JP6487850B2 - アジュバント組成物およびこれを含むワクチン組成物、並びにこれらの製造方法 - Google Patents
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(2)前記pH感受性担体が、デオキシコール酸、コール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、高級胆汁酸、グリコデオキシコール酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種のpH感受性化合物と、炭素数10〜12のホスファチジルコリン、炭素数12〜18のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数16〜18のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群より選択される少なくとも1種の両親媒性物質と、を含み、膜破壊機能促進効果を発現する、(1)に記載のアジュバント組成物;
(3)前記自然免疫を活性化する刺激を有する物質が、モノホスホリルリピドAである、(1)または(2)に記載のアジュバント組成物;
(4)前記自然免疫を活性する刺激を有する物質の含有量が、前記両親媒性物質100molに対して、0.0227〜22.7molである、(2)または(3)に記載のアジュバント組成物;
(5)(1)〜(4)のいずれか1項に記載のアジュバント組成物および抗原を含む、ワクチン組成物;
(6)前記抗原がペプチドまたはタンパク質である、(5)に記載のワクチン組成物;
(7)前記抗原の含有量が、前記両親媒性物質100nmolに対して、3.2〜400μgである、(5)または(6)に記載のワクチン組成物;
(8)デオキシコール酸、コール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、高級胆汁酸、グリコデオキシコール酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種のpH感受性化合物と、炭素数10〜12のホスファチジルコリン、炭素数12〜18のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数16〜18のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群より選択される少なくとも1種の両親媒性物質と、自然免疫を活性化する刺激を有する物質と、を会合させる工程を含む、アジュバント組成物の製造方法;
(9)デオキシコール酸、コール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、高級胆汁酸、グリコデオキシコール酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種のpH感受性化合物と、炭素数10〜12のホスファチジルコリン、炭素数12〜18のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数16〜18のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群より選択される少なくとも1種の両親媒性物質と、自然免疫を活性化する刺激を有する物質と、を会合させる工程;前記会合により得られた会合体に抗原を混合する工程;前記混合により得られた混合物を凍結融解する工程;および前記凍結融解により得られた融解物を凍結乾燥する工程を含む、ワクチン組成物の製造方法。
本形態に係るアジュバント組成物は、pH感受性担体(以下、単に「担体」、「会合体」、または「複合体」と称することがある)と、自然免疫を活性化する刺激を有する物質と、を含む。
pH感受性担体は、pHに感受性を有し、pHが酸性になると細胞内の抗原を細胞質基質に輸送できる機能を有する。
pH感受性担体は、生理的pH以上において、pH感受性化合物と両親媒性物質とが会合して形成されているものと考えられる。より詳細には、pH感受性担体は、pH感受性化合物が、両親媒性物質の構成する疎水性部分に会合して形成されているものと考えられる。なお、pH感受性担体の当該会合形式は推測であり、pH感受性担体は、当該会合形式には限定されない。
「膜破壊機能」とは、溶出性試験において溶出を起こす機能を意味する。ここで、本明細書における溶出性試験とは、消光物質と蛍光物質とを含む水溶液を内包したリポソーム(分散液)と、評価サンプル分散液とを、所定のpHに調整した水溶液に添加し、当該水溶液を37℃で90分間あるいは30分間インキュベーションした後、当該水溶液の蛍光を測定する試験である。当該方法により、リポソームから溶出した蛍光物質量が測定することができ、pH感受性担体のリポソームの膜破壊機能を確認することができる。なお、溶出性試験については、後述する実施例で詳細に説明する。
