KR100361321B1 - 트리클로산을 함유한 구강용 조성물의 제조방법 및 이방법에 의해 제조된 구강용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시 디페닐 에테르(이하 "트리클로산"이라 한다)를 함유한 구강용 조성물의 제조방법 및 이 방법에 의해 제조된 구강용 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 (1) 트리클로산을 비이온 계면활성제에 녹이는 단계; 및 (2) 상기 (1)을 -CH₃기를 갖는 개질 실리카로 흡착시키는 단계를 포함함을 특징으로 하는 구강용 조성물의 제조방법 및 이 방법에 의해 제조된 구강용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 구강용 조성물은 구강점막 및 치아에의 흡착성을 증대시키면서 입안에서의 자극을 최소화하며 구강질환의 원인균을 효과적으로 제거하고, 치태형성 및 치육염 예방효과를 상승시킨다.

Description

트리클로산을 함유한 구강용 조성물의 제조방법 및 이 방법에 의해 제조된 구강용 조성물{A method for preparing oral composition containing triclosan and it's oral composition prepared by the same}

본 발명은 자극성 및 사용감을 개선시킨 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시 디페닐 에테르(이하 "트리클로산"이라 한다)를 함유한 구강용 조성물의 제조방법 및 이 방법에 의해 제조된 구강용 조성물에 관한 것이다.

하기 일반식 (I)의 2,4,4-트리클로로-2'-하이드록시 디페닐 에테르는 각종 치주질환 원인균에 대해 우수한 항균작용을 나타내는 항균제로서, "트리클로산(triclosan)"으로 통용되고 있다:

(I)

트리클로산은 그의 우수한 항균작용에 의해 오래 전부터 치약 등의 구강용 조성물에 배합되어 왔으며, 그의 강력한 살균작용으로 치태형성을 억제하고 치육염을 예방하는 기술로서 널리 알려져 있다(齒磨劑を科學する,pp 84-85). 예를 들면, 일본 특허공개 소 60-239409호에서는 트리클로산과 계면활성제를, 일본 특허공개 소 62-89614호에서는 트리클로산과 구리화합물을, 일본 특허공개 소 62-126116호에서는 트리클로산과 폴리에틸렌 글리콜을, 또한 일본 특허공개 소 63-233909호에서는 트리클로산과 칼륨염을 배합한 구강용 조성물이 제안되었다. 영국 특허 제 2,257,362A호에는 치주질환을 완화할 목적으로 트리클로산을 사용하는 기술이 기재되어 있고, 유럽 특허 제 278,744A에서는 질산칼륨과 트리클로산을 동시에 사용함으로써 치주질환과 지각과민증을 예방할 수 있다고 기재하고 있다.

본 발명자들도 트리클로산을 배합한 구강용 조성물에 대해 예의 연구한 결과, 트리클로산과 염화칼륨의 배합물에 혈행촉진 작용을 갖는 초산토코페롤을 더 가하여 혼용함으로써 트리클로산과 염화칼륨의 상호작용을 더욱 향상시켜 낮은 농도에서도 특히 치주질환 원인균과 충치원인균의 생육을 저해하는 효과가 우수하며, 이에 의해 치주질환예방 및 충치예방에 상승된 효과를 제공할 수 있는 구강용 조성물에 대하여 1995년 11월 16일자로 출원한 바 있으며(한국특허출원 제 1995-41702호: 특허공개 제 97-25596호), 또한 트리클로산과, 분자내 카르복실기와 수용액 상태에서 극성을 띠는 관능기를 1개 이상 갖는 물질을 균일 혼합하여 복합체를 구성하여 구강용 조성물에 배합함으로써 트리클로산의 구강점막 및 치아에의 흡착성을 증가시킬 수 있는 구강용 조성물에 대하여 1998년 4월 2일자로 출원한 바 있다(한국특허출원 제 1998-11706호: 특허공개 제 1999-79220호).

