JP5866724B2 - pH応答性リポソーム - Google Patents
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Description
近年、このDCを利用した免疫療法が注目を集めている。DCは、次の2種類の免疫を誘導できる。内在性抗原がプロセシングを受け、MHC(主要組織適合複合体)クラスI上に提示されて誘導される細胞性免疫と、外来性抗原がエンドソーム系でプロセシングを受け、MHCクラスII上に提示されて誘導される液性免疫である。
免疫療法の成功のためには細胞性免疫を誘導することが必要であるが、多くの場合、抗原タンパク質をDCに導入してもMHCクラスII上に提示されてしまう。
したがって、細胞性免疫を誘導するために、DCの細胞質へ抗原タンパク質を送達できる方法の開発が望まれている。
実際に、モデルタンパク質としてオブアルブミン(OVA)を封入したMGluPGリポソームは、マウス樹状細胞由来株DC2.4細胞の細胞質にOVAを効率良く導入し、さらにMGluPGリポソームを用いて経粘膜免疫を行ったマウスからは、極めて高い細胞性免疫が誘導された(非特許文献3)。
DCはマンノースレセプターなどの糖鎖認識レセプター(レクチン)を有しているので、多糖を用いることによりDCへのリポソームの取り込み効率の向上が期待できる。さらに、リポソームのpH応答能によって、DCへの取り込み機能と、細胞質送達機能との2つの機能を併せ持つ新規機能性分子が開発できる。
また、本発明は、上記のpH応答性リポソームと薬剤とからなるpH応答性薬剤放出システムも提供する。
本明細書において、「生体(に)由来(する)」とは、天然に生体内で見出されることをいう。
本発明のpH応答性リポソームは、少なくとも1つのカルボキシル基を有するカルボキシル基含有多糖由来部分と疎水性部分とを有するpH応答性物質をリポソーム膜に保持する。pH応答性物質は、カルボキシル基含有多糖由来部分が有するカルボキシル基が弱酸性以下のpHでプロトン化されて多糖が脂質二重膜と相互作用することが可能になる。よって、弱酸性以下のpHでは、pH応答性リポソーム膜が不安定化され、かつ/又はpH応答性リポソームが取り込まれたエンドソーム及びリソソームの膜構造を不安定化でき、かつ/又はエンドソーム及びリソソームの膜とpH応答性リポソームの膜とが融合することが可能になる。また、pH応答性物質は、疎水性部分の少なくとも一部分がリポソームの脂質二重膜と疎水性相互作用などにより結合することにより、リポソーム膜に保持される。
以下の実施例に示すように、カルボキシル基結合率を調節することにより、pH応答性リポソームが内包物を放出するpHを調節できると考えられる。
よって、疎水性部分は、脂質二重膜に保持され得る疎水性基であればよい。脂質二重膜に保持され得る疎水性基としては、例えば主鎖の炭素数が6〜22で直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族基、環状部分の炭素数が合計で19〜29、好ましくは19〜27の脂環式基(これらの脂肪族基及び脂環式基は、窒素原子、酸素原子などのヘテロ原子を有してもよく、不飽和結合を含んでいてもよい)、リン脂質に由来する基などが挙げられる。
上記の脂肪族基としては、主鎖の炭素数が6〜22の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、主鎖の炭素数が6〜22で1〜4個の不飽和結合を有する直鎖状又は分岐鎖状のアルケニル又はアルキニル基などが挙げられる。上記の脂環式基としては、ステロール骨格を有する基(例えばコレステリル基)が挙げられる。リン脂質に由来する基としては、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロールなどのリン脂質に由来する基が挙げられる。これらのリン脂質の構成脂肪酸としては、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸などが挙げられる。
よって、疎水性部分とカルボキシル基含有多糖由来部分との間の結合は、エーテル結合、ウレタン結合、尿素結合、エステル結合、アミド結合及びカーボネート結合から選択できる。