pH感受性化合物は、上記のように、デオキシコール酸、コール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、高級胆汁酸、グリコデオキシコール酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびそれらの塩からなる群から選択される少なくとも1種である。pH感受性化合物の塩としては、特に制限されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩;マグネシウム、カルシウム、バリウム等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩などが挙げられる。これらのpH感受性化合物は、単独で用いても、2種以上を併用して用いてもよい。
両親媒性物質は、上記のように、炭素数10〜12のホスファチジルコリン、炭素数12〜18のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数16〜18のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群より選択される少なくとも1種である。これらの両親媒性物質は、単独で用いても、2種以上を併用して用いてもよい。
pH感受性担体は、pH感受性化合物と両親媒性物質との組み合わせにより、所望のpHにおいて、膜破壊機能促進効果を発現させることができる。この際、pH感受性化合物と両親媒性物質との組み合わせにより、pH感受性担体の膜破壊機能促進効果を発現し始めるpHは異なる。これはpH感受性化合物によってpKaが異なること、さらには両親媒性物質との会合形成の様式が、pH感受性化合物と両親媒性物質との組み合わせにより異なることに由来するものと考えられる。したがって、pH感受性化合物と両親媒性物質との組み合わせを適宜変更することによって、機能を発現するpHを選択することが可能であり、デリバリーを詳細に設定することが可能であるといえる。
自然免疫を活性化する刺激を有する物質とは、構造パターン認識受容体に認識され、免疫担当細胞を活性化に導く物質を意味する。
アジュバント組成物は、水性溶媒を含んでいてもよい。
アジュバント組成物は、他の成分を含んでいてもよい。当該他の成分としては、特に制限されないが、安定化剤等が挙げられる。
ワクチン組成物は、アジュバント組成物および抗原を含む。
アジュバント組成物としては、上述したものが用いられうることからここでは説明を省略する。
抗原としては、免疫応答を生じさせるものであれば特に制限されないが、ペプチドまたはタンパク質であることが好ましい。
ワクチン組成物は、他の医薬品添加剤を含んでいてもよい。
本形態のワクチン組成物は、対象者に投与して、ワクチン組成物の外部環境が生理的pH未満(例えば、pH6.5)となったときに、膜破壊機能促進効果、または膜破壊機能促進効果および膜融合機能促進効果を発現し、抗原を効率よく細胞質基質に放出させることが可能になる。そして、好適に細胞性免疫を誘導することができ、免疫を付与することができる。
本発明に係るアジュバント組成物は、特に制限されず、種々の方法により製造することができる。
本発明に係るワクチン組成物は、特に制限されず、種々の方法により製造することができる。具体的なワクチン組成物の製造方法としては、分散調製法、混合調製法、および凍結融解−凍結乾燥調製法等が挙げられる。
分散調製法は、pH感受性化合物と、両親媒性物質と、自然免疫を活性化する刺激を有する物質と、抗原と、を混合する工程を含む。すなわち、ガラス容器の壁に、アジュバント組成物の構成成分を含む薄膜を形成させる。次いで、抗原を含む溶液を、薄膜を形成したガラス容器に加えて、5〜35℃で薄膜を膨潤させた後、ガラス容器を振盪する。この際、乳化機、ボルテックスミキサー、超音波を用いて強く撹拌し、分散させる方法で、ワクチン組成物を調製する。または、ガラス容器の壁に、pH感受性化合物と両親媒性物質を含む薄膜を形成させ、次いで、抗原と自然免疫を活性化する刺激を有する物質とを、含む溶液を、薄膜を形成したガラス容器に加えて、5〜35℃で薄膜を膨潤させた後、ガラス容器を振盪する。この際、乳化機、ボルテックスミキサー、超音波を用いて強く撹拌させる方法で、ワクチン組成物を調製する。
