KR100433705B1 - 디히드로푸로[3,4-ｂ]퀴놀린-1-온 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 - Google Patents
디히드로푸로[3,4-ｂ]퀴놀린-1-온 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100433705B1 KR100433705B1 KR10-2000-0070290A KR20000070290A KR100433705B1 KR 100433705 B1 KR100433705 B1 KR 100433705B1 KR 20000070290 A KR20000070290 A KR 20000070290A KR 100433705 B1 KR100433705 B1 KR 100433705B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- branched
- linear
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 69
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 64
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 168
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000006685 (C1-C6) polyhaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 3
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UNJGJEIRNYLBQQ-UHFFFAOYSA-N COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3N(C)C3=C2C(OC3)=O)=C1 Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3N(C)C3=C2C(OC3)=O)=C1 UNJGJEIRNYLBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 90
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 58
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 58
- 238000004454 trace mineral analysis Methods 0.000 description 51
- XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCOC2=C1 XGNXYCFREOZBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3,4-dimethoxyaniline Chemical compound CCNC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PEQJBOMPGWYIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- -1 pyrrolidyl Chemical group 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- SNGJBEACTWOCGA-UHFFFAOYSA-N stk354502 Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3NC3=C2C(OC3)=O)=C1 SNGJBEACTWOCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N syringaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1O KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COBXDAOIDYGHGK-UHFFFAOYSA-N syringaldehyde Natural products COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1O COBXDAOIDYGHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZKOZYWGZKRTIB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-amine Chemical compound O1CCOC2=CC(N)=CC=C21 BZKOZYWGZKRTIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRRIFLIOSFTROI-UHFFFAOYSA-N 2,8-bis(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3N(C=3C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=3)C3=C2C(OC3)=O)=C1 BRRIFLIOSFTROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRYQORFWXVCXMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3N(CCO)C3=C2C(OC3)=O)=C1 LRYQORFWXVCXMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRGMIGSUIVBWNR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-nitrophenyl)methyl]-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3N(CC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)C3=C2C(OC3)=O)=C1 WRGMIGSUIVBWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJYWTNKSSXJHQY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,9-dihydro-3h-furo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound C1OC(=O)C2=C1NC1=CC(OC)=CC=C1C2C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HJYWTNKSSXJHQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- XBFUNDXRFXEJBE-UHFFFAOYSA-N COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=C(C4=CC=CC=C4C=C3)NC3=C2C(CC3)=O)=C1 Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=C(C4=CC=CC=C4C=C3)NC3=C2C(CC3)=O)=C1 XBFUNDXRFXEJBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLFVCJANNNIWTD-UHFFFAOYSA-N COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3NC3=C2C(CC3)=O)=C1 Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3NC3=C2C(CC3)=O)=C1 FLFVCJANNNIWTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCSBALJAGZKWFF-UHFFFAOYSA-N anthracen-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC(N)=CC=C3C=C21 YCSBALJAGZKWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- FYNXEZQTZYIWDB-UHFFFAOYSA-N chembl1784827 Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=C(C4=CC=CC=C4C=C3)NC3=C2C(OC3)=O)=C1 FYNXEZQTZYIWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- KJLXVAPBVMFHOL-UHFFFAOYSA-N thiolane-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)C1 KJLXVAPBVMFHOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUQXAYANGKCLRJ-UHFFFAOYSA-N 10-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6,7,8,10-tetrahydro-5h-[1,3]benzodioxolo[5,6-b]quinolin-9-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3NC3=C2C(CCC3)=O)=C1 IUQXAYANGKCLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAINIHETOGSJU-UHFFFAOYSA-N 11-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-14-thia-17-azatetracyclo[8.7.0.02,7.012,16]heptadeca-1(10),2,4,6,8,12(16)-hexaen-13-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=C(C4=CC=CC=C4C=C3)NC3=C2C(SC3)=O)=C1 LPAINIHETOGSJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNBPTKQWUJLFBI-UHFFFAOYSA-N 11-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,14-dioxa-17-azatetracyclo[8.7.0.03,8.012,16]heptadeca-1(10),2,8,12(16)-tetraen-13-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4CCCOC=4C=C3NC3=C2C(OC3)=O)=C1 SNBPTKQWUJLFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAQHCTSDJDXAOA-UHFFFAOYSA-N 17-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-14-oxa-11-azatetracyclo[8.7.0.02,7.012,16]heptadeca-1(10),2,4,6,8,12(16)-hexaen-13-one Chemical compound COC1=CC(=CC(=C1OC)OC)C2C3=C(C(=O)OC3)NC4=C2C5=CC=CC=C5C=C4 JAQHCTSDJDXAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFOYRXCJFNOSFW-UHFFFAOYSA-N 17-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-11-(thiophen-2-ylmethyl)-4,7,14-trioxa-11-azatetracyclo[8.7.0.03,8.012,16]heptadeca-1,3(8),9,12(16)-tetraen-15-one Chemical compound C=1C=2OCOC=2C(OC)=CC=1C(C1=CC=2OCCOC=2C=C11)C(C(OC2)=O)=C2N1CC1=CC=CS1 SFOYRXCJFNOSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIMYTSWNVBMNRH-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-6-amine Chemical compound NC1=CC=C2C=CNC2=C1 MIMYTSWNVBMNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTUXUGXIFRVGX-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1OC UCTUXUGXIFRVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJMADHMYUJFMQE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCCC2=C1 YJMADHMYUJFMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQHMISUMCDYQTR-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-ylamino)ethanol Chemical compound OCCNC1=CC=C2OCOC2=C1 BQHMISUMCDYQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACQRMRLRMBOBJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3N(CC=3C=C4OCOC4=CC=3)C3=C2C(OC3)=O)=C1 ACQRMRLRMBOBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXCZREGMCDKBEU-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-8-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3N(CC=3C=C4OCOC4=CC=3)C3=C2C(OC3)=O)=C1 KXCZREGMCDKBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYUEKZKKUQUGK-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethyl)-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3N(CC=3N=CC=CC=3)C3=C2C(OC3)=O)=C1 OUYUEKZKKUQUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTSDTXFBZWHZQE-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-4-ylmethyl)-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3N(CC=3C=CN=CC=3)C3=C2C(OC3)=O)=C1 XTSDTXFBZWHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXHSGFIJOBFBAD-UHFFFAOYSA-N 2-(thiophen-2-ylmethyl)-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3N(CC=3SC=CC=3)C3=C2C(OC3)=O)=C1 RXHSGFIJOBFBAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLPUIVHFGHXZBZ-UHFFFAOYSA-N 2-(thiophen-3-ylmethyl)-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3N(CC3=CSC=C3)C3=C2C(OC3)=O)=C1 SLPUIVHFGHXZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEPYNZHNAZGBSR-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3N(CC=3C=C(O)C=CC=3)C3=C2C(OC3)=O)=C1 IEPYNZHNAZGBSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXZFAGAETITHOG-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3N(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)C3=C2C(OC3)=O)=C1 FXZFAGAETITHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZGBESJIGFTRH-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3N(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)C3=C2C(OC3)=O)=C1 PCZGBESJIGFTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBWXFRZBAUFEMN-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(CN2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(C=3C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=3)C3=C2COC3=O)=C1 DBWXFRZBAUFEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNLYNEPSCWGVBC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)propanoyl]-8-(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound C1OC(=O)C2=C1N(C(=O)CCN(C)C)C1=CC=3OCOC=3C=C1C2C(C=C1OC)=CC2=C1OCO2 QNLYNEPSCWGVBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECFPMGUKMSQBD-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)propyl]-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3N(CCCN(C)C)C3=C2C(OC3)=O)=C1 IECFPMGUKMSQBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXQDLHMIJHVBT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),9,11(15)-trien-6-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3N(C)C3C2C(OC3)=O)=C1 QCXQDLHMIJHVBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCYJTSLNODUMDA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-pyridin-4-yl-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2N(C)C(COC2=O)=C2C1C1=CC=NC=C1 MCYJTSLNODUMDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRBJXMTZBOKNNV-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound C12=CC=3OCOC=3C=C2N(CCC)C(COC2=O)=C2C1C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DRBJXMTZBOKNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEFRNCLPPFDWAC-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1OC XEFRNCLPPFDWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPTKRFYLJBPEBL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-7-amine Chemical compound C1CCOC2=CC(N)=CC=C21 SPTKRFYLJBPEBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC LGDHZCLREKIGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(OC)=C1 WNRGWPVJGDABME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMDLMQGCPDNRAX-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylidene)oxolane-2,4-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C1=CC1=CC=C(OCO2)C2=C1 WMDLMQGCPDNRAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLUCOZCLUJECD-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-6-oxa-9-azapentacyclo[11.8.0.02,10.04,8.015,20]henicosa-1(21),2(10),4(8),11,13,15,17,19-octaen-5-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=C4C=C5C=CC=CC5=CC4=CC=C3NC3=C2C(OC3)=O)=C1 JGLUCOZCLUJECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUNZBFGNHKODEU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propanoyl chloride Chemical compound CN(C)CCC(Cl)=O IUNZBFGNHKODEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IISCYJMSXAIJLR-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-ylmethylidene)oxolane-2,4-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C1=CC1=CC=CO1 IISCYJMSXAIJLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIVZLPHEEXCRPS-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridin-2-ylmethylidene)oxolane-2,4-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C1=CC1=CC=CC=N1 OIVZLPHEEXCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGLDCRDQWCDVOE-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridin-3-ylmethylidene)oxolane-2,4-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C1=CC1=CC=CN=C1 HGLDCRDQWCDVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMNTTSOJUDRDO-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridin-4-ylmethylidene)oxolane-2,4-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C1=CC1=CC=NC=C1 MUMNTTSOJUDRDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDWPNTWOULZZNX-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methylidene]oxolane-2,4-dione Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C=C1C(=O)OCC1=O VDWPNTWOULZZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJBMHFYXYIQUMB-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methylidene]oxolane-2,4-dione Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=C2C(OCC2=O)=O)=C1 BJBMHFYXYIQUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLVLYYLLGBWQAE-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,4-dimethoxyphenyl)methylidene]oxolane-2,4-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C=C1C(=O)OCC1=O CLVLYYLLGBWQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYALNXPLOMITQQ-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)methylidene]oxolane-2,4-dione Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=C1C(=O)OCC1=O WYALNXPLOMITQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJASRCXBASWFEO-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-methoxyphenyl)methylidene]oxolane-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC(C=C2C(OCC2=O)=O)=C1 OJASRCXBASWFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIXRNFLCVQHQFY-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-nitrophenyl)methylidene]oxolane-2,4-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=C2C(OCC2=O)=O)=C1 BIXRNFLCVQHQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEAKUGSBVLIHB-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)methylidene]oxolane-2,4-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C=C1C(=O)OCC1=O RQEAKUGSBVLIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUPIPBUYNUQNJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)methylidene]oxolane-2,4-dione Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=C2C(OCC2=O)=O)=C1 SGUPIPBUYNUQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJNACORLSWPDBH-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methoxyphenyl)methylidene]oxolane-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=C1C(=O)OCC1=O IJNACORLSWPDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNHMDLOPQZKFFG-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-nitrophenyl)methylidene]oxolane-2,4-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C=C1C(=O)OCC1=O CNHMDLOPQZKFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAFZAOXQGYOAAE-UHFFFAOYSA-N 3-[(7-methoxy-1,3-benzodioxol-5-yl)methylidene]oxolane-2,4-dione Chemical compound C=1C=2OCOC=2C(OC)=CC=1C=C1C(=O)COC1=O IAFZAOXQGYOAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPGHTMXULKRIP-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(dimethylamino)phenyl]methylidene]oxolane-2,4-dione Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C=C1C(=O)OCC1=O XPPGHTMXULKRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCACHNJDCPTIOU-UHFFFAOYSA-N 3-benzylideneoxolane-2,4-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C1=CC1=CC=CC=C1 NCACHNJDCPTIOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 3-formylthiophene Chemical compound O=CC=1C=CSC=1 RBIGKSZIQCTIJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZYGATLKLHAMAP-UHFFFAOYSA-N 3h-furo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical class C1=CC=C2C=C3C(=O)OCC3=NC2=C1 FZYGATLKLHAMAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWPMQXOVTMABLF-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(I)=CC(OC)=C1OC IWPMQXOVTMABLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCPBFVVRNKXFEN-UHFFFAOYSA-N 5h-quinolin-8-one Chemical compound C1=CN=C2C(=O)C=CCC2=C1 ZCPBFVVRNKXFEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUKLQPSFXBGCBI-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trimethoxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,9-dihydro-3h-furo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound C1=2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC=2NC(COC2=O)=C2C1C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ZUKLQPSFXBGCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGYIMMFMENAHSL-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,9-dihydro-3h-furo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2NC(COC2=O)=C2C1C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 CGYIMMFMENAHSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAPZDGNZIMLFNA-UHFFFAOYSA-N 6,8-dimethoxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,9-dihydro-3h-furo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound C1=2C(OC)=CC(OC)=CC=2NC(COC2=O)=C2C1C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DAPZDGNZIMLFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYRSDQNDUVMDPP-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,9-dihydro-3h-furo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=C(O)C=C3NC3=C2C(OC3)=O)=C1 VYRSDQNDUVMDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPUSHYVOULAHOQ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2,3,4,9-tetrahydrocyclopenta[b]quinolin-1-one Chemical compound C1CC(=O)C2=C1NC1=CC(OC)=CC=C1C2C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 FPUSHYVOULAHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOFRBHZYZCIOJO-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,3-benzodioxole-5-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC2=C1OCO2 LOFRBHZYZCIOJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXMKAZBIRAPIE-UHFFFAOYSA-N 8-(1,3-benzodioxol-5-yl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1C1C2=CC=3OCOC=3C=C2NC2=C1C(=O)OC2 FSXMKAZBIRAPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASYUFNBVTKSOKX-UHFFFAOYSA-N 8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-12,14-dioxa-5-thia-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3NC3=C2C(SC3)=O)=C1 ASYUFNBVTKSOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZXUQSWNWFTWAW-UHFFFAOYSA-N 8-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CN2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(C=3C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=3)C3=C2COC3=O)=C1 PZXUQSWNWFTWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRVQSRJKUKQLPB-UHFFFAOYSA-N 8-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1C2=CC(OCO3)=C3C=C2NC2=C1C(=O)OC2 JRVQSRJKUKQLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTFWGKVKMRMGNR-UHFFFAOYSA-N 8-(3-nitrophenyl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3NC3=C2C(OC3)=O)=C1 UTFWGKVKMRMGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDRFYSQQLRPTPP-UHFFFAOYSA-N 8-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3N(CCO)C3=C2C(OC3)=O)=C1 KDRFYSQQLRPTPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVBZBGWXSSIVMV-UHFFFAOYSA-N 8-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3N(CC=3C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=3)C3=C2C(OC3)=O)=C1 DVBZBGWXSSIVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGZWXYMCQXGTQE-UHFFFAOYSA-N 8-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-2-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3N(CC=3C=C(O)C=CC=3)C3=C2C(OC3)=O)=C1 KGZWXYMCQXGTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSUFISUZXFGGQK-UHFFFAOYSA-N 8-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-2-[(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(CN2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(C=3C=C(OC)C(O)=C(OC)C=3)C3=C2COC3=O)=C1 VSUFISUZXFGGQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXFDOQCFJAFMLU-UHFFFAOYSA-N 8-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-2-[(4-nitrophenyl)methyl]-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3N(CC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)C3=C2C(OC3)=O)=C1 WXFDOQCFJAFMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNHGZWXJZXCKQ-UHFFFAOYSA-N 8-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-2-methyl-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3N(C)C3=C2C(OC3)=O)=C1 JZNHGZWXJZXCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMFXGZZFBGOLHY-UHFFFAOYSA-N 8-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3NC3=C2C(OC3)=O)=C1 UMFXGZZFBGOLHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNSLAAZVJXSKOY-UHFFFAOYSA-N 8-(furan-2-yl)-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound O=C1OCC(NC2=CC=3OCOC=3C=C22)=C1C2C1=CC=CO1 JNSLAAZVJXSKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEJQZMIQLQHNFV-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(dimethylamino)phenyl]-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1C2=CC(OCO3)=C3C=C2NC2=C1C(=O)OC2 GEJQZMIQLQHNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMSKRZPUBXELHD-UHFFFAOYSA-N 8-benzyl-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound O=C1OCC(NC2=CC=3OCOC=3C=C22)=C1C2CC1=CC=CC=C1 JMSKRZPUBXELHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDEXAONPQCXTLU-UHFFFAOYSA-N 8-pyridin-2-yl-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound O=C1OCC(NC2=CC=3OCOC=3C=C22)=C1C2C1=CC=CC=N1 IDEXAONPQCXTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYGKLFDQWOOAGP-UHFFFAOYSA-N 8-pyridin-3-yl-5,12,14-trioxa-2-azatetracyclo[7.7.0.03,7.011,15]hexadeca-1(16),3(7),9,11(15)-tetraen-6-one Chemical compound O=C1OCC(NC2=CC=3OCOC=3C=C22)=C1C2C1=CC=CN=C1 HYGKLFDQWOOAGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCZLIRSHKWLKTH-UHFFFAOYSA-N 9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-6-methyl-4,9-dihydro-3h-furo[3,4-b]quinolin-1-one Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=C(C)C=C3NC3=C2C(OC3)=O)=C1 QCZLIRSHKWLKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEBUTZOAMUORPD-UHFFFAOYSA-N 9-(4-methoxyphenyl)-6,9-dihydro[1,3]dioxolo[4,5-g]furo[3,4-b]quinolin-8(5h)-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C2=CC(OCO3)=C3C=C2NC2=C1C(=O)OC2 WEBUTZOAMUORPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFLARJIDXUFMBO-UHFFFAOYSA-N 9-(4-nitrophenyl)-6,9-dihydro[1,3]dioxolo[4,5-g]furo[3,4-b]quinolin-8(5h)-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1C2=CC(OCO3)=C3C=C2NC2=C1C(=O)OC2 UFLARJIDXUFMBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- ITTGSHFFTHXPNO-UHFFFAOYSA-N COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCCOC=4C=C3NC3=C2C(OC3)=O)=C1 Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCCOC=4C=C3NC3=C2C(OC3)=O)=C1 ITTGSHFFTHXPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDUSXDFTFBTOKJ-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=C(C=1O)OC)C1C2=C(NC=3C=CC4=C(C1=3)C=C1C=CC=CC1=C4)COC2=O Chemical compound COC=1C=C(C=C(C=1O)OC)C1C2=C(NC=3C=CC4=C(C1=3)C=C1C=CC=CC1=C4)COC2=O LDUSXDFTFBTOKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBMOVSVMXDPQAD-UHFFFAOYSA-N ac1mnwop Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C2=CC(OCO3)=C3C=C2NC2=C1C(=O)OC2 BBMOVSVMXDPQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYIQSJSGCCJQOQ-UHFFFAOYSA-N ac1mow3u Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1C2=CC(OCO3)=C3C=C2NC2=C1C(=O)OC2 BYIQSJSGCCJQOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDMYAZQPJOCOKN-UHFFFAOYSA-N ac1mr8p0 Chemical compound O=C1OCC(NC2=CC=3OCOC=3C=C22)=C1C2C1=CC=CC=C1 BDMYAZQPJOCOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- RCJSMZFELYDCSE-UHFFFAOYSA-N chembl1766363 Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=C4NC=CC4=CC=C3NC3=C2C(OC3)=O)=C1 RCJSMZFELYDCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCRMZHFMORKDLO-UHFFFAOYSA-N chembl519987 Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C2=CC(OCO3)=C3C=C2NC2=C1C(=O)OC2 RCRMZHFMORKDLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)C1 LOGSONSNCYTHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- ITFVAYNZPIYQFC-UHFFFAOYSA-N molport-015-162-793 Chemical compound COC1=CC=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3NC3=C2C(OC3)=O)=C1 ITFVAYNZPIYQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- FKMSHJDAKWZVSI-UHFFFAOYSA-N n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C1 FKMSHJDAKWZVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZQJMMYAEMHBRU-UHFFFAOYSA-N n-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CNC1=CC=C(OCO2)C2=C1 CZQJMMYAEMHBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHVNEHCBSZOEN-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,3-benzodioxol-5-amine Chemical compound CNC1=CC=C2OCOC2=C1 LVHVNEHCBSZOEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical group CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/06—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/18—Ring systems of four or more rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 광학적 이성질체, 이들의 수화물 및 용매화물, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다:
상기식에서,
▶는 단일 결합 또는 이중 결합이고,
▶ R0는 수소 원자, 히드록시기, 또는 알콕시기이고,
▶ R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 히드록시기, 폴리할로알킬기, 니트로기, 치환되거나 치환되지 않은 아미노기, 화학식(여기에서, m은 1≤m≤4 가 되게 하는 정수이다)의 기이거나, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 O, S 및 N으로부터 선택되는 한개 또는 두개의 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 5 내지 12원의 방향족 또는 비방향족 모노시클릭기 또는 비시클릭기를 형성하고,
▶ R3는 수소 원자, 아릴기, 헤테로아릴기, 시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 또는 COR7의 기(여기에서, R7는 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 아미노기 또는 OR10(여기에서, R10는 아릴기 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬기이다))이고,
▶ X는 산소 원자, 황 원자, -CH2-기 또는 CH2-CH2-기이며,
▶ Ar은 아릴, 헤테로아릴, 또는 아릴알킬기이다.
Description
본 발명은 신규한 디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1-온 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제 조성물 및 이들의 항암제로서 용도에 관한 것이다.
항암 치료를 위해서 더욱 활성이 있고 더욱 양호한 내성이 있는 약제를 수득하고자 하는 목적으로 신규한 항암제의 꾸준한 개발이 요구되고 있다.
본 발명의 화합물은 신규할 뿐만 아니라 매우 중요한 항종양 성질을 갖는다.
유사한 구조의 화합물이 기존 문헌에 이미 기술되어 있으며, 특히 유럽 특허 0 634 169호에 골다공증 치료제로서 푸로[3,4-b]퀴놀린-1-온 화합물이 기술되어 있다.
그러나, 이들 화합물에 있어서 세포독성 활성은 전혀 기술되지 않았다.
본 발명은 신규할 뿐만 아니라 매우 중요한 항종양 성질을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 광학적 이성질체, 이들의 수화물 및 용매화물, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염에 관한 것이다:
상기식에서,
▶는 단일 결합 또는 이중 결합이고,
▶ R0는 수소 원자, 히드록시기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,
▶ R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기,
- 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기,
- 히드록시기,
- 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기,
- 니트로기,
- 한개 또는 두개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기,
- 화학식(여기에서, m은 1≤m≤4 가 되게 하는 정수이다)의 기이거나,
이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 선택되는 한개 또는 두개의 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 5 내지 12원의 방향족 또는 비방향족 모노시클릭기 또는 비시클릭기를 형성하고,
▶ R3는 수소 원자 또는 화학식 R4의 기이며, 여기에서 R4는
·아릴기,
·헤테로아릴기,
·(C3-C8)시클로알킬기,
·아릴기, 헤테로아릴기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 또는 화학식 NR5R6(여기에서, R5및 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 질소 헤테로고리를 형성한다)의 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는
·COR7의 기이며, 여기에서 R7는
- 아릴,
- 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기(화학식 NR8R9(여기에서, R8및 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 질소 헤테로고리를 형성한다)의 기로 치환되거나 치환되지 않는다);
- 한개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기(여기에서, (C1-C6)알킬기는 화학식 NR8R9(여기에서, R8및 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 질소 헤테로고리를 형성한다)의 기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기, 또는
- OR10(여기에서, R10는 수소 원자 또는 아릴기이거나, 또는 화학식 NR8R9(여기에서, R8및 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 질소 헤테로고리를 형성한다)의 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬이다)이고,
▶ X는 산소 원자, 황 원자, -CH2-기 또는 CH2-CH2-기이며,
▶ Ar은 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기이다.
약제학적 허용되는 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 캄포르산 등이 언급될 수 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다.
아릴기는 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸기를 의미하며, 이들 각각의 기는 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 아미노기(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않는다), 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기 및 (C1-C2)알킬렌디옥시기로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
헤테로아릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 12원의 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭기를 의미하며, 헤테로아릴기는 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 및 아미노기(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않는다)로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기로 치환되거나 치환되지 않는다. 헤테로아릴기의 예로는 티에닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 피리미디닐기가 언급될 수 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다.
질소 헤테로고리는 한개 내지 세개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원의 포화된 모노시클릭기를 의미하며, 상기 헤테로 원자 중 하나는 질소인 한편, 임의로 존재할 수 있는 부가의 헤테로 원자(들)은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된다. 바람직한 질소 헤테로고리는 피롤리딜, 피페리딜, 모르폴리닐 및 피페라지닐기이다.
O, S 및 N으로부터 선택되는 한개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않은 5 내지 12원의 방향족 또는 비방향족 모노시클릭 또는 비시클릭기의 예로는 페닐렌, 나프틸렌, 시클로펜테닐렌기 및 하기 화학식의 기 G1내지 G5가 언급될 수 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다:
바람직한 화학식(I)의 화합물은가 이중 결합인 화합물이다.
바람직한 화학식(I)의 화합물은 R0가 수소 원자인 화합물이다.
본 발명의 유용한 구체예는 R1및 R2가 동일하거나 상이하며, 각각
- 수소 원자,
- 할로겐 원자,
- 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기,
- 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기,
- 히드록시기,
- 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기,
- 니트로기,
- 한개 또는 두개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기, 또는
- 화학식(여기에서, m은 1≤m≤4 가 되게 하는 정수이다)의 기인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 유용한 구체예는 R1및 R2가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 선택되는 한개 또는 두개의 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 5 내지 12원의 방향족 또는 비방향족 모노시클릭 또는 비시클릭기를 형성한다.
