JP4238279B2 - 免疫アジュバント - Google Patents
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Description
本発明の好ましい態様によれば、2種類の免疫刺激物質担体の組み合わせが(a)細胞による貪食可能なサイズの微粒子状リン酸カルシウム及び(b)可溶性蛋白とムコ多糖とのコアセルベーションによる沈殿物である上記の免疫アジュバントが提供される。
別のさらに好ましい態様によれば、上記(b)の可溶性蛋白がアルブミンである上記の免疫アジュバント;上記(b)のムコ多糖がヘパリンである上記の免疫アジュバント;上記(b)の不溶性物質の可溶性蛋白とムコ多糖とのコアセルベーションによる沈殿物が蛋白分子間架橋剤により架橋された沈殿物である上記の免疫アジュバントが提供される。
この発明の好ましい態様によれば、抗原が真菌、放線菌、細菌、ウイルス、ファージ、リケッチア、原虫、これら微生物の成分、腫瘍組織、腫瘍細胞、腫瘍細胞成分、腫瘍抗原タンパク、及び腫瘍抗原ペプチドからなる群から選ばれる1種又は2種以上の抗原である上記の免疫アジュバントが提供される。
この発明の好ましい態様によれば、物理的手段がマイクロウエーブ照射、ラジオフリークエンシー凝固法、凍結凝固法、電気メス加熱、熱水注入、アルコール注入、塞栓法、放射線照射、レーザー光照射、及び超音波破壊からなる群から選ばれる1又は2以上の手段である上記の免疫アジュバントが提供される。
この発明の好ましい態様によれば、免疫担当細胞が樹状細胞、マクロファージ、Bリンパ球、Tリンパ球、ナチュラルキラー細胞、ナチュラルキラーT細胞、及び造血幹細胞からなる群から選ばれる1又は2以上の細胞である上記の免疫アジュバントが提供される。
この発明の好ましい態様によれば、抗原が真菌、放線菌、細菌、ウイルス、ファージ、リケッチア、原虫、又はこれら微生物の成分からなる群から選ばれる1又は2以上の抗原であり、感染症の予防及び/又は治療に用いる上記ワクチン;及び抗原が腫瘍組織、腫瘍細胞、腫瘍細胞成分、腫瘍抗原タンパク、又は腫瘍抗原ペプチドからなる群から選ばれる1又は2以上の抗原であり、腫瘍の治療及び/又は予防に用いる上記のワクチンが提供される。
「免疫刺激物質」は、ヒトを含む哺乳類動物に投与した場合に体内において何らかの免疫反応を惹起及び/又は増強する物質であり、ヒトを含む哺乳類動物の抗原提示細胞に体外において添加した場合には該細胞の何らかの活性化を惹起及び/又は増強する物質である。従って、抗原自体も何らかの免疫刺激作用がある限り免疫刺激物質に含まれる。
「免疫刺激物質担体」とは、上記の免疫刺激物質を担持するための物質のことである。免疫刺激物質担体それ自体は免疫刺激作用を全く有しないか、又は極めて低い免疫刺激作用を有することが多いが、担体自体が免疫刺激作用を有する場合もある。
「免疫アジュバント」とは、抗原に対する免疫反応を惹起及び/又は増強できる物質又は組成物のことである。免疫刺激作用のほとんどない免疫刺激物質担体のみを免疫アジュバントと呼ぶ場合もあるが、通常は該担体と何らかの免疫刺激物質との組み合わせを意味することが多い。また、免疫刺激物質のみでも免疫アジュバントと呼ばれる場合もある。本発明の免疫アジュバントは、2種類以上の免疫刺激物質担体にそれぞれ担持された1種又は2種以上の免疫刺激物質を意味しており、免疫刺激物質担体と免疫刺激物質との組み合わせを必ず含むものである。
本発明の免疫アジュバントは、それぞれ免疫刺激物質が担持された上記(a)及び(b)の微粒子状免疫刺激物質担体の組み合わせを含むが、免疫刺激物質を担持していない免疫刺激物質担体をさらに含むこともできる。このような場合、免疫刺激物質担体として、それ自体が免疫刺激作用を有する免疫刺激物質担体を選択することが望ましい。また、本発明の免疫アジュバントは、免疫刺激物質担体に担持させていない免疫刺激物質をさらに含むこともできる。
テリウム・サーモフィルム(Bifidobacterium thermophilum);ビフィドバクテリウム・スイス(Bifidobacterium suis);ビフィドバクテリウム・アステロイデス(Bifidobacterium asteroids);ビフィドバクテリウム・インジカム(Bifidobacterium indicum);ビフィドバクテリウム・コリネフォルメ(Bifidobacterium coryneforme);バクテリオネマ・マトルチョチイ(Bacterionema matruchotii);ロシア・デントカリオサ(Rothia dentocariosa);マイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis);マイコバクテリウム・ミクロチ(Mycobacterium microti);マイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis);マイコバクテリウム・ボビス・BCG (Mycobacterium bovis BCG);マイコバクテリウム・アフリカナム(Mycobacterium africanum);マイコバクテリウム・カンサシイ(Mycobacterium kansasii);マイコバクテリウム・マリナム(Mycobacterium marinum);マイコバクテリウム・シミエ(Mycobacterium simiae);マイコバクテリウム・ガストリ(Mycobacterium gastri);マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム(Mycobacterium nonchromogenicum);マイコバクテリウム・テレ(Mycobacterium terrae);マイコバクテリウム・トリビアレ(Mycobacterium triviale);マイコバクテリウム・ゴルドネ(Mycobacterium gordonae);マイコバクテリウム・スクロフェラセウム(Mycobacterium scrofulaceum);マイコバクテリウム・パラフィニカム(Mycobacterium paraffinicum);マイコバクテリウム・イントラセルラエ(Mycobacterium intracellulare);マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium);マイコバクテリウム・ゼノピ(Mycobacterium xenopi);マイコバクテリウム・ウルセランス(Mycobacterium ulcerans);マイコバクテリウム・フレイ(Mycobacterium phlei);マイコバクテリウム・バケ(Mycobacterium vaccae);マイコバクテリウム・ジエルンホフェリ(Mycobacterium diernhoferi);マイコバクテリウム・スメグマチス(Mycobacterium smegmatis);マイコバクテリウム・サムノフェオス(Mycobacterium thamnopheos);マイコバクテリウム・フラベセンス(Mycobacterium flavescens);マイコバクテリウム・フォルツイタム(Mycobacterium fortuitum);マイコバクテリウム・ペレグリナム(Mycobacterium peregrinum);マイコバクテリウム・ケロネイ(Mycobacterium chelonei);マイコバクテリウム・パラツベルクロシス(Mycobacterium paratuberculosis);マイコバクテリウム・レプレ(Mycobacterium leprae);マイコバクテリウム・レプレムリウム(Mycobacterium lepraemurium);フランキア・アルニ(Frankia alni); 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treptomyces phaeopurpureus);ストレプトマイセス・プルペオファスカス(Streptomyces purpeofuscus);ストレプトマイセス・ショウドエンシス(Streptomyces showdoensis);ストレプトマイセス・タナシエンシス(Streptomyces tanashiensis);ストレプトマイセス・ビオラセオレクタス(Streptomyces violaceorectus);ストレプトマイセス・ザオミセチカス(Streptomyces zaomyceticus);ストレプトマイセス・アブラビエンシス(Streptomyces aburaviensis);ストレプトマイセス・ケルレウス(Streptomyces caeruleus);ストレプトマイセス・カテヌレ(Streptomyces catenulae);ストレプトマイセス・クリソマラス亜種フミガタス(Streptomyces chrysomallus subsp. fumigatus);ストレプトマイセス・ザンソシジカス(Streptomyces xanthocidicus);ストレプトマイセス・アクロモゲネス亜種ルブラジリス(Streptomyces achromogenes subsp. rubradiris);ストレプトマイセス・アナンジイ(Streptomyces anandii);ストレプトマイセス・オーランチオグリセウス(Streptomyces