KR100805906B1 - 이량체 화합물 및 뉴라미니다제 억제제로서의 용도 - Google Patents

이량체 화합물 및 뉴라미니다제 억제제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 이량체 화합물, 그의 제조 방법, 그의 약학 제형 및 바이러스 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은 인플루엔자 바이러스에 대해 특히 유용하다. 특히, 본 발명은 이격 그룹 또는 결합 그룹에 결합된 2 개의 뉴라미니다제 결합 분자를 포함하는 이량체 화합물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 이량체 분자는 공통의 이격 그룹에 공유 결합된 2 개의 뉴라미니다제-결합 뉴라민산(시알산) 또는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥세닐 카복실산 유도체를 포함한다. 약학 조성물, 및 치료, 예방 및 진단 방법이 개시되어 있고 청구되어 있다.

Description

이량체 화합물 및 뉴라미니다제 억제제로서의 용도{Dimeric compounds and their use as inhibitors of neuraminidase}
본 발명은 신규 부류의 화학적 화합물 및 의약에서의 그의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규한 이량체 화합물, 그의 제조 방법, 그의 약학 제형, 및 바이러스 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
다른 탄수화물들로부터, 시알산이라고도 알려진 N-아세틸 뉴라민산(NANA)을 절단하는 능력을 갖는 효소는 많은 미생물 중에 존재한다. 여기에는 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 클로스트리듐 페르프린젠스(Clostridium perfringens), 스트렙토코커스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae) 및 아르쓰로박터 시알로필러스(Arthrobacter sialophilus)와 같은 세균, 및 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 뉴캐슬 병 바이러스 및 센다이 바이러스와 같은 바이러스가 있다. 이들 바이러스들 중 대부분은 오르토믹소바이러스 또는 파라믹소바이러스 그룹의 것이며 바이러스 입자들의 표면에 뉴라미니다제 활성을 수반한다. 이들 뉴라미니다제-함유 유기물들 중 다수는 인간 및/또는 동물들의 주요 병원균이며, 일부, 예를 들어 인플루엔자 바이러스 및 뉴캐슬 병 바이러스는 대단히 중대한 질병을 일으킨다.
오랫동안 뉴라미니다제의 억제제가 뉴라미니다제-함유 바이러스에 의한 감염을 방지할 수 있을 것이라 생각해왔다. 공지된 뉴라미니다제 억제제의 대부분은 뉴라민산의 동족체, 예를 들어 2-데옥시-2,3-데하이드로-N-아세틸뉴라민산(DANA) 및 그의 유도체들 중 일부이다(Meindl et al, Virology, 1974 58 457). 본 출원인의 국제 특허 공보 제 WO 91/16320 호에는 바이러스성 뉴라미니다제에 대해 활성인 다수의 DANA 동족체들이 개시되어 있으며, 특히 하기 화학식의 4-구아니디노-2-데옥시-2,3-데하이드로-N-아세틸뉴라민산(화합물 A, 코드 번호 GG167)이 인플루엔자 A 및 B의 치료에 유용한 것으로 나타나있다(N, Engl. J. Med., 1997 337 874-880). 다른 특허 출원들에는 밀접하게 관련된 다양한 시알산 유도체들이 개시되어 있으며(예를 들어, PCT 공보 제 WO 95/18800, WO 95/20583 및 WO 98/06712 호), GG167의 항-바이러스성 거대 분자 공액물이 또한 개시되어 있다(국제 특허 출원 제 PCT/AU97/00771).
화합물 A
Figure 112001023210160-pct00001
(상기에서 Ac는 아세틸을 나타낸다).
상기 언급한 시알산 기재 억제제 이외에, 다른 유형의 고도로 활성인 인플루엔자 바이러스 뉴라미니다제의 억제제, 특히 5- 및 6-원 카보사이클릭 고리 시스템을 기본으로 하는 억제제가 또한 개시되어 있다(예를 들어 국제 특허 공보 제 WO 96/26933 및 97/47194 호).
최근에, 국제 특허 공보 제 WO 97/06157, WO 98/06712 호 및 유럽 특허 출원 제 0823428 호에는 통상적인 시알산 7-하이드록시 그룹이 다양한 다른 작용기들로 치환된 화합물 A의 몇몇 유도체들이 개시되어 있으며, 이들은 인플루엔자 바이러스의 증식을 억제한다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 2 개의 뉴라미니다제-결합 화합물들을 활성 부위와의 결합에 관련되지 않은 분자의 부분을 통해 적합하게 함께 결합시키는 경우, 생성된 이량체가 현저한 바이러스 억제 활성을 나타냄을 발견하였다. 특히, 7 번 위치에서 화합물 A에 결합된 여분의 치환체가 일반적으로 인플루엔자 억제 활성을 약간 감소시킨다 하더라도, 상기와 같은 2 개의 7-치환된 화합물 A 분자를 모두 적합한 이격 잔기에 결합시키는 경우, 상기 인플루엔자 억제 활성이 대단히 개선될 수 있음을 발견하였다. 관찰된 효과에 대한 임의의 제안된 기작에 얽매이거나 또는 이에 의해 제한하고자 함은 아니지만, 본 발명의 이량체 화합물은 2 개의 별도의 뉴라미니다제 분자에 결합할 수 있으므로 개선된 인플루엔자 억제 활성을 가지며, 이에 의해 뉴라미니다제 사량체 및/또는 인플루엔자 비리온의 집성이 일어나는 것으로 여겨진다.
