KR100596663B1 - 의약, 음료 또는 식품 - Google Patents

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Abstract

유효 성분으로서 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 카테킨(예: 에피갈로카테킨 갈레이트)과 같은 길항제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 작용제(예: 내분비교란물질 등)가 에스트로겐 수용체에 결합하여 유발된 질병에 대한 치료제 또는 예방제.

Description

의약, 음료 또는 식품{Drugs, drinks or foods}
본 발명은 에스트로겐 수용체를 통해 유발되는 질병을 치료하거나 예방하기 위한 약제학적 조성물, 음료 또는 식품에 관한 것이다.
에스트로겐은 인간의 생리에서 다양한 중요 기능을 갖는 내인성 호르몬이다. 이 호르몬은 주로 암수 모두의 생식계에 영향을 준다. 예를 들면, 에스트로겐은 성인 여성의 임신 및 수유 과정에서 필수적이다. 이는 심장 발작 및 골다공증의 위험을 감소시킨다. 또한, 출산 전 및 출산 초기에 안드로겐에 대한 에스트로겐의 비율이 성적 분화 및 적절한 생식 기관의 적절한 형성을 조절한다. 에스트로겐은 또한 유방 및 자궁 세포의 증식(즉, 암)과 관련된다. 에스트로겐-의존성 유방암은 이와 관련되어 공지된 상태중 하나이다. 다른 공지된 에스트로겐-의존성 상태는 자궁섬유종, 자궁내막염, 및 평활근 세포의 증식을 포함한다. 에스트로겐은 남성의 정자 생산을 조절한다. 에스트로겐의 이상이 단위 농도당 정자의 수를 감소시킨다(정자감소증). 안드로겐이 전립선비대증과 관련성이 있다고 공지되어 있기 때문에, 항안드로겐제를 투여하여 전립선비대증을 치료하는 것이 연구되었다. 최근, 일부의 전립선 세포상에 에스트로겐 수용체가 존재한다고 확인되었다. 이어서, 전립선비대증 억제제로서 에스트로겐 수용체의 발현을 억제하는 물질인 메파르트리신의 용도가 연구되었다(The Prostate, 38:17-27, 1999). 그러나, 에스트로겐 수용체에 결합하는 에스트로겐과 경쟁하는 물질이 전립선비대증을 억제시킨다고 보고된 바 없다.
최근 연구에서 에스트로겐은 여성의 생식 또는 성조직의 기능과 관련되는 것외에도 다수의 항상성 기능을 갖는다고 나타났다. 실제, 남성의 에스트로겐 수용체는 수용체 부위 및 DNA 인식 부위를 갖고, 에스트로겐 및 심혈관계에 관여하는 다수의 조직을 형성하는 능력을 갖는다고 공지되어 있다. 그러나, 남성 및 여성에서형성과 관련되는 것을 제외한 에스트로겐의 정확한 필수 작용이 현재 공지되어 있지 않고, 이는 상기 연구가 시도된 바 없기 때문이다.
생물학적으로 활성인 에스트로겐은 세포내 수용체와 결합시 그의 특성을 발휘한다. 수용체 및 그에 결합한 리간드가 세포내 핵으로 이동한다. 복합체는 DNA의 특정 인식 부위에 결합하여 특정 유전자(들)을 발현시켜, 작용을 발휘한다. 그러나 수용체에 대한 결합 및 조절에 대하여 공지된 바가 거의 없다.
한편, 최근 환경내로 방출된 일부의 화학 물질에 대한 호르몬성 작용 또는 항호르몬성 작용이 관찰되었다. 상기 물질을 총체적으로 내분비교란물질(또는 환경 호르몬)이라 명명한다. 예를 들면, 염소성 살충제, 동물용 건강제품, 플라스틱, 연소시 생산된 부산물, 항균제, 제초제, 비스페놀-A 및 노닐페놀과 같은 공업용 화학물질 등이 유기체에 영향을 준다고 공지되어 있다. 야생 동물의 생태계에 대한 상기 물질의 영향으로 초래되는 생식능 변화(특히, 수컷으로부터 암컷으로의 전환), 생식능의 저하, 부화능의 저하, 자손의 생존율 저하, 생식행동의 이상 등이 보고되었다. 인간 건강상에 미치는 상기 물질의 영향으로 정자수 감소, 자궁내막증, 불 임, 난소암, 자궁암, 전립선암 등이 예측되었다.
환경내 존재하는 내분비교란물질이 에스트로겐(성호르몬)에 대한 수용체에 결합하여 에스트로겐 작용을 나타낸다(또는 작용제로서 작용한다)고 보고되었다. 예를 들면, 인간 정액 질의 저하를 포함하는 생식능의 저하와 관련하여, 정자 수가 지난 50년동안 거의 반으로 감소되었다고 보고되었다(BMJ, 305:609-613, 1992).
유아(juvenile) 래트를 사용하는 자궁내막증식시험법(Uterotrophic assay)은 추정되는 물질의 내분비 교란 작용(또는 일명 환경 호르몬 작용)을 측정하기 위한 일반 동물 시험중 하나이다. 이 시험법은 자궁의 증식이 에스트로겐에 의해 제어된다는 사실을 이용한다. 특히, 내인성 에스트로겐, 17β-에스트라디올의 혈중 농도는 사춘기전의 유아 동물에서 낮게 유지되고, 자궁은 용량-의존성 방식으로 외인성 에스트로겐에 반응하여 확대된다(T. Inoue (ed.), "Naibunpitsu kakuran kagaku busshitsu no seibutsu shiken kenkyuuhou" (Biological assays for endocrine-disrupting chemical substance)(2000) Springer-Verlag Tokyo). 따라서, 이 시험법의 시험 기간은 래트가 젖은 뗄 수 있는 생후 18일부터 생후 25일, 즉, 사춘기 전으로 제한된다. 그럼에도 불구하고, OECD는 시험 기간이 짧고; 특수한 기술이 필요하지 않고; 재현 가능한 결과를 수득할 수 있다는 점에서 이 시험법을 장려한다(OECD VALIDATION WORK ON IN-VIVO UTEROTROPHIC SCREENING ASSAY, Protocol for demonstration of dose-response of the uterotrophic assay using the reference oestrogen ethinyl oestradiol (1999)). 이 시험법을 사용하여, 유아 래트에게 내분비교란 작용을 갖는 것으로 추정되는 비스페놀-A 또는 4-노닐페놀 을 투여하여 자궁 중량을 증가시킨 것이 보고되었다(Environ Health Perspect, 106:719-720, 1998; Toxicological Sciences, 54:154-167, 2000).
한편, 에스트로겐 수용체에 결합하고 내분비교란 작용을 보이는 물질에 대한 길항 방식으로 에스트로겐 수용체에 결합하는 물질을 사용하는 것이 내분비교란물질의 영향을 피하는데 효과적일 것으로 생각되었다. 예를 들면, 대두의 이소플라본은 내분비 교란물질이 하는 것처럼 강하게 에스트로겐 수용체에 결합하는 것으로 공지되어 있다. 이소플라본의 경구 섭취시, 이소플루본은 생체내에서 내분비교란물질과 경쟁하고, 에스트로겐 작용을 보여, 내분비교란물질의 것과 유사한 영향을 초래한다(Environ Health Perspect, 106:369-373, 1998).
지방산, 카테킨, 갈산의 유도체 등이 5α-리덕타아제의 작용을 저해하고, 전립선암 및 전립선비대증의 치료에 효과적이라고 특허 및 Shutsung Liao 등에 의한 특허 출원 명세서(Arch Development Corp. USA; US 5605929, WO 99/22728, JP-A 11-508022)에 기재되어 있다. 어떤 공개 공보에도 동물 모델을 사용하는 연구를 포함하는 치료 시험은 기재되어 있지 않고, 선행 문헌을 기초로 효능을 가정하여 기재하였다(e.g., P. K. Siiteri et al. (1970) J. Clin. Invest., 49:1737-1745, P. C. Walsh et al. (1983) J. Clin. Invest., 72:1772-1777, E. Stoner et al. (1992) J. Urol. 147:1298-1302, G. J. Gormley et al. (1992) N. Eng. J. Med., 327:1185-1191, N. Bruchovsky et al. (1988) J. Clin. Endocrinol. Metab., 67:806-816).
5α-리덕타아제의 2종의 공지된 아이소자임의 분포는 동물종 또는 조직에 따 라 매우 상이하다(A.E. Thigpen et al.,(1993) J. Clin. Invest., 92:903-910; David W. Russell & Jean D. Wilson(1994) Annu. Rev. Biochem., 63:25-61). 2형의 5α-리덕타아제는 인간의 전립선암 및 전립선비대증과 관련성을 갖지만, 1형의 5α-리덕타아제는 카테킨 또는 갈산의 유도체에 의해 저해된다는 것을 Liat 등은 관찰하였다. 따라서, 인간의 전립선암 또는 전립선비대증에 대한 카테킨 또는 갈산의 유도체의 유효성은 Liat 등의 데이타에 기초하여 나타나 있지 않다. 또한, JP-A 11-507022에는 갈산의 유도체 또는 카테킨의 갈레이트 그룹은 5α-리덕타아제의 저해와 무관하고 카테킨중 갈레이트 그룹이외의 부분 구조가 중요하다고 기재되어 있다.
또한, Liao 등은 갈산의 유도체 또는 카테킨의 5α-리덕타아제를 저해하는 작용과 관련하여, 카테킨중 갈레이트 그룹이외의 부분 구조가 상기 작용에 중요하고, 갈산의 유도체는 5α-리덕타아제를 저해하는 작용을 갖지 않는다고 보고하였다(US 5605929). Liao 등은 또한 5α-리덕타아제 작용은 총 세포 시험 조건하에서는 억제되지 않는다고 보고하였다(WO 99/22728).
상기 기재된 바와 같이, 현재까지 카테킨 또는 갈산의 유도체가 에스트로겐 수용체를 선택적으로 차단하여 에스트로겐 수용체를 통해 신호를 제어한다고 공지된 바 없다.
발명의 목적
본 발명의 주요 목적은 내분비 교란물질의 영향을 예방하기 위한 고도로 안전한 약제학적 조성물, 음료 또는 식품을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명자들은 경구 섭취시 생체내에서 내분비교란물질을 길항하고 차단하는 물질을 선별하는 시스템을 확립하였다. 집중적으로 연구한 결과, 본 발명자들은 놀랍게도 시험관내에서 에스트로겐 수용체에 결합하는 일부의 물질이 에스트로겐 작용을 나타내지 않는다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 완성되었다. 본 발명은 하기와 같이 요약된다. 본 발명의 제 1면은 유효 성분으로서 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질을 함유하는, 작용제가 에스트로겐 수용체에 결합하여 유발된 질병을 치료 또는 예방하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제 2면은 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질을 함유하고, 첨가하여 제조되고/거나 희석시켜 제조된, 작용제가 에스트로겐 수용체에 결합하여 유발된 질병의 상태를 완화시키거나 질병을 예방하는 음료 또는 식품에 관한 것이다.
하기 화학식(I)의 화합물 그의 유도체 또는 염; 갈산; 그의 유도체; 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 에스트로겐 작용을 갖지 않는 길항제인 화합물이 제 1면 또는 제 2면의 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질로서 바람직하게 사용된다:
Figure 112002012390753-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 -H, -OH 또는 -O-R4이고; R3은 -H 또는 -OH이며; R4는 화학식(II)의 화합물을 나타낸다:
Figure 112002012390753-pct00002
화학식(I)의 화합물은 카테킨에 속하는 물질에 의해 예시된다. 예를 들면, 에피카테킨, 에피갈로카테킨, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피카테킨 갈레이트, 갈로케테킨 갈레이트, 카테킨 갈레이트, 카테킨 및 갈로카테킨이 바람직하게 사용될 수 있다. 갈산의 유도체는 갈산의 에스테르에 의해 예시된다. 특히, 본 발명에 따라 갈산의 8개 이상의 탄소 원자를 갖는 알코올과의 에스테르가 바람직하다.
본 발명에 따른 작용제는 내분비교란물질에 의해 예시된다. 예를 들면, 다이 옥신, 유기염소계 화합물, 페놀, 프탈레이트 에스테르, 방향족 탄화수소, 살충제, 유기주석계 화합물, 에스트로겐, 미렉스, 톡사펜, 알디카르브 및 케폰이 예시된다. 더욱 특히, 제라놀, 제니스타인, 코우메스트롤, o,p-DDT, 케폰, 메톡시 클로르, 제아라알레논, 다이옥신, p-옥틸페놀, 노닐페놀, 디엘드린, 부틸벤질프탈레이트 및/또는 비스페놀-A가 예시된다.