aurantiogriseus);ストレプトマイセス・ボビリ亜種スポリフィカンス(Streptomyces bobili subsp. sporificans);ストレプトマイセス・シネロクロモゲネス(Streptomyces cinerochromogenes);ストレプトマイセス・シラツス(Streptomyces cirratus);ストレプトマイセス・コリナス(Streptomyces collinus);ストレプトマイセス・ユーリセルマス(Streptomyces eurythermus);ストレプトマイセス・ガルバス(Streptomyces galbus);ストレプトマイセス・ガリレウス(Streptomyces galilaeus);ストレプトマイセス・グリセオルバー(Streptomyces griseoruber);ストレプトマイセス・グリセオスポレウス(Streptomyces griseosporeus);ストレプトマイセス・ハイグロスコピクス亜種オサマイセチカス(Streptomyces hygroscopicus subsp. ossamyceticus);ストレプトマイセス・クルサノビイ(Streptomyces kurssanovii);ストレプトマイセス・ルテオグリセウス(Streptomyces luteogriseus);ストレプトマイセス・マサスポレウス(Streptomyces massasporeus);ストレプトマイセス・ミラビリス(Streptomyces mirabilis);ストレプトマイセス・マルチスピラリス(Streptomyces multispiralis);ストレプトマイセス・ナガニシイ(Streptomyces naganishii);ストレプトマイセス・ネヤガワエンシス(Streptomyces neyagawaensis);ストレプトマイセス・ノジリエンシス(Streptomyces nojiriensis);ストレプトマイセス・オリボクロモゲネス(Streptomyces olivochromogenes);ストレプトマイセス・フェオファシエンス(Streptomyces phaeofaciens);ストレプトマイセス・プルベラセウス(Streptomyces pulveraceus);ストレプトマイセス・ラメウス(Streptomyces rameus);ストレプトマイセス・レジストマイシフィカス(Streptomyces resistomycificus);ストレプトマイセス・リシリエンシス(Streptomyces rishiriensis);ストレプトマイセス・サーモビオラセウス(Streptomyces thermoviolaceus);ストレプトマイセス・ビオラセオクロモゲネス(Streptomyces violaceochromogenes);ストレプトマイセス・アフガニエンシス(Streptomyces afghaniensis);ストレプトマイセス・アレネ(Streptomyces arenae);ストレプトマイセス・アトロシアネウス(Streptomyces attrocyaneus);ストレプトマイセス・クロモフスカス(Streptomyces chromofuscus);ストレプトマイセス・ダルハネンシス(Streptomyces durhamensis);ストレプトマイセス・エキナタス(Streptomyces echinatus);ストレプトマイセス・フィリピネンシス(Streptomyces filipinensis);ストレプトマイセス・フィンブリアタス(Streptomyces fimbriatus);ストレプトマイセス・グリセオクロモゲネス(Streptomyces griseochromogenes);ストレプトマイセス・イアキラス(Streptomyces iakyrus);ストレプトマイセス・ルセンシス(Streptomyces lucensis);ストレプトマイセス・マラキトフスカス(Streptomyces malachitofuscus);ストレプトマイセス・マラキトレクタス(Streptomyces malachitorectus);ストレプトマイセス・ピロサス(Streptomyces pilosus);ストレプトマイセス・アルビドファスカス(Streptomyces albidofuscus);ストレプトマイセス・アルボグリセオラス(Streptomyces albogriseolus);ストレプトマイセス・アンボファシエンス(Streptomyces ambofaciens);ストレプトマイセス・アンソシアニカス(Streptomyces anthocyanicus);ストレプトマイセス・アンチマイコチカス(Streptomyces antimycoticus);ストレプトマイセス・アルゲンテオラス(Streptomyces argenteolus);ストレプトマイセス・アトラタス(Streptomyces atratus);ストレプトマイセス・オーレオファシエンス(Streptomyces aureofaciens);ストレプトマイセス・アベラネウス(Streptomyces avellaneus);ストレプトマイセス・ケシウス(Streptomyces caesius);ストレプトマイセス・カルノサス(Streptomyces carnosus);ストレプトマイセス・チベンシス(Streptomyces chibaensis);ストレプトマイセス・ケレセンス(Streptomyces coelescens);ストレプトマイセス・ケリカラー亜種アクロウス(Streptomyces coelicolor subsp. achrous);ストレプトマイセス・ケリカラー亜種ケリコファース(Streptomyces coelicolor subsp. coelicofers);ストレプトマイセス・ケリカラー亜種ケリコラタス(Streptomyces coelicolor subsp. coelicolatus);ストレプトマイセス・ケリカラー亜種ケリコバリアンス(Streptomyces coelicolor subsp. coelicovarians);ストレプトマイセス・コルコルシイ(Streptomyces corchorusii);ストレプトマイセス・シアノゲナス(Streptomyces cyanogenus);ストレプトマイセス・ジアスタチカス亜種アルデシアカス(Streptomyces diastaticus subsp. ardesiacus);ストレプトマイセス・ジアスタトクロモゲネス亜種ブラカス(Streptomyces diastatochromogenes subsp. bracus);ストレプトマイセス・エンダス(Streptomyces endus); ストレプトマイセス・エルンペンス(Streptomyces erumpens); ストレプトマイセス・グリセオオーランチアカス(Streptomyces griseoaurantiacus);ストレプトマイセス・グリセオフスカス(Streptomyces griseofuscus);ストレプトマイセス・グリセオサフスカス(Streptomyces griseolosuffuscus);ストレプトマイセス・グリセオルテウス(Streptomyces griseoluteus);ストレプトマイセス・グリセウス亜種ジフィシリス(Streptomyces griseus subsp. difficilis);ストレプトマイセス・ヒュミダス(Streptomyces humidus);ストレプトマイセス・ヒグロスコピカス(Streptomyces hygroscopicus);ストレプトマイセス・ヒグロスコピクス亜種アンガストマイセチカス(Streptomyces hygroscopicus subsp. angustmyceticus); ストレプトマイセス・ヒグロスコピカス亜種デコイカス(Streptomyces hygroscopicus subsp. decoyicus);ストレプトマイセス・ヒグロスコピウス亜種グレボサス(Streptomyces hygroscopius subsp. glebosus);ストレプトマイセス・リバニ(Streptomyces libani);ストレプトマイセス・リバニ亜種ルファス(Streptomyces libani subsp. rufus);ストレプトマイセス・リビダンス(Streptomyces lividans); ストレプトマイセス・ルシタナス(Streptomyces lusitanus);ストレプトマイセス・リジカス(Streptomyces lydicus);ストレプトマイセス・メラノスポロファシエンス(Streptomyces melanosporofaciens);ストレプトマイセス・ミシオネンシス(Streptomyces misionensis);ストレプトマイセス・ムリナス(Streptomyces murinus); ストレプトマイセス・ムタビリス(Streptomyces mutabilis);ストレプトマイセス・ニグレセンス(Streptomyces nigrescens);ストレプトマイセス・ノドサス(Streptomyces nodosus);ストレプトマイセス・ノガラテル(Streptomyces nogalater);ストレプトマイセス・オリバセイスクレロチカス(Streptomyces