발명의 요약
첫 번째 태양으로, 본 발명은 이격 또는 결합 그룹에 결합된 2 개의 뉴라미니다제 결합 분자를 포함하는 이량체 화합물을 제공한다. 상기 뉴라미니다제 결합 분자는 인플루엔자 바이러스 뉴라미니다제의 활성 부위에 결합하나, 단 상기 효소에 의해 절단되지 않는 임의의 화합물일 수 있다. 상기 뉴라미니다제 결합 분자는 자체가 높은 결합 친화성, 바람직하게는 10 M-6 이상의 IC50을 가져야 한다. 바람직하게는, 상기 이량체 분자는 공통의 이격 그룹에 공유 결합된 2 개의 뉴라미니다제-결합 뉴라민산(시알산) 또는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥세닐 카복실산 유도체를 포함한다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 또는 염을 제공한다:
Figure 112001023210160-pct00002
상기 식에서,
뉴라미니다제 결합 그룹은 7 번 위치를 통해 이격 그룹 Y에 결합된 2,3-데하이드로시알산 유도체이고;
R은 아지도 그룹, 하이드록시 그룹, 비 치환되거나 치환된 구아니디노 그룹, 또는 비 치환되거나 치환된 아미노 그룹을 나타내고;
R2는 COCH3, COCF3, SO2CH3 또는 SO2CF 3를 나타내고;
X는 O, O(C=O), NH, NHCO, O(C=O)NH, O(C=S)NH, NH(C=O)NH 또는 NH(C=S)NH를 나타내고;
이격 그룹 Y는 길이가 원자 수 100 이하인 임의로 치환되고/되거나 분지된 쇄로, 이때 주쇄 원자들은 탄소, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
바람직하게는, 이격 그룹은 길이가 원자 수 8 내지 100, 보다 바람직하게는 10 내지 50, 훨씬 더 바람직하게는 12 내지 30이다.
가장 바람직하게는,
R은 아미노 또는 구아니디노 그룹이고;
R2는 아세틸 또는 트리플루오로아세틸이고;
X는 O(C=O)NH이고;
Y는 길이가 원자 수 10 내지 50의 결합 그룹이다.
분자 모델링 연구는 상기 이격 그룹이 원자 수 18, 15 또는 10 정도로 길이가 짧거나 혹은 이보다 훨씬 더 짧을 수 있음을 가리킨다. 당해 분야의 숙련가는 통상적인 시행착오 실험에 의해 상기 이격 그룹의 길이를 쉽게 최적화할 수 있을 것이다.
일반적으로, 화학식 I에서 임의의 변수가 2 개 나타나는 경우 상기 변수는 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 한다.
R이 아미노 또는 구아니디노 그룹인 경우, 적합한 치환체로는 알킬, 하이드록시알킬, 알릴, 니트릴, 알콕시카보닐 및 아실이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
적합한 이격 그룹 Y에는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지 탄화수소 쇄, 펩티드, 올리고사카라이드, 폴리 아미노산, 폴리에틸렌 글리콜 단위, 알킬아미도알칸, 알킬우레이도알칸이 포함되나, 이들로 제한되는 것은 아니며, 이들 중 임의의 것을 단독으로, 배수 형태로, 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이격 그룹 Y는 또한 화합물의 약학적 또는 약물 동력학적 성질을 개선시키기 위해서 그의 여분의 작용기에 임의로 결합될 수도 있다. 이러한 작용기로는 친지성 탄화수소 그룹, 폴 리에틸렌 글리콜(PEG) 쇄 및 펩티드가 있다.
본 명세서의 목적을 위해서, “탄화수소”, “알칸” 또는 “알킬”은 포화, 불포화 및 환상 탄화수소 그룹, 방향족 고리, 및 이들 그룹의 조합을 포함하는 것으로 한다. 탄화수소 쇄에 적합한 치환체에는 Br, Cl, F, I, CF3, NH2, 치환된 아미노 그룹, 예를 들어 NH아실, 및 알콕시 그룹, 예를 들어 메톡시 및 하이드록시가 포함되며, 바람직하게는 F, Cl, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 카복시이다.