이들 중에서 R1및 R2가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐렌기 또는 앞서 정의한 G3또는 G4기를 형성하는 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명의 또 다른 유용한 구체예는 X가 산소 또는 황 원자인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 유용한 구체예는 X가 -CH2- 또는 -CH2-CH2-기인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 유용한 구체예는 Ar이 아릴이고, 더욱 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 유용한 구체예는 Ar이 헤테로아릴기인 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물의 예는 다음과 같다:
- (±)-4-메틸-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온, 이의 광학적 이성질체, 이의 수화물 및 용매화물;
- (±)-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온, 이의 광학적 이성질체, 이의 수화물, 용매화물, 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (±)-6-메톡시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온, 이의 광학적 이성질체, 이의 수화물, 용매화물, 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (±)-7-(3,4,5-트리메톡시페닐)-7,11-디히드로벤조[h]푸로[3,4-b]퀴놀린-8(10H)-온, 이의 광학적 이성질체, 이의 수화물, 용매화물, 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (±)-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,3,4,9-테트라히드로시클로펜타[b]퀴놀린-1-온, 이의 광학적 이성질체, 이의 수화물, 용매화물, 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염;
- (±)-6,7-에틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온, 이의 광학적 이성질체, 이의 수화물, 용매화물, 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염; 및
- (±)-7-(3,4,5-트리메톡시페닐)-7,9,10,11-테트라히드로-8H-벤조[h]시클로펜타[b]퀴놀린-8-온, 이의 광학적 이성질체, 이의 수화물, 용매화물, 및 이와 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
본 발명은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(Ia)의 화합물을 수득한 후, 필요한 경우, 이를 환원시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(Ib)의 화합물을 수득하며, 화학식(I)의 화합물을 구성하는 하기 화학식(Ia) 및 하기 화학식(Ib)의 화합물을 필요한 경우 통상적인 정제 기술에 따라 정제시키고, 원하는 경우 통상적인 분리 기술에 따라 분리시키고, 바람직한 경우 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시키는 방법에 관한 것이다:
(상기식에서, R0, R1, R2및 R3은 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, X 및 Ar은 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, R0, R1, R2, R3, X 및 Ar은 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, R0, R1, R2, R3, X 및 Ar은 화학식(I)에서 정의한 바와 같다).
R3가 수소 원자인 경우, 화학식(II)의 화합물은 하기 화학식(IV)의 화합물을 하기 화학식(V)의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:
(상기식에서, R0, R1및 R2는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)
(상기식에서, R4는 화학식(I)에서 정의한 바와 같고, Y는 이탈기, 예를 들어 할로겐 원자 또는 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플루오로메탄-술포네이트기이다).
R3가 화학식 -CH2R'3(여기에서, R'3는 아릴기; 헤테로아릴기; 또는 아릴기, 헤테로아릴기, 히드록시기, 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 또는 화학식 NR5R6(여기에서, R5및 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 질소 헤테로고리를 형성한다)의 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C5)알킬기이다)인 경우에, 화학식(II)의 화합물은 유사하게 환원제의 존재하에 화학식(IV)의 화합물을 하기 화학식(VI)의 화합물을 반응시킴으로써 수득될 수 있다:
(상기식에서, R'3는 앞서 정의한 바와 같다).
R3가 화학식 COR'7(여기에서, R'7는 아릴기이다)인 경우에, 화학식(II)의 화합물은 유사하게 하기 화학식(VII)의 화합물을 산화제와 반응시킴으로써 수득될 수 있다:
(상기식에서, R0, R1, R2및 R'7은 화학식(I)과 앞서 정의한 바와 같다).
R3가 CH3기인 경우, 화학식(II)의 화합물은 유사하게 환원제의 존재하에 화학식(IV)의 화합물을 포름산과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
화학식(III)의 화합물은 문헌[J. Org. Chem, 1978, 43, 1541]에 기술된 공정에 따라 하기 화학식(VIII)의 화합물을 하기 화학식(IX)의 화합물과 반응시킴으로써 수득된다:
(상기식에서, Ar은 화학식(I)에 정의한 바와 같다)
(상기식에서, X는 화학식(I)에 정의한 바와 같다).
본 발명은 또한 동일 반응기에서 화학식(II)의 화합물, 화학식(VII)의 화합물 및 화학식(VIII)의 화합물을 반응시켜 화학식(Ia)의 화합물을 수득한 후, 필요한 경우, 이를 환원시켜 화학식(Ib)의 화합물을 수득하며, 화학식(I)의 화합물을 구성하는 화학식(Ia)의 화합물 및 화학식(Ib)의 화합물을 필요한 경우 통상적인 정제 기술에 따라 정제시키고, 원하는 경우 통상적인 분리 기술에 따라 분리시키고, 바람직한 경우 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 제 2 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 신규할 뿐만 아니라 중요한 약리학적 성질을 나타낸다. 이 화합물은 세포독성이 있어서, 암의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 하나 이상의 적합한 불활성이고 비독성인 부형제와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 조성물의 예로는 경구용, 비경구용(정맥내, 근육내 또는 피하 투여) 또는 비내 투여, 정제 또는 당의정, 설하정, 젤라틴 캡슐, 좌약, 로젠지, 크림, 연고, 피부용 겔, 주사용 제제, 음용 현탁액 등이 언급될 수 있다.
사용되는 투여량은 환자의 나이 및 체중, 투여 경로, 질병의 성질, 질병의 중증도 및 관련 치료제에 따라 다르며, 1일 1회 이상의 투여로 0.5mg 내지 2g의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이며, 본 발명을 결코 한정하는 것은 아니다.
사용된 출발 물질은 공지된 생성물이거나 공지된 절차에 따라서 제조된다.
제조 방법 A 내지 S에 의해 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 합성 중간체가 생성된다.
실시예에 기재된 화합물의 구조는 통상적인 분광학적 기술(적외선, 핵자기공명, 질량분석법)에 따라서 결정되었다.
제조 방법 A
: 3-(3,4,5-트리메톡시벤질리덴)-2,4-(3H,5H)-푸란디온
예상 생성물을 문헌[J. Org. Chem, 1978, 43, 1541]에 기술된 공정에 따라, 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드 및 테트론산으로부터 수득하였다.
제조 방법 B
: 3-(4-히드록시-3,5-디메톡시벤질리덴)-2,4-(3H,5H)-푸란디온
예상 생성물을 문헌[J. Org. Chem, 1978, 43, 1541]에 기술된 공정에 따라, 4-히드록시-3,5-디메톡시벤즈알데히드 및 테트론산으로부터 수득하였다.
제조 방법 C
: 3-(3-피리딜메틸렌)-2,4-(3H,5H)-푸란디온
예상 생성물을 문헌[J. Org. Chem, 1978, 43, 1541]에 기술된 공정에 따라, 니코틴알데히드 및 테트론산으로부터 수득하였다.
제조 방법 D
: 3-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시벤질리덴)-2,4-(3H,5H)-푸란디온
예상 생성물을 문헌[J. Org. Chem, 1978, 43, 1541]에 기술된 공정에 따라, 3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시벤즈알데히드 및 테트론산으로부터 수득하였다.
제조 방법 E
: 3-(2,3,4-트리메톡시벤질리덴)-2,4-(3H,5H)-푸란디온
예상 생성물을 문헌[J. Org. Chem, 1978, 43, 1541]에 기술된 공정에 따라, 2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드 및 테트론산으로부터 수득하였다.
제조 방법 F
: 3-(3,4-디메톡시벤질리덴)-2,4-(3H,5H)-푸란디온
예상 생성물을 문헌[J. Org. Chem, 1978, 43, 1541]에 기술된 공정에 따라, 3,4-디메톡시벤즈알데히드 및 테트론산으로부터 수득하였다.
제조 방법 G
: 3-(3-히드록시-4-메톡시벤질리덴)-2,4-(3H,5H)-푸란디온
예상 생성물을 문헌[J. Org. Chem, 1978, 43, 1541]에 기술된 공정에 따라, 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 및 테트론산으로부터 수득하였다.
제조 방법 H
: 3-(4-메톡시벤질리덴)-2,4-(3H,5H)-푸란디온
예상 생성물을 문헌[J. Org. Chem, 1978, 43, 1541]에 기술된 공정에 따라, 4-메톡시벤즈알데히드 및 테트론산으로부터 수득하였다.
제조 방법 I
: 3-(3-메톡시벤질리덴)-2,4-(3H,5H)-푸란디온
예상 생성물을 문헌[J. Org. Chem, 1978, 43, 1541]에 기술된 공정에 따라, 3-메톡시벤즈알데히드 및 테트론산으로부터 수득하였다.
제조 방법 J
: 3-벤질리덴-2,4-(3H,5H)-푸란디온
예상 생성물을 문헌[J. Org. Chem, 1978, 43, 1541]에 기술된 공정에 따라, 벤즈알데히드 및 테트론산으로부터 수득하였다.
제조 방법 K
: 3-(2-푸릴메틸렌)-2,4-(3H,5H)-푸란디온
예상 생성물을 문헌[J. Org. Chem, 1978, 43, 1541]에 기술된 공정에 따라, 2-푸르알데히드 및 테트론산으로부터 수득하였다.