olivaceiscleroticus);ストレプトマイセス・オリバセオビリジス(Streptomyces olivaceoviridis);ストレプトマイセス・オリバセウス(Streptomyces olivaceus); ストレプトマイセス・パルバラス(Streptomyces parvullus);ストレプトマイセス・プラテンシス(Streptomyces platensis);ストレプトマイセス・プリカタス(Streptomyces plicatus);ストレプトマイセス・ポオネンシス(Streptomyces poonensis);ストレプトマイセス・サモチカス(Streptomyces psammoticus);ストレプトマイセス・プルプロゲネイスクレロチカス(Streptomyces purpurogeneiscleroticus);ストレプトマイセス・レシフェニス(Streptomyces recifenis); ストレプトマイセス・ロケイ(Streptomyces rochei);ストレプトマイセス・ロクゲンシス(Streptomyces rokugoensis);ストレプトマイセス・ロゼオジアスタチカス(Streptomyces roseodiastaticus);ストレプトマイセス・ルトゲルセンシス亜種カステラレンセ(Streptomyces rutgersensis subsp. castelarense);ストレプトマイセス・サヤメンシス(Streptomyces sayamaensis);ストレプトマイセス・センダイエンシス(Streptomyces sendaiensis);ストレプトマイセス・シオヤエンシス(Streptomyces sioyaensis);ストレプトマイセス・テンデ(Streptomyces tendae);ストレプトマイセス・サーモブルガリス(Streptomyces thermovulgaris);ストレプトマイセス・トリカラー(Streptomyces tricolor);ストレプトマイセス・ツベルシジカス(Streptomyces tubercidicus);ストレプトマイセス・ツメマセランス(Streptomyces tumemacerans);ストレプトマイセス・バスタス(Streptomyces vastus);ストレプトマイセス・ビオラセオラタス(Streptomyces violaceolatus);ストレプトマイセス・ビオラセウス-ニゲル(Streptomyces violaceus-niger);ストレプトマイセス・ビオラセウス-ルバー(Streptomyces violaceus-ruber);ストレプトマイセス・ビリジファシエンス(Streptomyces viridifaciens);ストレプトマイセス・アトロオリバセウス(Streptomyces atroolivaceus);ストレプトマイセス・シアノカラー(Streptomyces cyanocolor); ストレプトマイセス・グラミノファシエンス(Streptomyces graminofaciens);ストレプトマイセス・グリセオプラナス(Streptomyces griseoplanus); ストレプトマイセス・アルバダンカス(Streptomyces albaduncus);ストレプトマイセス・アルボスピナス(Streptomyces albospinus); ストレプトマイセス・アルバラス(Streptomyces albulus);ストレプトマイセス・アルチオチカス(Streptomyces althioticus);ストレプトマイセス・アラビカス(Streptomyces arabicus);ストレプトマイセス・アトロオリバセウス亜種ムトマイシニ(Streptomyces atroolivaceus subsp. mutomycini);ストレプトマイセス・カナス(Streptomyces canus);ストレプトマイセス・チャタノオゲンシス(Streptomyces chattanoogensis);ストレプトマイセス・クロロビエンス(Streptomyces chlorobiens);ストレプトマイセス・カスピドスポラス(Streptomyces cuspidosporus);ストレプトマイセス・ガンシジカス(Streptomyces gancidicus);ストレプトマイセス・グリセオフラバス(Streptomyces griseoflavus);ストレプトマイセス・グリセオインカルナタス(Streptomyces griseoincarnatus);ストレプトマイセス・グリセオルベンス(Streptomyces griseorubens);ストレプトマイセス・マクロスポレウス(Streptomyces macrosporeus);ストレプトマイセス・マラキチカス(Streptomyces malachiticus);ストレプトマイセス・マテンシス(Streptomyces matensis);ストレプトマイセス・ナーセイ(Streptomyces noursei);ストレプトマイセス・オリボビリジス(Streptomyces olivoviridis);ストレプトマイセス・シュードグリセオラス(Streptomyces pseudogriseolus);ストレプトマイセス・ルビギノサス(Streptomyces rubiginosus);ストレプトマイセス・スパルソゲネス(Streptomyces sparsogenes);ストレプトマイセス・ビリジビオラセウス(Streptomyces viridiviolaceus);ストレプトマイセス・ビリド-ジアスタチカス(Streptomyces virido-diastaticus);ストレプトマイセス・カルバス(Streptomyces calvus);ストレプトマイセス・シアノアルバス(Streptomyces cyanoalbus);ストレプトマイセス・フィンライ(Streptomyces finlayi);ストレプトマイセス・フラベオラス(Streptomyces flaveolus);ストレプトマイセス・ゲイシリエンシス(Streptomyces gey
siriensis);ストレプトマイセス・ハービフェリス(Streptomyces herbiferis);ストレプトマイセス・パクタム(Streptomyces pactum);ストレプトマイセス・アキテンシス(Streptomyces akitaensis);ストレプトマイセス・アキヨシエンシス(Streptomyces akiyoshiensis);ストレプトマイセス・アラノシニカス(Streptomyces alanosinicus);ストレプトマイセス・アルビダス亜種インベルテンス(Streptomyces albidus subsp. invertens);ストレプトマイセス・アルボクロモゲネス(Streptomyces albochromogenes);ストレプトマイセス・アンソクロモゲネス(Streptomyces ansochromogenes);ストレプトマイセス・アンソクロモゲネス亜種パレンス(Streptomyces ansochromogenes subsp. pallens);ストレプトマイセス・アビジニイ(Streptomyces avidinii);ストレプトマイセス・カルシノマイシカス(Streptomyces carcinomycicus);ストレプトマイセス・カスタネグロビスポラス(Streptomyces castaneglobisporus);ストレプトマイセス・カスタネウス(Streptomyces castaneus);ストレプトマイセス・シアノフラバス(Streptomyces cyanoflavus);ストレプトマイセス・ジャカルテンシス(Streptomyces djakartensis);ストレプトマイセス・エリスロクロモゲネス亜種ナルトエンシス(Streptomyces erythrochromogenes subsp. narutoensis);ストレプトマイセス・グロメロクロモゲネス(Streptomyces glomerochromogenes);ストレプトマイセス・グリシナス(Streptomyces grisinus);ストレプトマイセス・ハラノマキエンシス(Streptomyces haranomachiensis);ストレプトマイセス・ヒグロスタチカス(Streptomyces hygrostaticus);ストレプトマイセス・インスラタス(Streptomyces insulatus);ストレプトマイセス・インベルソクロモゲネス(Streptomyces inversochromogenes);ストレプトマイセス・キタズワエンシス(Streptomyces kitazuwaensis);ストレプトマイセス・マリエンシス(Streptomyces mariensis);ストレプトマイセス・ミヌチスクレロチカス(Streptomyces minutiscleroticus);ストレプトマイセス・ミタカエンシス(Streptomyces mitakaensis);ストレプトマイセス・ニグログリセオラス(Streptomyces nigrogriseolus);ストレプトマイセス・オガエンシス(Streptomyces ogaensis);ストレプトマイセス・ピエダデンシス(Streptomyces piedadensis);ストレプトマイセス・レゲンシス(Streptomyces