KR100820521B1 - 고체화 조직 면역아쥬반트 - Google Patents

Abstract

강한 세포 자극효과를 가지고 있고, 생체에 있어서 안전성이 높은 면역아쥬반트로서, 인간을 포함하는 동물의 조직, 세포 및 이들의 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체화된 재료로부터 조제되고, 유기용매 및/또는 열수로 세정함으로써 가용성성분이 제거된 단편을 포함하며, 상기 단편에 미생물에 유래하는 가용성성분을 고정화한 면역아쥬반트.

면역아쥬반트, 가용성성분, 포르말린 고정, 고체화 재료, 항원제시세포, 세포 자극효과, 단편

Description

고체화 조직 면역아쥬반트{Solidified tissue immunoadjuvant}

본 발명은 고체화 조직 면역아쥬반트(immunoadjuvant)의 제조방법에 관한 것으로, 상기 방법은 일반적 면역반응의 강화방법 및 항종양 면역반응에 의한 종양의 재발예방, 전이저해 및 치료에 유용한 방법이다.

항원과 함께 생체에 투여하면 항원에 대한 면역반응을 증강한다는 종래부터 알려져 있는 면역아쥬반트에는 여러 가지의 것이 있지만, 거의 모든 면역아쥬반트는 염증반응을 야기하고 염증반응 국소에 집합하는 면역담당세포를 활성화한다. 최근에 들어서 면역담당세포 중에서 면역반응의 중심적 역할을 담당하는 것은 항원제시세포이고, 게다가 그 중에서 가장 강력한 세포는 수지상세포(dendritic cell)인 것이 명백해져 왔다(Dendritic Cells, second edition, ed. By Lotze, M.T. and Thomson, A. W., Academic Press, San Diego, 2001). 말초혈 중에는 미립자형상의 항원을 탐식할 수 있는 미성숙한 수지상세포가 흐르고 있고, in vitro에서 배양 중인 수지상세포에 엔도톡신의 주성분인 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide; LPS)를 첨가하면 강력한 항원제시능이 있는 성숙한 수지상세포가 되는 것이 명백해지고 있다. 이 과정에 있어서 활성화한 수지상세포는 과립구 대식세포 집락 자극인자(granulocyte-macrophage colony stimulating factor; GM-CSF), 인터루킨 (interleukin; IL)-12, 인터페론-감마(interferon-gamma; IFNg) 등 각종 사이토카인을 방출한다. 게다가 GM-CSF 자체는 수지상세포의 세포성장인자로서 필수이다. 따라서, 일단 활성화된 수지상세포는 GM-CSF의 오토클라인 기구(autocline mechanism)에 의해 장기적으로 활성화 상태를 유지하여 계속 생존해 가는 것이 가능해진다.

엔도톡신이나 그것을 포함하는 대장균을 생체내에 직접 투여한 경우, 강렬한 쇼크증상을 일으키는 것은 잘 알려진 사실이다. 그 때문에 이러한 작용이 없는 비교적 안전한 세균류(예를 들면 마이코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis) BCG(이하, BCG균이라고 한다))가 면역아쥬반트로서 이용된다. 그러나, 이 세균류는 비교적 안전하다고는 해도 균체 내지 균체성분을 그대로 사용하는 경우, 바람직하지 않은 부작용이 야기되는 경우가 많다. 예를 들면, BCG 균체는 주사한 피부에 궤양을 발생시키는 것은 널리 알려져 있는 사실이다. 코리네박테리움 파르범(Corynebacterium parvum; 이하 C. parvum) 균체는 종양의 제어를 목적으로 한 종양면역 실험계로 동물에 주사하면 강력한 항종양 작용을 나타내지만, 비장비대, 간장비대를 야기한다. 무엇보다도, C. parvum 균체로부터 얻은 피리딘 추출액 중의 성분은 이 바람직하지 않은 반응을 일으키지 않고 항종양 작용을 나타내며, 이 현상은 BCG균 등 다른 항종양 반응 유기성(誘起性) 세균에서도 동등한 것이 알려져 있다(Cantrell, J. L., US patent 4663306). 이와 같이, 아쥬반트 활성을 유지하면서, 게다가 생체에 대한 독성이 없는 종양 면역아쥬반트를 개발하는 것은 면역학에 있어서의 중요한 과제였다.

종래부터 알려지는 다종다양한 면역아쥬반트 중에서도 인간종양의 치료, 전이 및 재발예방의 목적으로 종양 면역요법에 사용할 수 있는 안전하고 또 저가격인 면역아쥬반트는 적다. 예를 들면, 배양 수지상세포를 이용한 종양 면역요법에서는 키홀 림펫 헤모시아닌(keyhole limpet hemocianin; KLH)이 아쥬반트로서 사용되고 있지만(Geiger, J. D., et al., Cancer Res. 61: 8513-8519, 2001), KLH는 구멍삿갓조개(keyhole limpet)로부터 채취하기 때문에 매우 값비싸다는 결점이 있다. 물론 수지상세포를 활성화하는 GM-CSF 등의 사이토카인류를 직접 아쥬반트로서 투여한다는 방법도 있지만, 사이토카인류는 또한 한층 더 값비싸다. 또한, C. parvum 균체 피리딘 추출액도 포함하고, 이들 물질은 용해성이어서 체내에서 급속하게 확산 소실한다는 문제점이 있었다.

한편, M. tuberculosis의 배양 여과액 중의 성분은 용해상태에서는 약한 아쥬반트 활성밖에 없지만, 폴리스티렌 미립자에 결합함으로써 T 세포반응을 촉진한다(Wilkinson, K. A., et al., J. Immunol. Methods, 235: 1-9, 2000). 즉, 용해상태의 아쥬반트를 불용성의 아쥬반트 캐리어 상에 고정하면 급속하게 확산 소실하지 않아 강한 아쥬반트 활성을 나타내게 된다. 단, 폴리스티렌 미립자는 항원제시세포에 탐식되지만 세포내에서 분해되지 않아 체내에 잔존하는 바람직하지 않은 플라스틱이 된다.

이 문제점을 해결하는 방법으로서, 이 문헌 중에는 합성 생분해성 고분자의 미립자에 세균의 배양 여과액 중의 성분을 결합시키는 방법도 인용되어 있다(Vordermeier, H.M., et al., Vaccine, 13, 1576-1582, 1995; Ertl, H.C., et al., Vaccine, 14, 879-885, 1996; Jones D.H., et al., J. Biotechnology, 44, 29-36, 1996; Venkataprasad, N., et al., Vaccine, 17, 1814-1819, 1999). 단, 기재된 합성 고분자 폴리(DL-락티드 코-글리콜라이드)(PLG)는 분해시에 유산을 발생하고, 분해 국소환경을 산성화하는 것이 알려져 있어 역시 생체에 있어서는 바람직한 것이 아니다.

발명의 개시

종양 면역학의 분야에서는 고체상이고, 게다가 생분해성이면서, 상술한 바와 같은 바람직하지 않은 작용이 없는 아쥬반트 캐리어가 요망되고 있었다. 또한, 종래의 기술에서는 복잡다지에 이르는 종양항원을 포함하는 종양조직 또는 종양세포를 고체상으로 한 후에 면역아쥬반트를 결합하고, 일체로서 항원제시세포에 공급하여 상기 세포에 의한 종양항원처리를 효율적으로 자극할 수 있는 방법은 없었다.