本発明のpH応答性リポソームは、上記のpH応答性物質を保持してなる。
pH応答性リポソームの粒径は、動的光散乱(25℃及び40℃)により測定して、0.03〜10μmが好ましく、より好ましくは0.05〜0.2μm、さらにより好ましくは0.05〜0.15μmである。
pH応答性リポソームは、上記の範囲の粒径を有していれば、一層の脂質二重膜からなる単層リポソーム、又は複数の脂質二重層からなる多重層リポソームのいずれであってもよい。
リポソーム膜構成脂質には、コレステロール、ラノステロール、エルゴステロールなどのステロールが含まれていてもよい。
それ自体公知のリポソームの製造方法としては、エクストルーダー法、超音波法、フレンチプレス法などが挙げられる。
上記のpH応答性リポソームと薬剤とからなるpH応答性薬剤放出システムも、本発明の一つである。
上記の薬剤は、親水性物質及び疎水性物質のいずれであってもよい。親水性物質である場合は、薬剤は、pH応答性リポソームの内部の閉鎖空間の親水性領域に内包され、疎水性物質である場合は、pH応答性リポソーム膜に保持されることとなる。
このような抗原は、当該技術において知られている疾患を予防及び/又は治療するための抗原であってよく、例えば癌抗原(例えば癌胎児抗原(CEA)、WT1、HER2、MAGE、MART-1、gp100、チロシナーゼ、α−フェトプロテイン(AFP)、AFPレクチン分画(AFP-L3%)、ヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)、塩基性フェトプロテイン(BFP)、扁平上皮癌関連抗原(SCC抗原)、BCA225、CA15-3、CA19-9、CA50、CA54/61、CA72-4、CA125、CA130、CA602、シアリルLex抗原(CSLEX)、膵癌関連糖タンパク抗原(DUPAN-2)、KMO-1、NCC-ST-439、シアリルLex-i抗原(SLX)、Span-1、シアリルTn抗原(STN)、サイトケラチン19フラグメント(CYFRA)、組織ポリペプチド抗原(TPA)、免疫抑制酸性タンパク質(IAP)、I型コラーゲンCテロペプチド(ICTP)、I型コラーゲン架橋Cテロペプチド(CTx)、膀胱腫瘍抗原(BTA)、核マトリクスプロテイン22 (NMP22)、PIVKA-II、前立腺特異抗原(PSA)、妊娠特異タンパク(SP1)、神経特異エノラーゼ(NSE)、フェリチン、エラスターゼ1、p53抗体、ガストリン放出ペプチド前駆体(ProGRP)、前立腺酸性ホスファターゼ(PAP)、アルカリホスファターゼ(ALP)、胎盤性ALP (PL-ALP)、癌関連ガラクトース転移酵素(GAT)、乳酸脱水素酵素(LDH)、ペプシノゲン(PG) I/II比、erbB-2、γ−セミノプロテイン(γ-Sm)、Dpyr、ポリアミン、カテコールアミン、バニリルマンデル酸(VMA)、BJPなど)、感染疾患治療用の抗原(例えば感染性細菌、真菌及びウイルス由来の抗原など)などが挙げられる。
上記の薬剤の量は特に限定されず、薬剤の種類などにより適宜選択することができる。
よって、本発明は、対象者に、上記のpH応答性薬剤放出システムの有効量を投与することを含む、対象者に細胞性免疫を誘導する方法も提供する。
上記の対象者は、哺乳動物が好ましく、特に好ましくはヒトである。
細胞性免疫を誘導する対象者としては、細胞性免疫を誘導することにより治療され得る免疫疾患に罹患した対象者又は免疫疾患を予防することを意図する対象者が好ましい。このような免疫疾患としては、癌、ウイルス感染などが挙げられる。
上記のpH応答性薬剤放出システムの投与量は、対象者の疾患の重篤度及びリポソームに含有される薬剤の量に応じて適宜選択することができる。
多糖としてデキストラン又はマンナンを用い、ジカルボン酸として3-メチルグルタリル酸を用い、疎水性基としてデシル基を用いて、以下のような手順でpH応答性物質を製造した。
1-1.試薬