regensis);ストレプトマイセス・ロベフスカス(Streptomyces robefuscus);ストレプトマイセス・ロベウス(Streptomyces robeus);ストレプトマイセス・ロバストラス(Streptomyces robustrus);ストレプトマイセス・ロゼオグリセオラス(Streptomyces roseogriseolus);ストレプトマイセス・ロゼオグリセウス(Streptomyces roseogriseus);ストレプトマイセス・サハキロイ(Streptomyces sahachiroi);ストレプトマイセス・セノエンシス(Streptomyces senoensis);ストレプトマイセス・タナシエンシス亜種セファロマイセチカス(Streptomyces tanashiensis subsp. cephalomyceticus);ストレプトマイセス・サーモニトリフィカンス(Streptomyces thermonitrificans);ストレプトマイセス・サーモビオラセウス亜種アピンゲンス(Streptomyces thermoviolaceus subsp. apingens);ストレプトマイセス・ビリドニゲル(Streptomyces viridoniger);ストレプトマイセス・ウェラエンシス(Streptomyces werraensis);ストレプトマイセス・アルボフラバス(Streptomyces alboflavus);ストレプトマイセス・バシラリス(Streptomyces bacillaris);ストレプトマイセス・カボレンシス(Streptomyces cavourensis);ストレプトマイセス・シアネオファスカタス(Streptomyces cyaneofuscatus);ストレプトマイセス・ファルビシマス(Streptomyces fulvissimus);ストレプトマイセス・グリセオブルネウス(Streptomyces griseobrunneus);ストレプトマイセス・ミシガネンシス(Streptomyces michiganensis);ストレプトマイセス・ツシマエンシス(Streptomyces tsusimaensis);ストレプトマイセス・ザンソクロモゲナス(Streptomyces xanthochromogenus);ストレプトマイセス・アルビドフラバス(Streptomyces albidoflavus);ストレプトマイセス・アルボビリジス(Streptomyces alboviridis);ストレプトマイセス・アヌラタス(Streptomyces anulatus);ストレプトマイセス・バジアス(Streptomyces badius);ストレプトマイセス・カリフォルニカス(Streptomyces californicus);ストレプトマイセス・カネセンス(Streptomyces canescens);ストレプトマイセス・セルロフラバス(Streptomyces celluloflavus);ストレプトマイセス・セルローサ(Streptomyces cellulosae);ストレプトマイセス・チャンパバチイ(Streptomyces champavatii);ストレプトマイセス・クリソマラス(Streptomyces chrysomallus);ストレプトマイセス・シトレオフルオレセンス(Streptomyces citreofluorescens);ストレプトマイセス・ケリカラー(Streptomyces coelicolor);ストレプトマイセス・フェレウス(Streptomyces felleus);ストレプトマイセス・フィミカリウス(Streptomyces fimicarius);ストレプトマイセス・フロリデ(Streptomyces floridae);ストレプトマイセス・フルオレセンス(Streptomyces fluorescens);ストレプトマイセス・グロビスポラス(Streptomyces globisporus);ストレプトマイセス・グロビスポラス亜種コーカシカス(Streptomyces globisporus subsp. caucasicus);ストレプトマイセス・グロビスポラス亜種フラボファスカス(Streptomyces globisporus subsp. flavofuscus);ストレプトマイセス・グロビスポラス亜種ブルガリス(Streptomyces globisporus subsp. vulgaris);ストレプトマイセス・グーゲロチイ(Streptomyces gougerotii);ストレプトマイセス・グリセイナス(Streptomyces griseinus);ストレプトマイセス・グリセオロアルバス(Streptomyces griseoloalbus);ストレプトマイセス・グリセウス(Streptomyces griseus);ストレプトマイセス・グリセウス亜種アルファ(Streptomyces griseus subsp. alpha);ストレプトマイセス・グリセウス亜種クレトサス(Streptomyces griseus subsp. cretosus);ストレプトマイセス・グリセウス亜種ソルビファシエンス(Streptomyces griseus subsp. solvifaciens);ストレプトマイセス・インテルメジウス(Streptomyces intermedius);ストレプトマイセス・カナマイセチカス(Streptomyces kanamyceticus);ストレプトマイセス・レボリス(Streptomyces levoris);ストレプトマイセス・リモサス(Streptomyces limosus);ストレプトマイセス・リプマニイ(Streptomyces lipmanii);ストレプトマイセス・ミクロフラバス(Streptomyces microflavus);ストレプトマイセス・オドリファー(Streptomyces odorifer);ストレプトマイセス・パルバス(Streptomyces parvus);ストレプトマイセス・プルリカラレセンス(Streptomyces pluricolorescens);ストレプトマイセス・ニューモニカス(Streptomyces pneumonicus);ストレプトマイセス・プレコックス(Streptomyces praecox);ストレプトマイセス・プニセウス(Streptomyces puniceus);ストレプトマイセス・ラフィノサス(Streptomyces raffinosus);ストレプトマイセス・ルトゲルセンシス(Streptomyces rutgersensis);ストレプトマイセス・サンプソニイ(Streptomyces sampsonii);ストレプトマイセス・セトニイ(Streptomyces setonii);ストレプトマイセス・シンデネンシス(Streptomyces sindenensis);ストレプトマイセス・サルファレウス(Streptomyces sulphureus);ストレプトマイセス・ウィルモレイ(Streptomyces willmorei);ストレプトマイセス・ハワイエンシス(Streptomyces hawaiiensis);ストレプトマイセス・アルボヘルバタス(Streptomyces albohelvatus);ストレプトマイセス・オーリギネウス(Streptomyces aurigineus);ストレプトマイセス・カナリウス(Streptomyces canarius);ストレプトマイセス・クリセウス(Streptomyces chryseus);ストレプトマイセス・フラビドビレンス(Streptomyces flavidovirens);ストレプトマイセス・ヘルバチカス(Streptomyces helvaticus);ストレプトマイセス・ロンギスポロフラバス(Streptomyces longisporoflavus);ストレプトマイセス・ニベウス(Streptomyces niveus);ストレプトマイセス・ポーシジアスタチカス(Streptomyces paucidiastaticus);ストレプトマイセス・スフェロイデス(Streptomyces spheroides);ストレプトマイセス・ピンプリナ(Streptomyces pimprina);ストレプトマイセス・カポアマス(Streptomyces capoamus);ストレプトマイセス・シンナバリナス(Streptomyces cinnabarinus);ストレプトマイセス・クリスタリナス(Streptomyces crystallinus);ストレプトマイセス・フラボトリシニ(Streptomyces flavotricini);ストレプトマイセス・ゴビトリシニ(Streptomyces gobitricini);ストレプトマイセス・リンコルネンシス(Streptomyces lincolnensis);ストレプトマイセス・メラノゲネス(Streptomyces melanogenes);ストレプトマイセス・フェオクロモゲネス(Streptomyces phaeochromogenes);ストレプトマイセス・フェオクロモゲネス亜種クロロマイセチカス(Streptomyces phaeochromogenes subsp. chloromyceticus);ストレプトマイセス・シュードベネズエラ(Streptomyces