본 발명의 제 3면은 카테킨에 속하는 물질을 첨가하여 제조된, 카테킨에 속하는 물질을 함유하는 알코올 음료에 관한 것이다. 에피갈로카테킨 갈레이트가 제 3면의 카테킨에 속하는 물질로서 바람직하게 사용된다. 에피갈로카테킨 갈레이트의 함량은 바람직하게 0.002 내지 0.75%(w/w) 범위이다. 본 발명의 알코올 음료는 카테킨에 속하는 물질외에도 차 추출물을 함유할 수 있다. 본 발명의 알코올 음료중 카페인에 대한 에피갈로카테킨 갈레이트의 비는 바람직하게 0.9이상이다. 본 발명에 따라, 에피갈로카테킨 갈레이트 함량이 증가되고 카페인 함량이 감소된 알코올 음료를 제공할 수 있다. 본 발명의 알코올 음료는 카테킨에 속하는 물질, 차 추출물 및 알코올의 상승 효과의 결과로서 차의 농후감, 우수한 맛의 깊이 및 조화, 강조된 알코올의 단맛, 떫은 맛이 강조된 맛, 및 자극적인 맛을 갖는다.
본 발명의 제 4면은 0.01 내지 0.5%(w/w)의 농도로 에피갈로카테킨 갈레이트를 함유하고, 카페인에 대한 에피갈로카테킨 갈레이트의 비가 0.9 이상인, 살균 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된, 차 음료에 관한 것이다. 예를 들면, 제 4면의 차 음료는 살균 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 캔 또는 병포장 차 음료이다. 예를 들면, 녹차 음료, 홍차 음료, 우롱차 음료, 보리차 음료 또는 바나나차 음료 이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 에스트로겐 수용체에 결합하는 갈산의 유도체의 작용을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바, 작용제는 에스트로겐 수용체에 결합하고 에스트로겐 작용을 보이는 물질을 언급한다. 에스트로겐 작용을 보이는 물질은 내분비교란물질 또는 에스트로겐으로 예시된다.
본 명세서에서 사용되는 바, 내분비교란물질(또한 외인성 내분비교란물질 또는 환경호르몬으로 명명됨)은 동물의 생체내 삽입시 생체내에서 자연적으로 보이는 호르몬의 정상적인 작용에 영향을 미치는 외인성 물질을 의미한다. 내분비 교란물질은 호르몬의 정상적인 작용을 유지시키고, 증진시키거나 억제하는 것을 포함한다. 호르몬의 정상적인 작용에 영향을 미칠 가능성이 있는 물질 또한 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바, 에스트로겐은 생체내에서 정상적으로 생산된 내인성 에스트로겐, 또는 합성적으로 생산된 에스트로겐을 언급한다. 작용제가 결합하는 에스트로겐 수용체는 α형 또는 β형중 어느 것일 수 있다. α형의 것이 바람직하다.
현재, 약 70여종의 물질(또는 물질 그룹)이 내분비-교란 작용을 갖는다고 추정된다. 일본환경화학회, 제 24회 일본환경화학회강연회자료집(1998)에서 물질에 적용시킬 수 있는 분석 방법에 따라 하기와 같이 이 물질들을 분류하였다: (1) 카테고리 1: 유기염소계 화합물(예: 일반 유기염소계 화합물, 폴리염화 비페닐(PCB)); (2) 카테고리 2: 페놀(예: 일반 페놀, 비스페놀-A, 2,4-디클로로페 놀, 펜타클로로페놀), (3) 카테고리 3: 프탈레이트 에스테르(예: 일반 프탈레이트 에스테르); (4) 카테고리 4: 방향족 탄화수소(예: 벤조(아)피렌, 디-2-에틸헥실 아디페이트(DEHA), 벤조페논, 4-니트로톨루엔, 스티렌 다이머 및 트리머, 1,2-디브로모-3-클로로프로판, 스티렌, n-부틸벤젠); (5) 카테고리 5: 살충제(예: 일반 살충제, 2,4,5-T(트리클로로페녹시아세트산), 2,4-D(디클로로페녹시아세트산), 베노밀, 아미트롤, 메토밀); (6) 카테고리 6: 유기주석계 화합물; (7) 카테고리 7: 에스트로겐; 상기 언급된 카테고리로 분류되지 않는 다이옥신; 및 카테고리로부터 제외되는미렉스, 톡사펜, 알디카르브 및 케폰. 이 카테고리 및 물질을 표 1, 2, 3에 나타낸다.
표 1
분류/물질명
카테고리 1 메톡시클로르
폴리염화 비페닐(PCB) 옥타클로로스티렌
폴리브롬화 비페닐(PBB)
헥사클로로벤젠(HCB) 카테고리 2
헥사클로로사이클로헥산 펜타클로로페놀(PCP)
클로르단 알킬페놀(C5-C9)
옥시클로르단 비스페놀-A
트랜스-노나클로르 2,4-디클로로페놀
DDT
DDE, DDD 카테고리 3
켈탄 디-2-에틸헥실 프탈레이트
알드린 부틸벤질 프탈레이트
엘드린 디-n-부틸 프탈레이트
디엘드린 디사이클로헥실 프탈레이트
엔도설판(벤조에핀) 디에틸 프탈레이트
헵타클로르 디펜틸 프탈레이트
헵타클로르 에폭시드 디헥실 프탈레이트
(우측 상단에 계속) 디프로필 프탈레이트
표 2
카테고리/물질
카테고리 4 카바릴
1,2-디브로모-3-크로로프로판 말라티온
벤조(아)피렌 메토밀
디-2-에틸헥실 아디페이트 니트로펜
벤조페논 트리플루라린
4-니트로톨루엔 베노밀
스티렌 다이머 및 트리머 만제브(만코제브)
스티렌 마네브
n-부틸벤젠 메티람
메트리부진
카테고리 5 사이퍼메트린
2,4,5-트리클로로페녹시아세트산 에스펜바레레이트
2,4-디클로로페녹시아세트산 펜바레레이트
아미트롤 페르메트린
아트라진 빈클로조린
알라클로르 지네브
시마진 지람
에틸파라티온
(우측 상단에 계속)
표 3
카테고리/물질
카테고리 6 상기 카테고리로 분류되지 않는 것
트리부틸틴 다이옥신
트리페닐틴
상기 카테고리로부터 제외된 환경호르몬
카테고리 7 미렉스
에스트라디올 톡사펜
알디카르브
메폰(클로르데콘)
내분비교란물질을 상기 나열한 것으로 제한하지 않는다. 예를 들면, 제라놀, 제니스타인, 코우메스트롤, o,p-DDT, 케폰, 메톡시클로르, 제아라알레논, 다이옥신, p-옥틸페놀, 노닐페놀, 디엘드린, 부틸벤질프탈레이트 및/또는 비스페놀-A가 예시된다.
에스트로겐 수용체에 결합하고, 에스트로겐 작용을 보이지 않고, 시험관내에 서 작용제에 대한 길항작용을 보이는 어느 물질을 본 발명에 따라 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질(이하 길항제로 언급함)로서 바람직하게 사용할 수 있다. 본 발명을 제한하는 것은 아니지만, 예를 들면, 카테킨, 갈산 및/또는 그의 유도체가 바람직하게 사용될 수 있다.
작용제 또는 길항제를 선별하는 방법을 특별히 제한하지 않는다. 예를 들면, 시험관내 선별 방법은 하기 단계를 포함하였다. 제 1단계에서, 실시예 7에 기재된 방법과 같은 공지된 방법에 따라 에스트로겐 수용체에 결합하는 그의 작용에 대하여 후보물질을 선별할 수 있다. 특히, 에스트로겐 수용체에 대한 결합에 대하여 형광-표지된 리간드로 후보 물질의 길항작용을 측정한다. 제 2단계에서, 에스트로겐 수용체에 결합하는 작용을 갖는 것으로 확인된 후보 물질이 작용제 또는 길항제인지 판단한다. 상기 판단은 공지된 방법에 따라 물질이 에스트로겐 작용을 갖는지 측정하여 수행될 수 있다. 대표적인 방법은 E-SCREEN 시험법이다[Environ. Health Perspect., 103:113-122(1995)). 이 시험법에서, 인간 유방암-유래 세포, MCF-7중 하나의 배양액에 후보 물질을 가하고, MCF-7을 증식시키는 작용을 측정한다.
또한, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니지만, 예를 들면, 실시예 1에 기재된 방법과 같은 방법에 따라 길항제를 시험관내에서 효과적으로 선별할 수 있다. 특히, 에스트로겐 수용체 작용제를 투여하고, 추가로 후보 물질을 경구 투여한 후, 자궁 중량의 변화를 측정한다. 이 경우, 에탄올에 용해시켜 투여시 후보 물질의 흡수율을 증가시킨 후 측정할 수 있다.
카테킨은 에피카테킨, 에피갈로카테킨, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피카테 킨 갈레이트, 갈로카테킨 갈레이트, 카테킨 갈레이트, 카테킨, 갈로카테킨 및/또는 그의 유도체에 의해 예시된다.
본 발명에 따른 카테킨 유도체는 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는한 특별히 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용될 수 있는 갈산의 유도체는 제한되는 것은 아니지만, 각 분자내 갈산 구조를 갖는 화합물을 포함한다. 갈산중 하이드록실 또는 카복실 그룹과 다른 분자중의 작용 그룹사이의 반응의 결과로서 생산된 에스테르, 에테르 또는 아미드와 같은 화합물이 예시된다. 특히, 갈산중 카복실 그룹과 하이드록실 그룹을 갖는 화합물과의 에스테르가 본 발명에서 바람직하게 사용된다.
에스테르는 갈산과 알코올 또는 페놀 하이드록실 그룹을 갖는 화합물과의 것을 포함한다. 펜틸 갈레이트, 헥실 갈레이트, 헵틸 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 노닐 갈레이트, 데실 갈레이트, 운데실 갈레이트, 도데실 갈레이트, 트리데실 갈레이트, 테트라데실 갈레이트, 펜타데실 갈레이트, 세틸 갈레이트, 헵타데실 갈레이트 및 옥타데실 갈레이트가 예시된다. 갈산과 옥틸 알코올, 도데실 알코올 또는 세틸 알코올과의 에스테르와 같은 갈산의 8개 이상의 탄소를 갖는 지방족 알코올과의 에스레트가 본 발명에서 바람직할 수 있다. 에스트로겐 수용체에 결합하는 작용제를 길항하는 작용을 유지하는 한, 지방족 알코올은 측쇄 또는 불포화 탄화수소 쇄를 가질 수 있다. 또한, 탄화수소 쇄중 수소는 할로겐 또는 기능 그룹 예로서, 하이드록실, 카복실, 아미노 또는 옥소 그룹으로 치환될 수 있다.
본 발명에 따라 작용제가 에스트로겐 수용체에 결합하여 유발된 질병은 정자 수 감소, 에스트로겐-의존성 암, 자궁섬유종, 자궁내막염, 평활근 세포의 증식 및 정자감소증과 같이 에스트로겐에 대한 비정상적인 반응에 의해 유발된다고 보고되었다. 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하여 치료 또는 예방하고자 하는 질병은 에스트로겐 작용의 억제가 치료적으로 유효하다고 기대되는 전립선암을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바, 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질은 에스트로겐 수용체에 결합하고 에스트로겐 수용체에 결합하는 작용제(예: 내분비교란물질 또는 에스트로겐)에 대한 길항작용을 보이는 물질을 언급한다.
본 발명에 따라, 에스트로겐은 17β-에스트라디올, 에스트론, 결합형 에스트로겐(Premarin(등록상표), 에퀸 에스트로겐 또는 17β-에티닐에스트라디올과 같이 에스트로겐 작용을 갖는 스테로이드 화합물에 의해 예시된다.
본 발명에 따라, 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질은 화학식(I)의 화합물, 갈산, 그의 유도체 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물에 의해 예시된다. 본 발명에 따라, 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질은 또한 그의 기본 골격으로서 각각 화학식(I)의 구조를 갖는 폴리머 및 올리고머를 포함한다.
유도체는 프로시아니딘 B-2 3,3'-디갈레이트, 프로시아니딘 B-3, 프로델피니딘 B-4, 3'-갈레이트, 우롱호모비스플라반 A, 아사미카딘 A, 테오갈린 및 스트릭틴에 의해 예시된다.
또한, 테아플라빈, 테아플라빈 갈레이트, 테아플라빈 갈레이트 B 또는 테아플라빈 디갈레이트를 본 발명에 따른 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 카테킨은 차 카테킨에 의해 예시된다. 카테킨은 플라보노이드로 명명되는 색소 성분들이다. 차는 8종의 카테킨을 함유한다고 공지되어 있다. 사용되는 카테킨은 상업적으로 이용가능한 것일 수 있다. 또한, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, 녹차로부터 제조된 것을 사용할 수 있다. 본 발명에 따라 카테킨 제조 방법을 특별히 제한하지 않는다. 예를 들면, 화학적 합성 또는 천연물로부터의 추출 및 정제에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따라 유효 성분으로서 주로 사용되는 카테킨의 예는 차 카테킨이다. 본 발명을 제한하는 것은 아니지만, 발효차(예: 홍차), 반발효차(예: 우롱차), 또는 비발효차(예: 녹차)와 같이 천연물로부터 추출 및 정제될 수 있다. 차 추출물을 본 발명에 따른 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질로서 바람직하게 사용할 수 있다.