混合調製法は、pH感受性化合物を含む溶液と、両親媒性物質を含む溶液と、自然免疫を活性化する刺激を有する物質を含む溶液と、抗原を含む溶液と、を混合する工程を含む。すなわち、混合調製法では、アジュバント組成物を、上記(1)および(2)の方法で調製する。たとえば、アジュバント組成物を(2)の方法で調製する場合は、アジュバント組成物の分散液と、抗原または抗原を含む溶液とを混合することでワクチン組成物を得ることができる。また、(1)の方法でアジュバント組成物を得る場合は、下記の溶液を準備するのが好ましい。
前記pH感受性化合物を含む溶液は、pH感受性化合物および溶媒を含む。また、必要に応じて添加剤を含んでいてもよい。
前記両親媒性物質を含む溶液は、両親媒性物質および溶媒を含む。また、必要に応じて添加剤を含んでいてもよい。
前記自然免疫を活性化する刺激を有する物質を含む溶液は、自然免疫を活性化する刺激を有する物質および溶媒を含む。また、必要に応じて添加剤を含んでいてもよい。
前記抗原を含む溶液は、抗原および溶媒を含む。
上述のpH感受性化合物を含む溶液、両親媒性物質を含む溶液、自然免疫を活性化する刺激を有する物質を含む溶液、および抗原を含む溶液の混合方法は特に制限されない。
凍結融解−凍結乾燥調製法は、分散調製法または混合調製法により得られた溶液を凍結融解して融解液を調製する工程、当該融解液を凍結乾燥する工程を含む。
融解液は、分散調製法または混合調製法により得られた溶液を凍結融解することにより調製することができる。
本工程は、上記で得られた融解液を、凍結乾燥する工程である。
実施例では、下記の化合物を用いた。試薬名と製品名が同一の場合は製品名を省略した。
・デオキシコール酸ナトリウム(ナカライテスク社製)
・コール酸ナトリウム(ナカライテスク社製)
・ウルソデオキシコール酸ナトリウム(東京化成工業社製)
・ケノデオキシコール酸(東京化成工業社製)
・ヒオデオキシコール酸(東京化成工業社製)
・グリコデオキシコール酸ナトリウム(ナカライテスク社製)
・グリチルリチン酸モノアンモニウム(東京化成工業社製)
(2)両親媒性物質
・DDPC(1,2−ジデカノイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン:日油社製、COATSOME MC−1010)
・DLPC(1,2−ジラウロイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルコリン:日油社製、COATSOME MC−1212)
・ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル(Tween20,80:東京化成工業社製)
・ソルビタン脂肪酸エステル(SPAN80:ナカライテスク社製−ソルビタンモノオレエート)
・ポリオキシエチレンヒマシ油(和光純薬工業社製、ポリオキシエチレン10ヒマシ油)
・α−トコフェロール(ナカライテスク社製、DL−α−トコフェロール)
(3)自然免疫を活性化する刺激を有する物質等
・MPL(Monophoshoryl Lipid A)(Sigma社製、リピッドA,モノホスホリル サルモネラ菌 セロタイプ/In Vivogen社製、Monophoshoryl Lipid A(synthetic)
・IFA(Freund‘s Incomplete Adjuvant:不完全フロイントアジュバント) (Santa Cruz Biotechnology社製)
・CpG−DNA(CpG−ODN:InvivoGen社製、ODN−2395)
・LPS(内毒素)(和光純薬工業社製、大腸菌O111由来フェノール抽出品)
(4)溶媒等
・注射用水:(大塚製薬株式会社製)
・MES−Na(メルク社製)
・塩化ナトリウム(関東化学社製)
・PBS Tabltes(Phosphate buffered saline:タカラバイオ社製)
・メタノール(ナカライテスク社製)
・クロロホルム(和光純薬工業社製)
・水酸化ナトリウム水溶液(0.1mol/L:ナカライテスク社製)
・塩酸(0.1mol/L、1mol/L:ナカライテスク社製)
・OVAペプチド:SIINFEKL,(ピーエイチジャパン委託合成)(以下、単に「ペプチド」とも称する。)
・OVAタンパク質:OVA(EndoFit Ovalbumin:InvivoGen社製社製)(以下、単に「OVA」とも称する。)
(5)培地等
・RPMI(ナカライテスク社製、RPMI 1640培地(液体))
・Penicillin−Streptamycin Mixed Solution(ナカライテスク社製)
・FBS(Fetal Bovine Serum,Centified,Heat Inactivatied,US Origin:Gibco社製)
(6)試薬
・EYPC(未水添卵黄ホスファチジルコリン:日油社製、COATSOME NC−50)
・リン脂質C−テストワコー(和光純薬工業株式会社製):リン脂質測定試薬