pseudovenezuelae);ストレプトマイセス・ロゼオビリジス(Streptomyces roseoviridis);ストレプトマイセス・スペクタビリス(Streptomyces spectabillis);ストレプトマイセス・サブラチラス(Streptomyces subrutilus);ストレプトマイセス・アンブリナス(Streptomyces umbrinus);ストレプトマイセス・ベネズエラ(Streptomyces venezuelae);ストレプトマイセス・ザンソフェウス(Streptomyces xanthophaeus);ストレプトマイセス・オーレオモノポジアレス(Streptomyces aureomonopodiales);ストレプトマイセス・エクスフォリアタス(Streptomyces exfoliatus);ストレプトマイセス・フィラメントサス(Streptomyces filamentosus);ストレプトマイセス・プラニカラー(Streptomyces prunicolor);ストレプトマイセス・ロゼオファルバス(Streptomyces roseofulvus);ストレプトマイセス・ロゼオラス(Streptomyces roseolus);ストレプトマイセス・ロゼオポラス(Streptomyces roseoporus);ストレプトマイセス・ルビギノソヘルボラス(Streptomyces rubiginosohelvolus);ストレプトマイセス・テルミタス(Streptomyces termitum);ストレプトマイセス・シンナモネンシス(Streptomyces cinnamonensis);ストレプトマイセス・コロンビエンシス(Streptomyces colombiensis);ストレプトマイセス・ゴシキエンシス(Streptomyces goshikiensis);ストレプトマイセス・カトレ(Streptomyces katrae);ストレプトマイセス・ラベンドフォリエ(Streptomyces lavendofoliae);ストレプトマイセス・ラベンズレ(Streptomyces lavendulae);ストレプトマイセス・ラベンズレ亜種アビレウス(Streptomyces lavendulae subsp. avireus);ストレプトマイセス・ラベンズレ亜種ブラシリカス(Streptomyces lavendulae subsp. brasilicus);ストレプトマイセス・ラベンズレ亜種グラセリウス(Streptomyces lavendulae subsp. grasserius);ストレプトマイセス・ラベンズルカラー(Streptomyces lavendulcolor);ストレプトマイセス・ルリダス(Streptomyces luridus);ストレプトマイセス・オーキダセウス(Streptomyces orchidaceus);ストレプトマイセス・ラセモクロモゲネス(Streptomyces racemochromogenes);ストレプトマイセス・シリンゲ(Streptomyces syringae);ストレプトマイセス・トキシトリシニ(Streptomyces toxytricini);ストレプトマイセス・チュイラス(Streptomyces tuirus);ストレプトマイセス・ビナセウス(Streptomyces vinaceus);ストレプトマイセス・ビルギニエ(Streptomyces virginiae);ストレプトマイセス・ラテリタス(Streptomyces lateritus);ストレプトマイセス・フラボバリアビリス(Streptomyces flavovariabilis);ストレプトマイセス・ジャンシナス(Streptomyces janthinus);ストレプトマイセス・プルプラセンス(Streptomyces purpurascens);ストレプトマイセス・ロゼオスピナス(Streptomyces roseospinus);ストレプトマイセス・ロゼオヴィオラセウス(Streptomyces roseoviolaceus);ストレプトマイセス・ビオラセウス(Streptomyces violaceus);ストレプトマイセス・ビオラセウス亜種コンフィナス(Streptomyces vio
laceus subsp. confinus);ストレプトマイセス・ビオラセウス亜種ビシナス(Streptomyces violaceus subsp. vicinus);ストレプトマイセス・ビオララス(Streptomyces violarus);ストレプトマイセス・ビオラタス(Streptomyces violatus);ストレプトマイセス・ヨコスカネンシス(Streptomyces yokosukanensis);ストレプトマイセス・アルボスポレウス(Streptomyces albosporeus);ストレプトマイセス・オーランチアカス(Streptomyces aurantiacus);ストレプトマイセス・オーレオバーチシラタス(Streptomyces aureoverticillatus);ストレプトマイセス・オーリニ(Streptomyces aurini);ストレプトマイセス・クレメウス(Streptomyces cremeus);ストレプトマイセス・ダヘスタニカス(Streptomyces daghestanicus);ストレプトマイセス・フラジエ(Streptomyces fradiae);ストレプトマイセス・フラジリス(Streptomyces fragilis);ストレプトマイセス・フマナス(Streptomyces fumanus);ストレプトマイセス・グロメロオーランチアカス(Streptomyces glomeroaurantiacus);ストレプトマイセス・グリセオビリジス(Streptomyces griseoviridis);ストレプトマイセス・ニベオルバー(Streptomyces niveoruber);ストレプトマイセス・ピューセチアス(Streptomyces peucetius);ストレプトマイセス・フェオビリジス(Streptomyces phaeoviridis);ストレプトマイセス・ロゼイスクレロチカス(Streptomyces roseiscleroticus);ストレプトマイセス・ロゼオフラバス(Streptomyces roseoflavus);ストレプトマイセス・ロゼオリラシナス(Streptomyces roseolilacinus);ストレプトマイセス・ルボ-シアネウス(Streptomyces rubo-cyaneus);ストレプトマイセス・タウリカス(Streptomyces tauricus);ストレプトマイセス・ビナセウス-ドラパス(Streptomyces vinaceus-drappus);ストレプトマイセス・ビロシダス(Streptomyces virocidus);ストレプトマイセス・エリスレウス(Streptomyces erythraeus);ストレプトマイセス・ルテオフルオレセンス(Streptomyces luteofluorescens);ストレプトマイセス・エリスログリセウス(Streptomyces erythrogriseus);ストレプトマイセス・ガリファラス(Streptomyces garyphalus);ストレプトマイセス・ラベンズラレクタス(Streptomyces lavendularectus);ストレプトマイセス・ナガサキエンシス(Streptomyces nagasakiensis);ストレプトマイセス・ルブロラベンズレ(Streptomyces rubrolavendulae);ストレプトマイセス・シンナモネンシス(Streptomyces cinnamonensis);ストレプトマイセス・アシュカバシカス(Streptomyces ashchabadicus);ストレプトマイセス・ポリクロモゲネス(Streptomyces polychromogenes);ストレプトマイセス・アマクサエンシス(Streptomyces amakusaensis);ストレプトマイセス・ケレスチス(Streptomyces caelestis);ストレプトマイセス・アズレウス(Streptomyces azureus);ストレプトマイセス・ベラス(Streptomyces bellus);ストレプトマイセス・チャルトレウシス(Streptomyces chartreusis);ストレプトマイセス・ケリアタス(Streptomyces coeliatus);ストレプトマイセス・ケルラタス(Streptomyces coerulatus);ストレプトマイセス・ケルラタス亜種アミロリチカス(Streptomyces coerulatus subsp. amylolyticus);ストレプトマイセス・ケルレオファスカス(Streptomyces coeruleofuscus);ストレプトマイセス・ケルレオルビダス(Streptomyces coeruleorubidus);ストレプトマイセス・ケルレセンス(Streptomyces coerulescens);ストレプトマイセス・クラコイ(Streptomyces curacoi);ストレプトマイセス・シアネウス(Streptomyces cyaneus);ストレプトマイセス・シアノグロメラス(Streptomyces cyanoglomerus);ストレプトマイセス・インジゴカラー(Streptomyces