デキストラン(デキストラン70)及びn-デシルアミンは東京化成工業から購入した。マンナン(マンナン、Saccharomyces cerevisiae由来)及び3-メチルグルタリル酸無水物はSigmaから購入した。LiClはナカライテスクから購入した。4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロライドn-水和物(DMT-MM)、ジメチルホルムアミド(DMF)、炭酸水素ナトリウム及びリン酸水素二ナトリウムは和光純薬工業から購入した。透析膜はSpectra/Por 6 (分画分子量 10000, FE-0526-33)をSpectrum Laboratories Inc.から購入した。
1-2-1.デキストランとジカルボン酸無水物との反応
デキストラン(分子量(Mw):70000)とLiClをDMFに溶解させ、そこに3-メチルグルタリル酸無水物を加え、120℃、アルゴン雰囲気下で24時間撹拌を行った。ロータリーエバポレーターにより溶媒を減圧留去した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、3日間透析することで未反応の3-メチルグルタリル酸を除去し、一晩凍結乾燥して白色固体を得た。化合物の同定は1H-NMRによって行った。用いた試薬の量は、以下の表1に記載する。
得られた化合物を、メチルグルタリル化デキストラン、MGlu-Dexと称する。
得られたMGlu-Dexを蒸留水に溶解させ、そこにn-デシルアミンを加えた。1.0M HCl溶液を用いてpHを7.4に調整した。ここにDMT-MMを加え、アルゴン雰囲気下、室温遮光下で3日間撹拌した。pHを7.4に調整して透析により精製し、一晩凍結乾燥して白色固体を得た。化合物の同定は1H-NMRによって行った。用いた試薬の量を、以下の表2に記載する。
得られた化合物を、MGlu-Dex-C10と称する。
マンナン(Mw:55000)とLiClをDMFに溶解させ、そこに3-メチルグルタリル酸無水物を加え、120℃、アルゴン雰囲気下で24時間撹拌を行った。ロータリーエバポレーターにより溶媒を減圧留去した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、3日間透析することで未反応の3-メチルグルタリル酸を除去し、一晩凍結乾燥して白色固体を得た。化合物の同定は1H-NMRによって行った。用いた試薬の量を、以下の表3に記載する。
得られた化合物を、メチルグルタリル化マンナン、MGlu-Manと称する。
得られたMGlu-Manを蒸留水に溶解させ、そこにn-デシルアミンを加えた。1.0M HCl溶液を用いてpHを8.0に調整した。ここにDMT-MMを加え、アルゴン雰囲気下、室温遮光下で3日間撹拌した。pHを8.0に調整して透析により精製し、一晩凍結乾燥して白色固体を得た。化合物の同定は1H-NMRによって行った。用いた試薬の量を、以下の表4に記載する。
得られた化合物を、MGlu-Man-C10と称する。
1-3-1.デキストランを用いたpH応答性物質の分析
まず、MGlu-Dexの合成について、用いた試薬の量、収量、収率及びMGlu基の導入率を以下の表1に示す。
3-メチルグルタリル酸無水物の量を調整することで、MGlu基の導入率の異なる2種類の多糖を合成できたことがわかる。
化合物の同定を行った1H-NMRチャートを、表1のAのものを図1Aに、表1のBのものを図1Bにそれぞれ示す。ピークa〜fは、デキストランがもつプロトンのピークである。これに、MGlu基の持つプロトンのピークg及びhが併せて存在することから、多糖がメチルグルタリル化されたことが確認できる。
なお、MGlu基の導入率については、b〜fの積分値を基準にとり、その値に対するg及びhの積分値から算出した。すなわち、これは、多糖が有するヒドロキシル基の何%にメチルグルタリル基が導入されたかを表す。
表1で示した2種類のMGlu-DexA、Bに、それぞれアンカーを導入した。
化合物の同定を行った1H-NMRチャートを、表2のAのものを図2Aに、表2のBのものを図2Bに示す。
デキストランのもつプロトンのピーク(a〜f)、MGlu基のピーク(g、h)に加え、新たにi〜kのデシル鎖に由来するプロトンのピークが確認されたことから、アンカーが導入されたことが確認できた。
なお、アンカーの導入率は、MGlu基のピーク(g、h)の積分値を基準にとり、その値に対するi〜kの積分値から算出した。すなわち、これは、メチルグルタリル酸に由来するカルボキシル基の何%に疎水性基が導入されたかを表す。