화학식 I의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 제공하기 위해 상기 화학식 I의 화합물들 중 임의의 작용기를 변경시킬 수도 있음은 당해 분야의 숙련가들이 인식할 것이다. 상기와 같은 유도체로서 특히 흥미 있는 것은 카복실 작용기, 하이드록실 작용기 또는 아미노 그룹에서 변경된 화합물들이다. 따라서 흥미 있는 화합물들로는 화학식 I 화합물의 알킬 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 에스테르, 아릴 에스테르, 예를 들어 페닐, 벤조일 에스테르, 및 아세틸 에스테르가 있다.
화학식 I 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체들을 하나 이상의 위치에서 유도체화할 수도 있음은 당해 분야의 숙련가들이 인식할 것이다.
“약학적으로 허용가능한 유도체”란 용어는 화학식 I 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 상기 에스테르의 염, 또는 수용자에게 투여 시 화학식 I의 화합물 또는 바이러스 억제 활성 대사산물 또는 그의 잔사를 제공할 수 있는 임의의 화합물을 의미한다. 유도체로서 특히 흥미 있는 것은 시알산 카복시 또는 글리세롤 하이드록시 그룹, 또는 아미노 및 구아니딘 그룹이 변경된 화합물이다.
화학식 I 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에는 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 염들이 포함된다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤젠설폰산이 있다. 자체가 약학적으로 허용가능하지는 않지만, 옥살산과 같은 다른 산들도 본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 수득하기 위한 중간체로서 유용한 염의 제조에 유용할 수 있다.
적합한 염기로부터 유도된 염으로는 알칼리 금속(예: 나트륨), 알칼리 토금속(예: 마그네슘), 암모늄 및 NR4 +(여기에서 R은 C1-4 알킬이다) 염이 있다.
화학식 I의 화합물은 바이러스 억제 활성을 갖는다. 특히 이들 화합물은 오르토믹소바이러스 및 파라믹소바이러스의 바이러스성 뉴라미니다제, 예를 들어 인플루엔자 A 및 B, 파라인플루엔자, 유행성 이하선염 및 뉴캐슬 병의 바이러스성 뉴라미니다제의 억제제이다.
따라서, 두 번째 태양에서, 본 발명은 오르토믹소바이러스 및 파라믹소바이러스 감염의 치료에서 유효 치료제로 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 바람직하게 는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 제공한다.
세 번째 태양에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 바람직하게는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체를 바이러스 감염, 예를 들어 오르토믹소바이러스 및 파라믹소바이러스 감염의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물의 상기 질병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 태양의 바람직한 실시태양에서, 유효량의 본 발명의 화합물, 바람직하게는 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체를 인플루엔자 A 또는 B의 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물의 상기 질병의 치료 방법을 제공한다.
바람직하게는 상기 포유동물은 인간이다.
네 번째 태양에서, 본 발명은 바이러스 감염 치료 용 약제의 제조를 위한 본 발명 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 치료 기준을 확진된 감염 또는 증상의 치료뿐만 아니라 감염에 대한 예방으로까지 연장함을 당해 분야의 숙련가들은 인식할 것이다.
본 발명의 화합물을 또한 진단 방법, 특히 인플루엔자 바이러스의 검출 방법에 사용할 수 있다. 이러한 방법에 사용하기 위해서는 본 발명의 화합물에 표지를 결합시키는 것이 유리할 수 있다.
치료에 사용하기 위해 요구되는 본 발명 화합물의 양은 선택된 특정 화합물뿐만 아니라 투여 경로, 치료하려는 상태의 성질, 및 환자의 연령 및 조건에 따라 변할 것이며, 궁극적으로는 주치의 또는 수의사의 재량에 따를 것임을 추가로 인식할 것이다. 그러나, 일반적으로 적합한 투여량은 하루에 체중 ㎏ 당 약 0.01 내지 100 ㎎, 바람직하게는 0.05 내지 10 ㎎/㎏/일, 가장 바람직하게는 0.1 내지 1 ㎎/㎏/일의 범위일 것이다.
치료는 바람직하게는 감염 전 또는 감염 시에 개시하여 바이러스가 더 이상 기도에 존재하지 않을 때까지 지속한다. 그러나, 상기 화합물은 또한 감염 후, 예를 들어 확진된 증상이 나타난 후에도 효과적이다.
적합한 치료는 매일 1 내지 4 회로 제공되며, 사용된 특정 화합물에 따라 감염 후 3 내지 7 일간, 예를 들어 5 일간 지속한다.
목적하는 투여량을 단일 용량으로 제공하거나 또는 분할 용량으로 적합한 간격, 예를 들어 하루에 2, 3, 4 또는 그 이상으로 나누어 투여할 수도 있다.
상기 화합물을 편의상 단위 투여형으로, 예를 들어 단위 투여형 당 유효 성분 1 내지 1000 ㎎, 편리하게는 2 내지 200 ㎎, 가장 편리하게는 50 내지 100 ㎎을 함유하는 단위 투여형으로 투여한다.
