KR100750333B1 - 플라티코딘 ｄ를 함유하는 고콜레스테롤증 예방 및 치료제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 플라티코딘 D를 함유하는 고콜레스테롤증 예방 및 치료제에 관한 것이다.

본 발명의 조성물은 동맥경화증 진행 과정인 동맥내막에 죽종성 병소 형성(atherogenesis)에 중요한 역할을 하는 아실 보조효소 A:콜레스테롤 아실트랜스퍼라아제(ACAT)를 억제하고, 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 길항적으로 작용함으로써 동맥내막에 죽종성 병소 형성(atherogenesis) 위험을 감소시키는 작용을 나타내며, 콜레스테롤과 불용성 중합체를 형성하여 콜레스테롤의 흡수를 억제함으로써 비만 뿐 아니라 고지혈증, 고콜레스테롤증, 관상동맥경화, 고혈압, 심근경색, 협심증, 뇌졸중, 뇌출혈, 말초혈관질환 등의 콜레스테롤 관련 질환의 예방 및 치료에 유용하게 이용될 수 있다.

Description

플라티코딘 Ｄ를 함유하는 고콜레스테롤증 예방 및 치료제 { Composition containing Platicodin Ｄ for the prevention and treatment of hypercholesterolemia }

도 1은 몸 무게의 변화를 나타낸 도이다(HC 식이군 에서의 플라티코딘 D 투여량 0(▽), 15(●), 30(○) 및 50(▼) ㎎/㎏, HC 부재-식이군(■)).

도 2는 플라티코딘 D의 ACAT 활성 억제 효과를 나타낸 도이다(ACAT-1(●), ACAT-2(○)).

도 3은 플라티코딘 D의 FXR 활성에 대한 길항작용(antagonizing effect)을 나타낸 도이다(플라티코딘 D 무처리(●), 40 nM 플라티코딘 D 처리(○)).

도 4는 콜레스테롤과 플라티코딘 D 간의 중합체 형성을 나타내 도이다.

본 발명은 플라티코딘 D(platycodin D)를 함유하는 고콜레스테롤증 예방 및 치료제에 관한 것이다.

사람이 섭취하는 음식에 함유된 지방의 95%는 중성지방(trigriceride)이며, 나머지는 콜레스테롤(cholesterol)과 인지질(phospholipid)이다. 콜레스테롤은 세포막과 지단백질의 주요 구성성분이며 담즙산과 스테로이드 호르몬 및 비타민 D₃의 전구체 등으로서, 뇌조직을 제외한 대부분의 조직에서 합성되며 그 중 간에서 가장 활발하게 일어난다. 성인에 있어 하루 체내에서 생합성되는 콜레스테롤의 량은 체중 ㎏당 9∼11㎎ 정도로, 식사로 공급되는 양보다 훨씬 많아 일반적으로 정상인의 체내 콜레스테롤은 식사로부터 유래하는 외인성보다 체내에서 생합성되는 내인성 콜레스테롤 공급에 의해 좌우된다.

콜레스테롤 대사와 관련되는 질환은 주로 혈액과 조직의 콜레스테롤 축적에 의해 발생하며 음식을 통하여 섭취된 지방은 십이지장과 공장에서 주로 흡수되며, 흡수되기 전 이들 지방은 간에서 분비된 담즙염의 유화작용에 의해 점차 크기가 작은 지방점적으로 변하게 된다. 이후 이들은 췌장에서 분비된 리파제(lipase)의 작용을 유리 지방산(free fatty acid), 모노아실글리세롤 또는 디아실글리세롤, 유리 콜레스테롤 및 라이소포스파티딜 콜린(lysophosphatidyl choline) 등의 형태로 분해 된다. 이들 중 수용성인 글리세롤과 라이소포스파티딜 콜린은 쉽게 흡수되나 나머지는 소수성으로 친수성인 혼합성 교질입자(mixed micelle)내로 용해된 후 흡수되게 한다. 이러한 교질입자는 주로 모노아실글리세롤, 지방산, 담즙염 및 소량의 콜레스테롤로 구성되어 있으며, 그 형성에는 담즙산의 역할이 필수적이다. 교질입자의 형태로 흡수된 지질은 장세포 내에서 에스테르화되어 트리글리세라이드 (triglyceride), 에스테르화 콜레스테롤(esterifide cholesterol) 형태로 전환된 후 아포리포프로테인(apolipoprotein)과 합쳐져 유리지립(chylomicron)를 형성하게 된다.

이러한 과정에서 교질입자내로 용해되지 못한 콜레스테롤은 장을 통하여 배설된다. 한편 간에 존재하는 내인성 및 외인성 콜레스테롤은 그 일부가 혈중 지단백(lipoprotein) 입자의 구성성분으로 분비되고 나머지는 담즙산(cholic acid 및 chenodeoxycholic acid)으로 전환되어 소량의 인지질 및 콜레스테롤과 함께 소장으로 분비된다. 담즙산은 소장에서 지방질의 교질입자 형성에 이용된 후 95% 이상은 간으로 재순환되며 나머지는 대변으로 배설된다. 이때 담즙산 수용체(bile acid receptor)라고도 불리우는, 간에 존재하는 핵 호르몬 수용체인 파르네소이드 X-수용체(farnesoid X-receptor, FXR)가 작용하는 것으로 알려져 있다. FXR은 담즙산에 의해 활성화되어 콜레스테롤의 배설형태인 담즙산의 생산을 피드백제어를 통 (되먹임 억제)(feedback inhibition)하여 과다한 콜레스테롤을 없애고 콜레스테롤을 더 잘 녹도록 만들어 흡수를 촉진시키기 위해 만들어진다.