以下において、表2のAのpH応答性物質をMGlu70-Dex-C10、BのものをMGlu24-Dex-C10と称する。
MGlu-Manの合成について、用いた試薬の量、収量、収率及びMGlu基の導入率を以下の表3に示す。
1-3-1と同様に、3-メチルグルタリル酸無水物の量を調整することで、MGlu基の導入率の異なる2種類の多糖を合成できたことがわかる。
化合物の同定を行った1H-NMRチャートを、表3のCのものを図3Aに、表3のDのものを図3Bにそれぞれ示す。ピークa〜fは、マンナンのもつプロトンのピークである。これに、MGlu基の持つプロトンのピークg及びhが併せて存在することから、多糖がメチルグルタリル化されたことが確認できる。
なお、MGlu基の導入率については、上記と同様に、b〜fの積分値を基準にとり、その値に対するg及びhの積分値から算出した。
表4で示した2種類のMGlu-ManA、Bに、それぞれアンカーを導入した。
化合物の同定を行った1H-NMRチャートを、表4のCのものを図4Aに、表4のDのものを表4Bに示す。
これに関しても1-3-1と同様に、マンナンのもつプロトンのピーク(a〜f)、MGlu基のピーク(g、h)に加え、新たにi〜kのデシル鎖に由来するプロトンのピークが確認されたことから、アンカーが導入されたことが確認できた。
なお、アンカーの導入率は、MGlu基のピーク(g、h)の積分値を基準にとり、その値に対するi〜kの積分値から算出した。
以下において、表4のCのものをMGlu57-Man-C10、DのものをMGlu68-Man-C10と称する。
1.で作製したpH応答性物質を用いて、pH応答性リポソームを以下のような手順で製造した。また、製造したpH応答性リポソームのpH応答性を評価し、DC2.4細胞内での挙動を検討した。さらに、モデル抗原を内包したpH応答性リポソームをマウスに投与して、生体内での免疫誘導を試みた。
卵黄ホスファチジルコリン(EYPC、COATSOME NC-50)は日本油脂より提供された。ローダミン-PE (Rh-PE)はAvanti Polar Lipid社から購入した。パイラニン(Pyranine)は東京化成工業から購入した。DPX (p-キシレン-ビス(N-ピリジニウムブロミド))はInvitrogenから購入した。リン酸水素二ナトリウム(12水和物) (Na2HPO4・12H2O)、Triton X-100はキシダ化学株式会社から購入した。ベンジルペニシリンカリウム、ストレプトマイシン硫酸塩は和光純薬工業より購入した。RPMI-1640液体培地はSigmaより、ウシ胎児血清(FBS)はMP Biomedical, Inc.から購入した。2-メルカプトエタノール、ピルビン酸ナトリウム溶液、Minimum Essential Medium非必須アミノ酸溶液はGIBCOより購入した。OVA(オブアルブミン)、MPL(モノホスホリルリピッドA)はSigmaより購入した。
C57BL/6Nマウスはオリエンタル酵母工業(株)より購入し、通常の施設にて飼育及び維持した。動物実験は、大阪府立大学動物実験規定に基づき行った。
2-3-1.MGlu-Dex-C10を保持するpH応答性リポソームの製造
EYPC(10 mg/ml)クロロホルム溶液を所定量採り、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し薄膜を形成した。MGlu-Dex-C10(10 mg/ml)メタノール溶液を所定量加え、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し混合薄膜を形成した。その後、4時間真空乾燥することで溶媒を完全に除去した。薄膜の脂質量1.25×10-5molに対して、組成がパイラニン35 mM、DPX 50 mM、Na2HPO4 25 mM、pH 7.4の溶液を480μl加え分散し、バス型超音波照射装置により超音波を2分間照射して薄膜を剥がした。NaOH及びHClを用いてpH7.4に調整した。凍結融解を5回行い、エクストルーダーに膜孔100 nmの膜を挟み、リポソーム溶液を15回通すことによって、リポソーム粒径を100 nmにそろえた。リポソームを、Sepharose4Bを充填させたカラムにより精製した。外相にはPBS溶液pH7.4を使用した。