본 발명자 등은 상기 문제점을 해결하기 위해서 예의 노력한 결과, 이하의 포인트를 조합함으로써 우수한 아쥬반트를 제공할 수 있는 것을 발견하였다.

(1) 고체화하여 입자화한 종양조직을 GM-CSF 등의 사이토카인과 함께 체내에 투여하면 효율적으로 종양세포에 대한 항종양 면역반응을 유도할 수 있기 때문에(PCT/JP00/00692 「종양 백신」), GM-CSF 자체가 아쥬반트가 되어 있는 것, 따라서 면역아쥬반트의 자극을 받은 항원제시세포로부터 생산된 GM-CSF의 양은 원래의 아쥬반트 활성을 나타내는 지표가 될 수 있다.

(2) 항종양 면역반응의 과정에 있어서는, 죽은 종양세포는 항원제시세포에 탐식되어 분해되고, 이것에 의해 생성된 종양항원이 항원제시세포 표면 상의 주요조직 적합항원(MHC) 클래스 I 분자 상에 제시되고, 세포상해성 T 림프구(CTL)를 활성화하여 CTL이 종양세포를 죽인다(Dhodapkar K. M., et al., J. Exp. Med. 195: 125-133, 2002).

그 때문에 고정처리에 의해 종양세포를 죽인 종양조직에 아쥬반트 활성물질을 고착시키면, 탐식작용에 의해 아쥬반트 활성물질과 죽은 종양세포가 동시에 항원제시세포 내에 옮겨진다고 생각된다. 이 경우, 반드시 고정 종양조직이 아니더라도 고정하여 고체화한 생체조직이라면, 약한 아쥬반트 활성밖에 없는 가용성 물질이더라도, 고착된 해당 생체조직과 일체가 되어 탐식되기 때문에 고체화 불용성 아쥬반트로서 행동하여 매우 효율적으로 탐식세포를 자극할 수 있는 것이 된다. 게다가 그 캐리어가 된 고체화 생체조직 자체는 세포내에서 분해처리되어 버리기 때문에 아쥬반트로서의 안전성도 높은 것이 된다.

(3) 포르말린은 생체 고분자에 가교반응을 야기하여 그물코형상으로 결합된 생체 고분자는 불용화된다. 소위 포르말린에 의한 생체조직의 고정은 이 반응에 의해 행해지는 것이다. 폴리오(poliomyelitis)에 대한 소크 백신(Salk vaccine)의 발명 이후, 포르말린 불활화 백신은 많이 사용되어 왔다. 또한, 치과치료에서는 치수를 고정하기 위해서 포르말린을 상용한다. 소위 치아의 신경을 죽이는 조작이다. 이 고정치수는 물리적으로 대부분을 제거한다고는 해도 치수에 남는 잔존 고정조직 자체는 숙주개체에 아무런 영향도 미치지 않아 결국 소실된다. 이들 발견은 포르말린 고정(formalin-fixed) 생체조직의 안전성에 문제가 없는 것을 시사하고 있다. 따라서, 고체화 생체조직으로서 포르말린 고정 조직을 사용하면 인간에게도 투여할 수 있는 안전성이 높은 것이 된다.

(4) 인간의 경우는, 타인의 조직에 대한 면역거절반응이 있기 때문에 타인 유래의 살아있는 세포를 사용하면 아쥬반트 활성을 나타내는(예를 들면 타인끼리의 림프구를 혼합함으로써 강한 림프구 증식유도가 일어난다) 것은 주지이지만, 타인의 고정조직 자체도 면역아쥬반트 활성을 유지하고 있을 가능성이 있고, 일반적 면역아쥬반트로서 이용 가능할 것으로 추정할 수 있다. 또한, 인간 이외의 동물조직도, 예를 들면 돼지의 조직은 인간에게 이식되면 강력한 면역거절반응을 일으키기 때문에 고정된 돼지조직에서도 충분한 아쥬반트 활성을 가지는 것도 상상할 수 있다. 또한, 인간의 경우, 종양환자의 적출 종양조직을 고정하여 아쥬반트 캐리어로 하면 그중에 포함되는 모든 종류의 종양항원이 고착되어 있는 아쥬반트 활성물질과 일체가 되어 항원제시세포에 삽입되어 간다고 생각된다.

(5) 더욱이, 종양환자의 적출 종양조직을 해당 종양환자 자신에게 투여하는 경우, 그중에 포함되는 종양항원 이외에는 본래 해당 환자의 정상조직과 동일한 것이기 때문에 항원으로서 인식되지 않지만, 이때 면역아쥬반트와 일체화하여 고체화 적출 종양조직을 투여하면 해당 종양환자 자신의 종양항원에 대해서만 특이적 면역반응을 효율적으로 자극할 수 있어 우수한 자가(自家) 종양 백신이 될 수 있다.

(6) 아쥬반트 활성을 인간에서 측정하기 위해서는, 수지상세포가 포함되어 있는 혈중 부착성세포로부터 생산된 GM-CSF의 양을 지표로서 측정하면 되고, 이 측정은 체외실험계에서 가능하다.

즉, 본 발명은 면역아쥬반트로서, 인간을 포함하는 동물의 조직, 세포 및 이들의 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체화된 재료로부터 조제되고, 유기용매 및/또는 열수로 세정함으로써 가용성성분이 제거된 단편을 포함하며, 상기 단편에 미생물에 유래하는 가용성성분이 고정화된 면역아쥬반트를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 관점에서는, 면역아쥬반트의 제조방법으로서, 이하의 공정:

(a) 인간을 포함하는 동물의 조직, 세포 및 이들의 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체화된 재료로부터 조제된 단편을 유기용매 및/또는 열수로 세정하여 가용성성분을 제거하는 공정; 및

(b) 상기 공정(a)에서 얻어진 상기 단편에 미생물에 유래하는 가용성성분을 고정화하는 공정

을 포함하는 방법이 제공된다.

상기 발명의 바람직한 태양에 의하면, 인간의 조직 또는 세포로서 종양조직 및/또는 종양세포가 사용되고, 인간을 포함하는 동물의 조직, 세포 및 이들의 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체화 재료로서 포르말린 고정 조직 및/또는 포르말린 고정 세포를 사용할 수 있다. 또한, 미생물로서 세균을 사용할 수 있고, 미생물에 유래하는 가용성성분으로서는 알코올 추출물, 아세톤 추출물, 피리딘 추출물 또는 열수 추출물을 사용할 수 있다.

더욱이 다른 관점에서는, 인간의 조직 또는 세포로서 종양조직 및/또는 종양세포를 사용하여 조제한 상기의 면역아쥬반트를 유효성분으로서 포함하는 종양 백신이 본 발명에 의해 제공된다. 또한 다른 관점에서는, 상기의 면역아쥬반트를 상 기 종양이 유래된 환자에게 투여하는 종양의 치료방법이 본 발명에 의해 제공된다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명의 면역아쥬반트는 인간을 포함하는 동물의 조직, 세포 및 이들의 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체화된 재료(이하, 「고체화 생체재료」라고 부르는 경우가 있다)로부터 조제되고, 유기용매 및/또는 열수로 세정함으로써 가용성성분이 제거된 단편을 포함하며, 상기 단편에 미생물에 유래하는 가용성성분이 고정화되어 있는 것을 특징으로 하고 있다.