・Pyranine(東京化成工業社製):蛍光物質
・DPX(p−xylene−bis−pyridinium bromide:Molecular probes社製):消光剤
・Triton−X100(和光純薬工業社製):界面活性剤
・NBD−PE(1,2−Dioleoyl−sn−glycero−3−phosphoethanolamine−N(7−nitro−2−1,3−benzoxadiazol−4−yl)ammonium:AvAnti polar lipids社製)
・Rh−PE(1,2−Dioleoyl−sn−glycero−3−phosphoehanolamine−N−(lissamine rhodamine B sulfonyl)ammonium:AvAnti polar lipids社製):蛍光標識脂質
・Rh−PE(1,2−Dioleoyl−sn−glycero−3−phosphoehanolamine−N−(lissamine rhodamine B sulfonyl)ammonium:Avanti polar lipids社製):蛍光標識脂質
・Bio−Rad DC Protein Assay Reagent A、B(Bio−Rad Laboratories社製):タンパク質定量キット
IsoFlow(Beckman Coulter社製):フローサイトメトリー専用シース液
・RBC lysis buffer(Santa Cruz Biotechnology社製):赤血球溶血バッファー
・細胞分散用コラゲナーゼ(和光純薬工業社製):細胞分散試薬
・Anti−CD11cFITC(eBioscience社製、Anti−Mouse CD11cFITC):フルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識抗体
・Anti−CD80PE(eBioscience社製、Anti−Mouse CD80(B7−1)PE):R−フィコエリスリン(PE)標識抗体(以下、CD80PEとも称する。)
・Anti−CD86PE(eBioscience社製、Anti−Mouse CD86(B7−2)PE):PE標識抗体(以下、CD86PEとも称する。)
・Anti−CD40PE(eBioscience社製、Anti−Mouse CD40PE):PE標識抗体(以下、CD40PEとも称する。)
・Anti−mouse CD16/32 (BD バイオサイエンス社製)
・Cytofix/Cytoperm(BD バイオサイエンス社製):細胞固定・細胞膜透過キット
・BD Stain Buffer:染色用バッファー
・BD GolgPlug:細胞刺激キット
・Anti−CD8αPE(eBioscience社製):PE標識抗体
・Mouse IFNγ ELISPOT Set(BD バイオサイエンス社製)
・AEC Substrate Set(BD バイオサイエンス社製)
・炭酸水素ナトリウム(和光純薬工業社製)
・炭酸ナトリウム(和光純薬工業社製)
・二次抗体(anti−mouse IgG HRP conjugate、R&D system社製)
・アルブミン(Albumin from bovine serum、Sigma社製)
・ペルオキシダーゼ用発色キット(住友ベークライト株式会社製)
(7)動物
雌、C57BL/6Nマウス(6−8週齢)は日本エスエルシーより購入した。実験はテルモ株式会社における動物実験に関する指針に従って実施した。
・MES Buffer
MES:25mM、NaCl:125mMの配合量で調製した。MES Bufferは、特別な記載のない限りpHは7.4である。
・PBS
PBS Tabltes(タカラバイオ社製)を用いて調製した。具体的には、PBS Tabltes10錠を蒸留水に溶解し、全量を1000mLとして調製した。なお、pHは、7.35〜7.65である。
・MPLストック溶液の作製
MPLのストック溶液は、クロロホルム、メタノール(7:3)の混合溶液を用いて、100ng/μLとなるように調製した。また、必要であればさらに希釈して使用した。
・RPMIメディウム
抗生物質としてペニシリン(100unit/mL)およびストレプトマイシン(100mg/mL)を添加し、必要に応じてFBSを追加で添加し、10%血清含有RPMIメディウムとした。
超音波照射機:USC−J
分光光度計:FP−6500
フローサイトメーター:(FC500,ソフトウェア:CXP Software ver2)
UV−vis分光光度計:UV−3600
凍結乾燥機:EYELA FREEZE DRYER FDU506
真空ポンプ:GCD135XA
CO2、インキュベーター:MCO20AIC
分離用フィルター:Amicon Ultra 30K