2-3-2-1. EYPCリポソームの作製
EYPC(10 mg/ml)クロロホルム溶液を所定量採り、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し薄膜を形成した。その後、4時間真空乾燥することで溶媒を完全に除去した。薄膜の脂質量1.25×10-5molに対して、組成がパイラニン35 mM、DPX 50 mM、Na2HPO4 25 mM、pH 7.4の溶液を480μl加え分散し、バス型超音波照射装置により超音波を2分間照射し薄膜を剥がした。NaOH及びHClを用いてpH7.4に調製した。凍結融解を5回行い、エクストルーダーに膜孔100 nmの膜を挟み、リポソーム溶液を15回通すことによって、リポソーム粒径を100 nmにそろえた。リポソームを、Sepharose4Bを充填させたカラムにより精製した。外相にはPBS溶液pH7.4を使用した。
上記のEYPCリポソーム1mmolに対してMGlu-Man-C10が7.82×10-2 mmolとなるように加えて、pH8.5のPBS 溶液中で1時間静置した。その後、混合溶液を、Sepharose4Bを充填させたカラムで精製した。外相にはPBS溶液pH8.5を使用した。
リン脂質の定量は、リン脂質Cテストワコー(和光純薬工業)を用いて、コリンオキシターゼ・DAOS(N-エチル-N-(2-ヒドロキシ-3-スルホプロリル)-3,5-ジメトキシアニリンナトリウム)法によって行った。試料溶液(リポソ―ム溶液)、ブランク溶液及び標準溶液をそれぞれ発色溶液と混合し、37℃で5分間インキュベートした。波長600 nmで試料溶液の吸光度を日本分光(株)製V-560型紫外・可視光光度計を用いて測定し、得られた吸光度から試料溶液中のリン脂質の濃度を決定した。
上記のようにして製造したパイラニン内包pH応答性リポソームから放出されるパイラニンを416 nmの光で励起し、発せられる蛍光を512 nmで測定することにより、pH応答性リポソームのpH及び温度応答性の評価を行った。
石英セル内に、各pHに調製したPBS溶液を加え、蛍光分光光度計内に設置した。表示温度が37℃になったことを確認した後、蛍光分光光度計で石英セル内の脂質濃度が0.02 mMとなるようにリポソーム溶液を各pHに調整したPBSに加えた(最終体積2.5 ml)。10分間インキュベーションした時のパイラニンの放出量を調べた。最後に10%Triton X-100を25μl加えてリポソームを破壊した。そのときの蛍光強度を100%として、各リポソームからの内包物の放出割合を求めた。
蛍光強度の測定は、分光蛍光光度計(JASCO製 FP-6200、FP-6500)及び温度コントローラ(JASCO製 ETC-272T)を用いて37℃で行った。
2-4-1.細胞培養
マウス由来の樹状細胞の細胞培養株であるDC2.4細胞は、Dr. Rock (Harvard Medical School, USA)及びDr. Kadowaki (Kyoto University, Japan)から提供され、10% FBS、0.1 mg/mlベンジルペニシリンカリウム、0.1 mg/mlストレプトマイシン硫酸塩、2 mM L-グルタミン、0.1 mM MEM非必須アミノ酸溶液及び0.55 mM 2-メルカプトエタノールを含むRPMI-1640培地中、CO2インキュベーター内で、CO2濃度5%、37℃で培養した。
上記と同様のリポソームの製造工程において、ローダミン-PE(0.5 mg/ml)クロロホルム溶液を、各リポソーム構成膜脂質の全脂質量に対して0.1モル%加え、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し薄膜を形成させ、4時間真空乾燥することで溶媒を完全に除去した。それぞれの薄膜の脂質量1.25×10-5molに対して、組成がパイラニン47.5mM、Na2HPO4 25mM、pH7.4の溶液を960μl加え分散し、バス型超音波照射装置により超音波を2分間照射し薄膜を剥がした。凍結融解を5回行い、エクストルーダーに膜孔100 nmの膜を挟み、リポソーム溶液を15回通すことによって、リポソーム粒径を100 nmにそろえた。リポソームを、Sepharose4Bを充填させたカラムにより精製した。外相にはPBS溶液pH7.4を使用した。