본 발명의 면역아쥬반트는 약한 아쥬반트 활성을 가지는 미생물 유래의 가용성성분, 바람직하게는 세균 유래의 가용성성분이 고정화된 불용성 아쥬반트이며, 아쥬반트가 세포에 탐식됨으로써 세포표면의 지근거리 내지 세포내부로부터 자극을 가하여 강한 활성이 있는 아쥬반트로서 작용한다.

본 발명의 바람직한 태양에 의하면 세균 등으로부터 추출한 아쥬반트 활성이 약한 미량의 가용성성분을 고체화 생체재료의 단편에 고정화함으로써, 혈중 부착성세포로부터 LPS로 자극한 경우에 비견할 수 있는 높은 농도의 GM-CSF를 방출시킬 수 있다.

또한, 본 발명의 다른 바람직한 태양에 의하면, 고체화 생체재료의 단편으로서 종양환자의 수술 후의 포르말린 고정 종양조직 단편을 사용하고, 이것에 미량의 미생물, 바람직하게는 세균으로부터 추출한 아쥬반트 활성이 약한 가용성성분을 고정화함으로써 조제된 면역아쥬반트가 제공된다. 상기 면역아쥬반트를 인간의 혈중 부착성세포 중의 항원제시세포(단구, 마크로파지, 미성숙 수지상세포 등)나 체조직 내의 항원제시세포에 삽입시킴으로써 상기 종양조직에 포함되는 종양항원에 반응하는 CTL을 유도할 수 있고, 그 종양세포를 죽이는 작용에 의해서 수술후 환자의 암 재발방지, 전이예방 및/또는 잔존암의 치료가 가능해진다.

본 발명의 면역아쥬반트의 제조방법은 전형적으로는 이하의 공정:

(a) 인간을 포함하는 동물의 조직, 세포 및 이들의 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체화된 재료로부터 조제된 단편을, 유기용매 및/또는 열수로 세정함으로써 가용성성분을 제거하는 공정; 및

(b) 아쥬반트 활성이 있는 미생물, 바람직하게는 세균으로부터 유기용매 및/또는 열수로 상기 미생물 유래의 가용성성분을 추출한 후, 얻어진 추출액을 공정(a)에서 얻어진 단편에 접촉시켜 상기 가용성성분을 상기 단편에 고정화하는 공정

을 포함한다.

상기 공정(b)에 의해 상기 가용화성분을 고정화한 고체화 셍체재료의 단편을 물 또는 통상의 생리식염수로 세정하여 미흡착 가용성성분을 제거함으로써, 미생물 유래의 가용성성분 중 용이하게는 유리(遊離)되지 않는 가용성성분이 고정화된 아쥬반트를 제조할 수 있다.

상기(a)의 공정에 있어서 사용되는 고체화 생체재료의 종류는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 포르말린으로 고정된 생체조직을 사용할 수 있다. 포르말린으로 고정된 생체조직은 통상 그대로는 상당량의 지질을 포함하고 있지만, 알코올이나 열수로 세정하여 탈지하는 것이 바람직하다.

고체화 생체재료를 단편화하면 이 탈지는 용이해져 지질 이외에도 알코올 가용성성분이나 열수 가용성성분(예를 들면 펩티드 등의 저분자성분)도 제거된다. 이 결과, 포르말린에 의한 분자간 결합에 의해 불용화된 생체조직 골격구조가 남지만, 이 구조물은 고체화 생체재료로서 특히 바람직한 것이다.

고체화 생체재료로부터 단편을 조제하는 방법은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 호모게나이저로 작은 단편으로 하는 수단이나 통상의 파쇄수단 등, 당업자에게 주지의 방법을 사용할 수 있다. 본 명세서에 있어서 「단편」이란, 파쇄, 절단 등의 수단에 의해 조제된 작은 조제물을 의미하고 있는데, 조제수단은 한정되지 않으며 「단편」을 어떠한 의미에 있어서도 한정적으로 해석해서는 안된다. 통상은, 0.04 mm 정도 크기의 단편을 조제하는 것이 바람직하지만 단편의 크기는 특별히 한정되지는 않다.

고체화 생체재료의 단편을 유기용매 및/또는 열수로 세정하는 방법도 특별히 한정되지 않아 당업자에게 주지의 방법을 사용하면 된다. 예를 들면, 에탄올 또는 40℃를 넘는 열수를 사용하여 세정을 행하는 것이 바람직하다. 세정에는 유기용매(바람직하게는 에탄올)와 열수의 혼합물을 사용해도 되지만, 유기용매에 의한 세정과 열수에 의한 세정을 순차 행해도 되고, 그러한 세정을 반복하여 행해도 된다. 고체화 생체재료의 단편에 대한 유기용매 및/또는 열수의 양도 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면, 단편을 조제하기 전의 고체화 생체조직 1 g에 대해서 50~100 ml의 유기용매 및/또는 열수를 사용하는 것이 바람직하다. 유기용매 및/또는 열수를 단편에 첨가하여 충분히 교반한 후, 원심분리하여 상청을 제거함으로써 세정된 단편을 조제할 수 있다.

상기 (b)공정에 있어서 사용할 수 있는 미생물로서는, 예를 들면 세균, 진균 또는 방선균 등을 예시할 수 있지만, 바람직하게는 세균을 사용할 수 있다. 보다 바람직한 세균의 예를 이하에 나타낸다. 이들 세균군 중, 어느 1종류 또는 복수의 종류를 조합하여 사용해도 된다.