예를 들면, 본 발명을 제한하는 것은 아니지만, 에피갈로카테킨 갈레이트(이하 EGCG로 언급함)를 함유하는 추출물이 식용 가능한 물질로부터 추출되는 경우 사용할 수 있다. 바람직하게, 물질의 EGCG 함량은 높다. EGCG-함유 추출물은 물 또는 유기 용매를 사용하여 수득된 차 추출물, 예로서 Sunphenon 100S, Sunphenon DCF-1, Sunphenon LA-50 및 Sunphenon BG(모두 Taiyo Kahaku사 제품)에 의해 예시된다. 상기 언급된 추출물의 EGCG 함량은 각각 50, 53, 18, 및 50%(w/w)이다. 카페인 함량은 각각 10%(w/w), 검출한계 이하, 5%(w/w) 및 3%(w/w)이다. 과도한 카페인 섭취는 독성, 발암성, 콜레스테롤 수준의 상승, 칼슘뇨증 등을 유발한다고 공지되어 있다. 따라서, 감소된 양의 카페인과 같은 불순물을 함유하는 차 추출물을 음료 또는 식품에 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 카페인 함량을 감소시켜 (미각) 관능면을 개선시킬 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바, "차"는 차(Cammellia sinensis,(L) O. Kuntze)의 전초 또는 그의 일부(예, 잎, 줄기, 뿌리, 종자, 등)의 부분 또는 완전 발효된 또는 비발효된 생약 또는 건조품을 의미한다. 각 부분을 단독으로 사용할 수 있거나 임의로 여러 부분을 배합하여 사용할 수 있다. 각종 형태의 차잎을 추출 원료로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 형태는 원료 차잎 및 완성형태의 차(건조차)와 같이 통상의 차 제조 공정중 어느 단계로부터의 것을 포함한다. 또한, 발효정도는 제한하지 않는다. 예를 들며, 곡물차 예로서 보리차, 볶은 쌀차(roasted rice tea) 또는 메밀차, 엽차, 예로서, 녹차, 홍차, 볶은 녹차(roasted green tea), 분말 녹차, 우롱차 또는 바나나차를 포함할 수 있다.
차 추출물이 차 카테킨에 속하는 물질을 함유하는 경우, 본 발명에 따른 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질로서 사용될 수 있다. 따라서, 차의 조추출물을 사용할 수 있다. 차의 조추출물은 미온수(바람직하게 온수) 또는 유기 용매로 차를 추출하여 수득될 수 있다. 예를 들면, 메틸 알코올, 에틸 알코올, n-프로필 알코올, 이소프로필 알코올 또는 부틸 알코올과 같은 저급 알코올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 저급 에트테르, 또는 아세톤 또는 메틸 이소부틸 케톤과 같은 케톤을 유기 용매로서 사용할 수 있다. 각 유기 용매를 단독으로 사용하거나 여러 유기 용매를 적절하게 배합하여 사용할 수 있다. 무수물 또는 바람직하게 수화물일 수 있다.
생약 추출을 위해 통상 사용되는 방법은 수추출 또는 유기 용매 추출을 위해 바람직하게 사용될 수 있다. 예를 들면, 끓는점 이하의 온도에서 교반하면서, 1 중량부의 (건조) 차잎 및 5 내지 20 중량부의 물 또는 유기 용매의 혼합물을 가열-환류하는 것이 바람직하다. 추출 단계는 일반적으로 5분 내지 7일, 바람직하게 10분 내지 24시간동안 수행한다. 임의로 교반과 같은 보충 방법에 의해 추출 기간을 단축시킬 수 있다. 불용성 물질은 여과 또는 원심분리와 같은 적절한 방법에 의해 수- 또는 유기용매-추출물로부터 분리될 수 있다. 통상의 방법에 따라 제조된 온수- 또는 유기 용매-추출물외에도, 다양한 유기 용매, 흡착제 등으로 추출물을 추가로 처리하여 수득된 생산물이 본 발명의 합성 저해제에 대한 유효 성분으로서 사용할 수 있는 차 추출물에 포함될 수 있다. 임의로, 차 추출물은 농축되거나 건조 및 분말화되거나, 냉수로부터 결정화에 의해 정제될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 수득된 차 추출물은 차(특히, 차잎)중 함유된 카테킨의 혼합물, 즉, 에피카테킨, 에피갈로카테킨, 에피갈로카테킨 갈레이트, 에피카테킨 갈레이트, 갈로카테킨 갈레이트, 카테킨 갈레이트, 카테킨, 갈로카테킨과 같은 차 카테킨을 함유한다. 추가로 차의 원료로부터 유래된 불순물을 함유할 수 있다.
본 발명의 작용제가 에스트로겐 수용체에 결합하여 유발된 질병을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물은 그의 유효 성분으로서 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물은 그의 유효 성분으로서 본 발명에서 사용되는 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질을 사용하 고, 공지된 약제학적 담체와 제형화하여 제형화될 수 있다. 조성물의 제조를 위해 물질은 통상 약제학적으로 허용가능한 액상 또는 고체상 담체, 및 임의로 제형화하기 위하여 용해제, 분산체, 유화제, 완충제, 안정제, 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등과 혼합된다. 제제는 정제, 과립제, 산제, 분말제 및 캡슐제와 같은 고형제, 또는 일반 액제, 현탁제 및 유제와 같은 액제의 형태일 수 있다. 또한, 사용전 적절한 담체를 가하여 액제로서 재구성될 수 있는 건조품으로서 제형화될 수 있다.
상기 언급된 특정 투여 경로 및 제형에 따라 약제학적 담체를 선택할 수 있다. 예를 들면, 경구용 제제를 위해, 전분, 락토오즈, 수크로오즈, 만닛트, 카복시메틸셀룰루오즈, 옥수수전분, 무기 염 등이 사용된다. 또한, 결합제, 분산제, 계면활성제, 활택제, 유동성 촉진제, 감미제, 착색제, 향미제 등이 또한 경구용 제제에 포함될 수 있다. 또한, 예를 들면, 0.2 내지 40%(w/w)의 농도로 에탄올을 포함시켜액상의 경구용 제제에 함유된 카테킨에 속하는 물질의 흡수율을 우수하게 제조할 수 있다.
비경구용 제제는 통상의 방법에 따라 본 발명의 약제학적 조성물의 유효 성분으로서 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질, 그의 유도체 및 그의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물을 희석제중 용해시키거나 현탁시켜 제조할 수 있다. 희석제는 주사용 증류수, 생리식염수, 글루코오스 수용액, 주사용 식물유, 참깨유, 낙화생유, 대두유, 옥수수유, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸 글리콜을 포함한다. 임의로, 살균제, 안정화제, 등장화제, 무통화제 등을 액제 또는 현탁제에 가할 수 있다.
본 발명의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물은 조성물의 제형에 대한 적절한 경로를 통해 투여된다. 투여 경로는 특정의 것으로 제한하지 않는다. 조성물은 내용 또는 외용(국부용), 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 주사제는 예를 들면, 혈관내, 근육내, 피하, 진피내등으로 투여될 수 있다. 외용제는 좌제를 포함한다.
본 발명의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물의 투여량은 치료받은 환자의 나이, 체중 및 상태 및 특정 제형, 투여 경로 및 목적에 따라 적절하게 결정되고 달라진다. 통상 본 발명에서 사용되는 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질의 제형에 포함되는 1일 투여량은 비독성 투여 수준에 기초하여, 약 0.001g 내지 약 100g, 바람직하게 약 0.001g 내지 약 10g, 더욱 바람직하게 약 0.001g 내지 약 5g이다. 물론, 투여량은 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 일부의 경우, 상기보다 적은 양이 충분할 수 있지만, 다른 경우에는 상기보다 많은 양이 요구될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 그 자체로서 경구 투여될 수 있거나, 알코올 음료 또는 차 음료와 같이 선택된 식품 또는 음료에 가하여 매일 섭취될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질은 작용제가 에스트로겐 수용체에 결합하여 유발된 질병을 예방하거나 질병의 상태를 완화시키는 음료 또는 식품의 원료로서 사용될 수 있다.
음료 또는 식품에 첨가되는 본 발명에 따른 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질은 액상, 페이스트, 분말상, 플레이크 또는 과립상과 같은 어느 형태일 수 있다. 취급의 용이함 또는 다른 첨가제와의 혼합과 관련하여 건조되거나 분말상, 플레이크 또는 과립상의 형태가 바람직하다. 건조는 통상의 건조방 법, 예를 들면, 스프레이 건조, 드럼 건조, 트레이 건조, 진공 건조 또는 동결건조에 따라 수행할 수 있다.
본 발명의 음료 또는 식품은 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질을 함유한다. 상기 물질을 함유하고, 희석시켜 제조되고/거나 가하여 제조된다.
본 발명의 음료 또는 식품중 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질의 함량은 특별히 제한하지 않는다. 0.0005 내지 90%(w/w)의 농도로 물질을 함유하는 음료 또는 식품이 예시된다.
본 발명의 음료 또는 식품은 특정한 것으로 제한되지 않고 그의 예는 하기의 것을 포함한다: 곡물가공품[소맥분 가공품, 전분류 가공품, 프리믹스 가공품, 면류, 마카로니류, 빵류, 고물류, 메밀국수류, 후(일본식 글루텐 밀가루 빵), 비흔(증국식 녹두스틱), 하루사메(일본식 녹두스틱), 포장떡 등], 유지 가공품(가소성 유지, 튀김유, 샐러드유, 마요네즈류, 드레싱 등), 대두 가공품(두부류, 된장, 청국장 등), 육류 가공품(햄, 베이컨, 프레스햄, 소시지 등), 수산 제품(냉동 으깬 어묵, 어묵, 관모양 어묵, 반달 모양 생선살, 어육 튀김, 생선 완자, 하치 어묵, 어육햄, 소시지, 가츠오부시, 생선알 가공품, 수산 통조림, 어폐류 조림 등), 유제품(원유, 크림, 요구르트, 버터, 치즈, 연유, 분유, 아이스크림 등), 야채 ·과일 가공품(페이스트류, 잼류, 피클류, 과실 음료, 야채 음료, 믹스 음료 등), 과자류(초콜릿, 비스킷류, 과자 빵류, 케이크, 떡과자, 쌀과자 등), 알코올 음료(청주, 중국술, 와인, 위스키, 소주, 보드카, 브랜디, 진, 럼주, 맥주, 청량 알코올 음료, 과실주, 리큐르 등), 기호 음료(녹차, 홍차, 커피, 청량 음료, 젖산 음료 등), 조미료(간장, 소스, 식초, 미림 등), 통조림 ·병조림 ·껍질 통조림[규메시(밥이 들어 있는 소고기 스튜), 가마솥밥, 팥찰밥, 카레, 그 외 각종 레토르트 식품), 반건조 또는 농축 식품(레버 페이스트, 그 외의 스프레드, 메밀 ·우동 국물, 농축 스프류), 건조 식품(즉석 면류, 즉석 카레, 인스턴트 커피, 분말 쥬스, 즉석 된장국, 레토르트 식품, 레토르트 음료, 레토르트 스프 등), 냉동 식품(스끼야끼, 볶음밥, 장어구이, 햄버거 스테이크, 챠오마이, 교자, 각종 스틱, 후르츠 칵테일 등), 고형 식품, 액체 식품(스프 등), 향신료 등의 농산 ·임산 가공품, 축산 가공품, 수산 가공품 등을 들 수 있다.
