KR100473534B1 - (s)-n-아세토닐벤즈아미드화합물을포함하는농업용살진균조성물,이를사용하는식물병원성진균의방제방법및(s)-n-아세토닐벤즈아미드화합물의제조방법 - Google Patents

(s)-n-아세토닐벤즈아미드화합물을포함하는농업용살진균조성물,이를사용하는식물병원성진균의방제방법및(s)-n-아세토닐벤즈아미드화합물의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 N-아세토닐벤즈아미드 살진균제의 한 종류의 거울상 이성체를 우세하게 포함하는 새로운 조성물, N-아세토닐벤즈아미드의 제조방법 및 이를 살진균제로 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

(S)-N-아세토닐벤즈아미드 화합물을 포함하는 농업용 살진균 조성물, 이를 사용하는 식물병원성 진균의 방제방법 및 (S)-N-아세토닐벤즈아미드 화합물의 제조방법
본 발명은 신규한 N-아세토닐벤즈아미드 살진균 조성물, N-아세토닐벤즈아미드의 제조방법 및 살진균제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
N-아세토닐벤즈아미드 살진균제는 예를 들면 미국 특허 제5,254,584호 및 제5,304,572호에 공지되어 있다. 상기에서 공지된 살진균제의 한 가지 잇점은 당해 살진균제가 살진균 활성이 높다는 점이다. 상기 화합물은 활성이 높기 때문에 적은 산포비로 사용할 수 있으므로 특히 유리하다. 그러나, 살진균 활성이 보다 우수한 살진균 화합물이 여전히 요구된다. 이는 사용량을 줄임으로써 환경 오염을 보다 감소시킨다.
본 발명자들은 비대칭 탄소 원자를 갖는 특정 N-아세토닐벤즈아미드 살진균제를 사용하여, 살진균 활성이 주로 한 종류의 거울상 이성체에 기인함을 발견하였다. 따라서, 동일한 사용비로 사용하는 경우, 활성 거울상 이성체만을 함유하는 살진균 조성물이 두 종류의 거울상 이성체를 모두 함유하는 조성물보다 우수한 살진균 활성을 제공한다.
본 발명은
입체 화학 구조로 나타낸 화학식 I의 화합물(a)과
농업용으로 허용되는 캐리어(b)를 포함하며,
R1이 R2보다 입체 화학적으로 큰 화학식 I의 화합물이 거의 존재하지 않는 조성물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00001
상기 화학식 I에서,
A는 N 및 C-R5로부터 선택되며,
R1 및 R2는 서로 상이한 것으로, 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 및 할로(C1-C6)알킬로부터 선택되며,
R2는 R1보다 입체 화학적으로 크며,
R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 시아노, 니트로, -CR6=NOR7, -NR8R9, -CONR10R11 및 -NH-CO-OR12로부터 선택되고,
R6은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로부터 선택되며,
R7은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 및 (C1-C6)알킬카보닐로부터 선택되고,
R8 및 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알킬카보닐로부터 선택되며,
R10 및 R11은 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
R12는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로부터 선택되며,
X, Y 및 Z는 이들이 모두 H가 되지는 않도록 하며, 독립적으로 H, 할로, 시아노, 티오시아노, 이소티오시아노 및 (C1-C4)알킬설포닐옥시로부터 선택된다.
용어 "할로"란 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 용어 "알킬" 및 "알케닐"에는 직쇄형, 측쇄형 및 사이클로알킬 및 알케닐 그룹이 포함된다. 용어 "알키닐"에는 직쇄형 및 측쇄형 알키닐 그룹이 포함된다. 용어 "알콕시"는 알킬 부분으로서 직쇄형, 측쇄형 및 사이클릭 알킬 및 알케닐 그룹을 포함한다. 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알콕시 중의 모든 용어 앞에 사용된 용어 "할로"란 그룹 중의 하나 이상의 수소가 할로겐으로 치환된 것을 의미한다.
용어 "입체화학적으로 큰"이란 문제의 그룹이 비교의 대상이 되는 그룹보다 보다 많은 공간을 차지함을 의미한다. 화학식 I에 있어서, R1 및 R2 그룹이 탄소 및 수소 원자만을 함유하는 경우에, R2가 입체 화학적으로 큰 그룹이므로, R1 및 R2그룹이 결합되어 있는 원자에 대한 입체 화학 구조는 "S" 배위를 지닐 것이다. 즉, 화학식 I의 화합물은 S 거울상 이성체로 표시된다. 본원에서 용어 "S 거울상 이성체"란 R1 및 R2가 결합되어 있는 탄소상의 4개의 그룹을, 칸-인골드-프렐로그 시스템(Cahn-Ingold-Prelog System)의 순서 규칙[참조: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 5, 385-415(1966)]의 규정에 따라 정렬하는 경우, 상기 탄소가 S 배위를 갖는 것으로 정의됨을 의미한다. 용어 "R 거울상 이성체"란 4개의 그룹이 R 배위를 형성함을 의미한다. 용어 "거의 존재하지 않는"이란 거울상 이성체의 비가 3:1 이상, 바람직하게는 5:1 이상, 보다 바람직하게는 10:1 이상, 가장 바람직하게는 100:1 이상임을 의미한다.