체내에서 이용 또는 배설되지 못한 과다의 혈장 콜레스테롤은 고콜레스테롤혈증 및 동맥경화를 초래하는 등 심장 순환기 계통의 질병에 대한 위험인자(risk factor)로 알려져 있다(Levy, 181; Gurr, 1988; Gordon et al., 1981). 장에서 재흡수되거나 조직내에서 합성되는 콜레스테롤의 양은 HMG-CoA(3-Hydroxy-3-methylglutaryl- Coenzyme A) 환원효소(reductase)가 관여하는 음성 되먹이 기전(negative feedback)에 의해 조절이 가능하다(Gordon et al., 1987). 즉, 세포내로 유입되는 콜레스테롤 양이 많은 경우 HMG-CoA 환원효소 활성도와 LDL(low density lipoprotein)-수용체 합성이 억제되고 세포내로 유입되는 콜레스테롤 양이 적은 경우는 HMG-CoA 환원효소의 활성도가 촉진되고 LDL-수용체 합성이 증가되는 과정을 통하여 세포내 콜레스테롤 항상성이 적절히 유지될 수 있다. 혈중 콜레스테롤은 리포프로테인이라는 거대분자의 형태로 움직이며 이중 약3/4는 LDL에 포함되어 있고 혈중 LDL 콜레스테롤 농도는 동맥경화증 유발 위험성에 비례한다고 알려져 있다(Golden et al., 1981; Frostegard et al., 1990). 과잉으로 섭취된 콜레스테롤은 결국 세포의 요구를 충족시키고도 남게 되어 이는 곧 혈액 내, 주로 LDL입자에 포함되어 떠돌다가 모노사이트, 마이크로파지 등과 함께 혈관 내막에 흡착되어 거품세포(foam cell)로 전환하게 되고 이 거품세균이 결국 동맥을 막아버림으로써 심장마비에 이르게 된다(Frostegard et al., 1990).

이에 반해 콜레스테롤 대사에서 콜레스테롤 역수송에 관여하는 혈중 HDL(high density lipoprotein) 농도는 동맥경화증 발병빈도와 역비례 관계가 있다(Brown et al.,1986). 고콜레스테롤혈증은 관상동맥 질환의 위험인자로 잘 알려져 있다(Wald ＆ Law, 1994, 1995). 고콜레스테롤혈증의 예방 및 치료의 목적은 체내의 정상적인 지질대사를 통해 잉여의 콜레스테롤을 제거하는 것이다. 선진국의 조사보고에 의하면 전체 사망률의 30%를 상회하고 있는 뇌혈관 및 심장질환은 뇌출혈, 뇌혈전, 심부전, 심근경색 등으로 대표되는 혈관계 질환으로서 현재 의학적 또는 영양학적으로 많은 관심과 함께 관련연구가 활발히 진행되고 있다.

콜레스테롤 대사 조절에 있어 두 가지 중요한 효소로 간조직에 존재하면서 콜레스 테롤 합성과 그 저장량에 영향을 주는 효소로는 각각 HMG-CoA 환원효소(3-하이드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A, EC 1.1.1.34)와 ACAT(acyl coenzyme A: cholesterol acyltransferase, EC 2.3.1.26)를 들 수 있다. HMG-CoA 환원효소는 간의 콜레스테롤 합성을 조절하는 중요한 율속 효소(rate limiting enzyme)이며, ACAT은 소장, 간 및 타 조직의 유리 콜레스테롤을 에스테르화하는 효소로서 식이 콜레스테롤의 장내 흡수와 간장에서 VLDL(very low density lipoprotein)-콜레스테롤의 분비 및 동맥혈관의 콜레스테롤 축적에 관여한다(Helgerud, 1981; sucking ＆stange, 1985). 지금까지의 보고에 의하면 이들 두 효소의 저해제들은 사람을 포함한 다양한 실험동물에서 콜레스테롤 저하 효과를 나타내었을 뿐만 아니라 항동맥경화 효과를 발휘하였다(Alberts et al., 1980; Amin et al., 1993; Alberts, 1988; Fujioka et al., 1995; Schnizer-polokoff et al., 1991; Largis et al., 1989; Heidner et al., 1983; William et al., 1989; Roth et al., 1992; Sugiyami et al., 1995).

이와 관련하여 그 효과가 기대되어지는 많은 신약들이 합성 또는 개발되고 있는데 현재까지 개발되어 시판되는 고지혈증 치료제를 살펴보면 먼저 콜레스테롤의 흡수를 억제하고 이의 이화 및 배설을 촉진하는 효과가 있는 것으로 LDL-콜레스테롤을 혈중에서 낮출 수 있는 콜레스티라민(Cholestyramine)과 콜레스티폴(Cholestipol), 클로피브레이트(Clofibrate), 겜피브로질(Gemfibrozil)(Stein, 1994)과 같은 콜레스테롤 유도체들이 있다. 그리고, 콜레스테롤 생합성에 관여하는 HMG-CoA 환원효소의 저해제인 로바스타틴(Lovastatin; Havel, 1987), 심바스타틴(Simvastatin; Illingworth et al, 1987), 프라바스타틴(Pravastatin; Kajinami et al. 1986) 등이 개발되어 시중에 판매되고 있다. 최근에는 FXR을 표적으로 하여 길항작용이 있는 물질에 대한 연구를 통한 신약 개발이 이슈화되고 있다.

그러나 지금까지 개발된 이들 약제들은 콜레스테롤 농도를 낮출 수 있는 장점은 가지고 있으나 심각한 부작용을 수반하고 있어서 이상적인 약물요법으로는 적합하지 못한 것으로 알려져 있으며(Illingworth, 1988) 또 니코틴산 등을 사용하여 간의 LDL이나 VLDL의 생합성을 저하시킴(Grundy et al., 1981)으로써 동맥경화와 같은 심질환의 발생 빈도를 낮추려고 시도하고 있으나 이 또한 부작용이 심각하여 일부 국가에서는 사용을 금지하고 있는 실정이다.