본 발명의 음료 또는 식품의 제조 방법을 특정한 것으로 제한하지 않는다. 생산되는 음료 또는 식품이 유효 성분으로서 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질을 함유하고, 그를 첨가하여 제조되고/거나, 그를 희석시켜 제조되는 한, 조리, 가공 및 음료 또는 식품의 제조를 위해 통상 사용되는 방법을 포함하는 가공법을 사용할 수 있다. 예를 들면, EGCG-함유 분말(Sunphenon 100S)을 녹차와 적절한 비로 혼합하여 EGCG 고함량의 신규한 향을 갖는 기능성 음료 또는 식품을 제조할 수 있다. 음료용 농도를 1(기준)로 정의하여 차의 농도는 통상 0.05 내지 4, 바람직하게 향미면에서 0.1 내지 2이다. 감미료, 산미료, 향료 등을 생산된 EGCG-함유 음료 또는 식품에 임의로 첨가할 수 있다. 환원제를 가할 수 있다.
예를 들면, 0.5 내지 20%(w/w) 농도의 에탄올을 음료에 가하여 EGCG를 함유하는 알코올 음료를 제조할 수 있다. 이산화탄소를 추가로 삽입하여 EGCG를 함유하 는 탄산 알코올 음료를 제조할 수 있다.
본 발명은 EGCG 함량이 증가된 음료 또는 식품을 제공한다. 상기 음료 또는 식품내 EGCG 함량은 바람직하게 0.002 내지 5%(w/w), 더욱 바람직하게 0.01 내지 0.5%(w/w)이다. EGCG를 차 추출물 또는 카테킨을 함유하는 추출물에 가할 수 있다. 또한, 정제된 EGCG를 가할 수 있다.
EGCG를 음료 또는 식품에 가해 EGCG 함량을 증가시켜 카페인이 감소되거나 카페인인 제거된, 과량의 카페인 섭취를 유발하지 않는 EGCG-함유 음료 또는 식품을 제공한다.
본 발명은 카테킨에 속하는 물질을 가하여 생산된 알코올 음료를 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 바, 알코올 음료는 에탄올을 함유하는 음료를 언급한다. 알코올 음료중 에탄올의 함량은 예를 들면, 0.2 내지 40%(w/w)이다.
알코올 음료가 첨가되는 카테킨에 속하는 물질을 함유하는 한 알코올 음료는 특정의 것으로 제한되지 않는다. 청주, 중국술, 와인, 위스키, 소주, 보드카, 브랜디, 진, 럼주, 맥주, 청량 알코올 음료, 과실주 및 각각 첨가되는 카테킨에 속하는 물질을 함유하는 리큐르를 예시한다. 차 추출물을 함유하는 상응하는 알코올 음료와 비교하여 상기 알코올 음료중 카테친에 속하는 물질의 함량은 증가하고, 카페인의 양은 상기 물질에 상대적으로 감소한다.
카테킨에 속하는 물질의 흡수성은 알코올의 존재하에 증가된다. 따라서, 본 발명의 알코올 음료중 카테킨에 속하는 물질의 흡수성은 매우 높다. 카테킨에 속하는 물질의 함량만을 증가시킬 수 있기 때문에 상기 물질을 선택적으로 섭취할 수 있다. 다량의 차 추출물을 섭취하는 경우, 다량의 카페인 또한 섭취된다. 그러나, 카테킨에 속하는 물질을 본 발명의 알코올 음료중 섭취하는 경우, 다량의 카페인 섭취를 피할 수 있다. 따라서, 본 발명의 알코올 음료는 안전성이 우수하고 카테킨에 속하는 물질의 선택적 흡수용의 건간 증강에 유용한 알코올 음료이다.
본 발명의 알코올 음료중 카테킨에 속하는 물질의 함량은 0.004 내지 1.5%(w/w), 더욱 바람직하게 관능면에서 0.02 내지 1%(w/w)이다. 본 발명의 알코올 음료중 EGCG의 함량은 0.002 내지 0.75%(w/w), 더욱 바람직하게 관능면에서 0.01 내지 0.5%(w/w)이다.
0.01 내지 0.5%(w/w)의 농도로 EGCG를 함유하는 차 음료(예: 홍차 음료, 녹차 음료, 우롱차 음료 또는 보리차 음료)(여기에서, 카페인에 대한 EGCG의 비는 0.9 이상이다)는 차 추출물의 풍미가 증강되고 카페인 함량이 저감된 새로운 풍미를 갖는 차음료이다. 본 명세서에서 사용되는 바, 차 음료는 주원료로서 차를 사용하여 제조된 음료를 언급한다. 살균 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 차음료는 예를 들면, 가열에 의해 살균된다.
에스트로겐 수용체 작용제 대한 길항활성을 갖는 물질을 조리 또는 가공 전 또는 후, 또는 조리 또는 가공시에 가할 수 있다. 상기 물질은 조리 또는 가공품에 첨가되어 희석될 수 있거나, 조리품 또는 가공품에 대한 원료일 수 있다. 상기 물질을 음료 또는 식품의 제조 단계중 어느 단계에 가할 수 있다. 상기 물질을 음료 또는 식품에 포함시키기 위하여 상기 물질은 음료 또는 식품에 가하여 희석시키거나, 그에 대한 재료일 수 있다. 상기 물질을 1회 또는 수회 가할 수 있다. 이어서, 새로운 음료 또는 식품을 용이하게 제조할 수 있다. 상기 음료 또는 식품은 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는유효량의 물질을 함유한다. 선택된 제조 단계와 상관없이, 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질을 함유하고, 첨가하여 제조하고/거나, 희석시켜 제조된 음료 또는 식품을 본 발명의 식품 또는 음료로서 정의한다.
본 발명의 음료 또는 식품은 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질을 함유하고, 그를 첨가하여 제조하고/거나, 그를 희석시켜 제조된다. 음료 또는 식품은 농축될 수 있다. 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질이 음료 또는 식품의 생리기능을 나타내기 위하여 필요한 양으로 함유되는 한, 음료 또는 식품의 형태는 제한되지 않는다. 본 발명의 식품 또는 음료는 정제, 과립제 및 캡슐제와 같이 섭취가능한 형태일 수 있다.
농축물로 제공되고 섭취전 적절하게 희석된 후 사용되는 농축 음료 또는 식품이 본 발명의 음료 또는 식품(알코올 음료 및 차 음료 포함)에 포함된다.
본 발명의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물을 투여하는 경우, 약제학적 조성물중 함유된 길항제가 결합에 대하여 내분비-교란 작용을 갖는 물질을 길항시킨다. 따라서, 상기 물질의 생체에 대한 악영향은 치료 또는 예방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하여 에스트로겐의 길항작용에 의해 에스트로겐에 기인한 부적절한 생리학적 질병 상태를 완화시키거나 예방할 수 있다. 또한, 하기 실시예에서 설명되는 바와 같이, 본 발명에 따라 내분비-교란 작용을 갖는 물질에 의해 유발된 자궁 확대를 예방할 수 있다. 따라서, 본 발명의 치료 또는 예방용 약제 학적 조성물은 에스트로겐이 관여하는 생체제어 작용의 이상에 기인된 다양한 질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 음료 또는 식품을 섭취하는 경우, 음료 또는 식품에 함유된 길항제가 내분비-교란작용을 갖는 물질을 길항시킨다. 따라서, 상기 물질의 생체에 대한 악영향은 치료 또는 예방될 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하여 에스트로겐의 길항작용에 의해 에스트로겐에 기인한 부적절한 생리학적 질병 상태를 완화시키거나 예방할 수 있다.
하기 실시예로 본 발명을 상세히 설명하지만 그의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
비스페놀-A에 대한 EGCG의 항-에스트로겐 작용 조사
(1) EGCG의 미성숙 래트의 자궁 중량에 대한 영향
17일령 암컷 SD 래트(Japan SLC로부터 구입)를 그의 어미와 함께 입수하고, 20일령째 젖을 떼고 그 다음날 시험에 사용하였다. 낙화생유(Nacalai Tesque)중 현탁된 5㎖/kg(체중)의 EGCG(Sigma) 또는 비스페놀-A(이하, BisA로 언급한, Tokyo Kasei Kogyo)를 강제로 경구투여하였다. 낙화생유를 유사한 방시으로 대조군에 투여하였다. 1일 1회로 3일간 연일 투여하였다. 최종 투여로부터 24시간후 자궁을 적출하고 중량을 측정하였다.
(2) 작용성(에스트겐성) 작용의 조사
BisA 또는 EGCG(80 또는 800mg/kg)를 투여하였다. 결과를 표 4에 나타낸다. 800mg/kg의 BisA를 투여한 경우, 자궁의 중량은 대조군과 비교하여 137%로 증가하였다. 한편, EGCG의 투여는 자궁의 중량을 증가시키지 않았다.
표 4
그룹 (n) 자궁 중량 (mg) 비 (%)
대조군 7 40.4 ±2.8 100
BisA 800 mg/kg EGCG 80 mg/kg 800 mg/kg 7 7 6 55.2 ±2.3** 42.2 ±1.7 39.3 ±3.2 137 104 97
평균±표준오차
**: 대조군에 대한 p<0.01
(3) 길항성(항-에스트로겐성) 작용의 조사
BisA(800mg/kg) 및 EGCG(800mg/kg)를 동시에 투여하였다. 결과를 표 5에 나타낸다.
800mg/kg의 BisA를 투여한 경우, 자궁의 중량은 대조군(100%)과 비교하여 147%로 증가하였다. 한편, EGCG를 추가로 첨가한 경우, 증가는 116%로 억제되었다.
표 5
그룹 (n) 자궁 중량 (mg) 비 (%)
대조군 5 37.2 ±2.4 100
BisA 800 mg/kg BisA + EGCG 800 mg/kg 4 6 54.7 ±2.5* 43.0 ±2.7 147 116
평균±표준오차
*: 대조군에 대한 p<0.05
실시예 2
에탄올내 EGCG 용액의 비스페놀-A에 대한 항-에스트로겐 작용 조사
17일령 암컷 SD 래트(Japan SLC로부터 구입)를 그의 어미와 함께 입수하고, 20일령째 젖을 떼고 그 다음날 시험에 사용하였다. 200 또는 40mg/kg의 농도로 투여하기 위하여 BisA를 측량하고 소량의 에탄올에 용해시켰다. 낙화생유를 가하여 에탄올의 최종 농도가 5%가 되도록 하였다. 생산된 혼합물을 연일 3일동안 경구 투여하였다. 그 다음날 자궁을 적출하고 중량을 측정하였다. 에탄올을 가하여 EGCG를 희석시키고 물을 가하여 에탄올의 최종 농도를 10%로 조정하였다. BisA 투여 1일전 및 BisA 연일 투여 각 30분전에 상기 용액을 경구투여하였다. 결과를 표 6에 나타낸다.
표 6
그룹 (n) Uterine weight (mg) 비 (%)
대조군 5 43.4 ±2.7 100
BisA 200 mg/kg BisA 200 mg/kg + EGCG 100 mg/kg BisA 200 mg/kg + EGCG 200 mg/kg BisA 40 mg/kg BisA 40 mg/kg + EGCG 100 mg/kg 6 5 5 4 5 57.7 ±5.2* 47.4 ±2.6 39.8 ±4.5 64.5 ±9.2* 41.2 ±2.2 133 109 92 149 95
평균±표준오차
*: 대조군에 대한 p<0.05
200mg/kg의 BisA를 투여한 경우, 자궁의 중량은 대조군(100%)과 비교하여 133%로 증가하였다. 한편, 100mg/kg 또는 200mg/kg의 EGCG를 추가로 첨가한 경우, 증가는 각각 109% 또는 92%로 억제되었다. 또한, 40mg/kg의 BisA를 투여한 경우, 자궁의 중량은 대조군(100%)과 비교하여 149%로 증가하였다. 한편, 100mg/kg의 EGCG를 추가로 첨가한 경우, 증가는 각각 95%로 억제되었다.
EGCG를 경구 투여하는 경우, 에스트로겐 작용을 보이지 않았지만(즉, 작용제로서 작용하지 않는다), BisA에 대한 길항제로서 작용한다는 것이 입증되었다. 또한, 적절한 양의 에탄올을 추가하여 용해된 EGCG는 상대적으로 소량을 투여한 경우에도 자궁 중량의 증가를 억제시켰다는 것이 입증되었다. 에스트로겐에 대한 길항제로서 EGCG를 사용하여 내분비교란물질에 기인한 부적절한 생리질병 상태(예: 정자수 감소 또는 전립성비대증), 또는 비정상적인 에스트로겐 작용에 기인한 종양의 악화, 자궁내막염 또는 자궁섬유종으로 고생하는 객체에서 질병 상태를 완화시키거나 질병을 예방하기 위한 약제학적 조성물, 음료 또는 식품을 제공할 수 있다.
실시예 3
에탄올내 EGCG 용액의 4-노닐페놀에 대한 항-에스토겐 작용의 조사
16일령 암컷 SD 래트(Japan SLC로부터 구입)를 그의 어미와 함께 구입하고, 19일령째 젖을 떼고 그 다음날로부터 시험에 사용하였다.
50mg/kg의 농도로 투여하기 위하여 4-노닐페놀(이하, NP로 언급함)을 측량하고 낙화생유를 가하여 희석시켰다. 생산된 혼합물을 연일 3일동안 경구 투여하였다. 3일째 투여한 다음날 자궁을 적출하고 자궁의 중량을 측정하였다. 에탄올을 가하여 EGCG를 희석시키고 물을 가하여 에탄올의 최종 농도를 10%로 조정하였다. NP의 투여 90분전에 상기 용액을 경구투여하였다. 결과를 표 7에 나타낸다.