indigocolor);ストレプトマイセス・ラナタス(Streptomyces lanatus);ストレプトマイセス・ラズレウス(Streptomyces lazureus);ストレプトマイセス・バリナス(Streptomyces valynus);ストレプトマイセス・ビリドクロモゲネス(Streptomyces viridochromogenes);ストレプトマイセス・グローセセンス(Streptomyces glaucescens);ストレプトマイセス・ブレンシス(Streptomyces blensis);ストレプトマイセス・ケルラタス亜種アナセウリ(Streptomyces coerulatus subsp. anaseuli);ストレプトマイセス・ケルレオロセウス(Streptomyces coeruleoroseus);ストレプトマイセス・イポメエ(Streptomyces ipomoeae);ストレプトマイセス・スピノサス(Streptomyces spinosus);ストレプトマイセス・グリセオマイシニ(Streptomyces griseomycini);ストレプトマイセス・グリセオストラミネウス(Streptomyces griseostramineus);ストレプトマイセス・プラシノスポラス(Streptomyces prasinosporus);ストレプトマイセス・ガネンシス(Streptomyces ghanaensis);ストレプトマイセス・ヒルスタス(Streptomyces hirsutus);ストレプトマイセス・プラシナス(Streptomyces prasinus);ストレプトマイセス・ビリドスポラス(Streptomyces viridosporus);ストレプトマイセス・アクリマイシニ(Streptomyces acrimycini);ストレプトマイセス・バンベルギエンシス(Streptomyces bambergiensis);ストレプトマイセス・プラシノピロサス(Streptomyces prasinopilosus);ストレプトマイセス・ホートン(Streptomyces horton);ストレプトマイセス・レクチビオラセウス(Streptomyces rectiviolaceus);ストレプトマイセス・リラシノフルバス(Streptomyces lilacinofulvus);ストレプトマイセス・モーベカラー(Streptomyces mauvecolor);ストレプトマイセス・ビオランス(Streptomyces violans);ストレプトマイセス・ビオラセンス(Streptomyces violascens);ストレプトバーチシリウム・バルダシイ(Streptoverticillium baldaccii); ストレプトバーチシリウム・フェルベンス(Streptoverticillium fervens);ストレプトバーチシリウム・ルブロクロリナム(Streptoverticillium rubrochlorinum);ストレプトバーチシリウム・ビベルチシラタム(Streptoverticillium biverticillatum);ストレプトバーチシリウム・オーレオバーサレス(Streptoverticillium aureoversales);ストレプトバーチシリウム・ペンタチカム(Streptoverticillium pentaticum);ストレプトバーチシリウム・ロゼオバーチシラタム(Streptoverticillium roseoverticillatum);ストレプトバーチシリウム・ルブロバーチシラタム(Streptoverticillium rubroverticillatum);ストレプトバーチシリウム・ヒロシメンス(Streptoverticillium hiroshimense);ストレプトバーチシリウム・サルモニス(Streptoverticillium salmonis);ストレプトバーチシリウム・ルテオバーチシラタム(Streptoverticillium luteoverticillatum);ストレプトバーチシリウム・オリボレチキュリ(Streptoverticillium olivoreticuli);ストレプトバーチシリウム・ワクスマニイ(Streptoverticillium waksmanii);ストレプトバーチシリウム・グリセオカルネウム(Streptoverticillium griseocarneum);ストレプトバーチシリウム・シンナモネウム(Streptoverticillium cinnamoneum);ストレプトバーチシリウム・ハチジョエンス(Streptoverticillium hachijoense);ストレプトバーチシリウム・アルダム(Streptoverticillium ardum);ストレプトバーチシリウム・アビコエンセ(Streptoverticillium abikoense);ストレプトバーチシリウム・アルビレチキュリ(Streptoverticillium albireticuli);ストレプトバーチシリウム・ユーロシジカム(Streptoverticillium eurocidicum);ストレプトバーチシリウム・キシワデンセ(Streptoverticillium kishiwadense);ストレプトバーチシリウム・マシュエンセ(Streptoverticillium mashuense);ストレプトバーチシリウム・オリボバーチシラタム(Streptoverticillium olivoverticillatum);ストレプトバーチシリウム・オリノシ(Streptoverticillium orinoci);ストレプトバーチシリウム・パルビスポロゲネス(Streptoverticillium parvisporogenes);ストレプトバーチシリウム・ケンタケンセ(Streptoverticillium kentuckense); ストレプトバーチシリウム・アルバム(Streptoverticillium album); ストレプトバーチシリウム・ジスタリカム(Streptoverticillium distallicum);ストレプトバーチシリウム・エヒメンセ(Streptoverticillium ehimense);ストレプトバーチシリウム・フラボペルシカム(Streptoverticillium flavopersicum);ストレプトバーチシリウム・グリセオバーチシラタム(Streptoverticillium griseoverticillatum);ストレプトバーチシリウム・ネトロプシス(Streptoverticillium netropsis);ストレプトバーチシリウム・レクチバーチシラタム(Streptoverticillium rectiverticillatum);ストレプトバーチシリウム・セプタタム(Streptoverticillium septatum);ストレプトバーチシリウム・モバレンセ(Streptoverticillium mobaraense);ストレプトバーチシリウム・ブラストマイセチカム(Streptoverticillium blastmyceticum);ストレプトバーチシリウム・ラベンズリグリセウム(Streptoverticillium lavenduligriseum);ストレプトバーチシリウム・リラシナム(Streptoverticillium lilacinum);ストレプトバーチシリウム・カシュミレンセ(Streptoverticillium kashmirense);ストレプトバーチシリウム・シオルテウム(Streptoverticillium thioluteum);スポリチシア・ポリモルファ(Sporichthya polymorpha); ミクロエロボスポリア・シネレア(Microellobosporia cinerea);ミクロエロボスポリア・ビオラセア(Microellobosporia violacea);ミクロエロボスポリア・フラベア(Microellobosporia flavea);ミクロエロボスポリア・グリセア(Microellobosporia grisea);ミクロモノスポラ・カルセア(Micromonospora chalcea); ミクロモノスポラ・ハロフィチカ(Micromonospora halophytica);ミクロモノスポラ・カルボナセア(Micromonospora carbonacea);ミクロモノスポラ・ナラシノエンシス(Micromonospora narashinoensis);ミクロモノスポラ・メラノスポレア(Micromonospora melanosporea);ミクロモノスポラ・エキノスポラ(Micromonospora echinospora);ミクロモノスポラ・プルプレア(Micromonospora purpurea);ミクロモノスポラ・プルプレオクロモゲネス(Micromonospora purpureochromogenes);ミクロモノスポラ・ビカラー(Micromonospora bicolor);ミクロモノスポラ・ケルレア(Micromonospora coerulea);ミクロモノスポラ・グロボサ(Micromonospora globosa);ミクロモノスポラ・エロンガタ(Micromonospora elongata);ミクロモノスポラ・パルバ(Micromonosora