제조 방법 L
: 3-(3,4,5-트리메톡시벤질리덴)-1,3-시클로펜탄디온
예상 생성물을 문헌[J. Org. Chem, 1978, 43, 1541]에 기술된 공정에 따라, 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드 및 1,3-시클로펜탄디온으로부터 수득하였다.
제조 방법 M
: 3-(4,5-메틸렌디옥시벤질리덴)-2,4-(3H,5H)-푸란디온
예상 생성물을 문헌[J. Org. Chem, 1978, 43, 1541]에 기술된 공정에 따라, 4,5-메틸렌디옥시벤즈알데히드 및 테트론산으로부터 수득하였다.
제조 방법 N
: 3-(4-클로로벤질리덴)-2,4-(3H,5H)-푸란디온
예상 생성물을 문헌[J. Org. Chem, 1978, 43, 1541]에 기술된 공정에 따라, 4-클로로벤즈알데히드 및 테트론산으로부터 수득하였다.
제조 방법 O
: 3-(4-니트로벤질리덴)-2,4-(3H,5H)-푸란디온
예상 생성물을 문헌[J. Org. Chem, 1978, 43, 1541]에 기술된 공정에 따라, 4-니트로벤즈알데히드 및 테트론산으로부터 수득하였다.
제조 방법 P
: 3-(3-니트로벤질리덴)-2,4-(3H,5H)-푸란디온
예상 생성물을 문헌[J. Org. Chem, 1978, 43, 1541]에 기술된 공정에 따라, 3-니트로벤즈알데히드 및 테트론산으로부터 수득하였다.
제조 방법 Q
: 3-(4-디메틸아미노벤질리덴)-2,4-(3H,5H)-푸란디온
예상 생성물을 문헌[J. Org. Chem, 1978, 43, 1541]에 기술된 공정에 따라, 4-디메틸아미노벤즈알데히드 및 테트론산으로부터 수득하였다.
제조 방법 R
: 3-(4-피리딜메틸렌)-2,4-(3H,5H)-푸란디온
예상 생성물을 문헌[J. Org. Chem, 1978, 43, 1541]에 기술된 공정에 따라, 이소니코틴벤즈알데히드 및 테트론산으로부터 수득하였다.
제조 방법 S
: 3-(2-피리딜메틸렌)-2,4-(3H,5H)-푸란디온
예상 생성물을 문헌[J. Org. Chem, 1978, 43, 1541]에 기술된 공정에 따라,2-피리딘카르복스알데히드 및 테트론산으로부터 수득하였다.
실시예 1
: (±)-4-메틸-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
단계 A: N-메틸-3,4-메틸렌디옥시아닐린
포름산(36ml)중의 3,4-메틸렌디옥시아닐린(10mmol)의 용액을 1시간 동안 가열환류시켰다. 과량의 포름산을 제거한 후에, 수득된 잔여물을 물로 희석시킨 후, 디클로로메탄으로 추출시켰다. 수집된 유기상을 증발시켰다. 수득된 잔여물을 에테르중에 용해시킨 후, 리튬 알루미늄 히드라이드(42mmol)을 10℃에서 소량씩 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후에, 물 및 10% 수산화 나트륨 용액을 첨가한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 여과물을 건조시키고, 증발시키고, 수득된 잔여물을 용리제로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카상의 크로마토그래피로 정제시켜, 예상 생성물을 오일 형태로 수득하였다.
단계 B: (±)-4-메틸-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
제조 방법 A에 기술된 화합물 10mmol을 에탄올에 현탁된 이전 단계에서 수득된 화합물(10mmol)에 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 가열환류시켰다. 실온으로 복귀시킨 후, 수득된 침전물을 여과시키고, 세척한 후 재결정시켜 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 226℃
원소 미량분석:
실시예 2
: (±)-4-메틸-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3a,4,9,9a-테트라히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
에탄올중의 실시예 1에 기술된 화합물(10mmol)의 현탁액을 탄소상의 팔라듐의 존재하에 실온에서 수소압(50psi)하에 두었다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후에, 용매를 증발시키고 수득된 잔여물을 용리제로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카상의 크로마토그래피로 정제시켰다.
실시예 3
: (±)-6,7-메틸렌디옥시-4-(4-니트로벤질)-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
단계 A: N-(4-니트로벤질)-3,4-메틸렌디옥시아닐린
메탄올중의 3,4-메틸렌디옥시아닐린(10mmol) 및 4-니트로벤즈알데히드 (10mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 수득된 침전물을 여과시키고, 세척한 후 테트라히드로푸란중에 용해시켰다. 아세트산 및 수소화붕소 나트륨(25mmol)의 첨가후에, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 용매를 증발시키고, 미정제 잔여물을 용리제로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카상의 크로마토그래피로 정제하였다.
융점: 114℃
단계 B: (±)-6,7-메틸렌디옥시-4-(4-니트로벤질)-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 이전 단계에서 수득된 화합물 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 240℃
원소 미량분석: (반수화물)
실시예 4 :(±)-4-(4-클로로벤질)-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 3에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, 4-클로로벤즈알데히드 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석: (반수화물)
실시예 5 :(±)-4-(3-히드록시벤질)-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 3에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, 3-히드록시벤즈알데히드 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 245℃
원소 미량분석: (수화물)
실시예 6 :(±)-6,7-메틸렌디옥시-4-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 3에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, 3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석: (수화물)
실시예 7
: (±)-6,7-메틸렌디옥시-4-(3,4,5-트리메톡시벤질)-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 3에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 190℃
원소 미량분석: (반수화물)
실시예 8 :(±)-4-(3,5-디메톡시-4-히드록시벤질)-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 3에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, 3,5-디메톡시-4-히드록시벤즈알데히드 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 242℃
원소 미량분석:
실시예 9 :(±)-4-(2-히드록시에틸)-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
단계 A: N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-아미노에탄올
아세트산 나트륨 27mmol 및 2-브로모에탄올 15mmol을 에탄올중에 용해된 3,4-메틸렌디옥시아닐린 10mmol에 첨가하였다. 24시간 동안 가열환류시킨 후에, 반응 혼합물의 온도를 실온으로 하고, 물을 첨가한 후, 수성상을 디클로로메탄으로 추출시켰다. 유기상을 수집하고, 용매를 증발시켜, 미정제 잔여물을 용리제로서 10:90의 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카상의 크로마토그래피로 정제시킴으로써 오일 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: (±)-4-(2-히드록시에틸)-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 이전 단계에 기술된 화합물 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석: (반수화물)
실시예 10 :(±)-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석:
실시예 11 :(±)-6,7-메틸렌디옥시-4-프로필-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 9에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, 프로필 브로마이드 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 230℃
실시예 12 :(±)-4-(N,N-디메틸아미노프로필)-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 9에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, 3-클로로-1-디메틸아미노프로판 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 182℃
실시예 13 :(±)-4,9-비스-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-메틸렌디옥시-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
단계 A: N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-3,4,5-트리메톡시아닐린
3,4,5-트리메톡시요도벤젠 10mmol, 아세트산 팔라듐 0.4mmol, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 0.4mmol 및 칼륨 3차-부타놀레이트 14mmol을 톨루엔중에 용해된 3,4-메틸렌디옥시아닐린 10mmol에 첨가하였다. 100℃에서 15분 동안 가열시킨 후에, 반응 혼합물을 실온으로 복귀시킨 후, 디클로로메탄 및 물을 첨가하였다. 이어서, 유기상을 분리시키고, 감압하에 증류시켰다. 잔여물을 용리제로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카상의 크로마토그래피로 정제시킴으로써 오일 형태의 예상 생성물을 수득하였다.IR(필름) : 3361, 2934, 1602, 1503, 1488, 1232, 1204, 1128, 1037, 930 및 813㎝-1
단계 B: (±)-4,9-비스-(3,4,5-트리메톡시페닐)-6,7-메틸렌디옥시-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 이전 단계에서 수득된 화합물 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석: (반수화물)
실시예 14
: (±)-6,7-디메톡시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로 [3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3,4-디메톡시아닐린 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 218℃
실시예 15
: (±)-9-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-4-메틸-6,7-메틸렌디옥시-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 실시예 1의 단계 A에 기술된 화합물 및 제조 방법 B에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 250℃
원소 미량분석: (수화물)
실시예 16
: (±)-9-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-6,7-메틸렌디옥시-4-(4-니트로벤질)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 실시예 3의 단계 A에 기술된 화합물 및 제조 방법 B에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 193℃
원소 미량분석: (반수화물)
실시예 17
: (±)-4-(4-클로로벤질)-9-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-6,7-메틸렌디옥시-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 3에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, 4-클로로벤즈알데히드 및 제조 방법 B에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 252℃
실시예 18
: (±)-9-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-4-(3-히드록시벤질)-6,7-메틸렌디옥시-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 3에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, 3-히드록시벤즈알데히드 및 제조 방법 B에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 220℃
원소 미량분석: (C27H23NO8·1.5H2O)
실시예 19
: (±)-9-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-6,7-메틸렌디옥시-4-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 3에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, 3,4-메틸렌디옥시벤즈알데히드 및 제조 방법 B에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석: (반수화물)
실시예 20
: (±)-9-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-6,7-메틸렌디옥시-4-(3,4,5-트리메톡시벤질)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 3에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드 및 제조 방법 B에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 165℃
원소 미량분석: (C30H29NO10·2.5H2O)
실시예 21
: (±)-4-(3,5-디메톡시-4-히드록시벤질)-9-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-6,7-메틸렌디옥시-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 3에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, 3,5-디메톡시-4-히드록시벤즈알데히드 및 제조 방법 B에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 235℃
원소 미량분석: (반수화물)
실시예 22
: (±)-9-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-4-(2-히드록시에틸)-6,7-메틸렌디옥시-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 실시예 9의 단계 A에 기술된 화합물 및 제조 방법 B에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석: (반수화물)
실시예 23
: (±)-9-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-6-메틸-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, m-톨루이딘 및 제조 방법 B에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 24
: (±)-6,7-메틸렌디옥시-9-(3-피리딜)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린 및 제조 방법 C에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석: (반수화물)