표 7
그룹 (n) Uterine weight (mg) 비 (%)
대조군 7 30.9 ±2.1 100
NP 50 mg/kg NP 50 mg/kg + EGCG 200 mg/kg 7 7 44.4 ±3.2** 33.7 ±1.9 144 109
평균±표준오차
**: 대조군에 대한 p<0.05
결과, 50mg/kg의 NP를 투여한 경우, 자궁의 중량은 대조군(100%)과 비교하여 144%로 증가하였다. 한편, 200mg/kg의 EGCG를 추가로 첨가한 경우, 증가는 각각 109%로 억제되었다.
실시예 4
에탄올 농도의 EGCG의 항-에스트로겐 작용에 대한 영향 조사
16일령 암컷 SD 래트(Japan SLC로부터 구입)를 그의 어미와 함께 구입하고, 19일령째 젖을 떼고 그 다음날로부터 시험에 사용하였다.
40mg/kg의 농도로 투여하기 위하여 BisA를 측량하고 소량의 에탄올에 용해시켰다. 낙화생유를 가하여 에탄올의 최종 농도가 5%가 되도록 하였다. 생산된 혼합물을 연일 3일동안 피하 투여하였다. 3일째 투여한 다음날 자궁을 적출하고 자궁의 중량을 측정하였다. 에탄올을 가하여 EGCG(200mg/kg)를 희석시키고 물을 가하여 에탄올의 최종 농도를 10, 5, 1, 0.5 또는 0%로 조정하였다. BisA 투여 90분전에 상기 용액을 경구투여하였다. 결과를 표 8에 나타낸다.
40mg/kg의 농도로 투여한 경우, 자궁의 중량은 대조군(100%)과 비교하여 186%로 증가하였다. 한편, 에탄올이 없는 200mg/kg의 EGCG를 추가로 첨가한 경우, 증가는 단지 161%로 억제되었다. 한편, 5% 또는 10% 농도로 에탄올을 포함하는 경우, 증가는 각각 140% 또는 138%로 억제되었다. 따라서, 에탄올을 포함하지 않는 경우와 비교하여 자궁 중량의 증가는 현저하게 억제되었다.
표 8
그룹 (n) 자궁 중량 (mg) 비 (%)
대조군 7 26.9 ±2.3 100
BisA 40 mg/kg BisA + 10% 에탄올중 EGCG BisA + 5% 에탄올중 EGCG BisA + 1% 에탄올중 EGCG BisA + 0.5% 에탄올중 EGCG BisA + 0% 에탄올중 EGCG 7 7 7 7 7 7 49.9 ±2.1* 37.0 ±1.3* 37.6 ±1.8* 40.1 ±2.0* 40.9 ±1.8* 43.3 ±1.8* 186 138** 140** 149 152 161
평균±표준오차
*: 대조군에 대한 p<0.05
**: 0% 에탄올에 대한 p<0.05
상기 결과에 따라, BisA를 피하 투여한 경우 또한, 5% 이상의 농도의 에탄올중에서 EGCG를 투여한 것이 에탄올없이 EGCG를 투여한 경우보다 더욱 강력한 항-에스트로겐 작용을 초래한다고 예상된다.
실시예 5
에탄올내 EGCG 용액의 항-에스트로겐 작용의 조사
16일령 암컷 SD 래트(Japan SLC로부터 구입)를 그의 어미와 함께 구입하고, 19일령째 젖을 떼고 그 다음날로부터 시험에 사용하였다.
40mg/kg의 농도로 투여하기 위하여 BisA를 측량하고 소량의 에탄올에 용해시켰다. 낙화생유를 가하여 에탄올의 최종 농도가 5%가 되도록 하였다. 생산된 혼합 물을 연일 3일동안 피하 투여하였다. 3일째 투여한 다음날 자궁을 적출하고 자궁의 중량을 측정하였다. 에탄올을 가하여 EGCG(200mg/kg)를 희석시키고 물을 가하여 에탄올의 최종 농도를 10 또는 0%로 조정하였다. BisA 투여 30분전에 상기 용액을 경구투여하였다. 결과를 표 9에 나타낸다.
40mg/kg의 농도로 투여한 경우, 자궁의 중량은 대조군(100%)과 비교하여 162%로 증가하였다. 에탄올이 없는 200mg/kg의 EGCG를 추가로 첨가한 경우, 증가는 억제되지 않았다. 한편, 10% 에탄올 용액중 EGCG를 투여한 경우, 증가는 각각 118%로 억제되었다.
표 9
그룹 (n) 자궁 중량 (mg) 비 (%)
대조군 6 30.8 ±3.1 100
BisA 40mg/kg BisA + 10% 에탄올중 EGCG BisA + 0% 에탄올중 EGCG 6 7 7 50.0 ±2.7* 36.4 ±1.4* 50.9 ±2.2* 162 118** 165
평균±표준오차
*: 대조군에 대한 p<0.05
**: 0% 에탄올에 대한 p<0.05
실시예 6
에탄올중 EGCG 용액의 항-에스트로겐 작용의 용량 의존성
16일령 암컷 SD 래트(Japan SLC로부터 구입)를 그의 어미와 함께 구입하고, 19일령째 젖을 떼고 그 다음날로부터 시험에 사용하였다. 40mg/kg의 농도로 투여하기 위하여 BisA를 측량하고 소량의 에탄올에 용해시켰다. 낙화생유를 가하여 에탄 올의 최종 농도가 5%가 되도록 하였다. 생산된 혼합물을 연일 3일동안 피하 또는 경구 투여하였다. 3일째 투여한 다음날 자궁을 적출하고 자궁의 중량을 측정하였다. 에탄올을 가하여 EGCG를 희석시키고 물을 가하여 에탄올의 최종 농도를 10%로 조정하였다. BisA 투여 30분전에 상기 용액을 경구투여하였다. 결과를 표 10에 나타낸다.
40mg/kg BisA를 경구 투여한 경우, 자궁의 중량은 대조군(100%)과 비교하여 140%로 증가하였다. 한편, 10% 에탄올을 포함하는 용액중 EGCG를 추가로 첨가한 경우, 40mg/kg만큼의 소량을 투여한 경우에도 증가는 106%로 억제되었다. 또한, 40mg/kg BisA를 피하 투여한 경우, 자궁의 중량은 대조군과 비교하여 160%로 증가하였다. 한편, EGCG 용액(40mg/kg) 투여에 의해 증가는 136%로 억제되었다.
표 10
그룹 (n) 자궁 중량 (mg) 비 (%)
대조군 6 32.7 ±1.0 100
BisA 40 mg/kg, 경구투여 BisA + EGCG 40 mg/kg BisA + EGCG 100 mg/kg BisA + 40 mg/kg, 피하투여 BisA + 40 mg/kg중 EGCG BisA + 100 mg/kg중 EGCG 6 6 5 5 5 5 45.7 ±2.3* 34.8 ±2.8 33.0 ±4.4 52.2 ±2.9* 44.4 ±1.5* 39.6 ±1.0* 140 106** 101** 160 136*** 121***
평균±표준오차
*: 대조군에 대한 p<0.05
**: BisA 40mg/kg(경구)에 대한 p<0.05
***: BisA 40mg/kg(피하)에 대한 p<0.05
실시예 7
FP Screen-For-Competitors 키트, ER-α, 고감도 키트(V2577: PanVera)를 사용하여 다양한 갈산의 유도체의 에스트로겐 수용체에 대한 결합을 시험하였다. 키트에 첨부된 사용설명서에 기재된 방법에 따라 시험을 기본적으로 수행하였다. 다양한 갈산의 유도체(n-옥틸 갈레이트(갈산 n-옥틸 에스테르), n-도데실 갈레이트(갈산 n-도데실 에스테르) 및 n-세틸 갈레이트(갈산 n-헥사데실 에스테르))중 하나를 DMSO중에 용해시키고 단계적으로 희석시켜 희석된 샘플을 제조하였다(0.5M-0.0000000005M). 키트에 첨부된 49㎕의 Screening 완충액을 1㎕의 희석된 샘플중 하나에 가하고 전체적으로 교반하였다. 키트에 첨부된 50㎕의 10nM-15nM: ES1-ER(α) 복합체(ES1(ER에 결합하는 형광 리간드) 및 ER(α)(에스트로겐 수용체 α)의 복합체)를 가하여, 총부피를 100㎕로 하였다. 실온에서 1시간동안 방치한 후, Full-Range BEACON 2000(RanVera)를 사용하여 360nm의 여기 파장 및 535nm의 방출 파장에서 형광편광도를 측정하였다.
결과를 도 1 및 표 11에 나타낸다. 도에서, 네모(■), 세모(▼) 및 다이아몬드(◆)는 각각 n-세틸 갈레이트, n-옥틸 갈레이트 및 n-도데실 갈레이트를 나타낸다. 각 갈산의 유도체의 에스트로겐 수용체에 대한 결합 세기를 유도체가 복합체중 ES1과 경쟁하여 ES1-ER(α) 복합체의 결합을 50%로 저해하는 작용을 보이는 농도(IC50)로서 나타낸다. 갈산의 유도체(n-옥틸 갈레이트, n-도데실 갈레이트 및 n-세틸 갈렉이트)의 결합 세기는 다양하지만 에스트로겐 수용체에 대한 결합 작용을 갖는 것이 입증되었다.