<細胞の培養>
細胞の培養は、5%CO2、37℃に設定したインキュベーター(MCO20AIC)を用いて実施した。
分散調製法による製造
メタノール(またはクロロホルム)に溶解した1000nmolの両親媒性物質と、メタノール(またはクロロホルム)に溶解したpH感受性化合物と、MPLのストック溶液とを10mLナスフラスコで混合し、ロータリーエバポレーターを用いて薄膜とした。
メタノール(またはクロロホルム)に溶解した1000nmolの両親媒性物質と、メタノール(またはクロロホルム)に溶解したpH感受性化合物と、MPLのストック溶液とを10mLナスフラスコで混合し、ロータリーエバポレーターを用いて薄膜とした。得られた薄膜に、0.5mLのMES Buffer(溶出性試験および膜融合試験の場合)または0.5mLのPBS(組込率の測定、自然免疫を活性化する刺激の評価、マウスへの免疫の場合)を添加し、5〜35℃で超音波照射装置を用いて分散させ、アジュバント組成物の分散液を調製した。
混合調製法と同様の方法で、アジュバント組成物の分散液を調製した。得られたアジュバント組成物の分散液に、種々の濃度の抗原溶液を等量添加し、凍結融解および凍結乾燥を順次行った。得られた凍結乾燥物を5〜35℃で1.0mLの注射用水にて再分散させることで、ワクチン組成物の分散液を調製した。
比較試料として、MPL単独の分散液(MPL分散液)、両親媒性物質単独の分散液、pH感受性担体単独の分散液をそれぞれ調製した。なお、マウスへの免疫を実施する場合は、さらに所定量の抗原を含む。
(溶出性試験:Leakage(溶出率)の測定)
Leakage(溶出率)は、K.Kono et al. Bioconjugate Chem. 2008 19 1040−1048に記載の方法に従い、蛍光物質であるPyranineと消光剤であるDPXとを内包したEYPCリポソームを用いて評価した。
Fusion(膜融合)は、K.Kono et al.Biomaterials 2008 29 4029−4036に記載の方法に従い、FRET(Fluorescence Resonance Energy Transfer)を利用して評価した。蛍光標識は、NBD−PE、Rh−PEを用いた。
組込率の評価は、抗原が、単独であるとフィルターを通過し、アジュバント組成物に担持または包含されたものであるとフィルターを通過しないことを利用して、下記のように実施した。
自然免疫を活性化する刺激の評価は、下記に従って実施した。
投与は麻酔下にて実施し、背部1箇所に100μL/headにて皮下注射した。両親媒性物質は100nmol/headとし、pH感受性化合物は10〜640nmol/head、MPL含率は0.0227〜22.7nmol/headとした。抗原量は、3.2〜400μg/headとした。細胞性免疫を評価する場合は、投与を1回とし、投与から7日後にアッセイを実施した。液性免疫を評価する場合は、投与を2回とした。初回投与から14日後に2回目の投与を実施し、2回目の投与から7日後にアッセイを実施した。
最終の投与から7日目においてマウスを安楽死させ、脾臓を摘出した。3.0mLの10%血清含有RPMIメディウムを添加した後、BD Falconセルストレーナーを用いて脾臓を処理し、細胞懸濁液とした。RBC lysis bufferを用いて溶血操作を行った後、10%血清含有RPMIメディウムを用いて細胞を洗浄した。細胞を10%血清含有RPMIメディウムにて分散した後、細胞数をカウントし、脾臓の細胞分散液を得た。
脾臓の細胞分散液を10%血清含有メディウムにて1.0×106cells/100μLとなるように播種した。抗原の再刺激として、40μg/mLのOVAペプチドを含む10%血清含有RPMIメディウム100μLを添加し、3時間インキュベーションした。その後、BD GolgiPlugを0.2μL/100μLとなるように加え、一晩培養した。再刺激を加えない場合は、OVAペプチドを含まない10%血清含有RPMIメディウムを使用した。
ELIspot法は、Mouse IFNγ ELISPOT Setを用いて実施した。細胞を播種する前日に、96well ELIspotプレートにキットに付属のdetection antibodyを吸着させて、プレートを作製した。作製したプレートを10%血清含有RPMIメディウムにて洗浄した後、200μLの10%血清含有RPMIメディウムを添加し、37℃にて2時間静置しブロッキングを行った。10%血清含有RPMIメディウムにてプレートを洗浄した後、抗原の再刺激を加える場合は、40μg/mLのOVAペプチドを含む10%血清含有RPMIメディウム100μLをプレートに添加し、抗原の再刺激を加えない場合は10%血清含有RPMIメディウム100μLをプレートに添加した。前記プレートに、脾臓の細胞分散液を所定の細胞数となるように播種し、最後に、10%血清含有RPMIメディウムを用いて1穴あたりの全量が200μLとなるように、調整した。その後、二晩培養し、プレートの呈色を行った。