구강보건 학회지 제22권 제1호(1998)에는 트리클로산 함유 치약이 치태, 치은염 및 치석형성에 미치는 영향에 관한 연구가 발표되어 있는데, 트리클로산을 함유한 치약이 함유하지 않은 치약에 비해 치은염 유발지수가 유의한 감소를 보인다고 밝히고 있으며, 트리클로산이 구강 내에 적정농도로 존재하도록 소디움 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate)을 사용하여 트리클로산을 용해시키는 기술이 기재되어 있다. 그러나, 소디움 라우릴 설페이트가 트리클로산을 용해하지 못하여 트리클로산의 단분자화를 이루지 못해 효과적인 측면이 떨어지는 문제점이 있다. 이에 트리클로산을 효과적으로 용해시켜 구강 내에서 각종 구강질환 원인균에 대하여 충분한 시간동안 살균 및 항균 효과를 발휘할 수 있도록 트리클로산의 구강점막과 치아에의 흡착성 및 흡착속도를 높이고 구강 내 체류시간을 증가시킬 수 있는 방법들에 대한 연구가 진행되어 왔다. 그 예로써 일본 공개특허 4-139118호에서는 트리클로산을 배합한 구강용 조성물에 특정한 분자량으로 만든 알긴산을 배합하는 방법을 기재하고 있고, 유럽 특허 공개 제 48701호에는 트리클로산을 캡슐화하여 리포좀으로 구성하는 방법을 기재하고 있으며, 미국특허 제 5,256,401호에는 충분한 양의 에탄올을 사용하여 수불용성의 트리클로산을 용해시키는 방법을 기재하고 있으나, 이들 또한 치아에의 흡착성이 높지 않아 트리클로산 배합 치약의 기술적인 한계성을 완전하게 해결하였다고 볼 수 없다.

이에 본 발명자들은 트리클로산을 함유하는 구강용 조성물에 있어서, 구강질환 원인균에 대한 살균 및 항균 효과와 치태 및 치석 억제 효과를 충분히 발휘할 수 있도록 효능 성분인 트리클로산을 충분히 용해시키고, 그 용해된 약효성분을 효과적으로 자극없이 구강에 흡착시켜 서서히 방출시킴으로써 구강 내의 체류시간을 연장할 수 있으며, 구강용 조성물을 사용한 후 향이 지속될 수 있는 방법에 관해 연구한 결과, 비이온 계면 활성제에 트리클로산과 친유성 향료를 용해한 후, -CH₃의 관능기를 갖는 개질실리카를 매개물질로 사용하여 제형화함으로써, 트리클로산이 구강점막 및 치아에의 흡착성을 증가시킬 수 있으며, 그 결과 트리클로산의 구강 내 체류시간을 증가시키고 구강 내에서의 자극이 줄어들며, 사용 후 향이 지속됨을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 트리클로산을 함유하는 구강용 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기한 방법에 의해 제조된 구강용 조성물을 제공하는 것이다.

도 1은 본 발명에 사용된 개질된 실리카/디메치콘의 분자모형도이다.

상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 구강용 조성물의 제조방법은 (1)트리클로산을 비이온 계면활성제에 녹이는 단계; 및 (2) 상기 (1)을 -CH₃기를 갖는 개질 실리카로 흡착시키는 단계를 포함함을 특징으로 하며, 상기 (2)단계 전에 상기 (1)단계에 친유성 향료를 녹이는 단계를 더 포함할 수 있다.

이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

트리클로산의 용해를 위해 비이온 계면 활성제를 사용하는데, 트리클로산을 용해하면, 구강 조성물 내에서 트리클로산이 재결정화 되는 것을 막을 수 있다.

본 발명에 사용된 비이온 계면활성제로는 폴리솔베이트, 이소프로필 미리스틱에이트, 글리세린 트리아세테이트 등이 있다.

또한, 트리클로산 효능성분이 구강 내에서 효과적으로 접착되어 구강 내에서의 자극을 줄이면서 지속적인 효과를 발휘하고, 향을 통해서 시원하고 상쾌한 느낌을 부여하기 위해서, 매개물질로 -CH₃기를 갖는 개질 실리카를 사용한다. 개질 실리카는 실리카의 -OH기가 -CH₃기로 치환된 것으로, 실리카/메치콘, 실리카/디메치콘(도 1 참조) 및 실리카/트리메치콘을 사용할 수 있으며, -OH기의 -CH₃로의 개질된 치환도가 높을수록 바람직하며, 그 치환도는 0.6~6.5의 범위이다.

구강질환 원인균에 대하여 우수한 항균작용을 나타내어 치태 형성 및 치육염 예방의 목적으로 배합되는 트리클로산은, 그 배합량에 있어서 특별히 제한하지는 않지만, 통상 구강용 조성물에는 조성물 총 중량의 0.1-3 중량%의 양으로 배합되며, 바람직하게는 0.1-0.5 중량%의 양으로 배합된다. 또한, 본 발명의 트리클로산 1 중량부를 용해시키는데 필요한 비이온 계면활성제의 양은 0.05-0.5 중량부이다.