코리네박테리움 디프테리에(Corynebacterium diphtheriae); 코리네박테리움 슈도투베르쿨로시스(Corynebacterium pseudotuberculosis); 코리네박테리움 제로시스(Corynebacterium xerosis); 코리네박테리움 레날레(Corynebacterium renale); 코리네박테리움 쿠췌리(Corynebacterium kutscheri); 코리네박테리움 슈도디프테리티컴(Corynebacterium pseudodiphtheriticum); 코리네박테리움 에쿠이(Corynebacterium equi); 코리네박테리움 보비스(Corynebacterium bovis); 코리네박테리움 파르범(Corynebacterium parvum); 코리네박테리움 파우로메타볼럼(Corynebacterium paurometabolum); 코리네박테리움 피오게네스(Corynebacterium pyogenes); 코리네박테리움 엔지미컴(Corynebacterium enzymicum); 코리네박테리움 호아기이(Corynebacterium hoagii); 코리네박테리움 스트리아텀(Corynebacterium striatum); 코리네박테리움 무리셉티컴(Corynebacterium murisepticum); 코리네박테리움 네프리디이(Corynebacterium nephridii); 코리네박테리움 포케(Corynebacterium phocae); 코리네박테리움 바기날리스(Corynebacterium vaginalis); 미크로박테리움 플라범(Microbacterium flavum); 코리네박테리움 파시안스(Corynebacterium fascians); 코리네박테리움 라타이(Corynebacterium rathayi); 코리네박테리움 아그로피리(Corynebacterium agropyri); 코리네박테리움 트리티시(Corynebacterium tritici); 코리네박테리움 이라니컴(Corynebacterium iranicum); 코리네박테리움 세페도니컴(Corynebacterium sepedonicum); 코리네박테리움 베티콜라(Corynebacterium beticola); 코리네박테리움 일리시스(Corynebacterium ilicis); 코리네박테리움 휴미페럼(Corynebacterium humiferum); 코리네박테리움 휴물리(Corynebacterium humuli); 코리네박테리움 히페르트로피칸스(Corynebacterium hypertrophicans); 코리네박테리움 아세토아시도필럼(Corynebacterium acetoacidophilum); 코리네박테리움 아세토필럼(Corynebacterium acetophilum); 코리네박테리움 오란티아컴(Corynebacterium aurantiacum); 코리네박테리움 칼루네(Corynebacterium callunae); 코리네박테리움 시트레움-모빌리스(Corynebacterium citreum-mobilis); 코리네박테리움 에탄올아미노필럼(Corynebacterium ethanolaminophilum); 코리네박테리움 플라컴파시엔스(Corynebacterium flaccumfaciens); 코리네박테리움 글루타미컴(Corynebacterium glutamicum); 코리네박테리움 헤르쿨리스(Corynebacterium herculis); 코리네박테리움 히드로카르보클라스터스(Corynebacterium hydrocarboclastus); 코리네박테리움 릴리움(Corynebacterium lilium); 코리네박테리움 루테움(Corynebacterium luteum); 코리네박테리움 메디올라넘(Corynebacterium mediolanum); 코리네박테리움 멜라세콜라(Corynebacterium melassecola); 코리네박테리움 미세토이데스(Corynebacterium mycetoides); 코리네박테리움 누빌럼(Corynebacterium nubilum); 코리네박테리움 로세움(Corynebacterium roseum); 코리네박테리움 산구이니스 (Corynebacterium sanguinis); 아르스로박터 글로비포르미스(Arthrobacter globiformis); 아르스로박터 심플렉스(Arthrobacter simplex); 아르스로박터 투메센스(Arthrobacter tumescens); 아르스로박터 시트레우스(Arthrobacter citreus); 아르스로박터 테레겐스(Arthrobacter terregens); 아르스로박터 플라베센스(Arthrobacter flavescens); 아르스로박터 듀오데카디스(Arthrobacter duodecadis); 아르스로박터 루테우스(Arthrobacter luteus); 아르스로박터 마리너스(Arthrobacter marinus); 아르스로박터 바리아빌리스(Arthrobacter variabilis); 아르스로박터 비스코서스(Arthrobacter viscosus); 아르스로박터 폴리크로모게네스(Arthrobacter polychromogenes); 아르스로박터 콘소시아터스(Arthrobacter consociatus); 아르스로박터 니코티노보러스(Arthrobacter nicotinovorus); 브레비박테리움 리넨스(Brevibacterium linens); 브레비박테리움 아세틸리컴(Brevibacterium acetylicum); 브레비박테리움 에리스로게네스(Brevibacterium erythrogenes); 브레비박테리움 헤알리이(Brevibacterium healii); 브레비박테리움 리폴리티컴(Brevibacterium lipolyticum); 브레비박테리움 브루네움(Brevibacterium brunneum); 브레비박테리움 풀범(Brevibacterium fulvum); 브레비박테리움 푸스컴(Brevibacterium fuscum); 브레비박테리움 헬볼럼(Brevibacterium helvolum); 브레비박테리움 이모텀(Brevibacterium immotum); 브레비박테리움 마리노피스컴(Brevibacterium marinopiscum); 브레비박테리움 소시오비범(Brevibacterium sociovivum); 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스트렙토마이세스 히그로스코피커스 아종 안거스트마이세티커스(Streptomyces hygroscopicus subsp. angustmyceticus); 스트렙토마이세스 히그로스코피커스 아종 데코이커스(Streptomyces hygroscopicus subsp. decoyicus); 스트렙토마이세스 히그로스코피우스 아종 글레보서스(Streptomyces hygroscopius subsp. glebosus); 스트렙토마이세스 리바니(Streptomyces libani); 스트렙토마이세스 리바니 아종 루퍼스(Streptomyces libani subsp. rufus); 스트렙토마이세스 리비단스(Streptomyces lividans); 스트렙토마이세스 루시타너스(Streptomyces lusitanus); 스트렙토마이세스 리디커스(Streptomyces lydicus); 스트렙토마이세스 멜라노스포로파시엔스(Streptomyces melanosporofaciens); 스트렙토마이세스 미시오넨시스(Streptomyces misionensis); 스트렙토마이세스 무리너스(Streptomyces murinus); 스트렙토마이세스 무타빌리스(Streptomyces mutabilis); 스트렙토마이세스 니그레센스(Streptomyces nigrescens); 스트렙토마이세스 노도서스(Streptomyces nodosus); 스트렙토마이세스 노갈라테르(Streptomyces nogalater); 스트렙토마이세스 올리바세이스클레로티커스(Streptomyces olivaceiscleroticus); 스트렙토마이세스 올리바세오비리디스(Streptomyces olivaceoviridis); 스트렙토마이세스 올리바세우스(Streptomyces olivaceus); 스트렙토마이세스 파르벌러스(Streptomyces parvullus); 스트렙토마이세스 플라텐시스(Streptomyces platensis); 스트렙토마이세스 플리카터스(Streptomyces plicatus); 스트렙토마이세스 포오넨시스(Streptomyces poonensis); 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스트렙토마이세스 프라질리스(Streptomyces fragilis); 스트렙토마이세스 푸마너스(Streptomyces fumanus); 스트렙토마이세스 글로메로오란티아커스(Streptomyces glomeroaurantiacus); 스트렙토마이세스 그리세오비리디스(Streptomyces griseoviridis); 스트렙토마이세스 니베오루버(Streptomyces niveoruber); 스트렙토마이세스 퓨세티어스(Streptomyces peucetius); 스트렙토마이세스 페오비리디스(Streptomyces phaeoviridis); 스트렙토마이세스 로세이스클레로티커스(Streptomyces roseiscleroticus); 스트렙토마이세스 로세오플라버스(Streptomyces roseoflavus); 스트렙토마이세스 로세올릴라시너스(Streptomyces roseolilacinus); 스트렙토마이세스 루보-시아네우스(Streptomyces rubo-cyaneus); 스트렙토마이세스 타우리커스(Streptomyces tauricus); 스트렙토마이세스 비나세우 스-드랍퍼스(Streptomyces vinaceus-drappus); 스트렙토마이세스 비로시더스(Streptomyces virocidus); 스트렙토마이세스 에리스레우스(Streptomyces erythraeus); 스트렙토마이세스 루테오플루오레센스(Streptomyces luteofluorescens); 스트렙토마이세스 에리스로그리세우스(Streptomyces erythrogriseus); 스트렙토마이세스 가리팔러스(Streptomyces garyphalus); 스트렙토마이세스 라벤둘라렉터스(Streptomyces lavendularectus); 스트렙토마이세스 나가사키엔시스(Streptomyces nagasakiensis); 스트렙토마이세스 루브롤라벤둘레(Streptomyces rubrolavendulae); 스트렙토마이세스 신나모넨시스(Streptomyces cinnamonensis); 스트렙토마이세스 아쉬카바디커스(Streptomyces ashchabadicus); 스트렙토마이세스 폴리크로모게네스(Streptomyces polychromogenes); 스트렙토마이세스 아마쿠사엔시스(Streptomyces amakusaensis); 스트렙토마이세스 켈레스티스(Streptomyces caelestis); 스트렙토마이세스 아주레우스(Streptomyces azureus); 스트렙토마이세스 벨러스(Streptomyces bellus); 스트렙토마이세스 챠르트레우시스(Streptomyces chartreusis); 스트렙토마이세스 