플라티코딘 D(platycodin D)는 사포닌(saponin)의 한 종류로 길경에 존재하는 사포닌으로부터 분리된다. 길경은 도라지의 뿌리로 생약으로 주로 이용되며 한방에서 기침, 담석, 거담제, 코막힘, 감기, 편도선염, 농증의 약으로 이용되고 있다.

일반적으로 사포닌은 트리테르펜(triterpene)류 및 스테로이드(steroid)류를 아글리콘(aglycone)으로 하고 당과 글리코시드(glycoside) 결합을 하고 있는 화합물 군으로 분류한다. 또한 이들 사포닌군은 사포제닌(sapogenin)에 따라 구별할 수 있는데, 이중 길경 사포닌은 5환성 올레아난(oleanane)형 트리테르펜 사포닌(triterpene saponin)에 속한다. 구체적으로 길경에는 사포닌 성분으로 10여종의 트리테르펜 사포닌이 약 2% 함유되어 있으며, 이 사포닌 중, 플라티코디제닌 (platycodigenin)의 배당체로 플라티코딘 A, C, D, D₂와 2종의 모노아세테이트(monoacetate), 플라티코딘 D₃가 보고되었다(Rossi M et al., Chem. Pharm. Bull 16(11): 2300, 1968). 한편, 길경의 면역 약리학적 연구로서 미치노리 등은 70% 메탄올 추출물과 그 분획이 마우스의 세망내피 조직에서 탄소 정화(carbon clearance)방법을 통하여 식세포 활성(phagocytic activity)에 효과가 있음을 보고하였다(Michinori et al., Shoyakugaku zasshi 40(4): 367, 1986). 이 결과로 미정제 플라티코디 이눌린과 미정제 플라티코디 사포닌이 세망세피 조직의 포식작용을 촉진하는 것으로 추정하였다. 또한 남바 등은 길경에서 추출한 이눌린(inulin)에 의한 항암활성에 관하여 보고하였는데, 이 경우에 이눌린을 미토마이신 씨(mitomycin C)와 함께 처리할 때 항암활성을 증가시켰다(Namba et al., Shoyakugaku zasshi 40(4): 375, 1986).

이러한 길경 사포닌에 대한 생리 활성을 조사해 본 결과 사포닌 구조에 따라 각각의 활성이 다르다고 보고되고 있고, 특히 이러한 사포닌 중에서 플라티코딘 D와 플라티코딘 D₃라는 물질은 염증을 유도하는 COX(cyclooxygenase)-2를 간접적으로 저해를 시키는 것으로 보고되고 있으며(Kim YP et al., Planta Med 67: 362-364, 2001), 또한 기도의 뮤신(mucin)을 증가시킴으로써 다양한 기도관련 질병에 대한 치료제로 제시되고 있다(Shin CY et al., Planta Med 68(3): 221-225, 2002). 만성적 항염증 효과에 대한 생리활성을 지닌 사포닌들은 또한 특정 암세포에 대한 항암제 효과도 가진다고 알려져 있다.

이에 본 발명자들은 플라티코딘 D의 다양한 생리 활성을 연구하던 중 플라티코딘 D가 아실 보조효소 A:콜레스테롤 아실트랜스퍼라아제(ACAT)을 억제하고, 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 길항적으로 작용하며, 콜레스테롤과 불용성 중합체를 형성하고, 혈중, 간 및 배설물 내 콜레스테롤 함량을 감소시켜 고콜레스테롤증과 관련된 질병의 예방 및 치료제로 유용하게 사용할 수 있음을 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 플라티코딘 D를 유효 성분으로 함유하는 고콜레스테롤증 예방 및 치료제를 제공하고자 한다.

상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표기되는 플라티코딘 D를 유효 성분으로 함유하는 고콜레스테롤증 예방 및 치료제를 제공한다.

본 발명에서 사용되는 플라티코딘 D는 이미 알려진 방법을 이용하여 Platicodi Radix로부터 분리 정제하여 사용한다(대한민국 특허 등록번호 제 10-0295366호).

본 발명에 따른 플라티코딘 D를 고콜레스테롤증의 포유동물에게 투여했을 때 몸무게 및 음식 섭취량을 감소시키며, 혈액, 간 및 배설물 내의 콜레스테롤 함량을 저하시킨다. 또한, 동맥경화증 진행 과정인 동맥내막에 죽종성 병소 형성(atherogenesis)에 중요한 역할을 하는 아실 보조효소 A:콜레스테롤 아실트랜스퍼라아제(ACAT)를 억제하고, 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 길항적으로 작용함으로써 동맥내막에 죽종성 병소 형성(atherogenesis) 위험을 감소시키는 작용을 나타낸다. 플라티코딘 D는 콜레스테롤과 불용성 중합체를 형성하여 콜레스테롤의 흡수를 억제하는 것으로 예상된다.

따라서, 플라티코딘 D를 유효성분으로 함유하는 조성물은 비만 뿐 아니라 고 지혈증, 동맥경화, 고혈압, 심근경색, 협심증, 뇌졸중, 뇌출혈, 말초혈관질환 등의 콜레스테롤 관련 질환의 예방 및 치료에 유용하게 이용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 상기 플라티코딘 D에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 약학적 조성물이 될 수 있으며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다.

즉, 본 발명의 플라티코딘 D는 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 플라티코딘 D에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글 리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 또한 콜레스테롤 저하제로서의 효능 증진을 위해 칼슘이나 비타민 D₃를 첨가할 수 있다.

본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 플라티코딘 D의 양을 기준으로 0.1 내지 100㎎/㎏이고, 하루 1∼6 회 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 콜레스테롤 저하시키기 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물은 고콜레스테롤증 예방 및 치료를 목적으로 한 건강식품의 형태가 될 수 있다. 본 발명의 플라티코딘 D를 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 플라티코딘 D를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭 취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.