2回目の投与から7日後に採血を実施し、血清を得た。500mLのPBSに5gのアルブミンを溶解し、Block bufferとした。1.47gの炭酸水素ナトリウムと0.80gの炭酸ナトリウムを500mLの水に溶解させ、Coating Bufferとした。プレートの洗浄には、500mLのPBSに2.5mLのTween20を添加したものを使用した。
前記記載の方法に従って調製した分散液を用いて各種評価を行った。
細胞性免疫の誘導について検討した。アジュバント組成物の両親媒性物質はDLPCとし、pH感受性化合物は160nmolのデオキシコール酸とした。MPL含率は0.227とし、モデル抗原としてOVAペプチド(以下、「ペプチド」とも称する)を選択した。この際、MPL含率とは100nmolの両親媒性物質に対するMPLの量(nmol)であり、pH感受性化合物の量は100nmolの両親媒性物質に対する量である。
調製法は分散調製法である。
MPLは自然免疫を活性化し、単独でもアジュバントとして機能することが知られている。また、細胞性免疫を誘導することが知られている。そこで、抗原と共に投与するものとして、MPLを単独で使用した場合と、MPLをpH感受性担体と共に使用した場合(アジュバント組成物)における、細胞性免疫の誘導を比較した。なお、抗原は80μgのペプチドを使用し、MPLはMPL含率0.227あるいは前記に相当する量を使用した。アジュバント組成物は、上記(1)と同様、MPL含有DLPC−デオキシコール酸複合体の分散液とした。上記の溶液または分散液を、それぞれC57BL/6Nマウスの背部皮下に1回投与し、ICS法によりCTL誘導率を求めた。この際、CTL誘導率は、死細胞の影響を受けにくい所定の領域における全CD8陽性細胞に対するIFNγ産生細胞の割合(IFNγ産生細胞/全CD8陽性細胞)である。
ワクチン組成物は、抗原とアジュバント組成物を含む。ワクチン組成物の調製方法を検討することにより、アジュバント組成物のCTL誘導増強効果を、より高めることが出来ると考え、検討を行った。
(3)において、凍結融解−凍結乾燥調製法により調製されたワクチン組成物は、非常に高いCTL誘導率を示した。
上述の(1)の結果において、MPLを含まないDLPC−デオキシコール酸複合体を用いた場合は、CTLの誘導には至らなかったことが確認された。これは、pH感受性担体をアジュバント組成物として利用するためには、自然免疫を活性化する物質が必要であることを示している。そこで、nature materials 2011 vol:10(3) 243−251やCancer Res. 2011 71 2858−2870の報告を参考にマウス脾臓細胞を用いたex vivo実験を行うことで、自然免疫を活性化する刺激の強さを調べた。これにより必要なMPLの量を求めた。
ここで、細胞性免疫の増強と自然免疫の活性化について、相関を検証した。
(7−1)MPLの影響
アジュバント組成物の膜破壊機能促進効果に及ぼすMPL含有の影響を調べた。結果を図9に示す。図9の(A)は、MPL含率0.227に相当する量のMPLを、溶出性試験の評価系に投与した場合の溶出率であり、(B)はMPL含有DLPC−デオキシコール酸複合体の各pHにおける溶出率であり、(C)は、MPL含率を変化させた場合のDLPC―デオキシコール酸複合体のpH7.4とpH5.0における溶出率である。
抗原とアジュバント組成物からなる、ワクチン組成物において、膜破壊機能促進効果に及ぼす、調製方法の影響を調べた。図10は、分散調製法、混合調製法、凍結溶融−凍結乾燥法により調製したワクチン組成物におけるpH7.4とpH5.0の溶出率である。なお、ワクチン組成物の両親媒性物質はDLPCとし、pH感受性化合物はデオキシコール酸を使用した。MPL含率は0.227であり、複合化量は160nmolである。15μgのペプチドを使用した。
図11は、アジュバント組成物の膜破壊機能促進効果に及ぼす、MPL含有の影響を、種々のデオキシコール酸複合化量において調べた結果である。アジュバント組成物の両親媒性物質はDLPCとし、デオキシコール酸の複合化量は(A)10、(B)20、(C)640nmolである。MPL含率は、0.0227および22.7のものを使用した。比較試料としては、DLPC単独、デオキシコール酸単独、pH感受性担体(MPL不含)を用いた。溶出率は、pH7.4とpH5.0の条件で測定した。
アジュバント組成物の膜破壊機能促進効果に及ぼす、両親媒性物質およびpH感受性化合物の種類の影響を調べた。