이들의 높은 살진균 활성에 따라, 바람직한 화합물은 R3이 할로, 시아노, 니트로 및 -CH=NOCH3로부터 선택되고; R4가 H, 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, -NH-CO-OR12 및 -NR10R11로부터 선택되며; R5가 할로, 시아노 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고; R1 및 R2가 독립적으로 (C1-C6)알킬로부터 선택되며; X 및 Y가 H이고; Z가 클로로인 화학식 I의 화합물이다.
이들의 현저한 살진균 활성 및 선택성에 따라, 가장 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 클로로, 브로모, CN 및 -CH=NOCH3로부터 선택되고; R4가 H, -NH2, CN 및 -CH3로부터 선택되며; R5가 클로로, 브로모, CN 및 -CH3로부터 선택되고; R1이 메틸이며; R2가 에틸이고; X 및 Y가 H이며; Z가 클로로인 화합물이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 살진균 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은
화학식 1의 양자화된 아미노산 에스테르를 화학식 2의 아실 클로라이드와 반응시켜 화학식 3의 벤즈아미드-에스테르를 제조하는 단계(a),
화학식 3의 벤즈아미드-에스테르의 에스테르 부분을 가수분해하여 화학식 4의 벤즈아미드산을 제조하는 단계(b),
화학식 4의 벤즈아미드산을 폐환반응시켜 화학식 5의 옥사졸리논을 제조하는 단계(C) 및
화학식 5의 옥사졸리논을 개환반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계(d)를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법이 제공된다.
[화학식 1]
Figure pat00002
[화학식 2]
Figure pat00003
[화학식 3]
Figure pat00004
[화학식 4]
Figure pat00005
[화학식 5]
Figure pat00006
상기 화학식 1 내지 5에서,
R1 및 R2는 서로 상이하며, 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 및 할로(C1-C6)알킬로부터 선택되며,
R2는 R1보다 입체화학적으로 크고,
R은 (C1-C6)알킬로부터 선택되며,
A는 N 및 C-R5로부터 선택되고,
R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 시아노, 니트로, -CR6=NOR7, -NR8R9, -CONR10R11 및 -NH-CO-OR12로부터 선택되며,
R6은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로부터 선택되고,
R7은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 및 (C1-C6)알킬카보닐로부터 선택되며,
R8 및 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알킬카보닐로부터 선택되고,
R10 및 R11은 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되며,
R12는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로부터 선택된다.
상기 양자화된 아미노산 에스테르는 상응하는 아미노산을 산성 조건하에서 알콜로 처리하는 것과 같은 표준 에스테르화 반응을 이용하여 제조할 수 있다. 본 발명자들은 가수분해 단계 도중 메틸 그룹이 쉽게 제거되기 때문에 메탄올이 바람직한 알콜임을 밝혀냈다.
이와 유사한 방법으로, 상기 가수분해 단계는 표준 조건을 사용하여 수행된다. 수산화나트륨을 염기로서 사용하는 염기 촉매 가수분해가 바람직하다. 가수분해 단계에서 사용된 반응 조건에 대해 유일한 제한은 반응 조건이 에스테르 결합만 가수분해되고 아미드 결합은 가수분해되지 않도록 충분히 선택적이어야 한다는 것이다. R1 또는 R2가 수소인 경우, 수소의 추출로 인한 부반응을 감소시키기 위해 강염기 촉매는 사용해서는 안된다.
상기 옥사졸리논은 벤즈아미드산의 탈수화에 의한 폐환반응 단계에서 생성된다. 상기 탈수화는 승온(90-100℃)에서의 아세트산 무수물, 옥시염화인, 오염화인 및 에틸 클로로포름산염/트리에틸아민과 같은 각종 탈수제를 사용하여 수행할 수 있다. 아세트산 무수물과 같은 온화한 탈수제가 바람직한데 이는 쉽게 제거되면서 부가 반응을 유발시키지 않기 때문이다.
화학식 I의 화합물을 생성하기 위한 옥사졸리논의 개환반응은 단일 단계 또는 다단계로 수행될 수 있다. 단일 단계 개환 반응의 예는, 옥사졸리논을 클로로메틸리튬으로 처리하여 X 및 Y가 H이고 Z가 Cl인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것이다. 다단계 개환 반응의 예로는 우선 옥사졸리논을 메틸리튬으로 처리하여 X, Y 및 Z가 모두 H인 화학식 I의 화합물을 형성하고, 당해 케톤을 염소화하여 X, Y 및 Z 중의 하나 또는 둘이 Cl이고 나머지는 H인 화학식 I의 화합물의 혼합물을 제조한 다음, 이어서 X, Y 및 Z 중의 둘이 Cl인 임의의 화합물에서 하나의 염소 원자를 선택적으로 제거하여, X, Y 및 Z 중의 둘이 H이고 나머지는 Cl인 화학식 I의 화합물을 수득한다. 하나의 염소 원자는 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 디클로로 화합물의 수소화 반응에 의해 제거될 수 있다.