상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다.

본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖당 일반적으로 약 0.01∼0.04g, 바람직하게는 약 0.02∼0.03g 이다.

상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

수치는 평균 ± 표준 편차(SD)로 나타내었고, 그룹간의 평균값 차이는 일원배치 분산분석(ANOVA)과 독립표본 t-검정을 이용하여 분석하였다.

실시예 1: 플라티코딘 D의 제조

Platicodi Radix 시료 100 ㎏을 메탄올로 추출하였고, n-헥산, 클로로포름, 에틸 아세테이트 및 n-부탄올로 순차적으로 분획하였다. 분획 후 n-부탄올 분획은 플라티코딘 D를 분리하기 위해 Diaion HP-20 레진(Mitsubishi Chemical Corporation, Japan) 컬럼을 이용하였고, 60∼80% 메탄올로 용리하여(eluted) 90g/㎖의 미정제 사포닌을 얻었다. 미정제 사포닌은 정제된 플라티코딘 D를 얻기 위해 실리카 겔(Merck, Germany) 크로마토그래피를 이용하여 추가적으로 정제되었다. 상기 과정은 적절한 순도의 플라티코딘 D가 얻어질 때까지 수차례 반복되었다. 정제된 플라티코딘 D는 알려진 플라티코딘 D 시료의 R _f , FAB-MS(=1225.38) 및 ¹³C-NMR 스펙트럼 값을 기초로 하여 확인하였다. 순도는 ELSD 검출기(Sedex 75, Sedere, France)가 장착된 ZORBAX SB-Aq ODS C₁₈의 HPLC 크로마토그램(Agilent, Palo Alto, CA)을 이용하여 측정하였다.

폴리갈라신 D(polygalacin D), 플라티코딘 A(platycodin A) 및 플라티코딘 D₃(platycodin D₃)과 같은 다른 사포닌이 플라티코딘 D 분리 단계에서 부산물로서 얻어졌다.

실험예 1: 플라티코딘 D에 의한 몸무게 변화 측정 실험

플라티코딘 D의 콜레스테롤 저하 작용을 확인하기 위하여 고콜레스테롤성 마우스를 제작하여 몸무게 변화 및 사료 섭취량을 측정하였다.

고콜레스테롤성 ICP 마우스에 대한 플라티코딘 D의 경구 투여

고콜레스테롤(HC) 사료는 과립형 일반 사료에 1% 콜레스테롤과 0.2% 코린산(cholic acid)(Sigma-Aldrich, St, Louis, MO)를 포함시켜 제조하였다. HC-부재(HC-free) 사료는 과립형 일반 사료로 구성되었다. 두 사료 모두 같은 제조 방법에 의해 제조하였다.

수컷 ICR 마우스(6주령)는 서울대학교 동물센터로부터 구입했다. 동물들은 12시간-12시간 명암 주기로 일정한 온도(21∼23℃) 및 상태 습도(50∼60%)에서 사육하였다. 동물들에게 실험 전 1주일 동안 일반 사료와 물을 제공하였다.

일주일 동안 동물들에게 HC 사료를 먹인 후, 실험에 사용될 혈중 콜레스테롤이 200㎎/dl 이상인 동물들만을 선별하였다. 선별된 24마리의 마우스를 무작위로 3개의 플라티코딘 D 실험군과 1개의 HC 대조군을 만들기 위해 4 집단(n=6)으로 나누었다. 3개의 실험군에 대해서, 마우스 몸무게 ㎏당 15, 30 또는 50 ㎎의 플라티코딘 D를 8주 동안 하루에 1회 경구 투여하였다. HC 대조군에 대해서는, 음성 대조군으로서 플라티코딘 D 대신에 0.9% 생리식염수를 투여하였다. HC-부재 사료를 먹인 일반 대조군(n=6)은 비교를 위해 사용하였고 플라티코딘 D 대신 같은 양의 0.9% 생리식염수를 먹였다.

동물 실험의 모든 과정은 서울대학교에서 "실험 동물의 사육 및 이용에 관한 방침과 규칙(Policy and Regulation for the Care and Use of Laboratory Animals)"에 따라 수행하였다.

몸무게 및 사료 섭취량의 측정

몸무게 및 사료 섭취량은 일주일에 2회 기록되었다. 각 집단의 사료 섭취 효율은 연속 2일 동안 각 사육장 내의 사료 소비량(g)을 관찰(monitering)하여 일주일에 2회 기록하였고, 하루를 기준으로 마우스 한 마리 당 수치로 계산하였다.

결과

8주간 고콜레스테롤성 ICR 마우스에 플라티코딘 D를 경구 투여한 결과 몸무게가 농도 의존적으로 현저하게 감소하였다(도 1). 플라티코딘 D를 15, 30 또는 50 ㎎/㎏으로 투여한 세 실험 동물군에서 HC 대조군에 비해 각각 11.2 ± 5%(p<0.01), 11.7 ± 5%(p<0.01) 및 23.4 ± 7.9%(p<0.0001)의 몸무게가 감소하였다. HC 사료만을 먹은 군은 HC-부재군과 비교했을 때 몸무게의 변화를 보이지 않았고, 이는 콜레스테롤 자체는 몸무게 증가에 뚜렷한 효과가 없음을 나타내었다.

사료 섭취량에 있어서도 플라티코딘 D 처리군에서 이와 유사한 감소 현상이 나타났다(표 1). 종전의 보고와 달리, 본 연구자들은 농도-의존적으로 사료 소비량이 현저하게 감소함을 증명하였다. 이러한 경향은 실험기간 중 처음 2주 동안에 가장 눈에 띄게 나타났다. 그 시점을 기준으로 실험 기간이 끝날 때까지 50 ㎎/㎏ 실험군을 제외하고 사료 소비량은 대조군의 수치로 점점 감소하였고, 사료 섭취량은 실험 기간을 내내 대조군에서 보다 어느 정도 낮게 유지 되었다.