図12は、アジュバント組成物の膜融合促進効果に及ぼす、MPL含有の影響を調べた結果である。両親媒性物質はDLPCとし、pH感受性化合物は160nmolのデオキシコール酸とした。また、MPL含率は0〜0.227とし、アジュバント組成物は、分散調製法により調製した。図12の結果からも明らかなように、MPLの含有による膜融合促進機能に及ぼす影響はないことを確認した。
(9−1)抗原量の影響
抗原とアジュバント組成物からなる、ワクチン組成物において、自然免疫を活性化する刺激の強さに及ぼす、抗原量の影響を調べた。なお、両親媒性物質はDLPCとし、pH感受性化合物は160nmolのデオキシコール酸を使用した。MPL含率は、0.0227(以下、単に「低MPL」とも称する)および22.7(以下、単に「高MPL」とも称する)の2種のアジュバント組成物を用い、ワクチン組成物は、分散調製法により調製した。
アジュバント組成物の自然免役を活性化する刺激に対する、両親媒性物質の影響を調べた。表3、図14に、種々の両親媒性物質を用いて調製したアジュバント組成物の結果を示す。pH感受性化合物は160nmolのデオキシコール酸とし、MPL含率は0.0227〜22.7とした。調製方法は分散調製法である。
図15は、アジュバント組成物、およびワクチン組成物の自然免疫を活性化する刺激の強さに及ぼす、pH感受性化合物の複合化の影響を調べた結果である。両親媒性物質はDLPCとし、pH感受性化合物はデオキシコール酸とした。MPL含率は0.0227と、227とし、抗原は0μg(アジュバント組成物)と400μg(ワクチン組成物)とした。調製方法は、いずれも分散調製法である。なお、評価は、5μLの分散液を用いて実施した。
図16は、ワクチン組成物の自然免疫を活性化する刺激の強さに及ぼす、pH感受性化合物の種類の影響を調べた結果である。図16の(A)および(B)は、種々のpH感受性化合物を用いて調製したワクチン組成物を、培養したマウス脾臓細胞に添加した場合における、CD80の蛍光強度である。両親媒性物質はDLPCとし、pH感受性化合物の複合化量は160nmolとした。MPL含率は0.0227〜22.7とし、抗原は400μgのペプチドとした。調製法は混合調製法である。
(10−1)MPL量の影響
MPL含率0.0227(低MPL)、および22.7(高MPL)において、アジュバント組成物のCTL誘導増強効果を検証した。両親媒性物質はDLPCとし、pH感受性化合物は160nmolのデオキシコール酸とした。抗原は1匹あたり3.2μgから400μgのOVAペプチドとし、C57BL/6Nマウスの背部皮下に1回投与した。調製法は、分散調製法であり、各群n=3とした。下記表4に結果を示す。なお、MPL単独は、抗原とMPL分散液を用いた場合の結果である。
アジュバント組成物のCTL誘導増強効果に及ぼす、pH感受性化合物の複合化量の影響を調べた。具体的には、DLPCに種々の量のデオキシコール酸を複合化させてアジュバント組成物を調製し、CTL誘導増強効果を検証した。MPL含率は0.227とし、80μgのペプチド、あるいは80μgのOVAを抗原としてC57BL/6Nマウスに投与した。分散調製法により調製し、各群n=1とした。結果を表5に示す。
続いて、アジュバント組成物のCTL誘導増強効果に及ぼす、両親媒性物質およびpH感受性化合物の種類の影響を調べた。具体的には、種々の両親媒性物質またはpH感受性化合物を用いてアジュバント組成物を調製し、CTL誘導増強効果の有無を検証した。
タンパク質を用いた場合における、ワクチン組成物の調製方法の相違が与える影響について調べた。図19は、各調製方法で調製したワクチン組成物のCTL誘導率を示すグラフである。ワクチン組成物は、分散調製法、混合調製法、凍結融解−凍結乾燥調製法により調製し、両親媒性物質はDLPCとし、pH感受性化合物は160nmolのデオキシコール酸とした。MPL含率は0.0227〜22.7とし、抗原は80μgのOVAを投与した。各群はn=1である。
ワクチン組成物により誘導されたCTLが抗原特異性を有するかどうかを確認した。具体的には、マウスから摘出した脾臓細胞の懸濁液に、抗原であるOVAペプチドを添加した場合(再刺激あり)と、OVAペプチドを添加することなく、メディウムのみで培養した場合(再刺激なし)におけるCTL誘導率を比較した。ワクチン組成物の両親媒性物質はDLPCとし、pH感受性化合物は160nmolのデオキシコール酸とした。MPL含率は22.7であり、80μgのOVAをC57BL/6Nマウスに投与した。ワクチン組成物の分散液は、混合調製法により調製した。各群n=1とした。