실시예 25
: (±)-6,7-에틸렌디옥시-9-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)-4-[(2-티에닐)메틸]-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 3에 기술된 공정에 따라, 3,4-에틸렌디옥시아닐린, 티오펜-2-카르복스알데히드 및 제조 방법 D에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 26
: (±)-4-(디메틸아미노에틸카르보닐)-9-(3-메톡시-4,5-메틸렌디옥시페닐)-6,7-메틸렌디옥시-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 9에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, 3-(디메틸아미노)프로피오닐 클로라이드 및 제조 방법 D에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 27
: (±)-6-메톡시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로 [3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3-메톡시아닐린 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석:
실시예 28
: (±)-6,7,8-트리메톡시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3,4,5-트리메톡시아닐린 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석:
실시예 29
: (±)-6-히드록시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로 [3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3-아미노페놀 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석: (0.25 H2O)
실시예 30
: (±)-6,8-디메톡시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3,5-디메톡시아닐린 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석:
실시예 31
: (±)-6,7-메틸렌디옥시-9-(2,3,4-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린 및 제조 방법 E에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석:
실시예 32
: (±)-9-(3,4-디메톡시페닐)-6,7-메틸렌디옥시-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린 및 제조 방법 F에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석:
실시예 33
: (±)-9-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-6,7-메틸렌디옥시-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린 및 제조 방법 G에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석:
실시예 34
: (±)-9-(4-메톡시페닐)-6,7-메틸렌디옥시-4,9-디히드로푸로 [3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린 및 제조 방법 H에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석:
실시예 35
: (±)-9-(3-메톡시페닐)-6,7-메틸렌디옥시-4,9-디히드로푸로 [3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린 및 제조 방법 I에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석:
실시예 36
: (±)-6,7-메틸렌디옥시-9-페닐-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린 -1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린 및 제조 방법 J에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석:
실시예 37
: (±)-9-(2-푸릴)-6,7-메틸렌디옥시-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린 및 제조방법 K에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석:
실시예 38
: (±)-7-(3,4,5-트리메톡시페닐)-7,11-디히드로벤조[h]푸로 [3,4-b]퀴놀린-8(10H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 1-나프틸아민 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석: (반수화물)
실시예 39
: (±)-11-(3,4,5-트리메톡시페닐)-7,11-디히드로벤조[f]푸로 [3,4-b]퀴놀린-8(10H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 2-나프틸아민 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석:
실시예 40
: (±)-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,3,4,9-테트라히드로시클로펜타[b]퀴놀린-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린 및 제조 방법 L에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석: (0.25 H2O)
실시예 41
: (±)-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린 및 제조 방법 M에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석:
실시예 42
: (±)-10-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1,6,7,10-테트라히드로-9H-푸로[3,4-b]-피롤로[2,3-f]퀴놀린-9-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 1H-인돌-6-아민 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석: (0.75 H2O)
실시예 43
: (±)-4-벤질-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 3에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, 벤즈알데히드 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 236℃
원소 미량분석:
실시예 44
: (±)-9-(4-클로로페닐)-6,7-메틸렌디옥시-4,9-디히드로푸로 [3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린 및 제조방법 N에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석: (반수화물)
실시예 45
: (±)-6,7-메틸렌디옥시-9-(4-니트로페닐)-4,9-디히드로푸로 [3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린 및 제조 방법 O에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석: (0.25 H2O)
실시예 46
: (±)-6,7-메틸렌디옥시-9-(3-니트로페닐)-4,9-디히드로푸로 [3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린 및 제조 방법 P에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석:
실시예 47
: (±)-9-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-6,7-메틸렌디옥시-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린 및 제조 방법 B에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석: (0.25 H2O)
실시예 48
: (±)-9-(4-디메틸아미노페닐)-6,7-메틸렌디옥시-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린 및 제조 방법 Q에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석: (0.25 H2O)
실시예 49
: (±)-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3,4-에틸렌디옥시아닐린 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석: (0.25 H2O)
실시예 50
: (±)-4-메틸-6,7-메틸렌디옥시-9-(4-피리딜)-4,9-디히드로푸로 [3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 실시예 1의 단계 A에 기술된 화합물 및 제조 방법 R에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 255℃
원소 미량분석: (일수화물)
실시예 51
: (±)-6,7-메틸렌디옥시-9-(2-피리딜)-4,9-디히드로푸로 [3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린 및 제조방법 S에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석:
실시예 52
: (±)-13-(3,5-디메톡시-4-히드록시페닐)-4,13-디히드로나프토 [2,3-f]푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 2-안트릴아민 및 제조 방법 B에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석: (CH3OH)
실시예 53
: (±)-13-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,13-디히드로나프토[2,3-f]푸로-[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 2-안트릴아민 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석: (반수화물)
실시예 54
: (±)-6,7-메틸렌디옥시-4-(4-피리딜메틸)-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 3에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, 이소니코틴알데히드 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 240℃
원소 미량분석:
실시예 55
: (±)-6,7-메틸렌디옥시-4-(2-피리딜메틸)-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 3에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, 2-피리딘카르복스알데히드 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 258℃
원소 미량분석:
실시예 56
: (±)-7-(3,4,5-트리메톡시페닐)-7,9,10,11-테트라히드로-8H-벤조[h]-시클로펜타[b]퀴놀린-8-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 1-나프틸아민 및 제조 방법 L에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 250℃
원소 미량분석:
실시예 57
: (±)-6-메톡시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1H-시클로펜타[b]퀴놀린-1-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 3-메톡시아닐린 및 제조 방법 L에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 254℃
원소 미량분석: (0.25 H2O)
실시예 58
: (±)-6,7-메틸렌디옥시-4-(2-티에닐메틸)-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 3에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, 티오펜-2-카르복스알데히드 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 230℃
원소 미량분석: (0.25 H2O)
실시예 59
: (±)-6,7-메틸렌디옥시-4-(3-티에닐메틸)-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 3에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, 티오펜-3-카르복스알데히드 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: 238℃
원소 미량분석:
실시예 60
: (+)-4-메틸-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 라세미 혼합물을 키랄 칼럼상의 HPLC 크로마토그래피로 분리시켜 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 61
: (-)-4-메틸-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 1의 라세미 혼합물을 키랄 칼럼상의 HPLC 크로마토그래피로 분리시켜 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 62
: (±)-6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,3,4,6,9,10-헥사히드로-7H-푸로[3,4-b]피라노[3,2-g]퀴놀린-7-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 7-크로만아민 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 63
: (±)-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,3,6,9-테트라히드로-7H-푸로 [3,4-b:2,3-g]퀴놀린-8(5H)-온
실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-아민 및 제조 방법 A에 기술된 화합물로부터 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 64
: (±)-9-벤질-6,7-메틸렌디옥시-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린 -1(3H)-온
페닐아세트알데히드 10mmol 및 테트론산 10mmol을 에탄올중에 용해된 3,4-메틸렌디옥시아닐린 10mmol에 첨가한 후, 반응 혼합물을 밤새 가열환류시켰다. 실온으로 복귀시킨 후, 수득된 침전물을 여과시킨 후 에탄올로 세척하여 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 65
: (±)-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-3,4,9,10-테트라히드로-1(2H)-아크리디논
실시예 64에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드 및 1,3-시클로헥산디온으로부터 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 66
: (±)-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로티에노[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온
실시예 64에 기술된 공정에 따라, 3,4-메틸렌디옥시아닐린, 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드 및 티오테트론산으로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석:
실시예 67
: (±)-7-(3,4,5-트리메톡시페닐)-7,11-디히드로벤조[h]티에노 [3,4-b]퀴놀린-8(10H)-온
실시예 64에 기술된 공정에 따라, 1-나프틸아민, 3,4,5-트리메톡시벤즈알데히드 및 티오테트론산으로부터 예상 생성물을 수득하였다.