당해 공정은 또한 제1 단계에서 양자화된 아미노산 에스테르의 R 및 S 이성체의 라세미체성 혼합물을 이용함으로써 화학식 I의 화합물의 R 및 S 이성체의 라세미체성 혼합물의 제조에 이용할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 농업용으로 수용가능한 캐리어를 함유하는 조성물은 난균류(Oomycetes), 불완전균류(Deuteromycetes) 및 자낭균류(Ascomycetes) 강(class)의 균류와 같은 광범위한 식물병원성 진균(phytopathogenic fungi)을 방제하는데 유용하다. 본 발명의 조성물 및 화합물(화학식 I의 화합물)은 작물상에서 식물병원성 진균을 제어하는데 유용하며 종자 보호제, 토양 살진균제 및/또는 잎 살진균제로서 사용될 수 있다. 종자 보호제로서, 본 발명의 화합물은 종자 50kg당 약 5g 내지 약 250g의 용량으로 종자에 코팅한다. 토양 살진균제로서, 본 발명의 화합물은 lha당 약 0.25kg 내지 약 10kg, 바람직하게는 약 0.5kg 내지 약 2.5kg의 용량으로 토양내에 혼입되거나 토양 표면에 산포할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 화합물은 통상의 고-갤런 용량의 유압식 분무제, 저-갤런 용량의 분무제, 공기-분사제, 공기 분무제 및 분제와 같이, 통상 사용되는 방법에 의한 살진균 분무제로 식물의 잎에 산포할 수 있다. 산포시의 희석율 및 산포율은 사용된 장치의 형태, 목적하는 산포 방법 및 산포 빈도 및 방제하려는 질병에 따라 달라지며, 전형적으로 유효량은 1ha당 약 0.005kg 내지 약 1.0kg, 바람직하게는 약 0.05kg 내지 약 0.5kg, 보다 바람직하게는 약 0.0625kg내지 약 0.25kg이다.
상기 개시된 목적을 위하여, 본 발명의 화합물은, 당해 기술 분야에 공지된 바와 같이, 본 발명의 제조된 순수 형태로서 또는 용액 또는 제형으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은, 살진균제로서 나중에 사용하기에 적절하도록 통상적으로 캐리어와 함께 제공하거나 제형화한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 습식 산제, 건식 산제, 에멀션화 농축제, 분제, 과립 제형, 에어로졸제 또는 유동성 에멀션 농축제와 배합될 수 있다. 이러한 제형에서, 본 발명의 화합물은 액체 또는 고체 캐리어를 사용하여 증량시키며, 건조시키는 경우, 적절한 계면활성제를 혼입시킨다.
특히 잎 분무 제형의 경우, 습윤제, 산포제, 분산제, 점착제, 접착제 등과 같은 보조제를 농경 관행에 따라 포함하는 것이 일반적으로 바람직하다. 종래 이 기술 분야에서 통상 사용되는 보조제는 연간 간행물[참조: McCutcheon's Emulsifiers and Detergents, McCutcheon's Emulsifiers and Detergents/Functional Materials and McCutcheon's Functional Materials(McCutcheon Division of MC Publishing Company, New Jersey)]에서 찾아볼 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 사용되는 화합물은 아세톤, 메탄올, 에탄올, 디메틸 포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 특정 용매에 용해될 수 있으며 상기 용액은 물로 희석시킬 수 있다. 용액의 농도는 1-90%, 바람직하게는 5-50%범위로 가변적일 수 있다.
에멀션 농축제를 제조하기 위해서는, 본 발명에 사용되는 화합물을 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물에, 살진균제가 물에 분산되도록 하는 에멀션화제와 함께 용해시킬 수 있다. 에멀션 농축제 중 총 활성 성분의 농도는 보통 10-90%이며, 유동성 에멀션 농축제에서는 최고 약 75%이다. 분무하기에 적합한 습식 산제는 본 발명의 화합물과 점토, 무기 실리케이트, 무기 카보네이트 및 실리카와 같은 미분된 고형분 또는 고형분 혼합물을 혼합하고, 이와 같은 혼합물에, 습윤제, 점착제 및/또는 분산제를 혼입시켜 제조할 수 있다. 이와 같은 제형 내에서의 활성 성분의 농도는 보통 20-98%, 바람직하게는 40-75% 범위이다.
분제는 본 발명의 화합물, 이의 염 및 착물과 천연 유기물 또는 무기물인 미분된 불활성 고형분을 혼합하여 제조한다. 이러한 목적에 유용한 불활성 물질에는 식물성 분말, 실리카, 실리케이트, 카보네이트 및 점토가 포함된다. 통상의 분제 제조 방법 중의 하나는 습식 분말을 미분된 캐리어로 희석하는 것이다. 활성 성분을 20 내지 80% 함유하는 분제 농축물이 통상 사용되며, 계속해서 1 내지 10%의 사용 농도로 희석한다.