표 11
샘플 IC50 (M)
n-옥틸 갈레이트 3.38 x 10-6 n-도데실 갈레이트 3.11 x 10-7 n-세틸 갈레이트 4.76 x 10-8

실시예 8
배양세포의 증식 시험을 Ana M. Soto 등(Environ. Health Perspect. 103:113-122(1995))에 의해 기재된 바와 같이 E-SCREEN 에세이라 명명되는 방법에 따라 수행하였다. 요약하면, 100㎕중 4.0 x 103의 인간 유방암-유래 MCF-7 세포를 96-웰 플레이트의 각 웰에 접종하였다. 플레이트를 밤새도록 인큐베이션시켰다. 이어서 BisA 또는 BisA 및 n-옥틸 갈레이트의 혼합물을 가하였다. 첨가하지 않은 웰을 대조군으로서 사용하였다. 세포를 추가로 활성탄-덱스트란으로 처리된 5% FCS로 보충된 Phenol Red가 없는 둘베코스 모디파이드 이글 배지중 4일간 배양하였다. MTT를 사용하여 세포수를 측정하였다.
결과를 표 12에 나타낸다. BisA의 존재하에 증식된 세포의 수는 대조군에서 관찰된 것의 1.8배 이상이었다. 한편, BisA 및 n-옥틸 갈레이트가 첨가된 경우 세포의 증식은 대조군의 것과 거의 동일한 수준으로 억제되었다.
표 12
첨가물 상대세포증가율 (%)
무첨가 (대조군) 100
BisA 180 BisA + n-옥틸 갈레이트 91
실시예 9
BisA에 대한 n-옥틸 갈레이트의 항-에스트로겐 작용
16일령 암컷 SD 래트(Japan SLC로부터 구입)를 그의 어미와 함께 구입하고, 19일령째 젖을 떼고 그 다음날로부터 시험에 사용하였다. n-옥틸 갈레이트(Tokyo Kasei Kogyo)를 소량의 에탄올에 용해시켰다. 낙화생유를 가하여 에탄올의 최종 농도가 5%가 되도록 하였다. 생산된 혼합물을 20일령 암컷 SD 래트에 연일 3일동안 경구 투여하였다. 최종 투여한 다음날 자궁을 적출하고 자궁의 중량을 측정하였다. 5% 에탄올을 함유하는 낙화생유를 담체투여군으로 사용하였다. BisA를 소량의 에탄올을 가하였다. 낙화생유를 가하여 에탄올의 최종 농도를 5%로 하였다. n-옥틸 갈레이트 투여 1.5시간후에 상기 용액을 경구투여하였다. 결과를 표 11에 나타낸다.
40mg/kg BisA를 투여한 경우, 자궁의 중량은 대조군(100%)과 비교하여 161%로 증가하였다. 한편, 126 또는 25mg/kg의 n-옥틸 갈레이트를 추가로 첨가한 경우, 증가는 108%로 현저하게 억제되었고, 즉 대조군과 동일하였다.
표 13
그룹 (n) 자궁 중량 (mg) 비 (%)
대조군 5 30.4 ±0.7 100
BisA 40 mg/kg + 담체 BisA + n-옥틸 갈레이트 25 mg/kg BisA + n-옥틸 갈레이트 126 mg/kg 7 6 7 48.9 ±2.1* 32.7 ±3.5 32.9 ±3.6 161 108** 108**
평균±표준오차
*: 대조군에 대한 p<0.05
**: 담체에 대한 p<0.05
n-옥틸 갈레이트는 BisA에 대한 항-에스트로겐 작용을 나타내었다. 용량을 고려하여 비교하였을 때 효능은 EGCG의 것과 동일하거나 더욱 강하였다.
실시예 10
NP에 대한 n-옥틸 갈레이트의 항-에스트로겐 작용
16일령 암컷 SD 래트(Japan SLC로부터 구입)를 그의 어미와 함께 구입하고, 19일령째 젖을 떼고 그 다음날로부터 시험에 사용하였다. n-옥틸 갈레이트(Tokyo Kasei Kogyo)를 소량의 에탄올에 용해시켰다. 낙화생유를 가하여 에탄올의 최종 농도가 5%가 되도록 하였다. 생산된 혼합물을 20일령 암컷 SD 래트에 연일 3일동안 경구 투여하였다. 최종 투여한 다음날 자궁을 적출하고 자궁의 중량을 측정하였다. 5% 에탄올을 함유하는 낙화생유를 담체투여군으로 사용하였다. 50mg/kg로 투여하기 위하여 측정된 NP를 낙화생유를 가하여 희석시켰다. n-옥틸 갈레이트 투여 1.5시간후에 상기 용액을 경구투여하였다. 결과를 표 14에 나타낸다.
50mg/kg NP를 투여한 경우, 자궁의 중량은 대조군(100%)과 비교하여 144%로 증가하였다. 한편, 126mg/kg의 n-옥틸 갈레이트를 추가로 첨가한 경우, 증가는 117%로 현저하게 억제되었다.
표 14
그룹 (n) 자궁 중량 (mg) 비 (%)
대조군 7 33.1 ±1.2 100
NP 50 mg/kg + 담체 NP + n-옥틸 갈레이트 25 mg/kg NP + n-옥틸 갈레이트 126 mg/kg 7 5 5 47.6 ±2.3* 40.4 ±3.6 38.6 ±2.4 144 122 117**
평균±표준오차
*: 대조군에 대한 p<0.05
**: 담체에 대한 p<0.05
n-옥틸 갈레이트는 또한 NP에 대한 항-에스트로겐 작용을 나타내었다. 용량을 고려하여 비교하였을 때 효능은 EGCG의 것과 동일하거나 더욱 강하였다.
실시예 11
피하 투여된 BisA에 대한 n-옥틸 갈레이트 또는 n-세틸 갈레이트의 항-에스트로겐 작용
17일령 암컷 SD 래트(Japan SLC로부터 구입)를 그의 어미와 함께 구입하고, 20일령째 젖을 떼고 그 다음날로부터 시험에 사용하였다. n-옥틸 갈레이트 또는 n-세틸 갈레이트(모두 Tokyo Kasei Kogyo)를 소량의 에탄올에 용해시켰다. 낙화생유를 가하여 에탄올의 최종 농도가 5%가 되도록 하였다. 생산된 혼합물을 21일령 암컷 SD 래트에 연일 3일동안 경구 투여하였다. 최종 투여한 다음날 자궁을 적출하고 자궁의 중량을 측정하였다. 5% 에탄올을 함유하는 낙화생유를 담체투여군으로 사용하였다. BisA를 소량의 에탄올에 용해시켰다. 낙화생유를 가하여 최종 에탄올의 농도를 5%로 하였다. 혼합물을 피하 투여하였다. 결과를 표 15에 나타낸다.
40mg/kg BisA를 투여한 경우, 자궁의 중량은 대조군(100%)과 비교하여 145%로 증가하였다. 한편, 5 또는 25mg/kg의 n-옥틸 갈레이트를 추가로 첨가한 경우, 증가는 각각 117% 또는 102%로 현저하게 억제되었다. 또한, 1 또는 5mg/kg의 n-세틸 갈레이트를 추가로 첨가한 경우, 증가는 각각 109% 또는 104%로 현저하게 억제되었고, 즉 각 경우에서 대조군과 일치하였다.
표 15
그룹 (n) 자궁 중량 (mg) 비 (%)
대조군 7 41.3 ±3.7 100
BisA 40 mg/kg + 담체 BisA + n-옥틸 갈레이트 5 mg/kg BisA + n-옥틸 갈레이트 25 mg/kg BisA + n-세틸 갈레이트 1 mg/kg BisA + n-세틸 갈레이트 5 mg/kg 7 7 7 7 7 59.7 ±2.7* 48.3 ±1.5 42.1 ±1.9 45.1 ±2.3 43.1 ±2.0 145 117** 102** 109* 104**
평균±표준오차
*: 대조군에 대한 p<0.05
**: 담체에 대한 p<0.05
n-옥틸 갈레이트 및 n-세틸 갈레이트는 BisA에 대한 항-에스트로겐 작용을 나타내었다.
실시예 12
EGCG-함유 추출물로서 Sunphenon DCF-1을 0.001, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0또는 1.5%의 농도로 상업적으로 이용가능한 보리차에 첨가하였다. 생산물에 대하여 관능 평가를 수행하였다. 패널은 10명으로 구성되었다. 첨가한 EGCG-함유 추출물을 함유하는 본 발명의 보리차 음료를 비첨가된 대조군 보리차와 비교하여 맛, 향, 색조 및 총합에 대하여 관능 평가를 수행하였다. 5단계로 관능 평가하였다(1: 양호; 5: 불량). 결과를 평균치로 나타내었다. 결과를 표 16에 나타낸다.