켈리아터스(Streptomyces coeliatus); 스트렙토마이세스 케룰라터스(Streptomyces coerulatus); 스트렙토마이세스 케룰라터스 아종 아밀롤리티커스(Streptomyces coerulatus subsp. amylolyticus); 스트렙토마이세스 케룰레오퍼스커스(Streptomyces coeruleofuscus); 스트렙토마이세스 케룰레오루비더스(Streptomyces coeruleorubidus); 스트렙토마이세스 케룰레센스(Streptomyces coerulescens); 스트렙토마이세스 쿠라코이(Streptomyces curacoi); 스트렙토마이세스 시아네우스 (Streptomyces cyaneus); 스트렙토마이세스 시아노글로메러스(Streptomyces cyanoglomerus); 스트렙토마이세스 인디고칼라(Streptomyces indigocolor); 스트렙토마이세스 라나터스(Streptomyces lanatus); 스트렙토마이세스 라주레우스(Streptomyces lazureus); 스트렙토마이세스 발리너스(Streptomyces valynus); 스트렙토마이세스 비리도크로모게네스(Streptomyces viridochromogenes); 스트렙토마이세스 글로세센스(Streptomyces glaucescens); 스트렙토마이세스 블렌시스(Streptomyces blensis); 스트렙토마이세스 케룰라터스 아종 아나세울리(Streptomyces coerulatus subsp. anaseuli); 스트렙토마이세스 케룰레오로세우스(Streptomyces coeruleoroseus); 스트렙토마이세스 이포메에(Streptomyces ipomoeae); 스트렙토마이세스 스피노서스(Streptomyces spinosus); 스트렙토마이세스 그리세오마이시니(Streptomyces griseomycini); 스트렙토마이세스 그리세오스트라미네우스(Streptomyces griseostramineus); 스트렙토마이세스 프라시노스포러스(Streptomyces prasinosporus); 스트렙토마이세스 가넨시스(Streptomyces ghanaensis); 스트렙토마이세스 히르수터스(Streptomyces hirsutus); 스트렙토마이세스 프라시너스(Streptomyces prasinus); 스트렙토마이세스 비리도스포러스(Streptomyces viridosporus); 스트렙토마이세스 아크리마이시니(Streptomyces acrimycini); 스트렙토마이세스 밤베르기엔시스(Streptomyces bambergiensis); 스트렙토마이세스 프라시노필로서스(Streptomyces prasinopilosus); 스트렙토마이세스 호톤(Streptomyces horton); 스트렙토마이세스 렉티비올라세우스(Streptomyces rectiviolaceus); 스트렙토마이세스 릴라시노풀버스(Streptomyces lilacinofulvus); 스트렙토마이세스 모베칼라(Streptomyces mauvecolor); 스트렙토마이세스 비올란스(Streptomyces violans); 스트렙토마이세스 비올라센스(Streptomyces violascens); 스트렙토버티실리움 발다시이(Streptoverticillium baldaccii); 스트렙토버티실리움 페르벤스(Streptoverticillium fervens); 스트렙토버티실리움 루브로클로리넘(Streptoverticillium rubrochlorinum); 스트렙토버티실리움 비베르티실라텀(Streptoverticillium biverticillatum); 스트렙토버티실리움 오레오버살레스(Streptoverticillium aureoversales); 스트렙토버티실리움 펜타티컴(Streptoverticillium pentaticum); 스트렙토버티실리움 로세오버티실라텀(Streptoverticillium roseoverticillatum); 스트렙토버티실리움 루브로버티실라텀(Streptoverticillium rubroverticillatum); 스트렙토버티실리움 히로시멘스(Streptoverticillium hiroshimense); 스트렙토버티실리움 살모니스(Streptoverticillium salmonis); 스트렙토버티실리움 루테오버티실라텀(Streptoverticillium luteoverticillatum); 스트렙토버티실리움 올리보레티큘리(Streptoverticillium olivoreticuli); 스트렙토버티실리움 왁스마니이(Streptoverticillium waksmanii); 스트렙토버티실리움 그리세오카르네움(Streptoverticillium griseocarneum); 스트렙토버티실리움 신나모네움(Streptoverticillium cinnamoneum); 스트렙토버티실리움 하치죠엔스(Streptoverticillium hachijoense); 스트렙토버티실리움 아르덤(Streptoverticillium ardum); 스트렙토버티실리움 아비코엔세(Streptoverticillium abikoense); 스트렙토버티실리움 알비레티큘리 (Streptoverticillium albireticuli); 스트렙토버티실리움 유로시디컴(Streptoverticillium eurocidicum); 스트렙토버티실리움 키시와덴세(Streptoverticillium kishiwadense); 스트렙토버티실리움 마슈엔세(Streptoverticillium mashuense); 스트렙토버티실리움 올리보버티실라텀(Streptoverticillium olivoverticillatum); 스트렙토버티실리움 오리노시(Streptoverticillium orinoci); 스트렙토버티실리움 파르비스포로게네스(Streptoverticillium parvisporogenes); 스트렙토버티실리움 켄터켄세(Streptoverticillium kentuckense); 스트렙토버티실리움 알범(Streptoverticillium album); 스트렙토버티실리움 디스탈리컴(Streptoverticillium distallicum); 스트렙토버티실리움 에히멘세(Streptoverticillium ehimense); 스트렙토버티실리움 플라보페르시컴(Streptoverticillium flavopersicum); 스트렙토버티실리움 그리세오버티실라텀(Streptoverticillium griseoverticillatum); 스트렙토버티실리움 네트롭시스(Streptoverticillium netropsis); 스트렙토버티실리움 렉티버티실라텀(Streptoverticillium rectiverticillatum); 스트렙토버티실리움 셉타텀(Streptoverticillium septatum); 스트렙토버티실리움 모바렌세(Streptoverticillium mobaraense); 스트렙토버티실리움 블라스트마이세티컴(Streptoverticillium blastmyceticum); 스트렙토버티실리움 라벤둘리그리세움(Streptoverticillium lavenduligriseum); 스트렙토버티실리움 릴라시넘(Streptoverticillium lilacinum); 스트렙토버티실리움 카쉬미렌세 (Streptoverticillium kashmirense); 스트렙토버티실리움 시올루테움(Streptoverticillium thioluteum); 스포리치시아 폴리모르파(Sporichthya polymorpha); 미크로엘로보스포리아 시네레아(Microellobosporia cinerea); 미크로엘로보스포리아 비올라세아(Microellobosporia violacea); 미크로엘로보스포리아 플라베아(Microellobosporia flavea); 미크로엘로보스포리아 그리세아(Microellobosporia grisea); 미크로모노스포라 칼세아(Micromonospora chalcea); 미크로모노스포라 할로피티카(Micromonospora halophytica); 미크로모노스포라 카르보나세아(Micromonospora carbonacea); 미크로모노스포라 나라시노엔시스(Micromonospora narashinoensis); 미크로모노스포라 멜라노스포레아(Micromonospora melanosporea); 미크로모노스포라 에키노스포라(Micromonospora echinospora); 미크로모노스포라 푸르푸레아(Micromonospora purpurea); 미크로모노스포라 푸르푸레오크로모게네스(Micromonospora purpureochromogenes); 미크로모노스포라 비칼라(Micromonospora bicolor); 미크로모노스포라 케룰레아(Micromonospora coerulea); 미크로모노스포라 글로보사(Micromonospora globosa); 미크로모노스포라 엘롱가타(Micromonospora elongata); 미크로모노스포라 파르바(Micromonospora parva); 미크로모노스포라 갈리카(Micromonospora gallica); 미크로모노스포라 아세토포르미시(Micromonospora acetoformici); 미크로모노스포라 프로피오니시(Micromonospora propionici); 서모액티노마이세스 불가리스(Thermoactinomyces vulgaris); 서모액티노마이세스 사카리(Thermoactinomyces sacchari); 액티노비피다 디코토미카(Actinobifida dichotomica); 액티노비피다 알 바(Actinobifida alba); 액티노비피다 크로모게나(Actinobifida chromogena); 서모모노스포라 커바타(Thermomonospora curvata); 서모모노스포라 비리디스(Thermomonospora viridis); 미크로비스포라 로세아(Microbispora rosea); 미크로비스포라 에라타(Microbispora aerata); 미크로비스포라 아메시스토게네스(Microbispora amethystogenes); 미크로비스포라 비스포라(Microbispora bispora); 미크로비스포라 크로모게네스(Microbispora chromogenes); 미크로비스포라 디아스타티카(Microbispora diastatica); 미크로비스포라 파르바(Microbispora parva); 미크로비스포라 서모디아스타티카(Microbispora thermodiastatica); 미크로비스포라 서모로세아(Microbispora thermorosea); 미크로폴리스포라 브레비카테나(Micropolyspora brevicatena); 미크로폴리스포라 안기오스포라(Micropolyspora angiospora); 미크로폴리스포라 케시아(Micropolyspora caesia); 미크로폴리스포라 페니(Micropolyspora faeni); 미크로폴리스포라 렉티비르굴라(Micropolyspora rectivirgula); 미크로폴리스포라 루브로브루네아(Micropolyspora rubrobrunea); 미크로폴리스포라 서모비리다(Micropolyspora thermovirida); 및 미크로폴리스포라 비리디니그라(Micropolyspora viridinigra).