융점: > 260℃
원소 미량분석:
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
실시예 68
: 시험관내 세포독성
3가지의 세포 라인을 사용하였다:
- 1개의 쥐의 백혈병, L1210,
- 1개의 사람의 비-소세포(non-small-cell) 폐 암종, A549,
- 1개의 사람의 결장 암종, HT29.
세포를 10% 우태아 혈청, 2mM 글루타민, 50유닛/ml의 페니실린, 50㎍/ml의 스트렙토마이신 및 10mM 헤페스를 함유하는 완전한 RPMI 1640 배지(pH=7.4)중에서 배양시켰다. 세포를 마이크로플레이트상에서 분포시키고 세포독성 화합물에 노출시켰다. 그 후, 세포를 2일(L1210) 또는 4일(A549, HT29)동안 인큐베이션시켰다. 그 후, 생존 세포의 수를 비색 검정, 마이크로컬쳐 테트라졸리움 어세이 (Microculture Tetrazolium Assay)으로 정량하였다[참조: Cancer Res. 1987, 47, 939-942].
결과를 IC50(처리된 세포의 증식을 50%까지 억제하는 세포독성 약제의 농도)로 나타냈다. 예를 들어, 실시예 1, 8 및 10의 화합물은 하기 표에 제시된 IC50를 갖는다:
실시예 69
: 생체내 활성 - P388 백혈병에 대한 화합물의 항종양 활성
라인 P388(쥐의 백혈병)을 내쇼날 캔서 인스티튜트(National Cancer Institute)(Frederick, USA)로부터 입수하였다. 0일째에 종양 세포(106세포)를 체중이 18 내지 20g인 암컷 BDF1 마우스(Iffa-Credo, France)(군당 6마리의 동물)의 복막강내로 접종하였다. 생성물을 1일째(D1)에 복막내 투여하였다.
항종양 활성을 T/C(%)로 나타냈다:
예를 들어, 실시예 1의 화합물은 50mg/kg의 투여량에서 활성이 있으며, 처리한 동물의 생존률을 2배로 할 수 있다(T/C ≥ 200%).
실시예 70
: 약제 조성물
10㎎ 활성 성분을 함유하는 1000개의 정제 제조를 위한 조성:
| 실시예 1의 화합물..........................................10g히드록시프로필셀룰로오스................................... 2g밀 전분....................................................10g락토오스..................................................100g마그네슘 스테아레이트.......................................3g탈크........................................................3g |
본 발명에 따른 화합물은 항종양 성질을 갖는다.
Claims (24)
- 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 광학적 이성질체, 이들의 수화물 또는 용매화물, 또는 이들과 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염:상기식에서,▶는 단일 결합 또는 이중 결합이고,▶ R0는 수소 원자, 히드록시기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기이고,▶ R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 각각- 수소 원자,- 할로겐 원자,- 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기,- 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기,- 히드록시기,- 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기,- 니트로기,- 한개 또는 두개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기,- 화학식(여기에서, m은 1≤m≤4 가 되게 하는 정수이다)의 기이거나,이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 선택되는 한개 또는 두개의 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 5 내지 12원의 방향족 또는 비방향족 모노시클릭기 또는 비시클릭기를 형성하고,▶ R3는 수소 원자 또는 화학식 R4의 기이며, 여기에서 R4는·아릴기,·헤테로아릴기,·(C3-C8)시클로알킬기,·아릴기, 헤테로아릴기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 또는 화학식 NR5R6(여기에서, R5및 R6는 동일하거나 상이하며, 각각 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 질소 헤테로고리를 형성한다)의 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는·COR7의 기이며, 여기에서 R7는- 아릴,- 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기(화학식 NR8R9(여기에서, R8및 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 질소 헤테로고리를 형성한다)의 기로 치환되거나 치환되지 않는다);- 한개 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기(여기에서, (C1-C6)알킬기는 화학식 NR8R9(여기에서, R8및 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 질소 헤테로고리를 형성한다)의 기로 치환되거나 치환되지 않는다)로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기, 또는- OR10(여기에서, R10는 수소 원자 또는 아릴기이거나, 또는 화학식 NR8R9(여기에서, R8및 R9는 동일하거나 상이하며, 각각 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 질소 헤테로고리를 형성한다)의 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬이다)이고,▶ X는 산소 원자, 황 원자, -CH2-기 또는 CH2-CH2-기이며,▶ Ar은 아릴, 헤테로아릴, 또는 알킬이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기이고,아릴기는 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸기를 의미하며, 이들 각각의 기는 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 아미노기(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않는다), 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아실기 및 (C1-C2)알킬렌디옥시기로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기로 치환되거나 치환되지 않고,헤테로아릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 12원의 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 기를 의미하며, 헤테로아릴기는 할로겐 원자 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 및 아미노기(하나 이상의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않는다)로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 원자 또는 기로 치환되거나 치환되지 않으며,질소 헤테로고리는 한개 내지 세개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 7원의 포화된 모노시클릭기를 의미하며, 상기 헤테로 원자 중 하나는 질소인 한편, 존재하거나 존재하지 않을 수 있는 부가의 헤테로 원자(들)은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된다.
- 제 1항에 있어서,가 이중 결합임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R0가 수소 원자임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, R1및 R2가 동일하거나 상이하며, 각각- 수소 원자,- 할로겐 원자,- 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기,- 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기,- 히드록시기,- 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기,- 니트로기,- 한개 또는 두개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 아미노기, 또는- 화학식(여기에서, m은 1≤m≤4 가 되게 하는 정수이다)의 기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, R1및 R2가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, O, S 및 N으로부터 선택되는 한개 또는 두개의 헤테로 원자를 함유하거나 함유하지 않는 5 내지 12원의 방향족 또는 비방향족 모노시클릭 또는 비시클릭기를 형성함을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 5항에 있어서, R1및 R2가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 하기 화학식 G3또는 G4의 기를 형성함을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물:
- 제 5항에 있어서, R1및 R2가 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 페닐렌기를 형성함을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, X가 산소 원자임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, X가 황 원자임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, X가 -CH2- 또는 -CH2-CH2-기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, Ar이 아릴기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, Ar이 헤테로아릴기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 11항에 있어서, Ar이 페닐기임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
- 제 1항에 있어서, (±)-4-메틸-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 광학적 이성질체, 또는 이것의 수화물 또는 용매화물.
- 제 1항에 있어서, (±)-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 광학적 이성질체, 이것의 수화물 또는 용매화물, 또는 이것과 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
- 제 1항에 있어서, (±)-6-메톡시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 광학적 이성질체, 이것의 수화물 또는 용매화물, 또는 이것과 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
- 제 1항에 있어서, (±)-7-(3,4,5-트리메톡시페닐)-7,11-디히드로벤조[h]푸로 [3,4-b]퀴놀린-8(10H)-온임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 광학적 이성질체, 이것의 수화물 또는 용매화물, 또는 이것과 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
- 제 1항에 있어서, (±)-6,7-메틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-2,3,4,9-테트라히드로시클로펜타[b]퀴놀린-1(3H)-온임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 광학적 이성질체, 이것의 수화물 또는 용매화물, 또는 이것과 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
- 제 1항에 있어서, (±)-6,7-에틸렌디옥시-9-(3,4,5-트리메톡시페닐)-4,9-디히드로푸로[3,4-b]퀴놀린-1(3H)-온임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 광학적 이성질체, 이것의 수화물 또는 용매화물, 또는 이것과 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
- 제 1항에 있어서, (±)-7-(3,4,5-트리메톡시페닐)-7,9,10,11-테트라히드로-8H-벤조[h]시클로펜타[b]퀴놀린-8-온임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 광학적 이성질체, 이것의 수화물 또는 용매화물, 또는 이것과 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
- 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(Ia)의 화합물을 수득한 후, 필요한 경우, 이를 환원시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(Ib)의 화합물을 수득하며, 화학식(I)의 화합물을 구성하는 하기 화학식(Ia) 및 하기 화학식(Ib)의 화합물을 필요한 경우 통상적인 정제 기술에 따라 정제시키고, 원하는 경우 통상적인 분리 기술에 따라 분리시키고, 바람직한 경우 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시키는 방법:(상기식에서, R0, R1, R2및 R3은 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)(상기식에서, X 및 Ar은 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)(상기식에서, R0, R1, R2, R3, X 및 Ar은 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)(상기식에서, R0, R1, R2, R3, X 및 Ar은 화학식(I)에서 정의한 바와 같다).