ワクチン組成物による液性免疫の誘導、およびアジュバント組成物の液性免疫誘導増強効果を検証した。具体的には、種々の調製法に従って調製したワクチン組成物を、C57BL/6Nマウスの背部皮下に2回投与し、血中のIgG抗体価を測定した。両親媒性物質はDLPCとし、pH感受性化合物は160nmolのデオキシコール酸とした。MPL含率は0.227であり、抗原は80μgのOVAとした。比較としては、抗原を投与しない未処置群と、抗原を含むMPL単独群を設けた。各群n=3とした。
MPL以外の自然免疫を活性化する物質として、CpG−DNA(CpG−ODN)を用いた場合における、アジュバント組成物のCTL誘導増強効果を検証した。具体的には、1匹あたり5μgのCpG−ODNと、DLPC−デオキシコール酸複合体を混合し、アジュバント組成物とし、さらに80μgのOVAを混合することで、ワクチン組成物とした。デオキシコール酸は160nmolとし、ワクチン組成物の全量は100μLとした。各群1匹とし、C57BL/6Nマウスに投与した。ELIspot法における評価条件は2×106cells/wellである。
Claims (8)
- pH感受性担体と、自然免疫を活性化する刺激を有する物質と、を含み、
前記pH感受性担体が、デオキシコール酸、コール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、高級胆汁酸、グリコデオキシコール酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種のpH感受性化合物と、炭素数10〜12のホスファチジルコリン、炭素数12〜18のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数16〜18のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群より選択される少なくとも1種の両親媒性物質と、を含み、膜破壊機能促進効果を発現する、アジュバント組成物。 - 前記自然免疫を活性化する刺激を有する物質が、モノホスホリルリピドAである、請求項1に記載のアジュバント組成物。
- 前記自然免疫を活性する刺激を有する物質の含有量が、前記両親媒性物質100molに対して、0.0227〜22.7molである、請求項1または2に記載のアジュバント組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のアジュバント組成物および抗原を含む、ワクチン組成物。
- 前記抗原がペプチドまたはタンパク質である、請求項4に記載のワクチン組成物。
- 前記抗原の含有量が、前記両親媒性物質100nmolに対して、3.2〜400μgである、請求項4または5に記載のワクチン組成物。
- デオキシコール酸、コール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、高級胆汁酸、グリコデオキシコール酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種のpH感受性化合物と、
炭素数10〜12のホスファチジルコリン、炭素数12〜18のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数16〜18のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群より選択される少なくとも1種の両親媒性物質と、
自然免疫を活性化する刺激を有する物質と、
を会合させる工程を含む、アジュバント組成物の製造方法。 - デオキシコール酸、コール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸、高級胆汁酸、グリコデオキシコール酸、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも1種のpH感受性化合物と、
炭素数10〜12のホスファチジルコリン、炭素数12〜18のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭素数16〜18のソルビタン脂肪酸エステル、モノオレイン酸グリセロール、ジラウリン酸グリセロール、ジステアリン酸グリセロール、ジオレイン酸グリセロール、ポリオキシエチレンヒマシ油およびα−トコフェロールからなる群より選択される少なくとも1種の両親媒性物質と、
自然免疫を活性化する刺激を有する物質と、
を会合させる工程;
前記会合により得られた会合体に抗原を混合する工程;
前記混合により得られた混合物を凍結融解する工程;および
前記凍結融解により得られた融解物を凍結乾燥する工程を含む、ワクチン組成物の製造方法。
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