미생물, 바람직하게는 세균에 유래하는 가용성성분을 입수하는 방법은 특별히 한정되지 않지만, 통상은 미생물로부터 추출조작에 의해 입수할 수 있다. 추출조건은 특별히 한정되지 않아 당업자에게 이용 가능한 조건을 채용할 수 있다. 용매의 종류는 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는 최종 공정의 세정단계에서 제거하기 쉬운 알코올, 아세톤, 피리딘 또는 40℃ 이상의 열수 중 어느 하나 또는 그들의 혼합물을 사용할 수 있다.

상기 (b)공정에 있어서, 예를 들면, 시판되고 있는 건조 BCG제제(닛폰 BCG 세이조 가부시키가이샤, 12 mg 함량) 1개에 대해서 에탄올 1 ml를 가하여 충분히 교반한 후, 미량 고속원심기로 12,000×g(12,000 rpm)으로 5분간 원심하고 그 상청을 채취하여 다른 건조 BCG제제 1개에 가하여 다시 충분히 교반한 후, 미량 고속원심기로 12,000×g(12,000 rpm)로 5분간 원심하고 그 상청을 채취하여 미생물에 유래하는 가용성성분의 추출액으로 하는 것도 가능하다.

이 추출액을 (a)공정에서 제조한 고정화 생체재료의 단편에 첨가함으로써, 미생물 유래의 가용성성분을 상기 단편에 고정화할 수 있다. 고정화 수단도 특별히 한정되지 않아 당업자에게 이용 가능한 방법을 적절히 사용하면 된다. 고정화란, 상기 단편의 표면에 미생물 유래의 가용성성분이 용이하게 탈락하지 않은 상태로 일시적 또는 반영구적으로 결합하고 있는 상태를 의미하고 있어, 화학적 결합의 형성 또는 물리화학적인 상호작용 등을 포함하여 고정화란 용어는 가장 넓은 의미로 해석할 필요가 있다.

예를 들면, 고정 생체조직 단편을 미량 고속원심기로 12,000×g(12,000 rpm)으로 5분간 원심하고, 팩된(packed) 용량 10 ㎕에 대해서 100 ㎕의 세균 에탄올 추출액을 가하여 교반한 후 0.1 용량의 멸균 초순수를 첨가하여 다시 교반한다. 그후, 추가로 0.3 용량의 멸균 초순수를 첨가하여 다시 교반한 후, 추가로 멸균 초순수를 첨가하여 당초의 세균 에탄올 추출액량의 100배량, 즉 10 ml로 한다. 상기의 조작에 있어서 충분히 교반을 행함으로써 미생물 유래의 가용성성분은 고체화 생체 재료 단편에 고정화된다. 그후, 고체화 생체재료 단편을 원심 분리하여 추가로 멸균 초순수로 세정하면 순수 가용성성분은 용이하게 제거되지만, 이 세정조작으로도 제거되지 않는 미생물 유래 에탄올 가용성성분이 고체화 생체재료 단편에 결합된 상태로 남는다. 이것을 본 발명의 아쥬반트로서 사용할 수 있다. 무엇보다도 상기의 제조방법은 일례이고, 본 발명의 아쥬반트의 제조방법은 상기의 구체예로 한정되지는 않는다. 당업자에게는, 상기 방법은 적절한 수식 내지 개변이 가능하고, 재료나 조건 등을 적절히 선택할 수 있는 것은 용이하게 이해된다.

본 발명의 면역아쥬반트를 특정 동물에 대해서 적용하는 경우, 상기의 예에 있어서의 고체화 생체재료로서 해당 동물과는 이종인 동물 유래의 조직을 사용하는 것도 가능하다. 이와 같이 하여 얻어지는 아쥬반트는 이종동물 조직으로의 거절반응을 동반하는 불용성 면역아쥬반트로서 이용 가능하다.

