温度：３５℃に設定。 チャンバーの積載：下部のバスケットは水を満たした一
次包装物を収納した前述のバッグを密に詰めたもの、上
部のバスケットには製品を入れたバッグ、芽胞付着細片
および一次包装を含むバッグおよび温度センサーが収納
された。チャンバー積載後に“プレプラズマ”を実施す
る： 真空：約４００〜５００ミリトル プレプラズマ：５分 通気（短時間）
【００３５】１回目のハーフサイクルのための手順： 真空：約４００ミリトル 注入：約１２分（５９％のＨ2Ｏ2１８００μl） 拡散：５分（通気を含む） 真空：約４００〜５００ミリトル プラズマ：２分 真空（短時間）および通気（サンプルを取り出すため） ２回目のハーフサイクル（１回目のハーフサイクルと一
致）を１回目のハーフサイクルに続いて直ちに実施す
る。
【００３６】実施例４の滅菌操作の結果： 調査した蛋白質溶液の安定性：
【表４】
【００３７】８枚のハーフサイクル処理芽胞細片の滅菌
度評価：
【表５】
【００３８】実施例５ 種々の蛋白質溶液（それぞれの蛋白質溶液の本質的成分
は、蛋白質溶液１：フィブリノゲン、蛋白質溶液２：第
XIII因子、蛋白質溶液３：トロンビン）をガラスのカル
ピュールに分注し、タイベック（Tyvek）シートおよび
透明なプラスチックシートから成るバッグに封入した。
続いて前記のバッグをバスケットに重ねて入れ、ステラ
ッド（登録商標）ＧＭＰ１００滅菌装置で、以下のパラ
メーターにしたがい過酸化水素プラズマ滅菌法により処
理した。
【００３９】準備 チャンバー温度：３５℃に設定。 チャンバーの積載：下部のバスケットは水を満たした一
次包装物を収納した前述のバッグを密に詰めたもの、上
部のバスケットには製品を入れたバッグを満載し、さら
に温度センサーを加える。
【００４０】積載に続いて“プレプラズマ”を実施： 真空：約４００〜５００ミリトル プレプラズマ：５分 通気（短時間）１回目のハーフサイクルのための手順 ： 真空：約４００ミリトル １回目の注入：約２分（５９％のＨ2Ｏ2 １８００μl） ２回目の注入：約１０分（５９％のＨ2Ｏ2 １８００μ
l） 拡散：５分（通気を含む） 真空：約４００〜５００ミリトル プラズマ：２分 真空（短時間）さらに次のハーフサイクルを開始、また
は通気（サンプルを取り出すため） ２回目、３回目および４回目のハーフサイクル（１回目
のハーフサイクルと一致）を１回目のハーフサイクルに
続いて直ちに実施する。
【００４１】実施例５の滅菌操作の結果： 調査した蛋白質溶液の安定性：
【表６】
【００４２】実施例６ 最大限に市販の包装材を積載したチャンバーにおける本
方法の滅菌効率を調べるために、水を充填したガラスの
カルピュールを硬質ＰＥＴブリスターから成る外側包装
に封入し、タイベック（Tyvek）ペーパーさらにタイベ
ックペーパーと透明なプラスチックシートから成るバッ
グで包んだ。続いて包装物をバスケットに密に重ね、ス
テラッド（登録商標）ＧＭＰ１００滅菌装置で、以下の
パラメーターにしたがい過酸化水素プラズマ滅菌法によ
り処理した。滅菌効率をチェックするために、テスト生
物（バチルス＝ステアロテルモフィルス）の芽胞をもつ
細片を二重包装に導入し、バスケット内の異なる場所に
分散された８つのブリスターパックのもっともアクセス
しにくい位置に封入した。
【００４３】準備 チャンバー温度：３２℃に設定。 チャンバーの積載：下部および上部のバスケットに水を
満たした一次包装物を含む前述の包装物（１７２個）を
密に詰めた。８つの包装物はまた、一次包装物の他に芽
胞細片（カルピュールと硬質ブリスターの間、またはカ
ルピュール端と栓の固定装置との間）を含み、バスケッ
ト内に計画にしたがって分布させた。
【００４４】“プレプラズマ”のための手順： 真空：約４００〜５００ミリトル プレプラズマ：５分ハーフサイクルのための手順 ： 真空：約４００〜５００ミリトル ３回の注入：それぞれ約３、６および６分持続（各々５
９％のＨ2Ｏ2 １８００μl） 拡散：５分（通気を含む） 真空：約４００〜５００ミリトル プラズマ：２分 真空（短時間）および通気（サンプルを取り出すため）
【００４５】実施例６の滅菌操作の結果： ハーフサイクルで処理した８つの芽胞細片の滅菌度評
価：用いた芽胞細片の全てが（もっともアクセスしにく
い場所の細片すら）完全に不活化された。すなわち、本
方法は１回のハーフサイクルで効率的に１０6以上の芽
胞を滅菌することを可能にした。
【００４６】
【表７】
【図面の簡単な説明】