치료에 사용하기 위해서 본 발명의 화합물을 원료 화학물질로서 투여할 수도 있지만, 유효 성분을 약학 제형으로 제공하는 것이 바람직하다.
따라서, 다섯 번째 태양에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체를 그의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 다른 치료 및/또는 예방 성분들과 함께 포함하는 약학 제형을 제공한다. 담체(들)는 제형 중의 다른 성분들과 혼화성이고 수용자에게 유해하지 않 아야 한다는 의미에서 “허용가능”해야 한다.
본 발명의 화합물을 또한 다른 치료제들, 예를 들어 다른 감염 억제제와 혼합하여 사용할 수도 있다. 특히 본 발명의 화합물을 다른 바이러스 억제제들과 함께 사용할 수 있다. 따라서 본 발명은 여섯 번째 태양에서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체를 또 다른 치료학적으로 활성인 약제, 특히 바이러스 억제제와 함께 포함하는 복합물을 제공한다.
상기 언급된 복합물은 편의상 약학 제형의 형태로 사용하기 위해서 제공될 수 있으며, 따라서 상기 정의된 복합물을 그의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 상기 정의된 바와 같은 제형은 본 발명의 추가의 태양을 이룬다.
상기와 같은 복합물에 사용하기 적합한 치료제로는 다른 감염 억제제, 특히 항균제 및 바이러스 억제제, 예를 들어 호흡기 감염을 치료하는데 사용되는 약제들이 있다. 예를 들어, 인플루엔자 바이러스에 대해 효과적인 다른 화합물들, 예를 들어 상기 언급한 시알산 동족체, 아만타딘, 리만타딘 및 리바비린이 상기와 같은 복합물에 포함될 수 있다.
상기와 같은 복합물의 개별적인 성분들을 연속적으로 또는 동시에 별도의 또는 배합된 약학 제형으로서 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 동일한 바이러스에 대해 활성인 제 2의 치료제와 함께 사용하는 경우, 각 화합물의 투여량은 상기 각 화합물이 단독으로 사용되는 경우 사용되는 투여량과 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 적합한 투여량은 당해 분야의 숙련가들이 쉽게 알 수 있을 것이다.
약학 제형은 경구, 직장, 코, 국소(볼 및 설 하), 질 또는 비 경구(근육 내, 피하 및 정맥 내) 투여에 적합한 것들, 또는 예를 들어 흡입 또는 취입에 의한 기도(코 통로) 투여에 적합한 형태의 것들을 포함한다. 상기 제형은 경우에 따라 편의상 별도의 투여 단위로 제공될 수 있으며, 약제 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법들은 유효 화합물을 액체 담체 또는 미분 고체 담체, 또는 이들 모두와 회합시키고, 이어서 필요에 따라 상기 생성물을 목적하는 제형으로 성형시키는 단계를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약학 제형은 편의상 별도의 단위로서, 예를 들어 캡슐, 캐세이 또는 정제(각각 소정량의 유효 성분을 함유함)로서; 분말 또는 과립으로서; 용액, 현탁액 또는 유화액으로서 제공될 수 있다. 상기 유효 성분은 또한 환괴, 연약 또는 페이스트로서 제공될 수 있다. 경구 투여용 정제 및 캡슐은 통상적인 부형제, 예를 들어 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제 또는 습윤제를 함유할 수 있다. 정제를 당해 분야에 널리 공지된 방법에 따라 코팅시킬 수도 있다. 경구 액체 제제는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 유화액, 시럽 또는 엘릭서의 형태이거나, 또는 사용 전에 물이나 다른 적합한 비히클에 의해 재 조성되는 건조 생성물로서 제공될 수도 있다. 이러한 액체 제제들은 통상적인 첨가제, 예를 들어 현탁제, 유화제, 비 수성 비히클(식용 기름이 포함될 수 있음) 또는 보존제를 함유할 수도 있다.
본 발명에 따른 조성물을 또한 주사에 의한 비 경구 투여를 위해, 예를 들어 환괴 주사 또는 연속적인 주입에 의해 제형화할 수 있으며 앰풀, 예비 충전된 주사 기, 소량 주입의 단위 투여형, 또는 보존제가 첨가된 다 용량 용기로 제공할 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수도 있다. 한편으로, 유효 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원 비 함유 수에 의해 재 조성되는, 멸균 고체의 무균성 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득되는 분말 형태일 수 있다.
표피로의 국소 투여를 위해서, 본 발명에 따른 화합물을 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피 패치로서 제형화할 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어 적합한 증점제 및/또는 겔화 제를 첨가하여 수성 또는 유성 베이스와 함께 제형화할 수 있다. 로션을 수성 또는 유성 베이스와 함께 제형화할 수 있으며, 일반적으로는 또한 하나 이상의 유화제, 안정제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 수도 있다.