또한, 고체화 생체재료로서 종양환자의 적출종양 포르말린 고정 조직을 사용하여 세균 유래 가용성성분을 고정화한 면역아쥬반트를 제조해도 된다. 이러한 면역아쥬반트는 인간 종양항원을 포함하는 종양 백신의 주된 성분으로서 이용 가능하다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 한정되지는 않는다. 실시예 중의 약어는 이하와 같다. CTL, 세포상해성 T 림프구; FBS, 소 태아 혈청; LPS, 리포폴리사카라이드; NK, 내츄럴 킬러; PBMC, 말초혈 단핵세포; IL, 인터루킨; PBS(+), 칼슘 마그네슘 함유 덜벳코 인산(Dulbecco's phosphate) 완충 생리식염수; PBS(-), 칼슘 마그네슘 불함유 덜벳코 인산 완충 생리식염수.

예 1: BCG 가용성성분 불용화 아쥬반트(BCG균 유래 에탄올 가용성성분을 고착시킨 포르말린 고정 간암조직 단편)에 의한 인간 말초혈 부착성세포의 자극효과

1. 포르말린 고정 인간 간암조직의 단편화와 세정

인간 간암 적출조직을 시판의 중성 포르말린액에 실온에서 3일간 이상 침지하여 고정하였다. 이 조직을 꺼내어 안과 가위로 지름 1 mm 정도로 잘게 썰고, PBS(+)를 원래의 간암 습중량의 3-10배량 가하여 추가로 빙냉하면서 호모게나이저(하이돌프(Heidolph)사제 DIAX-600, 제너레이터 샤프트(generator shaft) TYPE 10F)로 30초간 호모게나이즈하였다. 이 호모게나이즈는 빙냉하기 위해 간격을 30초 이상 두면서 수회 반복하였다. 이 호모게네이트 1.2 ml를 1.5-ml 에펜도르프(Eppendorf) 원심 튜브에 담아 에펜도르프 미량 고속원심기로 17,000×g(15,000 rpm)으로 5분간 원심하였다.

이 침전을 70% 알코올에 현탁하여 원심하고 상청을 제거한 후 원래 용량의 PBS(+)로 다시 현탁하였다. 이것을 나일론 메쉬를 통과시켰다. 통과한 현탁액 1.2 ml를 1.5-ml 에펜도르프 원심 튜브에 담아 미량 고속원심기로 15,000 rpm, 3분간 원심하여 팩된 용량을 계측하였다. 계측은 일정량의 물을 넣은 1.5-ml 에펜도르프 원심 튜브와 비교하여 행하였다.

2. BCG균체 유래 에탄올 가용성성분의 조제

건조 BCG 백신앰플 1개(닛폰 BCG 세이조 가부시키가이샤, 12 mg 함량)를 110℃에서 5분간, 오토클레이브에 걸고 에탄올 1 ml를 가하여 6시간 이상 교반한 후, 미량 고속원심기로 12,000×g(12,000 rpm)으로 5분간 원심하고 그 상청을 채취하여 다른 건조 BCG 제제 1개에 가하고, 다시 충분히 교반한 후 미량 고속원심기로 12,000 rpm으로 5분간 원심하고 그 상청을 회수하여 BCG균체 유래 에탄올 가용성 성분 용액(이하 BCG 추출액이라고 한다)으로 하였다.

3. BCG 가용성성분 불용화 아쥬반트의 조제

상기 1.에서 세정한 포르말린 고정 인간 간암조직 단편의 PBS(+) 현탁액을 상기 단편이 개략 100 만개/ml 정도가 되도록 PBS(-)로 희석하였다. 이 현탁액 1 ml를 12,000×g(12,000 rpm)으로 5분간 원심하고, 침전에 대해서 99.5% 에탄올 1 ml를 가하여 현탁하였다. 한번 더 12,000 rpm으로 5분간 원심하여 침전을 얻었다. 이것에 BCG 추출액 0.1 ml를 첨가, 교반하였다. 이후 교반하면서 0.01 ml의 순수를 가하고, 이후 추가로 0.03 ml, 0.1 ml를 가하여 1시간 교반, 0.76 ml를 가하여 1시간 교반, 9 ml로 순차 천천히 순수를 가하여 마지막에는 하룻밤 교반을 계속하였다.

상기의 교반액을 원심조작에 의해 순수로 3회 세정하였다. 침전을 1 ml의 PBS(-)에 현탁하고, 또 원심하여 침전을 얻어 1 ml의 20% FBS를 포함하는 RPMI 배양액에 현탁하였다. 이것을 BCG 가용성성분 불용화 아쥬반트를 함유하는 세포 자극용 배양액으로 하였다. 이 밖에 표 1에 나타낸 바와 같이, BCG 가용성성분 불용화 아쥬반트와 동량의 포르말린 고정 간암조직 단편을 포함하는 세포 자극용 배양액 등, 각종 첨가성분을 포함하는 세포 자극용 배양액을 제작하였다.

4. BCG 가용성성분 코팅시트 단편의 조제

BCG 추출액으로 포르말린 고정 인간 간암조직 단편을 코팅함으로써 제작한 불용화 아쥬반트의 대조용으로서, 3 mm 사방의 발포 플라스틱시트(탄산수소나트륨 시약병(와코 쥰야쿠)의 뚜껑용 팩킹재)에 BCG 추출액 2 ㎕를 적하하여 풍건(air-drying)한 시트 단편을 제작하였다. 이 BCG 가용성성분 코팅시트 단편은 배양액에 뜨기 때문에 고정 인간 간암조직 단편과 함께 세포배양액 중에 첨가하더라도 양자는 바로 분리되어, 상기 단편이 BCG 추출액 중의 성분에 의해 코팅되지는 않는다.

5. 양성 대조용 LPS의 조제

인간 말초혈 부착성세포를 자극하여 GM-CSF를 방출시키는 것이 알려져 있는 리포폴리사카라이드(이하, LPS라고 한다)(시그마알드리치 저팬 가부시키가이샤, 도쿄)를 20% FBS 함유 RPMI 배양액에, 종농도 10 ng/ml가 되도록 용해하였다.

6. 인간 말초혈 부착성세포의 조제

일반적인 방법에 의해 신체건강인의 말초혈을 헤파린처리혈로서 채혈하였다. 15 ml의 헤파린처리혈을 동용량의 PBS(-)로 희석한 후, 림포프렙(Lymphoprep)(NYCOMED PHARMA, 노르웨이) 튜브 내의 네트 상에 놓이도록 천천히 첨가하여 800 g으로 20분간 원심하였다. 백혈구가 많은 네트 바로 위의 백탁층을 회수하여 PBS(-)로 세정하였다. 세정은 림포프렙의 제조업자에 의한 사용 매뉴얼에 기재된 원심조작에 따랐다.

배양용 96-웰 플레이트에 웰당 40 ㎕의 20% FBS 함유 RPMI 배양액을 넣어 미 리 적절히 인큐베이트해 두었다. 상기의 백혈구 분획으로부터 얻은 세포를 500 만개/ml가 되도록 20% FBS 함유 RPMI 배양액으로 희석한 세포현탁액을 웰당 200 ㎕씩 파종하였다. 1시간 인큐베이트한 후, 부착된 세포를 미리 37℃로 가온한 20% FBS 함유 RPMI 배양액으로 2회 세정하였다. 현미경 검사하에서 관찰했더니 부착성세포에는 단구가 매우 많았다.