표 16 : EGCG-함유 추출물의 첨가 효과
EGCG- 함유 추출물 (%) 관능 평가 총합 평가
맛 향 색조
0 (대조군) 4.0 3.5 2.8 3.8 보통
0.001 3.6 3.3 2.8 3.5 맛의 조화가 약간 우수 맛의 강조 효과가 약함
0.004 3.3 3.2 2.8 3.3 깊은 맛이 있음 맛의 강조 효과가 있음 맛의 조화가 있음
0.02 3.2 3.0 2.8 3.1 깊은 맛이 있음 맛의 강조 효과가 있음 맛의 조화가 우수
0.05 3.2 3.0 2.8 3.1 자극시키는 맛이 약간 있음 농후감 있음
0.1 3.0 3.0 2.8 3.0 자극시키는 맛이 약간 있음 농후감 있음
0.5 3.1 3.0 2.8 3.0 자극시키는 맛이 약간 있음 농후감 있음
1.0 3.2 3.0 2.8 3.1 자극시키는 맛이 강함 맛의 깊이 및 조화가 우수 농후감 있음
1.5 3.4 3.0 2.8 3.3 자극시키는 맛이 강함 맛의 깊이 및 조화가 우수 농후감 있음
2.0 3.6 3.2 2.8 3.5 자극적인 맛이 맛의 조화를 깨뜨림 농후감 있음

표 16에 나타낸 바와 같이, 0.02 내지 1.0%(w/w) 범위의 농도로 EGCG-함유 추출물을 함유하는 제품이 농후감, 맛의 깊이가 있고 맛의 조화가 우수하고, 바람직하다고 평가되었다. 0.004 내지 1.5%(w/w) 범위의 농도로 EGCG-함유 추출물을 함유하는 각 제품에 대한 총 평가 점수는 3.3이하이고, 이는 이 제품들이 바람직함을 나타낸다.
실시예 13
실시예 12에서 제조된 보리차 음료(EGCG-함유 추출물로서 0.05%(w/w)의 농도 로 Sunphenon DCF-1을 함유)에 에탄올을 1, 2, 4, 8, 16, 20 또는 35%(w/w)로 가하여 에탄올 및 EGCG-함유 추출물을 함유하는 차 음료를 제조하였다. 실시예 12에 기재된 바와 같이 관능 평가를 수행하였다. 결과를 표 17에 나타낸다.
표 17 : EGCG-함유 추출물 첨가 효과
알코올 (%, v/v) 관능 평가 총합 평가
맛 향 색조
0 2 4 8 16 20 35 3.2 2.8 2.5 2.2 2.6 3.0 3.0 3.0 2.7 2.6 2.6 2.7 2.7 2.8 3.0 2.6 2.5 2.5 2.6 2.7 2.7 3.1 2.7 2.5 2.4 2.6 2.7 2.8 깊은 맛 있음 맛의 조화가 우수 향미 순함 떫은 맛이 두드러짐 향미 순함 향기가 두드러짐 떫은 맛이 두드러짐 상기 동일 상기 동일 약간의 감지할 수 있는 알코올 냄새 맛의 깊이가 증가 감지할 수 있는 알코올 냄새 맛의 깊이가 증가
표 17에 나타난 바와 같이, 각각 2 내지 35%(v/v)의 농도로 에탄올 및 EGCG를 함유하는 차음료는 일반적으로 무알코올 제품과 비교한 경우 순한 향미, 부드러운 감촉, 두드러진 떫은 맛 및 탁월한 차향을 갖는다고 평가되었다. 따라서, EGCG 및 알코올의 혼합에 의해 향미를 향상시키는 상승효과가 관찰되었다. 2 내지 35%(v/v) 범위의 농도로 에탄올을 함유하는 각 제품에 대한 총 평가 점수는 2.8 이하이고, 이는 이들 제품이 바람직하다는 것을 나타낸다.
본 발명은 EGCG 고함유의 EGCG 및 알코올 배합에 의해 향미가 향상된 상승효과를 갖는 맛있는 알코올 음료를 제공한다.
실시예 14
(1) 각각 EGCG-함유 추출물을 함유하고 표 18에 나타낸 바와 같은 조성을 갖는 차 음료를 EGCG-함유 추출물로서 Sunphenon DCF-1을 사용하여 제조하였다. 통상의 방법에 따라 제조된 상업적으로 이용가능한 바나나차, 녹차, 우롱차 또는 메밀차를 차로서 사용하였다. 본 발명의 제품은 0.1%(w/w) 농도로 EGCG-함유 추출물을 함유하지만 대조군은 함유하지 않는다. 실시예 12에 기재된 바와 같이 관능 평가를 수행하였다. 결과를 표 19에 나타낸다.
표 18
바나나 차 녹차 차 우롱차 차 메밀차 차
P C P C P C P C
첨가된 EGCG의 양 (%, w/v) 0.1 0 0.1 0 0.1 0 0.1 0
P : 본 발명품 c: 대조군
표 19:
EGCG-함유 음료 항목 총합
맛 향 색조
바나나 차 P C 2.9 3.4 2.7 3.6 3.4 3.8 3.1 3.6
녹차 차 P C 2.7 3.5 3.1 3.7 3.2 3.4 3.0 3.6
우롱차 차 P C 3.0 3.5 3.0 3.7 3.1 3.5 3.0 3.6
메밀차 차 P C 3.1 3.7 3.2 3.6 3.2 3.6 3.1 3.6
P : 본 발명품 c: 대조군
표 19에 나타낸 바와 같이, 차를 EGCG-함유 추출물과 배합하여 제조된 본 발명의 차는 각각 차의 향과 맛이 우수한 조화를 이룬, 차만으로는 제공할 수 없는 새로운 깊이, 발휘된 향미의 조화, 및 자극적인 떫은 맛을 갖는 신규한 음료로 평가되었다.
본 발명의 바나나차, 녹차, 우롱차 또는 메밀차의 EGCG 함량 및 카페인 함량은 각각 0.05%(w/w) 및 검출한계이하, 0.06%(w/w) 및 0.015%(w/w), 0.05%(w/w) 및 0.004%(w/w), 및 0.05%(w/w) 및 검출한계이하였다.
본 발명의 각각의 차 음료에 에탄올을 최종 농도 4%(w/w)로 가하여 제조된 알코올 음료는 우수한 향을 보였다.
우롱차를 함유하는 상업적으로 이용가능한 알코올 음료의 EGCG 함량은 0.01%(w/w)였다.
(2) 각각 표 20에 나타낸 바와 같은 조성을 갖는 차 음료를 제조하였다. 각 음료는 0.05%(w/w)의 농도로 EGCG-함유 추출물(Sunphenon BG)을 포함하고, 4%(w/w)의 농도로 에탄올을 함유하거나 함유하지 않는다. 특히, 500㎖의 상업적으로 이용가능한 홍차의 2배 강화된 추출물을 수득하였다. 표 20에 나타낸 성분을 추출물에 가하여 1000㎖의 알콜 또는 무알콜 레몬차 음료를 제조하였다. 본 발명의 제품은 EGCG-함유 추출물(Sunphenon BG)를 함유하지만 대조군은 포함하지 않는다. 제품을 200㎖ 캔에 채우고 1분동안 83℃에서 살균하여 캔포장 제품을 제조하였다. 실시예 12에 기재된 바와 같이 관능 평가를 수행하였다. 패널은 10명으로 구성되었다. 5단계로 관능 평가를 하였다(1: 우수; 5: 불량). 결과를 평균값으로 나타내었다. 결과를 표 21에 나타낸다.
표 20
알코올 함유 (%) 무알코올 (%)
차 1/5 레몬 쥬스 시트르산 또는 시트르산나트륨 비타민 C 저당 (케인) Sunphenon BG 알콜 함량 (v/v) pH 50 0.1 s.a. 0.02 4.5 0.05 4.0 3.7 50 0.1 s.a. 0.02 4.5 0.05 0 3.7
s.a. 적정량
표 21
레몬 차 항목 총합
맛 향 색조
알콜 함유 레몬차 본 발명품 대조군 2.8 3.3 2.9 3.6 3.2 3.5 2.9 3.4
무알콜 레몬차 본 발명품 대조군 2.9 3.5 3.1 3.7 3.2 3.5 3.0 3.6