플라티코딘 D(PD) 투여 기간 동안의 사료 섭취량의 변화(n=6)

	시간(주)
대조군에 대한 %	1	2	3	7	8
대조군(HC)	100 ±4.2	100 ±5.9	100 ±4.5	100 ±1	100 ±16.0
30 ㎎/㎏ PD (HC)	54.4 ±0.2**	74.0 ±12.2*	68.2 ±1.4**	80.4 ±3.0*	80.0 ±4.0
50 ㎎/㎏ PD (HC)	42.0 ±1.2***	65.4 ±5.8**	53.1 ±3.2**	65.0 ±3.0**	67.9 ±2.0*
정상군 (HC-free)	79.6 ±12.7	75.1 ±2.5*	72.2 ±0.2**	83.2 ±16.8	82.5 ±15.0
상기 수치는 평균 ± 표준 편차(SD)로 나타내었고 독립표본 t-검정에 의해 * p < 0.05 및 **p < 0.01에서 유의성을 지닌다.

실험예 2: 플라티코딘 D의 혈청, 간 및 배설물 내 콜레스테롤 수치 저하 측정

혈청, 간 및 배설물의 수집

실험의 후반부에 동물들에게 플라티코딘 D 투여 후 2시간 이상 동안 사료 공급을 지속하였고 그 후 14시간 동안 공급을 중단하였다. 혈액 시료는 눈 주위에서 채혈하여 수집해 2시간 동안 상온에서 보관한 후 3,500×g 로 10분 동안 원심분리하여 혈청을 얻었다. 혈청은 분석 전까지 -81℃에서 보관하였다. 채혈 후 동물들은 경추분리로 안락사 시켰다. 간은 절취하여 무게를 측정하고 실험을 위해 -81℃에서 보관하였다. 배설물은 실험이 끝나기 48시간 전에 수집하였다. 수집된 배설물은 동결 건조시키고 무게를 측정하였다.

혈청 수치(parameter) 측정

혈청 알라닌 아미노-트랜스퍼라아제(alanine amino-transferase, ALT)와 아스파테이트 아미노-트랜스퍼라아제(aspartate amino-transferase, AST)의 활성, 혈청 트리글리세라이드(TG) 및 총 콜레스테롤(TC)의 농도는 상업적으로 이용 가능한 키트(Eiken Chemical Co. Ltd., Tokyo, Japan)를 이용하여 측정하였다. 두 분석 모두 마이크로플래이트 흡광기(Molecular Devices, Sunnylvale, CA)를 이용하여 490-520nm 파장에서 고-채도 최종 생성물을 검출하는 색도(colorimetric) 분석법이다.

HDL-콜레스테롤(HDL-C)의 농도는 히다찌-747 자동-분석기(Hitachi-747 auto-analyzer, Hitachi, Co., Tokyo, Japan)을 이용하여 HDL-C 진단 시약(Kyowamedex Co.Ltd, Japan)으로 측정하였다. LDL-콜레스테롤(LDL-C)의 농도는 히다찌-7170 자동-분석기(Hitachi-7170 auto-analyzer, Hitachi, Co., Tokyo, Japan)을 이용하여 로슈 2^nd 세대 LDL-C 플러스(Roche 2^nd generation LDL-C plus) 시약으로 측정하였다.

지질 추출 및 분리

지질을 간과 배설물로부터 추출하였다. 시료는 클로로포름과 메탄올(2:1, 시료 1㎎ 당 1㎖)을 사용하여 5분간 초음파기로 추출하였다. 불용성 물질을 제거하기 위해 10분간 3000×g 로 원심 분리한 후 증류수를 상층액에 첨가하였고, 하층을 수집하여 질소 존재 하에서 건조시켰다. 건조된 추출물은 10 ㎎ 당 100㎕의 클로로포름에 녹여 아미노프로필(aminopropyl)이 결합된 고체 상 추출(solid phase extraction, SPE) 컬럼(Alltech, Deerfield, IL)으로 분리하였다. 아미노프로필 컬럼(500㎎)은 우선 진공 다기관(manifold)(Alltech, Deerfield, IL)을 이용하여 진공 상태(∼10kPa)에서 4㎖ n-헥산으로 2회 세척하였다. 100㎕의 클로로포름에 녹인 지질 추출물을 진공 상태에서 컬럼에 주입하고, 중성 지질을 분리하기 위해 컬럼을 6㎖의 클로로포름:2-프로판올(15:1, v/v)로 용리시켰고, 중성 지질을 포함하고 있는 용리액은 질소 존재 하에서 건조시켰다.

중성 지질의 측정

정확한 정량 분석을 위하여, 지질은 리크로스피어 100 디올 (LiChrosphere 100 Diol) 컬럼(5㎛, 4×250 mm, Merck), 히다찌 펌프(L-6200), 증기화 광산란 검출기(evaporated light-scattering detector, Sedere, Sedex 75, Vitry-sur-Seine, France) 및 자동 주입기(auto injector, Shimadzu, SIL-9A)가 장착된 HPLC로 분석하였다. 적당한 용리 시스템으로 용리 용매 A: 헥산-아세트산(99:1, v/v)과 용리 용매 B: 헥산-이소프로판올-아세트산(84:15:1, v/v/v)이 이용되었다. 분리 조건은 0-25분(12-100% B), 25-26분(100% B), 26-29분(100-12% B)으로 하였고, 그 후 유속 1㎖/min, 컬럼 온도 50℃, 검출기 온도 50℃ 및 2 바(bar)의 N₂ 분압으로 10분간 12% 용리 용매 B로 균일화하였다.