본 발명에 따른 구강용 조성물은 상기한 단계를 포함하여 통상적인 방법으로 당업자가 적의하게 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 구강 조성물은 효능성분으로서 트리클로산 외에 충치예방의 목적으로 불화나트륨, 모노플루오로 인산염, 불화제일주석 등의 불소 화합물, 트라넥사민산, ε-아미노 카프론산, 알루미늄 클로로하이드록실 알란토인, 디하이드로콜레스테롤(dehydrocholesterol), 감초산, 글리세로인산염(glycerophosphate), 염화나트륨, 수용성 무기인산 화합물, 아스코르빈산염(나트륨), 폴리비닐 피롤리돈 등의 각종 효능성분 중에서 1종 또는 2종 이상을 선정하여 더 함유 할 수 있다. 또한, 본 발명의 구강 조성물은 페이스트상 치약, 액상치약, 마우스워시, 치육 마사지 크림, 액상 또는 페이스트상의 국소도포제 또는 츄잉검의 형태로 제형화 할 수 있다. 본 발명의 구강용 조성물은 상술한 성분들 외에, 조성물의 용도와 제형에 따라서 통상 구강용 조성물에 사용하는 적당한 성분을 더 함유 할 수 있다. 예를 들면, 치약으로 제형화하는 경우에는 치약 조성물에 통상적으로 사용되는 연마제나 보습제를 함유할 수 있다. 연마제로는 제 2 인산칼슘 2수화물 및 무수물, 제 3 인산칼슘, 탄산칼슘, 피로인산칼슘, 수산화알루미늄, 무수규산, 규산 알루미늄, 불용성 메타인산나트륨, 제 3 인산마그네슘, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 폴리아크릴산메틸, 기타 합성수지 등이 사용되며, 이들 연마제를 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용한다(배합량은 통상 조성물 총 중량의 10-80중량%, 연치약의 경우에는 조성물 총 중량의 10-50중량%), 페이스트상이나 액상 조성물에 배합되는 보습제로는 솔비톨, 글리세린, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 등의 다가 알코올 중에서 1종 또는 2종 이상을 선정하여 사용한다(배합량은 통상 조성물 총 중량의 10-70중량%).

또한, 소량 사용하는 첨가제로는, 예를 들어 치약으로 제형화 하는 경우에는 치약 조성물에 통상적으로 사용되는 성분들로서, 점결제, 향료, 감미제, 효능 성분, 발포제 등을 들 수 있다. 연치약 등의 페이스트상 조성물의 경우에는 점결제로서 카라기난, 각종 점증용 셀룰로오스 유도체, 잔탄검, 트라가칸트 검(tragacanth gum) 등의 검류, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산 나트륨, 폴리아크릴산/말레인산 공중합체, 카르복시비닐 폴리머 등의 합성 고분자 유도체 등의 유기계 점결제와 실리카, 라포나이트 등의 무기 점결제 중에서 1종 또는 2종 이상을 선정하여 사용하여 구강조성물에 적절한 점도를 유지토록 한다(배합량은 통상적으로 0.3~1.2 중량%).

향료성분으로는 멘톨(menthol), 아네톨(anetol), 오이게놀(eugenol), 리모넨(limonene), 오시멘(ocimene), n-도데실알콜, 시트로네놀(citronenol), α-터피네올(α-terpineol), 메틸살리실레이트, 메틸아세테이트, 시트로네릴 아세테이트(citronelyl acetate), 리나롤(linalool), 에틸리나롤(ethylinalool), 바닐린(vanillin), 티몰(thymol), 스피아민트(speamint)유, 세지(sage)유, 로즈마리(rosemary)유, 계피(cinamon)유 등을 1종 이상 혼합하여 사용한다(배합량은 통상 조성물 총 중량의 0.001~10 중량%, 바람직하게는 0.5~5 중량%). 감미제로는 삭린 나트륨, 스테비오사이드, 아스파탐, D-자일로스(D-xylose) 등을 1종 이상 혼합하여 사용한다(배합량은 통상 조성물 총 중량의 0.001~1 중량%, 바람직하게는 0.01~0.5 중량%). 또한, 발포성분으로 사용하는 계면활성제로는 라우릴 황산나트륨, 미리스틸황산나트륨 등의 알킬황산나트륨, N-라우로일 사르코신산 나트륨(Sodium N-lauroyl sarcosinate), N-미리스틸 사르코신산 나트륨(Sodium N-myristyl sarcosinate) 등의 N-아실 사르코신산 나트륨 등의 음이온 계면활성제; 슈가지방산에스테르, 말토스 지방산 에스테르, 락토스 지방산 에스테르 등의 당 유래 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 고급알콜에테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌 지방산 에스테르 등의 비이온 계면활성제; N-라우릴 디-아미노에틸글리신 N-미리스틸 디아미노에틸글리신 등의 N-알킬 디-아미노에틸 글리신, N-알킬-N-카르복시 메틸 암모늄 베타인, 2-알킬-1-하이드록시 에틸 이미다졸린 베타인 나트륨, 코코아미도 프로필 베타인 등의 양성이온 계면활성제를 사용할 수 있다. 이들 계면활성제 중에서 음이온 계면활성제가 주로 사용되며, 대표적으로 라우릴황산나트륨 등의 알킬황산나트륨을 가장 널리 사용하고 있다. 이들 계면활성제는 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용하며 배합량은 통상 조성물 총 중량의 0.5~3 중량%의 범위로 사용한다.