pH応答性リポソームのDC2.4細胞内での動態を、レーザー共焦点顕微鏡にて観察した。DC2.4細胞を松並ガラスボトムディッシュ1穴当たり2×105個になるように撒き、血清含有RPMI培地(2ml)中、37℃で二晩培養した。その後、HBSS (Hanks' Balanced Salt Solution)で細胞を2回洗浄し、血清含有RPMI培地を、リポソーム溶液添加後の全量が2mlとなるように加え、そこへリポソーム溶液を脂質濃度が0.5 mMとなるように加えた(全量2ml)。37℃で4時間インキュベーションすることで、リポソームを細胞に取り込ませた。HBSSで3回洗浄することで、細胞に取り込まれていないリポソームを除去し、新たにHBSSを加えてレーザー共焦点顕微鏡LSM 5 EXCITER(Carl Zeiss)による観察を行った。
DC2.4細胞を1×105/ウェルとなるように24ウェルプレートに播き、二晩培養した。HBSSで2回洗浄した後、血清含有RPMI培地をリポソーム溶液添加後の全量が1mlとなるように加え、そこへリポソーム溶液を脂質濃度が0.5mMとなるように加えた(全量1ml)。37℃で4時間インキュベーションすることで、リポソームを細胞に取り込ませた。HBSSで3回洗浄したのち、1穴につき300μlのトリプシン水溶液(トリプシン(DIFCO)250 mg、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(EDTA)1mg、PBS 100 ml)を用いて細胞を剥離し、フローサイトメーター用のチューブに回収した。回収した細胞溶液について、フローサイトメーターBeckman Coulter.XLを用いて細胞の蛍光強度を測定し、細胞へのリポソームの取り込み量を評価した。
2-5-1.抗原内包リポソームの調製
抗原としてオブアルブミン(OVA)を内包するpH応答性リポソーム及び対照のリポソームを調製した。
EYPC(10 mg/ml)クロロホルム溶液を所定量採り、脂質1mol当たり4gのモノホスホリルリピッドA(MPL)をアジュバントとして加え、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し薄膜を形成した。MGlu-Dex-C10(10 mg/ml)メタノール溶液を所定量加え、ロータリーエバポレーターにより溶媒を除去し混合薄膜を形成した。その後、4時間真空乾燥することで溶媒を完全に除去した。
対照としてのEYPCリポソームについて、EYPC(10 mg/ml)クロロホルム溶液を所定量加え、さらに脂質1mol当たり4gのMPLをアジュバントとして加え、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し薄膜を形成した。その後、4時間真空乾燥することで溶媒を完全に除去した。
それぞれの薄膜に、4mg/mlのオブアルブミン(OVA)のPBS溶液を適量加え、超音波照射によって脂質膜を剥がした。凍結融解を5回行い、Sepharose4Bカラムにより抗原内封リポソームの精製を行った。脂質の定量はテストワコーにより行った。
マウス1匹当たりに、OVAを抗原として発現する癌細胞であるE.G7-OVA細胞を1×106個、マウス左側部に担癌した。癌細胞の接種から7日後に100μgのOVAを含む各リポソームをマウス右側部に皮下投与し(各群4匹のマウス)、癌細胞の接種から14日後にも同様にOVAを含む各リポソームをマウス右側部に皮下投与した。その間、腫瘍サイズを測定した。
2-6-1.MGlu-Dex-C10を保持するpH応答性リポソームのpH応答性の評価
MGlu70-Dex-C10及びMGlu24-Dex-C10を保持し、パイラニンを内包するpH応答性リポソーム(以下、それぞれMGlu70-Dexリポソーム、MGlu24-Dexリポソームともいう)のパイラニン放出に対するpHの影響について検討した。
製造したMGlu70-Dexリポソーム及びMGlu24-Dexリポソームは、脂質とpH応答性物質との重量比(w/w)が以下のものである。