7. BCG 가용성성분 불용화 아쥬반트에 의한 인간 말초혈 부착성세포의 자극

세정 후의 부착성세포에 세포 자극용 배양액을 웰당 200 ㎕ 첨가하고, 24시간 배양 후 상청을 회수, 12,000×g(12,000 rpm)으로 5분간 원심하여 상청을 얻었다. 이 상청은 -80℃에서 보존하였다. 또한, BCG 가용성성분 코팅시트 단편은 웰당 1개를 BCG 가용성성분 코팅면을 아래로 하여 웰 내의 배양액에 띄웠다.

8. 부착성세포 자극효과의 측정방법

인간 GM-CSF의 ELISA법에 의한 측정용 키트(Amersham, 영국)를 사용하고, 이 키트의 제조업자에 의한 측정 매뉴얼에 따라 앞 항목의 보존상청 중의 GM-CSF 함량을 정량하였다.

결과를 표 1에 나타낸다. 1개의 측정평균값(배양상청 중의 농도 pg/ml로 기재)은 독립한 2웰의 측정값으로부터 얻은 것이다.

BCG 가용성성분 불용화 아쥬반트는 양성 대조로 한 LPS(종농도 10 ng/ml)에 비견할 수 있는 인간 말초혈 부착성세포 자극효과를 가지고 있는 것이 판명되었다. 대조로 한 동일인 유래의, BCG 가용성성분을 고정화하고 있지 않은 포르말린 고정 간암조직 단편에서는 6분의 1 이하의 GM-CSF 농도의 자극효과밖에 얻어지지 않아, 이것과 BCG 가용성성분 코팅시트 단편을 동시에 첨가해도 BCG 가용성성분 불용화 아쥬반트와 동등한 큰 자극효과는 얻어지지 않았다. 따라서, 포르말린 고정 간암조직 단편에 BCG 가용성성분이 고정화되어 있는 것이 중요한 것임을 이해할 수 있다.

예 2: BCG 가용성성분과 BCG 가용성성분 불용화 아쥬반트에 의한 인간 말초혈 부착성세포의 자극효과 비교

예 1의 방법에 따라서 포르말린 고정 인간 간암조직의 단편화와 세정, BCG균체 유래 에탄올 가용성성분의 조제, BCG 가용성성분 불용화 아쥬반트의 조제, 양성 대조용 LPS의 조제, 인간 말초혈 부착성세포의 조제, BCG 가용성성분 불용화 아쥬반트에 의한 인간 말초혈 부착성세포의 자극, 부착성세포 자극효과의 측정을 행하 였다. 단, BCG 가용성성분 코팅시트 단편을 배양액에 띄우는 대신에 BCG 추출액을 배양용 96-웰 플레이트에 웰당 2 ㎕ 첨가하였다. 이것에 대한 비교를 위해서 다른 웰에도 에탄올을 웰당 2 ㎕ 첨가하였다.

결과를 표 2에 나타낸다. 1개의 측정평균값(배양상청 중의 농도 pg/ml로 기재)은 대조(배양액만)와 이것에 에탄올을 첨가한 경우를 제외하고, 독립된 4웰의 측정값으로부터 얻은 것이다. 생산된 GM-CSF 농도로 비교한 인간 말초혈 부착성세포 자극효과는, 미리 BCG 가용성성분을 고정화하지 않고 포르말린 고정 간암조직 단편과 BCG 추출액을 따로따로 첨가한 웰에서는, 사전의 고정화조작에 의해 BCG 가용성성분과 고정 간암조직 단편을 일체화한 BCG 가용성성분 불용화 아쥬반트를 첨가한 웰에는 미치지 않았다. 이 결과는 BCG 가용성성분이 가용성인 채로는 GM-CSF 생산 자극효과는 약하여(따라서 아쥬반트 효과도 약하다), 강한 세포 자극효과는 BCG 가용성성분의 불용화에 의존하고 있는 것을 나타내고 있다. 단, 예 1의 결과로부터 고정 간암조직 단편에 BCG 가용성성분이 고정화되어 있는 것이 중요하고, 포르말린 고정 간암조직 단편은 세포에 탐식되기 때문에 BCG 가용성성분도 세포내에 옮겨진다고 생각된다. 즉, BCG 가용성성분은 미량이더라도 세포내부로부터 세포를 자극할 수 있기 때문에 매우 효율이 높은 자극효과를 나타내게 된다. 이와 같이 하여 세포를 활성화하는 불용화 아쥬반트는 세포내에 옮겨진 포르말린 고정 간암조직 단편의 세포내 처리를 결과적으로 한층 자극하는 효과를 가져오는 것으로 생각된다.

본 발명의 면역아쥬반트는 강한 세포 자극효과를 가지고 있고, 생체에 있어서 안전성이 높은 면역아쥬반트로서 이용할 수 있다. 고정화 생체조직으로서 포르말린 고정화 종양조직을 사용하면, 복잡다지에 이르는 종양항원과 면역아쥬반트를 일체로서 효율적으로 항원제시세포에 삽입시킬 수 있다. 그 때문에 효과적인 종양 면역반응을 야기할 수 있어 유효한 암치료가 가능해진다.

Claims (8)

1. 면역아쥬반트로서, 인간의 종양조직, 인간의 종양세포, 인간을 제외한 동물의 조직, 인간을 제외한 동물의 세포 및 이들의 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체화된 재료로부터 조제되고, 유기용매, 열수, 또는 유기용매 및 열수로 세정함으로써 가용성성분이 제거된 단편을 포함하며, 상기 단편에 알코올 추출물, 아세톤 추출물, 피리딘 추출물 및 열수 추출물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종류의 추출물로 이루어지는 세균에 유래하는 가용성성분을 고정화한 면역아쥬반트.
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3. 제1항에 있어서, 인간의 종양조직, 인간의 종양세포, 인간을 제외한 동물의 조직, 인간을 제외한 동물의 세포 및 이들의 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체화 재료가 포르말린 고정 조직, 포르말린 고정 세포, 또는 포르말린 고정 조직 및 포르말린 고정 세포인 면역아쥬반트.
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6. 면역아쥬반트의 제조방법으로서, 이하의 공정:

   (a) 인간의 종양조직, 인간의 종양세포, 인간을 제외한 동물의 조직, 인간을 제외한 동물의 세포 및 이들의 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체화된 재료로부터 조제된 단편을, 유기용매, 열수, 또는 유기용매 및 열수로 세정하여 가용성성분을 제거하는 공정; 및

   (b) 상기 공정(a)에서 얻어진 상기 단편에 알코올 추출물, 아세톤 추출물, 피리딘 추출물 및 열수 추출물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종류의 추출물로 이루어지는 세균에 유래하는 가용성성분을 고정화하는 공정

   을 포함하는 방법.
7. 인간의 종양조직, 종양세포 및 이들의 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 고체화된 재료로부터 조제되고, 유기용매, 열수, 또는 유기용매 및 열수로 세정함으로써 가용성성분이 제거된 단편을 포함하며, 상기 단편에 알코올 추출물, 아세톤 추출물, 피리딘 추출물 및 열수 추출물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종류의 추출물로 이루어지는 세균에 유래하는 가용성성분이 고정화된 면역아쥬반트를 유효성분으로서 포함하는 종양 백신.
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