본 발명의 화합물은 미국 특허 제5,304,572호(컬럼 3, 제30행 내지 컬럼 4, 제52행)에 개시된 것과 같은 다른 살진균제뿐만 아니라 또한 예를 들어 푸라락실(furalaxyl), 시프로푸람(cyprofuram), 오푸라세(ofurace), 벤알락실(benalaxyl) 및 옥사디실(oxadixyl)과 같은 아실알라닌류; 유럽 공개특허공보 제578586 A1호에 개시된 바와 같은 플루아지남(fluazinam), 플루메토버(flumetover), 페닐벤즈아미드 유도체, 유럽 공개특허공보 제550788 A1호에 개시된 발린 유도체와 같은 아미노산 유도체, 메틸 (E)-2-(2-(6-(2-시아노페녹시)피리미딘-4-일옥시)페닐)-3-메톡시 아크릴레이트와 같은 메톡시아크릴레이트: 벤조(1,2,3)티아디아졸-7-카르보티오산 S-메틸 에스테르; 프로파모캅(propamocarb); 이마잘릴(imazalil); 카벤다짐(carbendazim); 미클로부타닐(myclobutanil); 펜부코나졸(fenbuconazole); 트리데모르프(tridemorph); 피라조포스(pyrazophos); 페나리몰(fenarimol); 펜피클로닐(fenpiclonil); 피리메타닐(Pyrimethanil); 및 주석 살진균제와 혼합하여 사용할 수도 있다. 당해 기술 분야에서 숙련된 자라면, 본 발명의 각 조성물 및 화합물과 다른 살진균 활성 화합물의 혼합물이 본 발명의 각 조성물 및 화합물을 단독으로 사용하는 경우에 비하여 광범위한 항진균 활성과 같은 잇점을 제공함을 인지할 것이다.
이와 유사한 방식으로, 본 발명의 조성물 및 화합물은 미국 특허 제5,075,471호(컬럼 14 및 15)에 개시된 바와 같은 하나 이상의 살충제와 배합하여 산포할 수 있다.
다시, 당해 기술 분야에 숙련된 자라면, 본 발명의 각 조성물 및 화합물과 살충 활성 화합물의 혼합물이, 살진균제 및 살충제가 별도로 도포되는 경우에 비하여 총용량이 적어지는 등의 잇점을 제공할 것임을 알 수 있을 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 실시 양태를 보다 상세히 설명하기 위한 것이다.
제조방법
라세미체성 이소발린[(R,S) 2-아미노-2-메틸부탄온산]의 제조
당해 화합물은 문헌[참조: Chirality(1992)4, 302-7]으로 부터 변형된 방법으로 제조하였다.
5-에틸-5-메틸히단토인(Frinton Labs)(100.0g, 0.70몰), 수산화바륨 8수화물(440g, 1,395몰) 및 탈이온수(1.25ℓ)를 함유하는 2ℓ 용량의 스테인레스 강 오토클레이브를 밀봉하고 175℃에서 15시간동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 생성된 백색 케이크를 탈이온수로 완전히 세척하였다. 상기 혼합된 수성 여과액과 물 세척액을 이산화탄소 가스(드라이아이스 12Og)로 처리하였다. 형성된 고형분을 여과에 의해 분리하고 투명한 수용액을 습윤성 고형분이 플라스크 옆면을 덮을 때까지 회전 증발기에서 농축하였다. 생성된 현탁액을 1:1 아세톤:에탄올 혼합물(300ml)로 연마하여 백색 고형분을 수득하였으며, 이를 건조시켜 라세미체성 이소발린 71.5g(87.3%)을 수득하였다.
N-클로로아세틸 이소발린의 제조
당해 제조 방법은 문헌[참조: J. Amer. Chem. Soc. 4701(1952)]에서 채택하였다.
0 내지 5℃(빙욕)에서 급냉시킨, 라세미체성 이소발린[(R,S)-2-아미노-2-메틸부탄온산](350g, 2.99물)과 2N 수산화나트륨 수용액(1.5ℓ)의 잘 교반된 혼합물에, 클로로아세틸 클로라이드(373g, 3.31몰) 및 2N 수산화나트륨 수용액(1,718ml, 3.44몰)을 1.5시간에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 염기를 반응 혼합물이 항상 염기성으로 유지될 수 있는 비율로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 진한 염산 수용액으로 리트머스 시험지가 산성이 될 때까지 처리하였다. 여과에 의해 분리하여 형성된 백색 고형분을 건조시키고 라세미체성 N-클로로아세틸이소발린[(R,S)-2-클로로아세트아미도-2-메틸부탄온산] 454g(78.5%)을 수득하였다.
라세미체성 N-클로로아세틸이소발린[(R,S)-2-클로로아세트아미도-2-메틸부탄온산]의 효소 분해(enzymatic resolution)
문헌[참조: J. Amer. Chem. Soc. 4701(1952) 및 J.P.Greensteins and M. Winitz에 의해 발행된 Chemistry of Amino Acids Volume 3 page 2575. John Wiley and Sons]에서 채택됨.
라세미체성 N-클로로아세틸이소발린[(R,S)-2-클로로아세트아미도-2-메틸부탄온산](120g, 0.62몰)을 정제된 탈이온수(1ℓ)에 현탁시키고, 이를 2N 수산화나트륨 수용액을 용액에 첨가하여 pH를 7.5로 하여 용액에 도입하였다. 아실라제(Acylase) 1 분말 75%(Sigma Chemicals Catalog Number A-3010)(1g)을 첨가하고 pH를 7.5로 조절하였다. 생성된 혼합물을 38℃에서 72 내지 96시간동안 침지시켰다. 반응 혼합물의 pH를 5로 조정하고, 생성된 혼합물을 95℃에서 약 2시간동안 교반하였다. 수성 혼합물을 여과시켜 투명한담황색 용액을 수득하였다. 총 5개의 배치를 동일 조건하에서 작동시켰다. 모든 배치물을 혼합하여 3등분하였다. 이들 3개의 배치를 각각 듀웩스(Dowex) 50(H+) 칼럼(습윤성 수지 1.75ℓ)에 붓고 용출액의 pH가 5 이상이 될 때까지 물로 세척하였다. 용출액을 농축시켜 (R)-N-클로로아세틸이소발린을 수득하였다. 듀웩스 50 수지 컬럼상에 (S)-이소발린을 2.5N 염산 수용액(약 4ℓ)을 사용하여 용출시켰다. 합한 산성 용출액을 진공하에 농축시켰다. 생성된 백색 고형분을 진공 건조시켜, 다음 단계에서 그 자체로 사용되는 (S)-이소발린 하이드로클로라이드와 염화나트륨의 혼합물을 총 355g수득하였다.