対照:EYPC/ MGlu70-Dex-C10 =10/0
実施例1:EYPC/ MGlu70-Dex-C10 =8/2
実施例2:EYPC/ MGlu70-Dex-C10 =7/3
実施例3:EYPC/ MGlu70-Dex-C10 =6/4
実施例4:EYPC/ MGlu70-Dex-C10 =5/5
実施例5:EYPC/ MGlu24-Dex-C10 =8/2
実施例6:EYPC/ MGlu24-Dex-C10 =7/3
実施例7:EYPC/ MGlu24-Dex-C10 =6/4
なお、測定における脂質濃度は、2×10-5Mであった。
一方、pH応答性物質を保持するpH応答性リポソームはそれぞれ、高pH条件下では内包物が放出されないのに対し、pHが低下するとリポソームからの内包物の放出が見られる。これは、リポソーム表面のMGlu鎖のカルボキシル基がpH低下に伴いプロトン化することで、リポソーム膜の不安定化が誘起され、内包物の放出が起こったと考えられる。
また、MGlu70-DexリポソームとMGlu24-Dexリポソームにおいて、同じ脂質:pH応答性物質の重量比のものでは、MGlu70-Dexリポソームのほうがより高いpHにおいて内包物が放出されることがわかる。これは、リポソームを修飾しているカルボキシル基の量の違いによるか、又はMGlu70-DexリポソームとMGlu24-Dexリポソームの側鎖のカルボキシル基のpKa値が異なっていることによるのではないかと考えられる。
なお、測定における脂質濃度は、2×10-5Mであった。
この結果から、リポソーム膜脂質に対するMGlu-Dex-C10の割合を変化させることで、得られるリポソームが内包物を放出し始めるpHが異なることが分かる。これは、リポソームに存在するカルボキシル基の量が異なるので、リポソーム膜を不安定化できるpH領域が違うからだと考えられる。
MGlu57-Man-C10及びMGlu68-Man-C10を保持するパイラニン内包リポソーム(以下、それぞれMGlu57-Manリポソーム及びMGlu68-Manリポソームともいう)のパイラニン放出に対するpHの影響について検討した。
製造したMGlu57-Manリポソーム及びMGlu68-Manリポソームは、脂質とpH応答性物質との重量比(w/w)が以下のものである。
対照:EYPC/ MGlu57-Man-C10 =10/0
実施例8:EYPC/ MGlu57-Man-C10 =1/5
実施例9:EYPC/ MGlu68-Man-C10 =1/5
なお、測定における脂質濃度は、2×10-5Mであった。
2-6-1のMGlu-Dex-C10リポソームのpH応答性評価の結果から、細胞内エンドソームのpH領域であるpH5〜6付近で本発明のリポソームがpH応答性を示すことが明らかになった。そこで、DC2.4細胞を用いて、モデル低分子薬物であるパイラニンの細胞質内への輸送について調べた。
なお、作製したRh-PEラベル化リポソームの脂質とpH応答性物質との重量比(w/w)は、次のとおりである:
対照(EYPC):EYPC/ MGlu70-Dex-C10 =10/0
EYPC/ MGlu70-Dex-C10又はMGlu24-Dex-C10 =9/1
EYPC/ MGlu70-Dex-C10又はMGlu24-Dex-C10 =8/2
EYPC/ MGlu70-Dex-C10又はMGlu24-Dex-C10 =7/3
EYPC/ MGlu70-Dex-C10又はMGlu24-Dex-C10 =6/4
EYPC/ MGlu70-Dex-C10又はMGlu24-Dex-C10 =5/5
EYPC/ MGlu24-Dex-C10又はMGlu24-Dex-C10 =8/2
EYPC/ MGlu24-Dex-C10又はMGlu24-Dex-C10 =7/3
EYPC/ MGlu24-Dex-C10又はMGlu24-Dex-C10 =6/4
Rh-PEの蛍光については、いずれのリポソームで処理した細胞においても蛍光が輝点状に観察される。このことから、すべてのリポソームがDC2.4細胞内に取り込まれたことが示唆される。