결과

(1) 혈청의 생화학적 분석

표 2에서 보듯이 혈청 HC 식이군의 TC, LDL 및 TG의 수치가 HC-부재군의 수치보다 현저하게 높은 반면에 HLD는 감소했음을 알 수 있었다. 이 결과는 사료에 콜레스테롤을 공급하여 발생한 고콜레스테롤증이 감소된 ICR 마우스를 통해 효과적으로 측정되었음을 의미한다. 15, 30 및 50 ㎎/㎏으로의 플라티코딘 D 투여가 상승된 콜레스테롤 수준을 각각 HC 대조군의 65.5%, 73.7% 및 79.6%로 감소시켰다. 더욱이, 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C)의 농도를 각각 HC 대조군의 57.8%, 56.8% 및 43.9%로 감소시켰다. 그러나, 플라티코딘 D-처리된 동물의 대부분에서 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HLD-C)의 농도는 눈에 띄는 변화가 일어나지 않았다. 표 2는 또한 플라티코딘 D 투여가 상승된 TG 농도를 HC 대조군의 65.4-81.0%로 감소시켰음을 나타낸다.

플라티코딘 D(PD) 투여 8주 후의 혈청 수치(Serum parameters) 측정(n=6)

수치(parameter)	15㎎/㎏ PD	30㎎/㎏ PD	50㎎/㎏ PD	대조군	정상군
식이 방법(diet)	HC	HC	HC	HC	HC-부재(free)
TG (㎎/100㎖)	96.1 ± 29.4**	94.5 ± 41.0*	116.8± 20.7*	144.6± 32.5	110.0 ± 20.8*
TC(㎎/100㎖)	95.0 ± 13.0**	112.9± 8.1**	121.1 ± 24	152.8± 35.2	116.3 ± 12.5*
HDL-C(㎎/100㎖)	48.4 ± 7.9	66.0 ± 22.8	61.8 ± 24.8	62.2 ± 6.1	74.9 ± 8.6
LDL-C(㎎/100㎖)	40.8 ± 20.0*	40.1 ± 28.5*	31.0 ± 9.6*	70.6± 28.3	60.8 ± 44.8
aHDL-C/LDL-C	1.6 ± 0.6	3.9 ± 2.7	2.1 ± 0.2**	1.0 ± 0.4	2.2 ± 1.0***
aTC/HDL-C	2.1 ± 0.4	1.9 ± 0.7	1.9 ± 0.3	2.6 ± 0.5	1.5 ± 0.2***
상기 수치는 평균 ± 표준 편차(SD)로 나타내었고 독립표본 t-검정에 의해 * p < 0.05 및 **p < 0.01에서 유의성을 지닌다. a: 각각의 수치의 평균을 사용하였다.

(2) 간의 생화학적 분석

플라티코딘 D 투여에 의하여 간 TG와 콜레스테롤의 농도가 현저하게 감소하였다(표 3). TG는 서로 다른 PD 투여량의 군에서 43-68%로 감소하였다. 콜레스테롤 함량의 변화는 콜레스테롤 에스테르(CE)로 나타내지는데, 모든 실험군에서 48-60%로 감소하였다. 반대로, 자유 콜레스테롤(FC) 함량은 두 실험 또는 HC 대조군에서 대부분 변하지 않았다. 종합해보면, HC 대조군에서 CE/FC의 수치는 4.06(HC-부재군은 0.97 ± 0.11)으로 향상된 반면, CE/FC 비가 상승한 플라티코딘 D 처리군은 2.06-2.31로 현저히 감소하였다. 반면에 혈청의 ALT 및 AST의 활성에 있어서 비정상이 나타났다. AST의 경우, HC-부재군에 대해서 HC 대조군에서 수치가 조금 증가하였고, 플라티코딘 D 처리로 AST 활성이 확연히 감소하여, 15 및 30 ㎎/㎏의 플라티코딘 D 투여 동물에 있어서 26-27%의 감소가 나타났다. 또한, 간 질량(mass) 또한 플라티코딘 D 실험 동물에서 조금 감소하여 HC 대조군의 간 질량은 1.98 ± 0.19 g인데 비해 15 ㎎/㎏플라티코딘 D 처리군의 1.47 ± 0.38g으로 측정되었다.

플라티코딘 D(PD) 투여 8주 후의 간 수치(n=6)

수치(Parameter)	15㎎/㎏ PD	30㎎/㎏ PD	50㎎/㎏ PD	대조군	정상군
식이방법(Diet)	HC	HC	HC	HC	HC-부재(free)
간 질량 (g)	1.47 ± 0.38*	1.83 ± 0.14	1.81 ± 0.23	1.98 ± 0.19	1.84 ± 0.16
#TG(㎎/g 간 질량)	12.19 ± 2.19	15.84± 0.30	6.01 ± 3.02*	19.67± 9.14	15.80 ± 4.41
#CE(㎎/g 간 질량)	14.36 ± 2.01	11.08±5.89*	14.19± 3.27*	27.71± 7.84	6.80 ± 2.62
#FC(㎎/g 간 질량)	6.26 ± 0.87	5.36 ± 0.99	6.74 ± 2.41	6.74 ± 0.70	6.85 ± 2.05
&CE/FC	2.31± 0.29 *	2.09± 1.05*	2.28± 0.84**	4.06 ± 0.76	0.97 ± 0.11
$ALT(KU/l)(혈청)	19.8 ± 0.5*	19.1 ± 7.1	22.0 ± 1.2*	25.1 ± 1.5	20.4 ± 2.7*
$AST(KU/l)(혈청)	42.6± 1.5***	42.3± 3.4**	57.6 ± 3.2*	79.2 ± 3.2	57.0 ± 2.7
상기 수치는 평균 ± 표준 편차(SD)로 나타내었고 독립표본 t-검정에 의해 * p < 0.05 및 **p < 0.01에서 유의성을 지닌다. #: TG(트리글리세라이드), CE(콜레스테롤 에스테르), FC(유리 콜레스테롤)는 모두 상기한 HPLC 크로마토그래피와 TG, CE 및 FC의 표준 곡선를 이용하여 정량분석 하였다. &: CE/FC는 각 수치의 비에 대한 평균 표준 편차이다. $: KU는 카르멘 단위(Karmen unit)이다.