표 21에 나타낸 바와 같이, 알콜 또는 무알콜의 EGCG-함유 추출물을 함유하는 본 발명의 레몬 차 음료는 대조군보다 적절하게 자극적인 맛 및 강조된 맛, 및 맛, 향 및 색조가 전체적으로 조화를 이룬 신규한 음료로서 평가되었다.
또한, 카페인에 대한 EGCG의 비가 0.9이상이고 EGCG의 함량이 0.01 내지 0.2%(w/w)인 녹차, 우롱차, 보리차 및 홍차를 제조하고, 살균하여 다양한 차 음료를 제조하였다.
각 차음료는 EGCG의 향이 차 추출물의 향에 첨가되어 적절한 자극감을 갖는 녹차 음료, 우롱차 음료, 보리차 음료 또는 홍차 음료이다.
상업적으로 이용가능한 살균 녹차 음료의 카페인에 대한 EGCG의 비는 0.7 내 지 0.8 범위였다. EGCG 함량은 0.01%(w/w)미만이었다.
상업적으로 이용가능한 살균 홍차 음료의 카페인에 대한 EGCG의 비는 0.6이었다. EGCG 함량은 0.004%(w/w)미만이었다.
실시예 15
EGCG-함유 추출물로서 Sunphenon LA-10을 사용하여 스프를 제조하였다. 본 발명품은 추출물을 포함하지만 대조군은 포함하지 않는다. EGCG-함유 추출물을 함유하는 스프의 조성을 표 22에 나타낸다. 조성물을 200㎖ 캔에 채우고 120℃에서 15분간 살균하여 캔 포장 제품을 제조하였다. 실시예 12에 기재된 바와 같이 관능 평가를 수행하였다. 패널은 10명으로 구성되었다. 5단계로 관능 평가하였다(1: 우수, 5:불량). 결과를 평균값으로 나타내었다. 결과를 표 23에 나타낸다.
표 22 : EGCG-함유 추출물을 함유하는 스프의 조성
본 발명품 (%, w/v) 대조군 (%, w/v)
EGCG-함유 추출물 저강도한천* 유장미네랄 포크(Pork) 추출물 당 후추 비타민 C 0.15 0.25 0.60 0.13 0.10 0.0005 0.02 0 0.25 0.60 0.13 0.10 0.0005 0.02
pH 5.0 브릭스도(Brix) 1.1 산도 (시트르산 환산) 0.025
*: Ina Shokuhin Kogyo사로부터 입수
pH를 시트르산 또는 시트르산나트륨을 사용하여 조절하였다.

표 23: 관능 평가
스프 항목 총합
맛 향 색조
본 발명품 대조군 2.6 3.2 2.8 3.6 3.1 3.5 2.8 3.4

표 23에 기재된 바와 같이, 본 발명품은 대조군과 비교하여, 깊이 및 농후감이 있고, 포크 추출물과 잘 조화가 되는 EGCG-함유 추출물의 향미, 포크 추출물만으로는 제공될 수 없는 새로운 맛, 및 야채 및 육류의 맛이 서로 조화를 이룬 순한 맛을 갖는다고 평가되었다.
실시예 16
"후리카케(furikake)"(밥위에 뿌리는 조미된 건조 식품)을 2.4kg의 피쉬 밀, 0.5kg의 염 및 0.3kg의 소듐 글루타메이트(총 3.2kg)을 혼합물 1kg당 3g의 비율로 냉동건조된 EGCG-함유 추출물을 첨가(본 발명품)하거나 비첨가하여(대조군) 혼합하고, 통상의 방법에 따라 생성된 혼합물을 과립화하여 제조하였다. 0.4kg의 김(laver) 및 1.2kg의 참기름을 약 3.2kg의 과립화된 제품과 혼합하였다. 후리케이크를 뜨거운 밥위에 뿌리고 실시예 12에 기재된 바와 같이 관능 평가를 수행하였다. 결과, 본 발명품은 대조군과 비교하여 피쉬 밀로부터 유래된 생선 냄새를 억제시키고 전체적으로 깊이있고 강조된 맛을 갖는다고 평가되었다. 따라서, 본 발명의 후리케이트의 전체적인 품질이 향상되었다고 입증되었다.
실시예 17
통상의 방법에 따라 제조된 100㎖의 청주에 0.02g의 EGCG-함유 추출물(Sunphenon 100S)을 가하여 본 발명품을 제조하였다. 청주에 EGCG가 비첨가된 것을 대조군으로서 사용하였다. 실시예 12에 기재된 바와 같이 관능 평가를 수행하였다. 결과를 표 24에 나타낸다.
표 24 : 관능 평가
본 발명품 대고준
맛 조화 깊이 뒷맛 향 총합 2.8 2.7 3.0 2.9 2.8 3.5 3.6 3.6 3.2 3.4

표 24에 나타낸 바와 같이 본 발명품은 개선된 향미, 조화로운 맛, 강조된 맛 및 깊이가 우수한 기호품으로 평가되었다.
실시예 18
통상의 방법에 따라 제조된 100㎖의 미림 또는 발효 조미료에 0.05g의 EGCG-함유 추출물(Sunphenon 100S)을 가하여 본 발명품을 제조하였다. EGCG가 비첨가된 제품을 대조군으로서 사용하였다. 실시예 12에 기재된 바와 같이 관능 평가를 수행하였다. 결과를 표 25에 나타낸다.
표 25 : 관능 평가
미림 발효조미료
P C P C
조화 향 색조 총합 2.9 2.7 2.7 2.8 3.0 3.0 3.0 3.0 2.9 3.0 3.1 2.9 3.2 3.4 3.5 3.3
P : 본 발명품 C: 대조군
표 25에 나타낸 바와 같이, 본 발명품은 대조군과 비교하여 자극감, 전체적으로 개선된 맛의 조화, 증가된 단 맛, 특히 개선된 향미를 갖는 청주 또는 발효조미료로서 평가되었다.
상기에 상세히 설명된 바와 같이, 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질, 및 상기 물질을 함유하는 음료 또는 식품이 과량의 에스트로겐 또는 내분비교란물질에 기인하여 유발된 부적절한 생리적 질병 상태, 즉 에스트로겐 수용체를 갖는 악성 종양, 자궁섬유종, 자궁내막염, 정자수감소, 전립선비대증 등을 효과적으로 호전시키거나 예방할 수 있다.
또한, 본 발명은 카테킨에 속하는 물질이 강화되고, 자극적인 떫은 맛, 강조된 맛, 및 조화로운 맛을 갖는 식품 또는 음료를 제공한다.

Claims (27)

  1. 유효성분으로서, 갈산; 지방족 알코올성 히드록시기를 갖는 화합물과 갈산의 에스테르; 및 그의 약리학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 에스트로겐 수용체 작용제에 대한 길항활성을 갖는 물질을 함유하는, 정자수 감소, 에스트로겐-의존성 암, 자궁섬유종, 자궁내막증, 평활근 세포 증식, 전립선 비대증 또는 자궁 비대를 예방, 완화 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 갈산의 에스테르가 갈산의 8개 이상의 탄소를 갖는 알코올과의 에스테르인 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 갈산의 에스테르가 옥틸 갈레이트, 도데실 갈레이트 또는 세틸 갈레이트인 약제학적 조성물.
  8. 제1항, 6항 및 7항 중 어느 한 항에 있어서, 작용제가 내분비 교란물질인 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 내분비 교란물질이 아래 분류 (1) 내지 (9)로 분류되는 화합물로부터 선택되는 적어도 하나인 약제학적 조성물:
    (1) 다이옥신;
    (2) 유기염소계 화합물;
    (3) 페놀;
    (4) 프탈레이트 에스테르;
    (5) 방향족 탄화수소;
    (6) 살충제;
    (7) 유기주석계 화합물;
    (8) 에스트로겐; 및
    (9) 미렉스, 톡사펜, 알디카르브 또는 케폰.
  10. 제9항에 있어서, 내분비 교란물질이 제라놀, 제니스타인, 코우메스트롤, o,p-DDT, 케폰, 메톡시클로르, 제아라알레논, 다이옥신, p-옥틸페놀, 노닐페놀, 디엘드린, 부틸벤질프탈레이트 및 비스페놀-A로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나인 약제학적 조성물.
  11. 삭제
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