(S)-이소발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 [메틸 (S)-2-아미노-2-메틸부타노에이트]의 제조
메탄올(3ℓ) 중에서 잘-교반된 (S)-이소발린 하이드로클로라이드 및 염화나트륨의 예비 혼합물의 현탁액에 티오닐 클로라이드(373g, 3.13몰)을 서서히 첨가하였다. 첨가 완료시, 반응혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 생성된 백색 여과 케이크를 메탄올로 수차례 세척하였다. 혼합된 메탄을 여과액과 세척액을 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 톨루엔을 생성된 조질 잔류물에 첨가한 다음 회전 증발기를 사용하여 제거하여 (S)-이소발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 187g을 수득하였다.
(S)-N-(3,5-디클로로-4-메틸벤조에이트) 이소발린 메틸 에스테르의 제조
5ℓ 용량의 둥근 바닥 플라스크에, 미리 제조한 (S)-이소발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(280g, 1.67몰), 3,5-디클로로-4-메틸벤조일 클로라이드(381g, 1.705몰) 및 메틸렌 클로라이드(2.2ℓ)을 혼입시켰다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 생성된 냉각(0℃) 혼합물에 반응 혼합물을 0℃로 유지하면서 트리에틸아민(540ml)을 서서히 첨가하였다. 상기 첨가 완료시, 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 다음 실온까지 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 순서대로 물, 2% 염산수용액, 물, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 최종적으로 염수로 차례로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하고 다음 단계에 그 자체로 사용되는 (S)-N-(3,5-디클로로-4-메틸벤조에이트) 이소발린 메틸 에스테르를 505.9g 수득하였다.
(S)-N-(3,5-디클로로-4-메틸벤조에이트) 이소발린의 제조
미리 제조한 (S)-N-(3,5-디클로로-4-메틸벤조에이트) 이소발린 메틸 에스테르(315g)와 메탄올(3ℓ)의 혼합물에, 55℃에서 수산화나트륨 수용액(10% 용액, 869g, 2.17몰)을 서서히 첨가하였다. 첨가 완료시, 반응 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하였다. 조 반응 생성물을 물에 용해시키고 생성된 수용액을 에틸 아세테이트로 3회 세척하고 진한 염산 수용액으로 산성화하였다. 생성물은 신속하게 고화되는 오일로서 먼저 침강되었다. 상기 고형분을 여과에 의해 분리하고 수차례 물로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜, 다음 단계에서 그 자체로 사용되는 (S) N-(3,5-디클로로-4-메틸벤조에이트) 이소발린 279g을 수득하였다.
(S)-2-(3,5-디클로로-4-메틸벤조일)-4-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-온의 제조
미리 제조한 (S)-N-(3,5-디클로로-4-메틸벤조에이트) 이소발린(279g, 0.917몰)과 아세트산 무수물(1.25ℓ)의 혼합물을 1시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 회전 증발기에서 제거하여 진한 오일 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 크실렌으로 처리하고 용매는 회전 증발기를 사용하여 제거하였다. 생성된 조 생성물을 진공 오븐에서 건조하여 신속하게 고화되는 오일로서 (S)-2-(3,5-디클로로-4-메틸벤조일)-4-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-온 275.5g을 수득하였다. 상기 화합물은 다음 단계에서 그 자체로 사용하였다.
(S)-N-(1-에틸-1-메틸-2-옥소프로필)-3,5-디클로로-4-메틸벤즈아미드의 제조
기계적 교반기, 상부에 질소 유입구를 갖는 응축기, 열전쌍 및 부가 깔대기가 장착된 3ℓ 용량의 3-넥 둥근 바닥 플라스크에, 미리 제조한 2-(3,5-디클로로-4-메틸벤조일)-4-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-온(107g, 0.374몰) 및 무수 테트라하이드로푸란(1.4ℓ)을 혼입시켰다. -70℃로 냉각된 생성된 혼합물에, 메틸리튬(1.4M 용액, 280ml, 0.392몰)을 20분에 걸쳐 서서히 적가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 암모늄 클로라이드의 포화 수용액에 부었다. 유기상을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 용매를 회전 증발기로 제거하여 (S)-N- (1-에틸-1-메틸-2-옥소프로필)-3,5-디클로로-4-메틸벤즈아미드 117.3g을 진한 오일로서 수득하였다.
(S)-N-(3-클로로-1-에틸-1-메틸-2-옥소프로필)-3,5-디클로로-4-메틸벤즈아미드 및 (S)-N-(3,3-디클로로-1-에틸-1-메틸-2-옥소프로필)-3,5-디클로로-4-메틸벤즈아미드의 제조
기계적 교반기, 산 세정기(scrubber)와 연결된 상부에 유입구를 갖는 응축기, 열전쌍 및 가스 유입관이 장착된 2ℓ 용량의 4-넥 둥근바닥 플라스크에, 미리 제조한 (S)-N-(1-에틸-1-메틸-2-옥소프로필)-3,5-디클로로-4-메틸벤즈아미드(115g, 0.38몰) 및 빙초산(1ℓ)를 혼입시켰다. 생성된 혼합물을 60℃로 가온하고 염소 가스를 잘-교반된 반응 혼합물에 첨가하였다. 박층 크로마토그래피가 더 이상 출발물질을 보이지 않을 때까지 염소를 버블링시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 회전 증발기에서 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 잔류물을 헥산으로 처리하고 여과시켜 다음 단계에서 그 자체로 사용하는 (S)-N-(3-클로로-1-에틸-1-메틸-2-옥소프로필)-3,5-디클로로-4-메틸벤즈아미드 및 (S)-N-(3,3-디클로로-1-에틸-1-메틸-2-옥소프로필)-3,5-디클로로-4-메틸벤즈아미드의 혼합물121.2g을 수득하였다.
(S)-N-(3-클로로-1-에틸-1-메틸-2-옥소프로필)-3,5-디클로로-4-메틸벤즈아미드의 제조
전단계에서 제조한 혼합물(87g), 에탄올 1.35ℓ 및 5% 팔라듐/카르콜 800mg을 수소화 용기에 혼입시키고 파르 장치(50psi, 실온)내에서 3시간동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 헥산으로 처리하고 여과하고 건조시킨 다음 예기되는 (S)-N-(3-클로로-1-에틸-1-메틸-2-옥소프로필)-3,5-디클로로-4-메틸벤즈아미드(융점: 154-155℃, 에탄올에서의 [α]D=-4,1) 56.6g을 수득하였다.
(R)-이소발린 메틸 에스테르의 제조
응축기 및 자기 교반기가 장착된 2ℓ 용량의 둥근 바닥 플라스크에 라세미체성 N-클로로아세틸이소발린의 효소 분해로부터 수득한 (R)-N-클로로아세틸이소발린 70g, 물 696ml 및 진한 염산 696ml을 혼입시켰다. 생성된 혼합물을 2.25시간동안 환류 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하고 고형 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 무수 아세톤으로 세척한 다음 40℃로 진공 오븐하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물은 (S)-이소발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를 제조하기 위해 상기한 방법을 사용하여 메탄올로 에스테르화하여 상응하는 (R)-이소발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 47.52g을 수득하였다.
상기 (R)-이소발린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드를, (S)-거울상 이성체를 제조하기 위해, 상기한 순서를 이용하여 (R)-N-(3-클로로-1-에틸-1-메틸-2-옥소프로필)-3,5-디클로로-4-메틸벤즈아미드(융점: 155.5-156℃, 에탄올에서의 [α]D=+4.14)로 전환시킬 수 있다.
생물학적 평가
하기 실시예에서, 2가지 다른 화합물을 별도의 거울상 이성체 및 라세미체성 혼합물로서 시험하였다. 상기 화합물들은 하기와 같이 평가되었다:
화합물 1A = C-Cl, R1/R2=메틸/에틸; R3=Cl; R4=메틸; X 및 Y=H; 및 Z=Cl,
화합물 2A = C-Cl, R1/R2=메틸/에틸; R3=Cl; R4=H; X 및 Y=H; 및 Z=Cl.
피티움 울티멈(Pythium ultimum)에 대한 균독성 분석
각 시험 화합물의 일련의 희석액을 디메틸 설폭사이드에서 제조하고, 9cm 직경의 유리 접시에서 각 희석액 0.1ml를 액체 아스파라긴-수크로오스 브로쓰(broth)[참조: Erwin, D.C. and Katznelson, K., 1971, Can. J. Microbiol. 7, 15] 19.9ml를 첨가하여 배지내에서 필요로 하는 농도의 시험 화합물을 수득하였다. 각 플레이트를 감자 덱스트로스 아가상에서 성장시킨 피티움 울티멈 배양물의 성장하는 에지에서 직경 7mm로 채취한 균사 플러그(mycelial plug)로 접종시켰다. 2모사 플레이트를 각 처리에 대하여 시험하였다. 회전 진탕기상에서 60rpm에서 진탕시키면서 25℃에서 48시간동안 성장시킨 다음 균사 건조 중량의 증가분을 측정하였다. 피티움(Pythium) EC50값을 용량 반응 곡선으로부터 계산하였다. 본 명세서에서 사용된, 기술 용어 "EC50"이란 시험 화합물을 함유하지 않는 대조물과 대비하여 성장을 50%까지 억제하는데 필요로 하는 시험 화합물의 농도를 의미한다.
피토프토라 캡시시(Phytophthora capsici)에 대한 균독성 분석
접종에 사용되는 균사 플러그를 1ℓ당 V-8 쥬스 200mll, CaCO3 4g 및 아가 20g을 함유하는 V-8 쥬스 아가, pH 7.0상에서 성장시킨 피토프토라 캡시시 배양물의 성장 에지에서 채취하고, 96시간동안 성장시킨 다음에 균사 건조 중량의 증가분을 측정하는 것을 제외하고는, 피티움 울티멈에 대하여 상기한 바와 같은 방법을 사용하였다.