(3) 배설물의 생화학 분석

혈청, 간에서 총 지질, TG 및 TC 함량이 감소한 것과 반대로, 배설물 내의 총 지질, TG 및 TC 모두 특정량, 각각 총 지질 분비량은 21-47% 증가하였고, TG는 17-78% 증가하였으며, TC는 0-126%증가하였다(표 4). 이들 가운데, 총 콜레스테롤 양의 변화는 투여량이 증가함에 따라 점차 증가하는 농도 의존적으로 나타났다.

플라티코딘 D(PD) 투여 8주 후의 배설물 수치

수치(Parameter)	15㎎/㎏ PD	30㎎/㎏ PD	50 ㎎/㎏ PD	대조군	정상군
식이방법(Diet)	HC	HC	HC	HC	HC-부재(free)
a총 지질 추출액	12.2 ±1.9	12.0 ±1.3*	14.6 ±3.0*	9.9 ±1.8	6.3 ±2.1
TG	7.3 ±3.0	5.1 ±1.4	4.8 ±1.5	4.1 ±0.7	3.1 ±1.2
b콜레스테롤	1.3 ±0.2	1.8 ±1.0	3.4 ±1.2	1.5 ±0.4	1.1 ±0.7
상기 수치는 평균 ± 표준 편차(SD)로 나타내었고 독립표본 t-검정에 의해 * p < 0.05 및 **p < 0.01에서 유의성을 지닌다. a: 총 지질 추출액은 속실렛 지질 추출법(Soxhlet lipid extraction)을 이용하여 추출하였다. b: 콜레스테롤은 상용화된 키트를 이용하여 측정하였으며 콜레스테롤 에스테르, 유리 콜레스테롤 및 산화되지 않은 3-하이드록실 잔기(un-oxidized 3-hydroxyl residues)로 남아있는 일부 콜레스테롤 대사물을 포함한다.

실험예 3: 동맥내막에 죽종성 병소 형성(atherogenesis) 요인에 플라티코딘 D가 미치는 영향

시험관 내(in vitro )에서 플라티코딘 D의 ACAT 억제 효과

ACAT-1 또는 ACAT-2에 대한 시험관 내 억제 활성은 효소원으로 Hi5세포로부터 얻은 발현된 인간 ACAT-1 또는 -2를 이용하여 이미 알려진 방법에 따라 측정되었다(Cho K. H., Lee A. S., Paik W. S., Kim Y. K., and Jeong Y. K., Mass-production of human ACAT-1 and ACAT-2 to screen isoform-specific inhibitor: a different substrate specificity and inhibitory regulation. Biochem Biophys Res Commun 309:864-872,2003). 마이크로솜(microsome) 분획은 SW55.1 로터(rotor)를 이용하여 Beckman L8-M 미세원심분리기(Palo Alto, CA)로 미세원심분리하여 획득하였다.

도 2에서 보듯이, 플라티코딘 D 최종 농도가 81 μM일 때 인간 ACAT-1 및 ACAT-2에 대해 각각 42% 및 41%의 억제 활성을 나타냈다. 상기 ACAT의 이소타입(isotype)은 기질 결합 효율, 막 토폴로지(topology) 및 조직 위치(tissue location)의 분포(disrtibution) 등과 같은 많은 생화학적 및 생물리학적 특성의 측면에서 다르게 작용하는 것으로 알려져있다. 그러므로, 플라티코딘 D에 의한 ACAT-1 및 ACAT-2의 동시적 억제는 콜레스테롤 수준을 낮추기 위한 플라티코딘 D의 치료적 효율을 극대화할 수 있을 것이다.

시험관 내에서 플라티코딘 D와 FXR(Farnesoid X Receptor)의 결합 활성

FXR 활성을 위한 보조-활성제 보충(co-activator recruitment) 분석은 재조합 FXR 단백질과 그의 천연(natural) 리간드인 CDCA(chenodeoxycholic acid)를 이용하여 실시하였다. FXR 활성화는 이미 알려진 대로 1nM의 DELFIA-Eu-N1가 표지된 항-His 항체(Perkin-Elmer, Foster City, CA)를 첨가하여 광학 마이크로플래이트 리더(Wallac Victor2, Perkin-Elmer)를 이용하여 측정하였다(Kelli S, Bramlett S. Y., and Thomas P. B., Correlation of Farnesoid X receptor coactivator recruitment and cholesterol 7-hydroxylase gene repression by bile acids. Mol Gene Metab, 71: 609-61, 2000). 플라티코딘 D 분획은 50% 에탄올에 녹였으며, 다양한 플라티코딘 D 분획은 3㎖ 용량으로 제조되었다.

플라티코딘 D는 핵의 FXR에 길항작용하는 것으로 측정되었다(도 3). 플라티코딘 D는 FXR의 천연 리간드인 CDCA에 의해 촉진되는 FXR 활성을 감소시켰다. 최종 농도 40μM로 플라티코딘 D를 처리했을 때 CDCA 대조 수치에 대해 40-50%의 억제효과가 나타났다.