parva);ミクロモノスポラ・ガリカ(Micromonospora gallica);ミクロモノスポラ・アセトフォルミシ(Micromonospora acetoformici);ミクロモノスポラ・プロピオニシ(Micromonospora propionici);サーモアクチノマイセス・ブルガリス(Thermoactinomyces vulgaris); サーモアクチノマイセス・サッカリ(Thermoactinomyces sacchari);アクチノビフィダ・ジコトミカ(Actinobifida dichotomica); アクチノビフィダ・アルバ(Actinobifida alba);アクチノビフィダ・クロモゲナ(Actinobifida chromogena);サーモモンスポラ・カーバタ(Thermomonspora curvata); サーモモンスポラ・ビリジス(Thermomonospora viridis);ミクロビスポラ・ロゼア(Microbispora rosea); ミクロビスポラ・エラタ(Microbispora aerata);ミクロビスポラ・アメシストゲネス(Microbispora amethystogenes);ミクロビスポラ・ビスポラ(Microbispora bispora);ミクロビスポラ・クロモゲネス(Microbispora chromogenes);ミクロビスポラ・ジアスタチカ(Microbispora diastatica);ミクロビスポラ・パルバ(Microbispora parva);ミクロビスポラ・サーモジアスタチカ(Microbispora thermodiastatica);ミクロビスポラ・サーモロセア(Microbispora thermorosea);ミクロポリスポラ・ブレビカテナ(Micropolyspora brevicatena);ミクロポリスポラ・アンギオスポラ(Micropolyspora angiospora);ミクロポリスポラ・ケシア(Micropolyspora caesia);ミクロポリスポラ・フェニ(Micropolyspora faeni);ミクロポリスポラ・レクチビルグラ(Micropolyspora rectivirgula);ミクロポリスポラ・ルブロブルネア(Micropolyspora rubrobrunea);ミクロポリスポラ・サーモビリダ(Micropolyspora thermovirida);及びミクロポリスポラ・ビリジニグラ(Micropolyspora viridinigra)。
THP-1細胞株をPMAで分化させ抗原提示細胞とし、PPDを2種類の免疫刺激物質担体に担持させ、培養条件下で抗原提示細胞に添加したときのGM-CSFの産生量を測定した。
A.材料及び方法
1.リン酸カルシウム(以下、CaPと略す)微粒子核液の調製
炭酸カルシウムCaCO3(カルシード株式会社製、純度99.99%)を2 mol相当量を計り取り高純度アルミナこう鉢に入れ、箱形炉で1000℃、3時間焼成し、脱炭酸を行い高純度の酸化カルシウムCaOを得、これをビーカーに入れた。空気中の水分とCaOが反応して二酸化炭素とさらに反応することを極力抑えるためにビーカー上部をラップでふさぎ、反応槽である内容量10Lのポリエチレン容器中に置いた。容器中に窒素ガスを充満させ、その後ビーカーのラップを取り去り、ビーカー中に超純水を滴下した。この際に発熱から保護するためポリエチレン容器にも超純水を満たした。反応熱が収まったところでビーカー中の反応物をすべて超純水で洗い流しポリエチレン容器中に移した。ここで用いた超純水の総量はCaO量から計算される濃度が0.5 mol/Lとなるように合わせた。この段階で水酸化カルシウムCa(OH)2懸濁液を得た。この懸濁液を攪拌機(EYELA社製、MAZELA Z-1000)で約500 rpmで撹拌しながら、その中に0.6 mol/Lに調製したオルトリン酸H2PO4(国産化学株式会社製、濃度85%)2Lを、25 mL/minを越えない速度で滴下した。滴下終了後24時間そのまま撹拌し、CaP核液とした。
2.1リン酸カルシウム過飽和溶液とCaP微粒子液の調製
リンゲル液(扶桑薬品工業株式会社製)を8.28 mL、クリニザルツB液(小林製薬工業株式会社製)を1.24 mL、バイフィル専用炭酸水素ナトリウム補充液(清水製薬製)を0.48 mLの割合で混合し、10 mLにした。このリン酸カルシウム過飽和溶液9mLにエタノールを1 mL 添加し、混合液 10 mL当たり、CaP微粒子核液を一滴加え、一夜放置した。懸濁液を遠心し、沈殿を得、それを注射用生理食塩水で十分洗浄し、1mLの注射用生理食塩水に懸濁した。これをCaP微粒子液とした。
リンゲル液を8.28 mL、クリニザルツB液を1.24 mL、バイフィル専用炭酸水素ナトリウム補充液を0.48 mLの割合で混合し、10 mLにした。このリン酸カルシウム過飽和溶液9 mLにツベルクリン標準品(日本BCG製造株式会社、一般診断用精製ツベルクリン(PPD))を0.5μgないし10μgを溶解した。この溶液9mLにエタノールを1 mL添加し、混合液 10 mL当たり、CaP微粒子核液を一滴加え、一夜放置した。懸濁液を遠心し、沈殿を得、それを注射用生理食塩水で十分洗浄し、1mLの注射用生理食塩水に懸濁した。ここで得られたCaP-PPD微粒子懸濁液は、調製に用いたPPD量に応じてCaP-PPD(0.5 μg/mL)ないしCaP-PPD(10 μg/mL)のように表記した。また、これらを培養液(10%ウシ胎児血清を含むRPMI1640培地)に添加したとき最終濃度がこの1/5であるときは、CaP-PPD(0.1 μg/mL)ないしCaP-PPD(2.0 μg/mL)のように表記した。
ツベルクリン標準品(日本ビーシージー製造株式会社製、一般診断用精製ツベルクリン(PPD)) 0.25μgを0.5 mLの培養液に溶解し、PPD液とした。
2.4 PPD担持コアセルベーション沈殿微粒子(以下、TuMPと略す)液の調製
1)25% ヒト血清アルブミン溶液(HSA, Baxter Albumac、Baxter社製)を滅菌水で2.5%になるように希釈し、4N HCl でpH 2.5 に合わせた。
2)予めこの2.5% ヒト血清アルブミン溶液とヘパリン溶液(ノボ・ヘパリン注1000、1000 単位/mL、約7.69mg/mL以下、アベンティスファーマ株式会社)を様々な割合で混合し、ヘパリン溶液の至適混合比を決定した。至適混合比は、当初適当な混合比でマイクロパーティクルを作成し、2,500 rpm (1300 g) にて15分遠心し、その上清のタンパク質含量をプロテインアッセイキット1(日本バイオ・ラッド ラボラトリーズ、東京)にて定量し、混合したタンパク質の99.9%以上がマイクロパーティクルに取り込まれる条件とした。
3)PPDを注射用ヘパリン溶液に懸濁し、ボルテックスミキサーで混ぜながら、あらかじめ決めておいた割合で2.5%ヒト血清アルブミン溶液を滴下した。
4)4,300 rpm (1300 g)で 15分遠心し、蒸留水で2回洗い、蒸留水に再懸濁した。
5)1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド溶液 (EDC、SIGMA社製、水に溶解し20 mg/mLとしたもの)を終濃度 0.8〜1.5 mg/mL になるようにボルテックスミキサーで混ぜながら加え、その後、室温で15分間静置した。
6)0.1M Glycine水溶液を等量添加し、室温で15分間静置した。
7)4,300 rpm (1300 g)で15分遠心し、蒸留水で3回洗い、PPD量で0.5μg/mLの濃度となるように生理食塩水に再懸濁した。
これをTuMP液とした。
リポポリサッカライド(以下、LPSという)(シグマアルドリッチジャパン株式会社、東京)をカルシウム・マグネシウム不含ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(以下、PBS(-)という)(SIGMA社製)にて溶解し、1 mg/mLとした。
2.6 THP-1細胞株の分化誘導培養とGM-CSF産生試験
ヒトマクロファージ様細胞株THP-1を遠心回収し、PBS(-)で2回洗い、培養液(10%ウシ胎児血清を含むRPMI1640培地)にて細胞数を400万個/mLに調整し、これにPMA溶液 (SIGMA社製PMAをDMSOに1.62 mMとなるように溶解したもの)を終濃度1.6 μMになるように添加し、24穴プレートに1穴あたり0.5 mL播種して4日間培養した。培養後、PBSで2回洗い、新しい培養液に交換し、さらに一夜培養した。その後、各種刺激用培養液0.5 mLに交換した。この0.5 mLの調製のとき、CaP微粒子液、CaP-PPD微粒子液は1/5容量を添加した。また、PPDは培養液に溶解して0.5μg/mLとしたものの1/5容量を添加した。TuMP 液(2.5 μg/mLのもの) は1/25容量を添加した。LPS液は終濃度が表1記載の濃度となるように培養液で希釈し添加した。それぞれの終濃度は表1に記載した。
2.6 GM-CSFの測定試料
各種刺激用培養液0.5 mLに交換後、24時間培養し、その培養上清を回収し、GM-CSFの測定用サンプルとした。