- 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 동일 반응기에서 하기 화학식(II)의 화합물, 하기 화학식(VIII)의 화합물 및 하기 화학식(IX)의 화합물을 반응시켜, 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(Ia)의 화합물을 수득한 후, 필요한 경우, 이를 환원시켜 화학식(I)의 화합물의 특정 경우인 하기 화학식(Ib)의 화합물을 수득하며, 화학식(I)의 화합물을 구성하는 화학식(Ia)의 화합물 및 화학식(Ib)의 화합물을 필요한 경우 통상적인 정제 기술에 따라 정제시키고, 원하는 경우 통상적인 분리 기술에 따라 분리시키고, 바람직한 경우 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염으로 전환시키는 방법:(상기식에서, R0, R1, R2및 R3은 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)(상기식에서, Ar은 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)(상기식에서, X는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다).(상기식에서, R0, R1, R2, R3, X 및 Ar은 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)(상기식에서, R0, R1, R2, R3, X 및 Ar은 화학식(I)에서 정의한 바와 같다).
- 활성 성분으로서 제 1항에 따른 화합물을 하나 이상의 불활성이고 비독성인 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 항암제의 제조에 사용하기 위한 약제 조성물.
- 삭제
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR99.14771 | 1999-11-24 | ||
| FR9914771A FR2801310B1 (fr) | 1999-11-24 | 1999-11-24 | NOUVEAUX DERIVES DE DIHYDROFURO-[3,4-b]QUINOLEIN-1-ONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010051924A KR20010051924A (ko) | 2001-06-25 |
| KR100433705B1 true KR100433705B1 (ko) | 2004-05-31 |
Family
ID=9552476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-2000-0070290A KR100433705B1 (ko) | 1999-11-24 | 2000-11-24 | 디히드로푸로[3,4-ｂ]퀴놀린-1-온 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6548515B1 (ko) |
| EP (1) | EP1103554B9 (ko) |
| JP (1) | JP3566649B2 (ko) |
| KR (1) | KR100433705B1 (ko) |
| CN (1) | CN1157394C (ko) |
| AT (1) | ATE234305T1 (ko) |
| AU (1) | AU781300B2 (ko) |
| BR (1) | BR0005557A (ko) |
| CA (1) | CA2326710C (ko) |
| DE (1) | DE60001622T2 (ko) |
| DK (1) | DK1103554T5 (ko) |
| EA (1) | EA003996B1 (ko) |
| ES (1) | ES2194692T3 (ko) |
| FR (1) | FR2801310B1 (ko) |
| HK (1) | HK1036983A1 (ko) |
| HU (1) | HUP0004704A3 (ko) |
| MX (1) | MXPA00011240A (ko) |
| NO (1) | NO20005922L (ko) |
| NZ (1) | NZ508390A (ko) |
| PL (1) | PL344100A1 (ko) |
| SI (1) | SI1103554T1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200006912B (ko) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2825092B1 (fr) * | 2001-05-23 | 2005-01-14 | Servier Lab | Nouveau derives trycicliques de dihydro-quinoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2825091B1 (fr) * | 2001-05-23 | 2003-07-04 | Servier Lab | Nouveaux derives tricycliques de dihydro-quinnoleines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CN100376582C (zh) * | 2006-04-26 | 2008-03-26 | 浙江大学 | 一种六氢呋喃[3,2-c]喹啉衍生物的制备方法 |
| CN101092419B (zh) * | 2006-06-23 | 2010-05-12 | 北京师范大学 | (1z,4z,5z)-6-n-烷基-6-氮杂-2-氧代-3-氧杂-4-甲氧基-双环[3.1.0]己烷及其制备方法和用途 |
| CN101092420B (zh) * | 2006-06-23 | 2010-08-25 | 北京师范大学 | (1z,4e,5z)-6-n-异丙基-6-氮杂-2-氧代-3-氧杂-4-甲氧基-双环[3.1.0]己烷及其制备方法和用途 |
| WO2012076942A1 (en) * | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Council Of Scientific & Industrial Research | 4-aza-2, 3-didehydropodophyllotoxin compounds and process for the preparation thereof |
| JP2017503026A (ja) | 2014-01-15 | 2017-01-26 | サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シアンティフィーク（セーエヌエールエス） | 水溶性４−アザポドフィルロトキシン類似体 |
| US11098052B2 (en) * | 2016-03-02 | 2021-08-24 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University | 4-azapodophylotoxins compounds |
| CN110256457A (zh) * | 2019-06-21 | 2019-09-20 | 江苏师范大学 | 一种4,7-二氢噻吩并[3,4-b]吡啶-5(1H)-酮化合物的合成方法 |
| CN110684033B (zh) * | 2019-09-06 | 2021-05-11 | 广西师范大学 | 四氢呋喃二喹啉化合物及其合成方法和应用 |
| CN114989180B (zh) * | 2022-05-26 | 2024-06-04 | 广东海洋大学 | 杨叶肖槿内生真菌来源的化合物及其制备方法与应用 |
| US11731980B1 (en) | 2023-03-22 | 2023-08-22 | King Faisal University | Furo[3,4-b]quinolone compounds as antibacterial agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2310746A1 (de) * | 1973-03-03 | 1974-09-12 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-dihydrochinolinen sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| IT1228293B (it) * | 1989-02-06 | 1991-06-07 | Angeli Inst Spa | Benzoderivati di composti eterociclici contenenti azoto. |
| DE69315920T2 (de) * | 1992-09-04 | 1998-06-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung |
| EP0634169B1 (en) * | 1993-06-29 | 2000-01-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinoline or quinazoline derivatives and their use in the manufacture of a medicament for the treatment of osteoporosis |
| WO1999008528A1 (en) * | 1997-08-19 | 1999-02-25 | Emory University | Noscapine derivatives, useful as anticancer agents |
-
1999
- 1999-11-24 FR FR9914771A patent/FR2801310B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-15 MX MXPA00011240A patent/MXPA00011240A/es active IP Right Grant
- 2000-11-22 JP JP2000355438A patent/JP3566649B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-22 DE DE60001622T patent/DE60001622T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-22 AT AT00403255T patent/ATE234305T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-22 SI SI200030061T patent/SI1103554T1/xx unknown
- 2000-11-22 US US09/718,917 patent/US6548515B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-22 EP EP00403255A patent/EP1103554B9/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-22 DK DK00403255T patent/DK1103554T5/da active
- 2000-11-22 ES ES00403255T patent/ES2194692T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 NZ NZ508390A patent/NZ508390A/xx unknown
- 2000-11-23 EA EA200001101A patent/EA003996B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 HU HU0004704A patent/HUP0004704A3/hu unknown
- 2000-11-23 NO NO20005922A patent/NO20005922L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-24 CN CNB001283189A patent/CN1157394C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-24 BR BR0005557-3A patent/BR0005557A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-24 PL PL00344100A patent/PL344100A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-24 AU AU71825/00A patent/AU781300B2/en not_active Ceased
- 2000-11-24 KR KR10-2000-0070290A patent/KR100433705B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-24 CA CA002326710A patent/CA2326710C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-24 ZA ZA200006912A patent/ZA200006912B/xx unknown
-
2001
- 2001-11-08 HK HK01107838A patent/HK1036983A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4894456A (en) | Synthesis of camptothecin and analogs thereof | |
| US4981968A (en) | Synthesis of camptothecin and analogs thereof | |
| KR0178808B1 (ko) | 인체 결장직장암의 효능있는 억제제로서의 캠프토테신 동족체 | |
| KR100433705B1 (ko) | 디히드로푸로[3,4-ｂ]퀴놀린-1-온 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 | |
| PL185354B1 (pl) | Nowe analogi kamptotecyny, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie jako leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| US5364858A (en) | Camptothecin analogs as potent inhibitors of topoisomerase I | |
| CA1240677A (en) | Substituted hexahydro arylquinolizines | |
| EP0471358B1 (en) | Fluoroethylcamptothecin derivatives | |
| US20040198981A1 (en) | Tricyclic dihydroquinoline derivatives,method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| JP2001505922A (ja) | 新規なカンプトテシン類縁体、その医薬としての使用及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JP3545332B2 (ja) | 新規カンプトテシン類似化合物、それらの製造方法、及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| US20040180917A1 (en) | Novel tricyclic dihydro-quinoline derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JP3024013B2 (ja) | フルオロエチルカンプトテシン誘導体 | |
| IE920704A1 (en) | Nitrogen oxides of aza- and diaza-anthracenedione¹derivatives as antitumor agents | |
| JP2000044572A (ja) | 新規８Ｈ―チエノ―〔２，３―ｂ〕ピロリジン―８―オン化合物、その製造の方法及びそれらを含む医薬組成物 | |
| AU4590302A (en) | New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| PHILLIPS | QUINO (1, 2-C) QUINAZOLINES AND INDAZOLO (2, 3-A) QUINOLINES: ANALOGS OF THE ANTITUMOR BENZO (C) PHENANTHRIDINE ALKALOIDS NITIDINE AND FAGARONINE | |
| PL173684B1 (pl) | Pochodne kamptotecyny i sposób wytwarzania pochodnych kamptofecyny |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |