KR100455471B1 - 2-치환5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드의제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 글리신을 하기 화학식 2 의 이미도 에스테르와 반응시키고 생성된 중간체를 빌스마이어 (Vilsmeier) 시약으로 목적 생성물로 전환시키는, 하기 화학식 1 의 2-치환 5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드의 새로운 제조방법에 관한 것이다:
2-치환 5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드는 약제 또는 제초제적 활성 화합물의 제조에 유용한 중간체이다.
Description
본 발명은 하기 화학식 1 의 2-치환 5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드의 새로운 제조방법에 관한 것이다 :
[화학식 1]
[식 중, R 은 수소, 알킬기, 알케닐기, 시클로알킬기, 아릴알킬기 또는 아릴기임].
화학식 1 의 2-치환 5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드는 저혈압 약제 (US 특허 4 355 040) 또는 제초제적 활성 화합물 (DE-A 2 804 435) 의 제조에 중요한 중간체이다.
EP-A 0614 892 에 따라 글리신 에스테르 히드로할라이드와 이미도 에스테르를 고리화시켜 3,5-디히드로이미다졸을 제조한 후, 이를 N,N-디메틸포름아미드의존재하 옥시염화인을 사용하여 목적 생성물로 전환시키는 것이 공지되어 있다. 이 방법은 글리신 메틸 에스테르를 대응 할라이드로부터 각각의 경우의 그 자리에서 유리시켜야하는 결점이 있다. 더욱이, 글리신 에스테르 히드로할라이드는 상대적으로 비싼 출발 물질이다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기의 결점을 고려하고 대규모의 산업적 공정의 조건을 충족시킬 수 있는 경제적 방법을 개발하는 것이다.
특허 청구항 1 에 따른 새로운 방법으로 본 발명의 목적을 달성하는 것이 가능하다.
일반적 치환체 R, R1, R2및 R3은 하기의 의미를 갖는다.
알킬기는 직쇄 또는 분지형 (C1-C6)-알킬기, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 이의 이성질체, 또는 헥실 및 이의 이성질체를 의미한다.
R 에 대한 바람직한 알킬기는 n-부틸기이다. R1에 대한 바람직한 알킬기는 (C1-C4)-알킬기, 특히 바람직하게는 메틸이다.
알케닐기는 직쇄 또는 분지형 (C2-C6)-알케닐기, 특히 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 펜테닐 및 이의 이성질체, 또는 헥세닐 및 이의 이성질체를 의미한다. 바람직한 알케닐기는 2-부테닐 또는 3-부테닐이다.
시클로알킬은 편의상 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 의미한다.
아릴알킬기는 편의상 페닐-(C1-C6)-알킬, 바람직하게는 벤질을 의미한다. 대응하게 되는 아릴은 바람직하게는 페닐을 의미한다.
아릴기는 하나이상의 치환체, 예컨대 알킬, 할로겐, 니트로 또는 아미노를 이의 방향족 핵 상에 갖는다.
할로겐에는 편의상 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소를 포함한다.
본 발명에 따른 방법의 첫 번째 단계에서, 글리신을 하기 화학식 2 의 이미도 에스테르와 반응시켜 하기 화학식 3 의 화합물을 수득한다:
[화학식 2]
[식 중, R 은 전술한 바와 같고, R1은 알킬기를 나타냄].
편의상, 반응은 첫 번째 단계에서 pH 4 내지 12, 바람직하게는 5 내지 9 및,일반적으로 -20℃ 내지 80℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃ 의 온도에서 행한다.
글리신은 임의적으로 물과 혼합된, 메탄올 또는 에탄올과 같은 지방족 알코올과 같은 적당한 용매 내에 통상 현탁된 상태로 존재한다.
이미도 에스테르는 톨루엔, 클로로벤젠과 같은 불활성 용매, 또는 지방족 알코올중의 용액 형태로 가할 수 있다.
첫 번째 단계에서의 반응 파트너는 편의상 화학정량적으로 사용한다. 편의상 2 내지 48시간의 반응 후, 생성된 화학식 3 의 화합물은 당업자에게 공지된 방법으로 반응 혼합물로부터 단리할 수 있으나, 바람직하게는 단리시키지 않으며, 또한 추가로 반응시켜 직접 목표 생성물을 수득한다.
두 번째 및 마지막 단계에서, 화학식 3 의 화합물을 소위 빌스마이어 (Vilsmeier) 시약으로 목표 생성물로 전환시킨다.
빌스마이어 시약은 편의상 염소화제 및 하기 화학식 4 의 포름아미드로 구성된다 :
[식 중, R2및 R3은 동일하거나 상이하며 (C1-C4)-알킬기 또는 아릴기를 나타냄].
바람직한 포름아미드는 N,N-디메틸포름아미드이다.
편의상 사용하는 염소화제는 옥시염화인, 염화티오닐, 포스겐 또는 포스겐-방출 화합물, 삼염화인 또는 오염화인이다. 바람직한 염소화제는 옥시염화인이다.
편의상 빌스마이어 시약에서, 염소화제 : 화학식 4 의 포름아미드의 몰비는 1 : 1 내지 4 : 1 이다.
빌스마이어 시약은 편의상 과량으로 사용되고, 동시에 용매로서 작용한다.
그러나, 또한 톨루엔, 클로로벤젠 또는 자일렌과 같은 불활성 용매를 가할 수 있다.
두 번째 단계에서의 반응을 위한 반응온도는 편의상 60℃ 내지 200℃ 이다.
상기 반응 과정 중, 하기 화학식 5 의 N,N-치환 아미노메틸렌이미다졸린이 중간체로서 형성된다:
[식 중, R, R2및 R3은 전술한 바와 같음].
상기 중간체는 유럽 출원 공고 EP-A 0 653 422 의 주제이다.
일반적으로 1시간 내지 24시간의 반응 후, 대응하는 2-치환 5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드는 편의상 반응 혼합물을 물로 처리하고 적당한 용매로 추출하여, 당업자에게 공지된 방법으로 양호한 수율 및 순도로 수득할 수 있다.
실시예 1
(펜탄이미도일아미노)아세트산의 제조
메탄올 (80ml) 및 물 (4.5ml) 중의 글리신 (18.77g, 0.25 몰)의 교반 현탁액을 0℃ 로 냉각시키고, 30% 농도 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 9.6 으로 조정한다. 메틸 펜탄이미데이트 (톨루엔 중의 42% 농도 용액 68.81g = 0.25 몰) 를 상기 현탁액에 5 분에 걸쳐 가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔 (75ml) 으로 세척하고 건조시킨다.
수율 : 24.45g (순도 〉 95% H-NMR 로 측정), 글리신 기재 64%.
1H-NMR (CH3OD, 400 MHz) δ: 0.94 (3H,t); 1.43 (2H,m); 1.70 (2H,m); 2.50 (2H,t) ; 3.75 (2H,s).
실시예 2
(펜탄이미도일아미노)아세트산의 제조
메탄올 (80ml) 및 물 (4.5ml) 중의 글리신 (18.77g, 0.25 몰)의 교반 현탁액을 0℃ 로 냉각시키고 30% 농도 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 9.6 으로 조정한다. 메틸 펜탄이미데이트 (톨루엔중의 42.9% 농도 용액 67.12g = 0.25 몰) 를 상기 현탁액에 7분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 이어서 메탄올 및 물을 30 mbar 내지 150 mbar의 감압하 증류, 제거한다. 총합하여, 톨루엔 250 ml 를 상기의 증류 동안 가한다. 이어서 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 톨루엔 (75ml) 으로 세척하고 건조시킨다.
수율 : 39.61g (순도 약 90%, H-NMR 로 측정), 글리신 기재 90%.
실시예 3
2-부틸-5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드의 제조
옥시염화인 (43.80g, 280 mmol) 을 톨루엔 (75ml) 중의 (펜탄이미도일아미노)아세트산 (15.82g, 100 mmol) 의 현탁액에 5 분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 80℃ 로 가열한 후, N,N-디메틸포름아미드 (20.57g, 280 mmol) 과 7 분에 걸쳐 혼합한다. 온도는 상기의 과정 동안에 96℃ 로 상승된다. 100℃ 에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 30℃ 로 냉각시킨다. 이어서 반응 혼합물을 온도가 30℃ 이하로 항상 유지될 수 있도록 교반하면서 물 80 ml 에 붓는다. 에틸 아세테이트 (80ml) 및 셀라이트 (5g) 을 가한 후, 30% 농도 수산화나트륨 용액으로 혼합물의 pH 를 1.2 로 조정한다. 혼합물을 여과한 후, 30℃ 에서 상분리시킨다. 유기상을 물로 2 회 세척한 후, 농축 건조시킨다.
표제 생성물을 13.39g (HPLC 순도 81.4%) 의 수율, (펜탄이미도일-아미노)아세트산 기재의 58% 로 수득한다.
실시예 4
2-부틸-5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드의 제조 ((펜탄이미도일아미노)아세트산의 무단리)
글리신 37.91g (0.50 몰), 물 9.0g (0.50 몰) 및 메탄올 160 ml의 백색 현탁액을 0℃ 로 냉각시킨다. 30% 농도 수산화나트륨 용액을 가하여 pH 를 9.5 로조정한다. 톨루엔중의 메틸 펜탄이미데이트 (41% 농도 ≡ 0.50 몰) 140.46 g 을 온도를 0℃ 로 유지될 수 있도록, 11 분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 진한 황산을 가하여 pH 를 10.13 내지 7.0 으로 조정한다. 톨루엔 500 ml 을 가하고 메탄올 및 물을 진공하 증류제거한다. 증류 후, 톨루엔 72.6g 을 가한다. 연황색 현탁액을 0℃ 로 냉각시키고 옥시염화인 219.0g (1.40 몰) 을 11 분에 걸쳐 가한다. 20분 후, 혼합물을 80℃ 로 가열하고, 디메틸포름아미드 102.9 g (1.40 몰) 을 가하고, 혼합물을 100℃ 에서 2시간 동안 가열한 후, 35℃ 로 냉각시키고, 교반하면서 물 350 ml 에 부어 온도가 30℃ 이하로 유지될 수 있도록 한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 300 ml 및 셀라이트 20 g 과 혼합하고, 25-30℃ 에서 15 분간 교반한다. 30% 농도 수산화나트륨 용액 275.0 ml 를 가하여 pH 를 1.20 로 조정한다. 셀라이트를 약 30℃ 에서 흡입하여 여과 제거하고 상을 약 30℃ 에서 분리시킨다. 유기상을 물로 2 회 세척하고 농축, 건조시킨다.
수율 : 68.1g (HPLC 순도 85.0%), 글리신 기재의 62%.
실시예 5
(벤즈이미도일아미노)아세트산의 제조
물 (0.9g) 및 메탄올 (16 ml) 중의 글리신 (3.81g, 50 mmol) 의 백색 현탁액을 실온에서 교반하고, 수산화나트륨 용액을 가하여 pH 9.6 으로 조정하고 에틸 벤즈이미데이트 (7.69g, 50 mmol) 와 혼합한다. 혼합물을 1시간 동안 50℃ 로 가열한 후, 실온으로 냉각시킨다. 고형물을 여과, 제거하고, 톨루엔으로 세척하고 실온/30 mbar 에서 건조시킨다.
수율 : 6.81g (약 95% 순도, H-NMR 로 측정), 글리신 기재 74%.
1H-NMR (D2O, 400 MHz) δ: 4.09 (2H,s); 7.63 (2H,m); 7.76 (3H,m).
실시예 6
5-클로로-2-페닐-3H-이미다졸-4-카르브알데히드의 제조
톨루엔 (25ml) 중의 (벤즈이미도일아미노)아세트산 (4.38g, 25 mmol) 의 현탁액을 0℃ 에서 옥시염화인 (10.73g, 70 mmol) 과 5 분간 혼합한다. 톨루엔 (19ml) 을 가한 후, 혼합물을 80℃ 로 가열하고, N,N-디메틸포름아미드 (5.12g, 70 mmol) 와 혼합하고 추가로 2시간 동안 100℃ 에서 반응시킨다. 반응 혼합물을 물 (19ml) 에 부어 온도가 30℃ 이하로 유지될 수 있도록 하고, 반응 플라스크를 에틸 아세테이트 (15ml) 로 헹군다. 반응 혼합물을 셀라이트 (2.25g) 와 혼합하고, 25℃ 에서 0.5시간 동안 교반하고 30% 농도 수산화나트륨 용액 (7.3ml) 를 가하여 pH 1.2 로 조정한다. 혼합물을 여과하고 상을 분리시킨다. 유기상을 물로 2 회 세척하고 농축, 건조시킨다.
수율 : 4.13g (약 95% 순도, H-NMR 로 측정), (벤즈이미도일아미노)아세트산 기재 76%.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.5 (3H,m); 8.1 (2H,m); 9.77 (1H,s); 11.7 (1H,br.s).
약제 또는 제초 활성 화합물의 제조의 유용한 중간체인 2-치환 5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드를 종래기술의 결점없이 공업적 규모로 제조할 수 있다.
Claims (7)
- 하기 화학식 1 의 2-치환 5-클로로이미다졸-4-카르브알데히드의 제조방법에 있어서, 첫 번째 단계에서, 글리신을 하기 화학식 2 의 이미도 에스테르와 반응시켜 하기 화학식 3 의 화합물을 수득하고, 두 번째 단계에서, 이 화합물을 염소화제 및 하기 화학식 4 의 포름아미드로 구성된 빌스마이어 시약으로 목표 생성물로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법:[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[식 중,R 은 수소; 직쇄 또는 분지형 (C1-C6)-알킬 기; 직쇄 또는 분지형 (C2-C6)-알케닐 기; 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실; (C1-C6)-알킬 기, 할로겐, 니트로 또는 아미노로 치환될 수 있는 페닐-(C1-C6)-알킬 기, 또는 페닐을 나타내고,R1은 (C1-C6)-알킬 기를 나타내며,R2및 R3은 동일하거나 상이하며 (C1-C4)-알킬기 또는 아릴기를 나타냄]. - 제 1 항에 있어서, 화학식 3 의 화합물은 단리되지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 반응은 첫번째 단계에서 pH 4 내지 12 및 온도 -20℃ 내지 80℃ 에서 실행하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 빌스마이어 시약에서 사용하는 염소화제는옥시염화인인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 빌스마이어 시약에서 사용하는 화학식 4 의 포름아미드는 N,N-디메틸포름아미드인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 빌스마이어 시약에서의 염소화제 대 화학식 4 의 포름아미드의 몰비는 1 : 1 내지 4 : 1 인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 빌스마이어 시약과의 반응을 60℃ 내지 200℃ 의 온도에서 진행시키는 것을 특징으로 하는 방법.
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