실험예 4: 생체 내(in vivo )에서 플라티코딘 D와 콜레스테롤 간의 중합체 형성 측정 실험

콜레스테롤 분석 키트(Eiken Chemicals, Japan)의 콜레스테롤 표준 용액(3㎎/㎖ ∼7.75mM)을 기준으로 사용하였다. 농도 별 플라티코딘 D 용액에 콜레스테롤 용액을 같은 양으로 첨가하였다. 혼합된 용액을 가볍게 흔들리는 상태로(shaking) 상온에서 3시간 동안 반응시키고, 현탁액 내 콜레스테롤 농도를 상기에 기술한 같은 분석 키트를 이용하여 측정한 후, 원심분리로 침전물을 제거하였다. 트리글리세라이드(TG) 표준 용액(3 ㎎/㎖)은 대조군으로 사용하였다. 다른 플라티코딘 사포닌 화합물이 또한 콜레스테롤과의 중합체 형성능을 비교하는데 사용하였다.

플라티코딘 D는 콜레스테롤과 불용성 중합체를 형성하는 것으로 밝혀졌고, 도 4가 50% 콜레스테롤 침전이 일어났을 때 플라티코딘 D 농도가 8.3 ㎎/㎖(≒6.77 mM)으로, 화학량론적으로 플라티코딘 D와 콜레스테롤의 비가 약 1:1로 밝혀졌음을 보여주었다. 대조적으로, 플라티코딘 D는 TG와 중합체를 형성하지 않았다. 또한 중합체 형성은 플라티코딘 사포닌(PS)의 극성과 관련이 있을 나타내었다. 예를 들어, 플라티코딘 D 보다 낮은 극성을 가지는 폴리갈라신 D 및 플라시코딘 A는 콜레스테롤에 강한 친화력을 나타내는 반면, 높은 극성을 가지는 또 다른 PS인 플라티코딘 D₃는 중합체 형성을 거의 하지 않았다.

하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.

제제예 1: 약학적 제제의 제조

1. 산제의 제조

플라티코딘 D 2g

유당 1g

상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.

2. 정제의 제조

플라티코딘 D 100㎎

옥수수전분 100㎎

유 당 100㎎

스테아린산 마그네슘 2㎎

상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.

3. 캡슐제의 제조

플라티코딘 D 100㎎

옥수수전분 100㎎

유 당 100㎎

스테아린산 마그네슘 2㎎

상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

제제예 2: 식품의 제조

본 발명의 플라티코딘 D를 포함하는 식품들을 다음과 같이 제조하였다.

1. 밀가루 식품의 제조

본 발명의 플라티코딘 D 0.5 ~ 5.0 중량%를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.

2. 유제품(dairy products)의 제조

본 발명의 플라티코딘 D 5 ~ 10 중량%를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.

3. 선식의 제조

현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60메쉬의 분말로 제조하였다.

검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60메쉬의 분말로 제조하였다.

본 발명의 플라티코딘 D를 진공 농축기에서 감압농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.

상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 플라티코딘 D의 건조분말을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.

곡물류(현미 30중량%, 율무 15중량%, 보리 20중량%),

종실류(들깨 7중량%, 검정콩 8중량%, 검정깨 7중량%),

플라티코딘 D의 건조분말(3 중량%),

영지(0.5중량%),

지황(0.5중량%)

제제예 3: 음료의 제조

1. 건강음료의 제조

액상과당(0.5%), 올리고당(2%), 설탕(2%), 식염(0.5%), 물(75%)과 같은 부재료와 플라티코딘 D를 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 건강음료를 제조하였다.

2. 야채쥬스의 제조

본 발명의 플라티코딘 D 5g을 토마토 또는 당근 쥬스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 야채쥬스를 제조하였다.

3. 과일쥬스의 제조

본 발명의 플라티코딘 D 1g을 사과 또는 포도 쥬스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 과일쥬스를 제조하였다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 플라티코딘 D를 유효성분으로 포함하는 조성물은 개체의 몸무게 및 음식 섭취량을 감소시키며, 혈액, 간 및 배설물 내 저밀도 콜레스테롤(LDL-C)를 감소시키는 작용을 한다. 보다 상세하게, 동맥내막에 죽종성 병소 형성(atherogenesis)에 중요한 역할을 하는 아실 보조효소 A:콜레스테롤 아실트랜스퍼라아제(ACAT)을 억제하고, 파르네소이드 X 수용체(FXR)에 길항적으로 작용함으로써 동맥내막에 죽종성 병소 형성(atherogenesis) 위험을 감소시키는 작용을 나타내며, 콜레스테롤과 불용성 중합체를 형성하여 콜레스테롤의 흡수를 억제함으로써 비만 뿐 아니라 고지혈증, 동맥경화, 고혈압, 심근경색, 협심증, 뇌졸중, 뇌출혈, 말초혈관질환 등의 콜레스테롤 관련 질환의 예방 및 치료에 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (8)

1. 플라티코딘 D를 유효성분으로 함유하는 고콜레스테롤증 예방 및 치료제.
2. 삭제
3. 플라티코딘 D를 유효성분으로 함유하며 고지혈증, 동맥경화, 심근경색, 협심증, 뇌졸중, 뇌출혈, 말초혈관질환 등으로 구성된 군으로부터 선택되는 질환의 예방 및 치료제.
4. 제 1항에 있어서, 플라티코딘 D는 ACAT(acyl-coenzyme A: cholesterol acyltransferase)의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 고콜레스테롤증 예방 및 치료제.
5. 제 1항에 있어서, 플라티코딘 D는 파르네소이드 X 수용체(Farnesoid X Receptor)의 길항제로 작용하는 것을 특징으로 하는 고콜레스테롤증 예방 및 치료제.
6. 제 3항에 있어서, 플라티코딘 D는 동맥내막에 죽종성 병소 형성(atherogenesis)을 억제하는 것을 특징으로 하는 질환의 예방 및 치료제.
7. 제 1항에 있어서, 상기 예방 및 치료제는 약학적 조성물인 것을 특징으로 하는 고콜레스테롤증 예방 및 치료제.
8. 제 1항에 있어서, 상기 예방 및 치료제는 건강 식품인 것을 특징으로 하는 고콜레스테롤증 예방 및 치료제.

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