구강 용 국소 투여에 적합한 제형으로는 풍미 베이스, 대개는 슈크로즈 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트 고무 중에 유효 성분을 함유하는 로젠지; 불활성 베이스, 예를 들어 젤라틴 또는 슈크로즈 및 아라비아 고무 중에 유효 성분을 포함하는 알약; 및 적합한 액체 담체 중에 유효 성분을 함유하는 양치 액이 있다.
담체가 고체인 직장 투여에 적합한 약학 제형이 단위 투여형 좌제로서 제공되기에 가장 바람직하다. 적합한 담체로는 코코아 버터 및 당해 분야에 통상적으로 사용되는 다른 물질들이 있으며, 상기 좌제를 편의상 유효 성분과 연화되거나 용융된 담체(들)를 혼합한 다음 식히고 성형하여 제조할 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 유효 성분 이외에 당해 분야에 적합한 것으로 공지된 담체들을 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포움 또는 스프레이로서 제공될 수 있다.
비내 투여를 포함한 기도 투여를 위해, 뉴라미니다제 억제제를 기도 투여에 대해 당해 분야에서 사용되는 임의의 방법 및 제형에 의해 투여할 수 있다.
따라서, 일반적으로 화합물들은 용액 또는 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 투여될 수 있다.
용액 및 현탁액은 일반적으로는 수성일 것이며, 예를 들어 물 단독(예를 들어 멸균 또는 발열원 비 함유 수) 또는 물과 생리학적으로 허용가능한 공-용매(예를 들어 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 PEG 400과 같은 폴리에틸렌 글리콜)로부터 제조될 것이다.
이러한 용액 또는 현탁액은 다른 부형제들, 예를 들어 보존제(예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드), 가용화제/계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트(예: 트윈 80, 스판 80, 벤즈알코늄 클로라이드), 완충제, 등장성-조절제(예를 들어, 염화 나트륨), 흡수성 개선제 및 점도 개선제를 추가로 함유할 수도 있다. 현탁액은 현탁제(예를 들어 미정질 셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈 나트륨)를 추가로 함유할 수도 있다.
용액 또는 현탁액을 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 적용시킨다. 제형을 단일 또는 수회 용량의 형태로 제공할 수 있다. 상기 수회 용량 형태의 경우에, 바람직하게는 투여량 계 량 수단이 제공된다. 점적기 또는 피펫의 경우에, 이는 환자에 의해 적합한 예정된 분량의 용액 또는 현탁액의 투여가 이루어질 수 있다. 스프레이의 경우에 이는 예를 들어 계량 분무 스프레이 펌프에 의해 투여가 이루어질 수 있다.
기도 투여는 또한 화합물이 적합한 분사제, 예를 들어 클로로플루오로카본(CFC), 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 다른 적합한 기체와 함께 가압된 팩에 제공된 에어로졸 제형에 의해 투여가 이루어질 수 있다. 상기 에어로졸은 편의상 또한 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 약물의 용량을 계량 밸브의 장착에 의해 조절할 수 있다.
한편으로, 화합물을 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 베이스, 예를 들어 락토오즈, 전분, 전분 유도체, 예를 들어 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공할 수 있다. 편의상, 상기 분말 담체는 비강에서 젤을 형성할 것이다. 분말 조성물을 단위 투여형, 예를 들어 캡슐 또는 젤라틴의 카트리지, 또는 분말을 흡입기에 의해 투여할 수 있는 발포 팩으로 제공할 수 있다.
비내 제형을 포함한 기도 투여를 위한 제형에서, 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어 5 μ 이하 정도의 크기를 가질 것이다. 상기와 같은 입자 크기는 당해 분야에 공지된 수단에 의해, 예를 들어 미분화에 의해 얻을 수 있다.
경우에 따라, 유효 성분의 지속적인 방출을 제공하기에 적합한 제형을 사용 할 수도 있다.
본 명세서의 목적을 위해서, “포함”이란 말이 “비 제한적으로 포함”함을 의미하며, “포함하다”란 말은 상응하는 의미를 가짐은 물론이다.
이제 본 발명을 하기의 비 제한적인 실시예를 단지 참고로 하여 상세히 개시할 것이다.
본 발명 화합물의 특정한 예에는 이격 그룹 Y가 하기 표 1에 나타낸 바와 같은 화학식 Ia의 화합물이 포함된다.
Figure 112001023210160-pct00003
Figure 112001023210160-pct00004
본 발명의 화합물을 하기 개략된 방법에 의해 제조할 수 있으며, 이때 R 및 R2는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
하기 화학식 II의 적합한 단량체성 중간체 화합물을 국제 특허 공보 제 WO 97/06157 및 WO 97/32214 호에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 따라서, 7 번 위치의 그룹이 아릴카보네이트(예: Z=4-니트로페녹시)인 경우, 상기 중간체를 다양한 아민(알킬-NH2)과의 반응에 의해 7-카바메이트 유도체(Z=알킬-NH)를 제조하는데 사용할 수 있다.