보트리티스 시네리아(Botrytis cenerea)에 대한 균독성 분석
각 시험 화합물의 일련의 희석액을 디메틸 설폭사이드에서 제조하고 각 희석액 중 l25㎕를 용융 감자 덱스트로스 아가 25ml에 첨가하여 목적하는 농도의 시험화합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 즉시 9cm 직경의 유리 접시에 부었다. 각 플레이트를 감자 덱스트로스 아가상에서 성장시킨 5일된 보트리티스 시네레아 배양물의 성장 에지로부터 채취한 7mm 직경의 균사 플러그로 접종하였다. 플레이트를 25℃에서 48시간동안 배양한 다음, 콜로니 직경을 측정하고, 용량-반응 곡선으로부터 EC50 값을 계산하였다.
각 이성체와 이에 상응하는 라세미체성 혼합물의 활성도를 비교하기 위하여, 각 화합물의 상대 효용도를 계산하였다. 본 명세서에 사용된, 상대 효용도란 특정 화합물의 라세미체성 혼합물에 대한 EC50값을 하나의 거울상 이성체에 대한 EC50 값으로 나눈 값을 의미한다. 라세미체성 혼합물 자체의 상대 효용도는 1.0이다.
그 결과를 하기 표에 나타내었다:
Figure pat00007
상기 결과를 근거로 하여, 이 기술 분야에서 숙련된 자는 라세미체의 중간 혼합물 및 S 거울상 이성체가 중간 효용도를 가짐을 예측할 수 있을 것이다. 즉, 화합물 1의 라세미체성 혼합물 및 S 거울상 이성체에 대하여, 예를 들어 피티움 울티멈에 대하여 예상되는 효용도는 다음과 같다:
Figure pat00008
화합물을 하기한 방법에 따라, 피토프토라 인페스탄스(Phytophthora infestans), 플라스모파라 비티콜라(Plasmopara viticola) 및 보트리티스 시네리아(Botrytis cinerea)에 대한 살진균 활성을 시험하였다.
토마토 후기 마름병(TLB)
V-8 쥬스 아가상에서 성장시킨 1-2주된 피토프토라 인페스탄스(Phytophthora infestans) 배양물에서 채취한 포자 현탁액을 약 2주된 토마토 묘종을 접종하는데 사용하였다. 데빌비스(DeVilbiss) 분무기를 사용하여 포자를 살진균제-처리된 잎에 산포하였다. 식물을 24시간동안 100% 상대 습도의 습도 제어실에 방치한 다음, 발병되도록 25℃로 온도 제어실에 놓았다. 질병은 접종후 6일째되는 날 평가하였으며 "% 질병 방제율" 즉, 처리하지 않은 경우와 비교하여 시험 화합물의 상대적인 효율로서 기록하였으며, 100% 질병 방제율이란 식물이 질병에 걸리지 않은 것으로 관찰됨을 나타낸다.
토마토 후기 마름병-방제(Tomato Late Blight-Curative; TLC)
병원체를 접종하고 2일이 경과한 후 시험 화합물을 식물에 산포하는 것을 제외하고는 상기 "토마토 후기 마름병"에 기재한 바와 동일한 방법을 사용하여 시험 화합물의 방제능을 평가하였다.
포도 노균(GDM)
플라스모파라 비티콜라(Plasmopara viticola)의 배양물을 조직 배양으로부터 유도된 포도 묘종에 유지시켰다. 포자를 형성하는 노균 병균을 갖는 잎을 물로 헹구어 내어 목적하는 농도의 포자를 수득하였다. 데빌비스 분무기를 사용하여 포자 현탁액을 포도 식물의 살진균-처리된 하부에 위치하는 잎에 산포하였다. 식물을 24시간동안 100% 상대 습도에서 습한 캐비넷에 정치시킨 다음 기록하기 전에 25℃에서 7-8일간 온도 제어실에 놓았다. 질병 평가는 % 질병 방제율로서 기록하였다.
포도 노균-방제(GDC)
병원체로 접종하고 2일이 경과한 후 시험 화합물을 산포하는 것을 제외하고는 상기 "포도 노균"상에 기재한 바와 같은 방법으로 시험 화합물의 방제능을 평가하였다.
토마토상의 회색 곰팡이-방제(BOC)
보트리티스 시네리아(Botrytis cinerea) 배양물을 감자 덱스트로스 아가상에 유지시켰다. 덱스트로스 용액을 사용하여 포자를 형성하는 배양물로부터 포자를 세척하였다. 데빌리스 분무기를 사용하여 생성된 포자 현탁액을 토마토 식물에 산포하였다. 식물을 100% 상대 습도의 습한 캐비넷에 정치시키고 시험 화합물을 2일 후 식물에 산포하였다. 기록하기 전에 식물을 추가로 3-5일간 습한 캐비넷에 다시 놓아두었다. 질병 평가는 %질병 방제율로 기록하였다.
상기한 식물병원성 진균에 대한 살진균 활성을 % 질병 방제율로서 하기 표에 나타내었다.