【図１】真空工程もまた用いられる滅菌のための一次お
よび二次包装の例を示す。
【符号の説明】
Ａ：カートリッジの長さ Ｂ：プランジャーストッパーとカートリッジ端との間の
距離 Ｘ1，Ｘ2：プランジャーの固定用スペーサーの長さ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イェルフ・レマー ドイツ連邦共和国デー−35085エーブスド ルファーグルント．ヴェルメルトスホイザ ーシュトラーセ10 (72)発明者 ホルスト・ナウマン ドイツ連邦共和国デー−35037マルブルク. ヘルマンシュトラーセ26 Ｆターム(参考） 4C058 AA16 BB06 BB07 CC04 JJ16 JJ26 KK06

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 チャンバー温度が全体を通して３９℃未
    満であり、温度感受性製品が顕著な活性の低下または分
    解を示すことなく温度感受性製品を収納する容器が効果
    的に滅菌される、過酸化水素プラズマ滅菌方法。
  2. 【請求項２】 製品温度が滅菌プロセス中に４０℃より
    上昇しない、請求項１に記載の過酸化水素プラズマ滅菌
    方法。
  3. 【請求項３】 温度感受性製品が生物学的物質を含む、
    請求項１または２に記載の過酸化水素プラズマ滅菌方
    法。
  4. 【請求項４】 - 滅菌しようとする、温度感受性物質を
    収納する容器を処置チャンバーに導入し、 - 処置チャンバーの圧を下げ、 - 過酸化水素を導入し、 - 適切な場合には、過酸化水素拡散時間を追加し、場合
    によっては通気を実施し、 - 減圧を更新して適切な真空を復元し、 - プラズマを生成し、 - 通気する 工程を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の過酸
    化水素プロセス滅菌方法。
  5. 【請求項５】 温度感受性製品が蛋白質、ペプチド、核
    酸、脂質、または細胞物質である、請求項１〜４のいず
    れか１項に記載の過酸化水素プラズマ滅菌方法。
  6. 【請求項６】 温度感受性製品がフィブリノゲン含有溶
    液で、凝固能を有するフィブリノゲンの含有量が顕著に
    は低下せず、さらに前記フィブリノゲンが粘度またはゲ
    ル生成において顕著な増加を示さない、請求項１〜４の
    いずれか１項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 温度感受性製品が第XIII因子含有溶液で
    ある、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  8. 【請求項８】 温度感受性製品がトロンビン含有溶液で
    ある、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  9. 【請求項９】 温度感受性製品が組織膠質の成分を含
    む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 温度感受性製品がフィブリン膠質の成
    分を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 一次包装物が、少なくとも部分的に過
    酸化水素透過性である物質で１回包まれている請求項１
    〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 一次包装物が、少なくとも部分的に過
    酸化水素透過性である物質で２回以上包まれている請求
    項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜１２のいずれか１項に記載
    の滅菌方法で使用する二次包装であって、真空下で移動
    可能な栓が固定装置または他の手段によって固定され、
    したがって前記方法中の意図しない一次包装の開放が防
    止される、上記滅菌方法で使用される二次包装。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜１３のいずれか１項に記載
    の方法によって滅菌された最終包装中の治療的に活性な
    生物学的物質。
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