次に、パイラニンの蛍光は、細胞全体に広がって見える。特に、MGlu-Dex-C10リポソームとインキュベートした細胞では、対照リポソームとインキュベートした細胞よりも強い蛍光が観察される。これはリポソームに内包されたパイラニンがエンドソーム内から細胞質中に放出されたことを示しており、MGlu-Dex-C10リポソームが、対照リポソームと比較して、より効率良く内包物を運搬していると考えられる。
Rh-PEの蛍光強度は、どのMGlu-Dex-C10リポソームにおいても1以上の値を示している。このことから、MGlu-Dex-C10リポソームは、EYPCリポソームと比較してより多く細胞に取り込まれたことが示唆される。これは、MGlu-Dex-C10の側鎖のカルボキシル基が、DC2.4細胞上に発現している負電荷を認識するスカベンジャーレセプターに認識され、取り込みが促進されたのではないかと考えられる。
また、MGlu-Dex-C10リポソームは、pH応答性物質の含有率が増えると、細胞への取り込み量が増大した。これは、リポソーム表面にカルボキシル基が多くなったため、よりレセプターに認識されやすくなり、取り込み量が増大したからではないかと考えられる。
モデル抗原としてオボアルブミンを内包させたMGlu-Dex-C10リポソームを、OVA発現癌細胞を接種したC57BL/6マウスに投与することで、実際に免疫が誘導されるかどうかを調べた。癌細胞を播種した日を0日目とし、7日目及び14日目に所定量のリポソームを皮下投与した。その間、腫瘍サイズの大きさを観察した。種々のリポソームを投与した場合の腫瘍退縮実験の結果を、図11A〜Dに示す。
図11Aは、リポソームを投与しなかった癌細胞接種マウスにおける腫瘍サイズの変化を示す。図11Bは、OVAを内包する対照のEYPCリポソーム、図11Cは、OVAを内包するMGlu70-Dex-C10リポソーム、図11Dは、OVAを内包するMGlu24-Dex-C10リポソームをそれぞれ投与した場合の癌細胞接種マウスにおける腫瘍サイズの変化を示す。
一方、MGlu70-Dex-C10リポソーム及びMGlu24-Dex-C10リポソームを投与したマウスでは、投与後に明らかな腫瘍の縮退が確認され、中には腫瘍が消失したマウスもいることが分かる(図11C及びD)。この腫瘍成長抑制効果のメカニズムについては、これらのリポソームが抗原タンパク質を細胞質内に送達したことで、MHCクラスIを介してキラーT細胞の活性化が起こり、OVAを発現した腫瘍細胞の成長を阻害したことによる細胞性免疫の効果だと考えられる。また液性免疫だけでなく細胞性免疫も活性化されたことによる効果も考えられる。
Claims (5)
- 少なくとも1つのカルボキシル基を有するカルボキシル基含有多糖由来部分と疎水性部分とを有するpH応答性物質をリポソーム膜に保持してなり、
カルボキシル基含有多糖由来部分が、生体由来多糖とジカルボン酸とから得られるカルボキシル基含有半合成多糖に由来し、
生体由来多糖が、マンナン、デキストラン、ヒアルロン酸とカードランからなる群より選択され、
ジカルボン酸が、2-若しくは3-メチルグルタル酸及び1,2-、1,3-若しくは1,4-シクロヘキサンジカルボン酸からなる群より選択され、
カルボキシル基含有半合成多糖が、生体由来多糖が有するヒドロキシ基にエステル結合によりカルボキシル基を導入したものである、
pH応答性リポソーム。 - 疎水性部分が、主鎖の炭素数が6〜22で直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族基、及び環状部分の炭素数が合計で19〜29の脂環式基(これらの脂肪族基及び脂環式基は、窒素原子、酸素原子などのヘテロ原子を有してもよく、不飽和結合を含有していてもよい)及びリン脂質に由来する基からなる群より選択される請求項1に記載のリポソーム。
- リポソームの膜を構成する脂質とpH応答性物質との重量比が、1:0.01〜10である請求項1又は2に記載のリポソーム。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のリポソームと、薬剤とからなるpH応答性薬剤放出システム。
- 薬剤が、抗原である請求項4に記載のpH応答性薬剤放出システム。
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