이하 실험예 및 실시예를 들어 본 발명에 따른 구강 조성물의 구성 및 작용효과를 보다 구체적으로 설명한다.

<실시예 1~3 및 비교예 1~4> 치약

(실시예 1~3의 제조방법)

1. 수상에 용해되는 성분(성분 1, 3, 4, 6, 8, 10 및 16)을 분산한 후 연마제(성분 2, 5 및 9)를 투입하고 기포제(성분 7)를 투입하였다.

2. 트리클로산(성분 12)을 비이온 계면활성제(성분 13)에 1차 용해한 후 향료(성분 11)을 첨가하여 분산한 후 개질실리카(성분 14)를 이용하여 흡착시켰다.

3. 상기 2단계를 상기 1단계에 투입하여 치약을 제조하였다.

(비교예 1~4의 제조방법)

일반적인 치약의 제조 방법으로 수상에 용해되는 성분(성분 1, 3, 4, 6, 8, 10 및 16)을 분산한 후 연마제(성분 2, 5 및 9)를 투입하고 기포제(성분 7) 및 향료(성분 11)을 투입하고, 트리클로산(성분 12)은 향료(성분 11)에 분산하여 투입하여 제조하였다.

원료	실시예	비교예
	1	2	3	1	2	3	4
1. 불화나트륨	0.22	0.22	0.22	0.22	0.22	0.22	0.22
2. 이산화규소	17	17	17	17	17	17	17
3. 솔비톨액(비결정성)	20	20	20	20	20	20	20
4. 글리세린	10	10	10	10	10	10	10
5. 카르복시메틸셀룰로오스나트륨	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5	1.5
6. 폴리에틸렌글리콜	2	2	2	2	2	2	2
7. 라우릴황산나트륨	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
8. 삭카린나트륨	0.15	0.15	0.15	0.15	0.15	0.15	0.15
9. 산화티탄	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3
10. 방부제	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
11. 향료	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0
12. 트리클로산	0.3	0.2	0.2	0.3	0.3	-	0.3
13. 폴리솔베이트	0.3	0.3	0.3	0.3	-	-	0.3
14. 실리카/디메치콘	0.16	0.15	0.1	-	-	-	-
15. 실리카	-	-	-	-	-	-	0.2
16. 정제수	To 100	To 100	To 100	To 100	To 100	To100	To100
pH	7.3	7.3	7.1	6.9	7.3	7.2	7.2
점도(40,000 centipoise)	32	35	33	30	33	28	30

<실험예 1> 트리클로산의 치아에의 흡착량 분석

정제성형기로 하이드록시 아파타이트(Hydroxyapatite; 이하 HA) 500mg을 정제성형기로 직경 20mm, 두께 1.5mm로 제작한 후, 800℃에서 4시간동안 소결하여 시험편을 제작하였다. 이 HA 시험편들을 3분간 물에 수화시키고, 실시예 1~3 및 비교예 1~3에 따라 제조된 각각의 치약 10g과 타액 20㎖에(50% 슬러리) 3분간 담근 후, 꺼낸 다음 30㎖의 물로 3분간 세척하고 메탄올로 추출하였다. 이 때를 초기 흡착량으로 규정하였다. 또 다른 HA 시험편들을 실시예 1~3 및 비교예 1~4에 따라 제조된 치약 10g과 타액 20㎖에(50% 슬러리)에 3분간 담근 후, 15분, 30분, 45분, 14시간동안 30 ㎖의 물로 세척하고, 5㎖의 메탄올로 추출하여 흡착량을 측정하였다. HA 시험편에 부착한 트리클로산을 HPLC로 정량하여 분석하고, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.