Figure 112001023210160-pct00005
예를 들어, GG167의 (6 아미노헥실) 7 카바메이트 유도체(하기 화합물 7)는 본 발명의 몇몇 화합물들에 대해 유용한 전구체이다. 당해 분야의 숙련가들이 인식하는 바와 같이, 단량체들을 이격 그룹에 결합시키는 과정 동안 뉴라미니다제-결합 분자의 하나 이상의 작용기를 보호하는데 보호 그룹을 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 예를 들어 문헌[Theordore W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1991]을 참조하시오.
화합물 7
Figure 112001023210160-pct00006
실시예 1
비스-[7-(6'-에틸렌우레이도헥실)-카바모일옥시-5-아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산](2)의 제조
DMSO(1 ㎖)와 피리딘(2.5 ㎖)의 혼합물 중의 5-아세트아미도-7-(6'-아미노헥실)-카바모일옥시-4-구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산(7)(50 ㎎, 0.1055 밀리몰) 용액에 1,4-디이소시아네이토부탄(7.39 ㎎, 0.0527 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘(12.87 ㎎, 0.1055 밀리몰)을 가하였다. 전체 혼합물을 50 ℃에서 7 일간 아르곤 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 고 진공 하에서 증발 건조시켰다. 잔사를 실온에서 24 시간 동안 아세톤(2 x 20 ㎖) 중에서 교반하고 여과하였다. 필터 케이크를 아세톤(5 ㎖)으로 세척하고 메탄올과 물의 혼합물(7:3)로부터 재결정시켜 백색 고체로서 표제 화합물 (2)(18.6 ㎎, 32%)을 수득하였다.
MS 1090(M+2)++
1H-nmr(CD3OD+D2O) δ(ppm): 1.30-1.70(m, 20H), 2.01(br s, 6H), 2.95-3.20(m, 12H), 3.50-3.65(m, 2H), 3.70-3.80(m, 2H), 3.90-4.20(m, 4H), 4.35-4.70(m, 6H), 5.70(br, 2H).
실시예 2
비스-[7-(6'-에틸렌우레이도)-카바모일옥시-5-아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산](3)의 제조
DMSO(1 ㎖)와 피리딘(2.5 ㎖)의 혼합물 중의 5-아세트아미도-7-(6'-아미노헥실)-카바모일옥시-4-구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산(7)(50 ㎎, 0.1055 밀리몰) 용액에 1,12-디이소시아네이토도데칸(13.31 ㎎, 0.0527 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘(12.87 ㎎, 0.1055 밀리몰)을 가하였다. 전체 혼합물을 50 ℃에서 7 일간 아르곤 하에서 교반한 다음 여과하였다. 여액을 고 진공 하에서 증발 건조시켰다. 잔사를 아세톤(2 x 30 ㎖)에 용해시키고, DMSO(1 ㎖)에 재 용해시키고, 이어서 아세톤과 에테르의 혼합물(1:1,100㎖)로 희석하여 백색 침전물을 수득하였다. 여과시킨 후에, 필터 케이크를 아세톤(20 ㎖)으로 세척하고 공기 건조시켜 조 생성물(3)을 수득하고, 이어서 이를 메탄올과 물의 혼합물로부터 재결정시켜 백색 분말로서 표제 화합물 (3)(15 ㎎, 23.6%)을 수득하였다.
MS 1202(M+2)++
1H-nmr(CD3OD+D2O) δ(ppm): 1.25-1.70(m, 36H), 1.98(br s, 6H), 2.95-3.20(m, 12H), 3.35-3.70(m, 4H), 3.80-4.60(m, 10H), 5.65(br, 2H).
실시예 3
아미노산 결합된 비스-[GG167-7-카바메이트]; 화합물 (4), (5) 및 (6)의 제조
실시예 1 및 2에 개시된 바와 유사한 방식으로, 화합물 (4), (5) 및 (6)을 각각 주요 출발 물질로서 6-아미노헥실-7-카바메이트 화합물 (7) 또는 그의 보호된 형태를 사용하여 제조하였다. 각각의 화합물은 그의 질량 스펙트럼과 nmr 데이터에 의해 특성화되었다.
실시예 4
비스-[7-(6'-메틸렌아민-N-아세트산-N-아세트아미도-헥실)-카바모일옥시-5-아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산](8)의 제조
Figure 112001023210160-pct00007
DMF(7.5 ㎖)와 피리딘(2.5 ㎖)의 혼합물 중의 5-아세트아미도-7-(6'-아미노헥실)-카바모일옥시-4-구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산(7)(76 ㎎, 0.16 밀리몰) 용액에 에틸렌디아민테트라아세트산 이무수물(20.5 ㎎, 0.08 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘(3.5 ㎎, 0.028 밀리몰)을 가하였다. 전체 혼합물을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하고, 이어서 고 진공 하에서 증발 건조시켰다. 잔사를 디클로로메탄(20㎖)과 물(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성 용액을 디클로로메탄(10 ㎖), 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 세척한 다음, 고 진공 하에서 증발 건조시켰다. 잔사를 아세톤(2 x 50 ㎖)에 용해시키고 여과하였다. 고체를 물(0.5 ㎖)에 용해시키고 세파덱스 G-25(50 ㎖) 컬럼 상에 서 용출제로서 물을 사용하여 크로마토그래피시키고 생성물을 동결 건조시켜 표제 화합물 (8)(30 ㎎, 31%)을 수득하였다.
MS 1206(M+2)
1H-nmr(D2O) δ(ppm): 1.23-1.63(m, 16H), 1.98(brs, 6H), 3.00-3.20(m, 8H), 3.35-3.55(m, 6H), 3.60-3.92(m, 10H), 4.08(m, 4H), 4.43(dd, 2H), 4.50(dd, 2H), 4.84(dd, 2H), 5.66(br, 2H).
실시예 5
트리플루오로아세트산 염으로서 D-글루탐-γ-일-α-일아민아세틸, 디-[7-(6'-아미노헥실)-카바모일옥시-5-아세트아미도-4-구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산](9)의 제조
Figure 112001023210160-pct00008
N-Boc-D-글루탐-α-일아민아세트산(25 ㎎, 0.082 밀리몰)을 트리에틸아민(16.6 ㎎, 0.164 밀리몰) 및 N-메틸모르폴린(16.6 ㎎, 0.164 밀리몰) 함유 물(0.25 ㎖)에 용해시켰다. 등명한 용액을 아세톤(3 ㎖)으로 희석하고, 이어서 드라이 아이스-아세톤 욕에서 -20 ℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 이소부틸 클로로포르메이트(26.95 ㎎, 0.197 밀리몰)를 가하였다. 반응 혼합물을 - 15±2 ℃에서 12 분간 교반한 다음, 수(2.5 ㎖) 중의 5-아세트아미도-7-(6'-아미노헥실)-카바모일옥시-4-구아니디노-2,3,4,5-테트라데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-에노피라노손산(7)(116.9 ㎎, 0.246 밀리몰) 및 트리에틸아민(24.9 ㎎, 0.246 밀리몰) 용액과 합하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에서 증발 건조시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 용출제로서 2-프로판올:아세트산:물=3:1:1)시켜 표제 화합물(9)의 N-Boc 유도체를 수득하고, 이어서 이를 실온에서 1 시간 동안 트리플루오로아세트산(2 ㎖)으로 처리하고, 진공 하에서 증발 건조시켰다. 잔사를 동결 건조시켜 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물 (9)(31 ㎎, 30.4%)를 수득하였다.
MS 1118(M+2)
1H-nmr(D2O) δ(ppm): 1.22-1.62(m, 16H), 1.98(br., 6H), 2.20(m, 2H), 2.41(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.90-3.25(m, 8H), 3.59(br dd, 2H), 3.68(br dd, 2H), 3.76-4.01(m, 3H), 4.10(m, 4H), 4.43(br dd, 2H), 4.53(br dd, 2H), 4.95(br dd, 2H), 5.85(br., 2H).
실시예 6
본 발명의 화합물에 의한 인플루엔자 바이러스 복제의 억제
본 발명의 화합물을 문헌에 개시된 표준 방법에 따라 인플루엔자 A 바이러스의 복제를 억제하는 그의 능력에 대해 시험하였다(예를 들어 문헌[Watanabe et al., J. Virological Methods, 1994 48 257]을 참조하시오). 분석은 MDCK 세포 를 사용하여 수행하였고, 결과를 하기 표 2에 나타낸다. 결과를 세미-로그 곡선 적용을 위한 회귀 분석 프로그램을 사용하여 계산된 ID50(세포 변성 효과를 50%까지 억제시키는 화합물의 최소 농도[(㎍/㎖)])으로서 나타낸다. 결과는 이량체 화합물 (2), (3) 및 (4)가 모두 단량체 리간드 분자(7)보다 인플루엔자에 대해 더욱 활성이크며 본 발명의 화합물(2)은 매우 활성인 화합물 A(GG167) 보다 훨씬 더 효능있음을 나타낸다. 상기 화합물들에 대한 치료 지수를 최소 세포독성 약물 농도(MTC)를 ID50으로 나누어 계산할 수 있다.
Figure 112001023210160-pct00009
실시예 7
본 발명의 화합물에 의한 인플루엔자 바이러스 복제의 억제
본 발명의 화합물을 실시예 6에 상술한 바와 유사한 표준 CPE 유형 분석으로 인플루엔자 A/빅토리아(Victoria)/3/75 B010의 복제를 억제하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 3 개의 별도의 실험에 대한 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
Figure 112001023210160-pct00010
본 발명을 명료함과 이해를 위해서 일부 상세하게 개시하였지만, 본 원에 기술된 실시태양 및 방법들에 대한 다양한 변경들을 본 명세서에 개시된 발명의 개념 범위로부터 이탈되지 않고 수행할 수도 있음은 당해 분야의 숙련가에게 자명할 것이다.