ヒトGM-CSF定量用キット(Human GM-CSF ELISA System Biotrak、AmershamLIFE SCIENCE社製)を使用し、キットの指示書に従って使用した。GM-CSFの定量はduplicateで行った。マイクロプレートリーダー(BiotrakII、Amersham Biosciences社製)にて30分以内の450 nmの吸光度を測定、検量線よりGM-CSFの値を算出した。
表1に結果を示す。表中の略号は、CaP、リン酸カルシウム微粒子;PPD、精製ツベルクリン(終濃度はかっこ内に記載);TuMP、PPD担持コアセルベーション沈殿微粒子(担持されたPPDの終濃度はかっこ内に記載);CaP-PPD、PPD担持リン酸カルシウム微粒子(担持されたPPDの終濃度はかっこ内に記載);LPS、リポポリサッカライド(終濃度はかっこ内に記載)である。本試験系で産生されたGM-CSFの量は、添加したLPS濃度に対して定量的な用量反応性を示した。従って、本試験系の定量性は優れたものである。分化し抗原提示細胞となったTHP-1細胞は、PPD、TuMP、及び両者で刺激した場合でも、わずかしかGM-CSFを産生しなかった。これに対して、CaP-PPDは0.1μg/mLの濃度では未刺激の場合の3倍、2.0μg/mLの濃度では未刺激の場合の13倍のGM-CSFを産生させた。さらにCaP-PPDにPPD、TuMPを追加すると、CaP-PPD、PPD、TuMPをそれぞれ単独に添加した場合の産生GM-CSF濃度を単純に加算した場合よりも多くのGM-CSFを産生させた。このような相加的効果を越える効果はCaP-PPDの濃度が0.1、0.4、2.0μg/mLのいずれの場合にも認められ、CaP-PPD濃度が高い程大きく発現し、相乗的効果となっていることが確認された。
A.材料及び方法
試薬の調製、THP-1細胞株の分化誘導培養とGM-CSF産生試験、GM-CSFの測定試料、及びGM-CSFの定量は例1に従った。その他の試薬調製は以下のとおりである。
1.BCG菌抽出物担持リン酸カルシウム微粒子(以下、CaP-Bxと略す)液の調製
1)乾燥BCGワクチンアンプル1本(日本ビーシージー製造株式会社、12 mg入り)を110℃で5分間、オートクレーブにかけ、エタノール1 mlを加え、6時間以上攪拌した後、その懸濁液を採取して別の乾燥BCG製剤1本に加え、再び十分に攪拌し、その後、エッペンドルフ型微量高速遠心器にて12,000 rpmで5分間遠心し、この上清を回収し、BCG菌体由来エタノール可溶性成分溶液(以下BCG抽出液という)とした。
2)リンゲル液を8.28 mL、クリニザルツB液を1.24 mL、バイフィル専用炭酸水素ナトリウム補充液を0.48 mLの割合で混合し、10 mLにした。このリン酸カルシウム過飽和溶液9mLにBCG抽出液を1 mL 添加し、混合液 10 mL当たり、CaP微粒子核液を一滴加え、一夜放置した。懸濁液を遠心し、沈殿を得、それを注射用生理食塩水で十分洗浄し、1mLの注射用生理食塩水に懸濁した。これをCaP-Bx液とした。GM-CSF産生試験においては、1/5容量を刺激用培養液に添加した。
図1に結果を示す。No. 10、11、及び12の棒グラフ上の縦線は標準偏差を示す。図中の略号は、CaP、リン酸カルシウム微粒子;PPD、精製ツベルクリン(終濃度は0.1 μg/mL);TuMP、PPD担持コアセルベーション沈殿微粒子(担持されたPPDの終濃度は0.1 μg/mL);CaP-Bx、BCG菌抽出物担持リン酸カルシウム微粒子(BCG菌抽出物の作製法及び終濃度は上記A1.1)を参照のこと);LPS、リポポリサッカライド(終濃度はかっこ内に記載)である。図中の試料中の免疫刺激物質を以下の表2に示した。
A.材料及び方法
試薬の調製、THP-1細胞株の分化誘導培養とGM-CSF産生試験、GM-CSFの測定試料、及びGM-CSFの定量は例1に従った。その他の試薬調製は以下のとおりである。
1.PPD-BCG菌抽出物担持リン酸カルシウム微粒子(以下、「CaP-PPD-Bx」と略す)液の調製
1)リンゲル液を8.28 mL、クリニザルツB液を1.24 mL、バイフィル専用炭酸水素ナトリウム補充液を0.48 mLの割合で混合し、10 mLにした。このリン酸カルシウム過飽和溶液9mlに5μgのPPDを溶解した。この溶液9 mLに、BCG抽出液を1 mL 添加し、混合液 10 mL当たり、CaP微粒子核液を一滴加え、一夜放置した。懸濁液を遠心し、沈殿を得、それを注射用生理食塩水で十分洗浄し、1mLの注射用生理食塩水に懸濁した。これをCaP-PPD-Bx液とした。GM-CSF産生試験においては、1/5容量を刺激用培養液に添加した。
表3に結果を示す。表中の略号は、CaP、リン酸カルシウム微粒子;PPD、精製ツベルクリン(終濃度は0.1 μg/mL);TuMP、PPD担持コアセルベーション沈殿微粒子(担持されたPPDの終濃度は0.1 μg/mL);CaP-PPD、PPD担持リン酸カルシウム微粒子(担持されたPPDの終濃度は1.0 μg/mL);CaP-PPD-Bx、PPDとBCG菌抽出物を同時に担持したリン酸カルシウム微粒子(作製法及び終濃度は上記A1.1)を参照のこと。担持されたPPDの終濃度は1.0 μg/mL);LPS、リポポリサッカライド(終濃度はかっこ内に記載)である。表3のうち、No.8は、例1の結果の再現性を確認したものであり、CaP-PPDにPPD、TuMPを追加すると、CaP-PPD、PPD、TuMPをそれぞれ単独に添加した場合の産生GM-CSF濃度を単純に加算した場合よりも多くのGM-CSFを産生していたことから、再現性は良好であると判断された。この試料からPPD液を除いたNo.7でも同様に相乗的効果が認められた。しかも、CaP-PPD-BxにTuMPを添加した場合も同様に、極めて強い相乗的効果が認められた。
Claims (11)
- 2種以上の異なる微粒子状免疫刺激物質担体にそれぞれ担持された1種又は2種以上の免疫刺激物質を含む免疫アジュバントであって、免疫刺激物質がツベルクリン、精製ツベルクリン、微生物に由来する可溶性成分、トレハロース 6,6'- ジミコレート、リポポリサッカライド、リピッドA、オリゴヌクレオチド、β - グルカン、キーホールリンペットヘモシアニン、ムラミルジペプチド、ベスタチン、レバミゾール、サイトカイン、ケモカイン、細胞成長因子、及びホルモンからなる群から選ばれる1種又は2種以上の物質であり、該微粒子状免疫刺激物質担体として少なくとも(a)細胞による貪食可能なサイズの微粒子状リン酸カルシウム及び(b)アルブミンとヘパリンとのコアセルベーションによる沈殿物の組み合わせを含み、上記(a)の微粒子状リン酸カルシウムがCa/Pモル比が1.3以上であって炭酸基CO3 2-を1〜15重量%含有し、その結晶性がCuKα線によるXRDスペクトルにおいて2θ値で26°、32°、及び34°に中心がある広いピークが出現し、33°に300のミラー指数の肩が出現することで規定される結晶性以上であり、かつ26°、28.1°、29°、32°、33°、及び34°に中心があるピーク又は肩が出現するのに加えて211ミラー指数と112ミラー指数のピークが分離することで規定される結晶性以下の結晶性である微粒子状リン酸カルシウムである免疫アジュバント。
- 上記(a)の微粒子状リン酸カルシウムが最大径1μm以下のリン酸カルシウムである請求項1に記載の免疫アジュバント。
- 上記(b)の不溶性物質の可溶性蛋白とムコ多糖とのコアセルベーションによる沈殿物が蛋白分子間架橋剤により架橋された沈殿物である請求項1又は2のいずれか1項に記載の免疫アジュバント。
- 微生物に由来する可溶性成分が微生物のアルコール抽出物、アセトン抽出物、ピリジン抽出物、及び熱水抽出物からなる群から選ばれる1種又は2種以上の抽出物である請求項3に記載の免疫アジュバント。
- 微生物が細菌である請求項3又は4に記載の免疫アジュバント。
- 抗原とともにヒトを含む哺乳類動物の体内に投与して該抗原に対する全身性免疫反応を誘導するための請求項1ないし4のいずれか1項に記載の免疫アジュバント。
- 該抗原が、真菌、放線菌、細菌、ウイルス、ファージ、リケッチア、原虫、真菌成分、放線菌成分、細菌成分、ウイルス成分、ファージ成分、リケッチア成分、原虫成分、腫瘍組織、腫瘍細胞、腫瘍細胞成分、腫瘍抗原タンパク、及び腫瘍抗原ペプチドからなる群から選ばれる1種又は2種以上の物質である請求項6に記載の免疫アジュバント。
- ヒトを含む哺乳類動物の腫瘍組織を物理的手段で変性させた後に該腫瘍組織内に投与することにより抗腫瘍免疫反応を誘導するための請求項1ないし7のいずれか1項に記載の免疫アジュバントであって、物理的手段がマイクロウエーブ照射、ラジオフリークエンシー凝固法、凍結凝固法、電気メス加熱、熱水注入、アルコール注入、塞栓法、放射線照射、レーザー光照射、及び超音波破壊からなる群から選ばれる1種又は2種以上の手段である免疫アジュバント。
- 体外で免疫担当細胞と混合した後にヒトを含む哺乳類動物に投与することにより該動物の生体内において全身性免疫反応を誘導するための請求項1ないし5のいずれか1項に記載の免疫アジュバント。
- 免疫担当細胞が樹状細胞、マクロファージ、Bリンパ球、Tリンパ球、ナチュラルキラー細胞、ナチュラルキラーT細胞、及び造血幹細胞からなる群から選ばれる1種又は2種以上の細胞である請求項9に記載の免疫アジュバント。
- 請求項1ないし5のいずれか1項に記載の免疫アジュバントと抗原とを含むワクチン。
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