Figure pat00009
본 발명의 (S)-N-아세토닐벤즈아미드 화합물의 살진균 활성은 종전의 살진균 화합물의 살진균 활성에 비해 크게 개선됨으로써 보다 적은 산포량으로 사용할 수 있으므로 유리하며 나아가 환경 오염이 보다 감소되는 잇점이 있다.

Claims (8)

  1. 입체 화학 구조로 나타낸 화학식 I의 (S)-에난티오머(a)와
    농업용으로 허용되는 캐리어(b)를 포함하는, 농업용 살진균 조성물.
    화학식 I
    Figure pat00010
    상기 화학식 I에서,
    A는 N 및 C-R5로부터 선택되며,
    R1 및 R2는 상이한 것으로, 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 및 할로(C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    R2는 R1 보다 입체화학적으로 크며,
    R3, R4 및 R5는 이들이 모두 H가 되지는 않도록 하며, 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 시아노, 니트로, -CR6=NOR7, -NR8R9, -CONR10R11 및 -NH-CO-OR12로부터 선택되고,
    R6은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로부터 선택되며,
    R7은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 및 (C1-C6)알킬카보닐로부터 선택되고,
    R8 및 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알킬카보닐로부터 선택되며,
    R10 및 R11은 독립적으로 H및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    R12는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로부터 선택되며,
    X, Y 및 Z는 이들이 모두 H가 되지는 않도록 하며, 독립적으로 H, 할로, 시아노, 티오시아노, 이소티오시아노 및 (C1-C4)알킬설포닐옥시로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I에서,
    R3이 할로, 시아노, 니트로 및 -CH=NOCH3로부터 선택되며,
    R4가 H, 할로, 시아노, (C1-C6)알킬, -NH-CO-OR12 및 -NR10R11로부터 선택되고,
    R5가 할로, 시아노 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되며,
    R1 및 R2가 독립적으로 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    X 및 Y가 H이며,
    Z가 클로로임을 특징으로 하는, 농업용 살진균 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I에서,
    R3이 클로로, 브로모, 시아노 및 -CH=NOCH3로부터 선택되며,
    R4가 H, -NH2, 시아노 및 -CH3로부터 선택되고,
    R5가 클로로, 브로모, 시아노 및 -CH3로부터 선택되며,
    R1이 메틸이고,
    R2가 에틸이며,
    X 및 Y가 H이고,
    Z가 클로로임을 특징으로 하는, 농업용 살진균 조성물.
  4. 화학식 1의 양자화된 아미노산 에스테르를 화학식 2의 아실 클로라이드와 반응시켜 화학식 3의 벤즈아미드-에스테르를 제조하는 단계(a),
    화학식 3의 벤즈아미드-에스테르의 에스테르 부분을 가수분해하여 화학식 4의 벤즈아미드산을 제조하는 단계(b),
    화학식 4의 벤즈아미드산을 폐환반응시켜 화학식 5의 옥사졸리논을 제조하는 단계(c) 및
    화학식 5의 옥사졸리논을 개환반응시켜 화학식 I의 (S)-에난티오머를 형성하는 단계(d)를 포함하는, 화학식 I의 (S)-에난티오머의 제조방법.
    화학식 I
    Figure pat00011
    화학식 1
    Figure pat00012
    화학식 2
    Figure pat00013
    화학식 3
    Figure pat00014
    화학식 4
    Figure pat00015
    화학식 5
    Figure pat00016
    상기 화학식 I 및 1 내지 4에서,
    R은 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    A는 N 및 C-R5로부터 선택되며,
    R1 및 R2는 상이한 것으로, 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 및 할로(C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    R2는 R1 보다 입체화학적으로 크며,
    R3, R4 및 R5는 이들이 모두 H가 되지는 않도록 하며, 독립적으로 H, 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, 시아노, 니트로, -CR6=NOR7, -NR8R9, -CONR10R11 및 -NH-CO-OR12로부터 선택되고,
    R6은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로부터 선택되며,
    R7은 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐 및 (C1-C6)알킬카보닐로부터 선택되고,
    R8 및 R9는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알킬카보닐로부터 선택되며,
    R10 및 R11은 독립적으로 H 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    R12는 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 및 (C2-C6)알키닐로부터 선택되며,
    X, Y 및 Z는 이들이 모두 H가 되지는 않도록 하며, 독립적으로 H, 할로, 시아노, 티오시아노, 이소티오시아노 및 (C1-C4)알킬설포닐옥시로부터 선택된다.
  5. 제4항에 있어서,
    화학식 I의 (S)-에난티오머의 형성 단계(d)가,
    옥사졸리논을 유기 금속제로 처리하는 단계(a'),
    생성된 케톤을 할로겐화시키는 단계(b') 및
    디할로케톤을 수소화시키는 단계(c')를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 유기 금속제가 클로로메틸리튬임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항의 농업용 살진균 조성물을 식물의 잎, 식물의 종자 또는 식물의 성장 배지에 산포하는 단계를 포함하는, 식물병원성 진균(phytopathological fungi)의 방제방법.
  8. 제1항에 있어서, 살진균제 및 살충제로부터 선택된 하나 이상의 농약을 추가로 포함함을 특징으로 하는, 농업용 살진균 조성물.
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