Claims (24)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112007057042458-pct00013
    상기 식에서,
    R은 아지도 그룹; 하이드록시 그룹; 구아니디노 그룹; 알킬, 하이드록시알킬, 알릴, 니트릴, 알콕시카보닐 및 아실 중에서 선택하여 치환된 구아니디노 그룹; 아미노 그룹; 또는 알킬, 하이드록시알킬, 알릴, 니트릴, 알콕시카보닐 및 아실 중에서 선택하여 치환된 아미노 그룹을 나타내고;
    R2는 COCH3, COCF3, SO2CH3 또는 SO2CF3를 나타내고;
    X는 O, O(C=O), NH, NHCO, O(C=O)NH, O(C=S)NH, NH(C=O)NH 또는 NH(C=S)NH를 나타내고;
    Y는 탄소, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 원자의 수 100 이하의 길이를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 또는 사이클 그룹이다.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 Y가 원자 수 8 내지 100의 길이를 갖는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 Y가 원자 수 10 내지 50의 길이를 갖는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 Y가 원자 수 12 내지 30의 길이를 갖는 화합물.
  8. 제 4 항에 있어서,
    R이 구아니디노 그룹; 알킬, 하이드록시알킬, 알릴, 니트릴, 알콕시카보닐 및 아실 중에서 선택하여 치환된 구아니디노 그룹; 아미노 그룹; 또는 알킬, 하이드록시알킬, 알릴, 니트릴, 알콕시카보닐 및 아실 중에서 선택하여 치환된 아미노 그룹을 나타내고;
    R2가 아세틸 또는 트리플루오로아세틸이고;
    X가 O(C=O)NH이고;
    Y가 원자 수 10 내지 50의 길이를 갖는 화합물.
  9. 삭제
  10. 제 4 항에 있어서, 상기 Y가 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄; Br, Cl, F, I, CF3, NH2, 아미노, 알킬아미노, NH아실, 알콕시, 메톡시, 하이드록시 및 카르복시 중에서 선택하여 치환된 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄; 펩티드; 올리고사카라이드; 폴리 아미노산; 사이클로덱스트린; 폴리아미도아민; 폴리에틸렌이민; 폴리알킬 에테르; 폴리아릴 에테르; 폴리아미도알콜; 폴리에틸렌 글리콜 유니트; 알킬아미도알칸; 올리고아세테이트; 올리고리콜레이트; 알킬우레이도알칸; EDTA; 아릴; 사이클로알킬; 헤테로사이클릭 고리; 헤테로아릴 그룹, 이때 헤테로원자는 N, S, 및 O 중에서 선택되며; 및 이들이 혼합으로부터 선택된 화합물.
  11. 제 4 항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112007017069015-pct00014
    상기 식에서, Y는
    (CH2)6NHCONH(CH2)4NHCONH(CH2)6,
    (CH2)6NHCONH(CH2)12NHCONH(CH2)6,
    (CH2)6NH[COCH2NH]3CONH(CH2)6NHCO[NHCH2CO]3NH(CH2)6,
    (CH2)6NH[CO(CH2)5NH]2CONH(CH2)12NHCO[NH(CH2)5CO]2NH(CH2)6,
    (CH2)6NH[CO(CH2)5NH]4CONH(CH2)6NHCO[NH(CH2)5CO]4NH(CH2)6,
    (CH2)6NHCOCH2N[CH2CO2H]CH2CH2N[CH2CO2H]CH2CONH(CH2)6,
    (CH2)6NHCO(CH2)2CH[NH2·TFA]CONHCH2CONH(CH2)6, 또는
    CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2.
  12. 제 4 항에 있어서, 상기 Y는 친지성 탄화수소 그룹, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 쇄 또는 펩티드로 치환된 화합물.
  13. 제 4 항 내지 제 8 항 및 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물과, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 바이러스 감염의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 항바이러스 활성을 갖는 다른 바이러스 억제제를 추가로 포함하는 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 바이러스 억제제가 시알산 동족체, 아만타딘, 리만타딘 및 리바비린으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 조성물.
  16. 제 13 항에 있어서, 오르토믹소바이러스 또는 파라믹소바이러스 감염의 치료 또는 예방에 이용되는 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서, 감염이 인플루엔자 A 또는 B에 의해 야기되는 조성물.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제 13 항에 있어서, 1일 투여용량이 0.01 내지 100 ㎎인 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제 4 항 내지 제 8 항 및 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 바이러스가 포함된 것으로 의심이 가는 샘플과 접촉시키는 단계; 및
    상기 샘플을 분석하여 샘플내에 바이러스-화합물의 결합이 존재하는 지를 검색하는 단계를 포함하는 인플루엔자 바이러스의 검출 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 화합물에 표지(label)가 결합된 검출 방법.
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