·HPLC정량조건

칼럼 : ODS-H80

용리액 : 90% 메탄올

유속 : 0.5㎖/분

검출기 : FDA(281nm)

상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 실시예 1~3의 트리클로산의 초기 흡착량도 많고 오랜 시간이 경과한 후에도 남아 있는 트리클로산의 흡착량이많은 것으로 보아 흡착량과 지속성에 있어서 비교예 1~4에 비해 우수함을 알 수 있다.

<실험예 2> 구강점막에 대한 자극시험

구강점막에 대한 자극시험을 위해, Syrian 햄스터 협낭에 상기 실시예 1~3 및 비교예 1~4에 의해 제조된 각 치약을 생리식염수로 50 중량%의 농도로 희석한 후, 각 치약당 5마리의 Syruan 햄스터 협낭에 투입하고, 견재 봉합사를 이용하여 이중봉합을 실시하였다. 14일간 저류시킨 후, 수의학 전문가에게 부검케 하여 외관과 조직병리 검사를 통해 손상정도를 검사하였다. 각 치약의 자극정도를 판정하여, 하기의 판정기준에 따라 평가하고 그 결과를 표 3에 나타내었다(단, 매일 1회씩 햄스터의 일반증상을 관찰하여 조사하였고, 햄스터가 죽게되면 농도를 낮추어 실험을 실시하였다.)

- 판정기준 -

판정기준 : 0 없음(negative)

1 약함(mild)

2 보통(Moderate)

3 심함(Severe)

4 매우 심함(Very severe)

(플라세보(placebo)로 생리식염수를 협낭에 투입하여 봉합했을 때를 0로 판정함)

구분	실시예	비교예
	1	2	3	1	2	3	4
육안	2	2	2	2.5	3	1	2.5
병리	2	2	2.5	3	4	1	3

상기 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1~3의 경우 실리카/디메치콘이 트리클로산과 비이온성 계면활성제 용액을 흡액시켜 서서히 방출함으로써 구강 자극을 현저히 줄여줌을 알 수 있고, 비교예 3와 같이 일반치약의 경우 구강자극이 약하다는(mild) 판정을 받았으나 비교예 2와 같이 트리클로산을 직접 투입한 치약 제형의 경우 자극정도가 최악으로 나타났다.

<실험예 3> 트리클로산이 함유된 치약의 생체 외 항균력 측정

실시예 및 비교예에 의해 제조된 치약의 구강 유해균에 대한 항균력 측정은 한천 희석(agar dilution) 방법으로 측정하였으며, MIC( 최저발육억제농도)로 평가하였다.

실시예 1~3 및 비교예 1~4에 의해 제조된 각각의 치약 각각 0.2중량%, 0.5중량%, 1중량%, 2중량%, 5중량%, 10중량%의 한천 배지를 만들고 하기 표 4의 균주과 배양 조건하에서 배양한 후 균의 최저 발육억제 농도를 평가하여 항균력을 측정하고, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.

상기 표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 실시예 1~3과 같이 비이온 계면 활성제에 녹이고 실리카/디메치콘을 사용하여 흡액시킨 트리클로산을 구강용 조성물에 사용하여도(실시예 1~3), 트리클로산을 직접 투입하여 제조된 비교예 1~4와 유사한 항균력을 나타냄을 알 수 있다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 주성분인 트리클로산을 비이온으로용해하여 개질 실리카에 흡액시켜 구강용 조성물로 사용함으로써 자극을 최소화하고 개질 실리카로 구강점막에 흡착하여 유효성분인 트리클로산을 서서히 방출함으로써 체류시간이 연장되어 살균 내지 항균효과가 효과적이고 지속적으로 발휘되며우수한 구강질환 억제효과를 나타낸다.

Claims (6)

1. (1) 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시 디페닐 에테르(트리클로산)을 비이온 계면활성제에 녹이는 단계; 및

   (2) 상기 (1)을 -CH₃기를 갖는 개질 실리카로 흡착시키는 단계;

   를 포함함을 특징으로 하는 구강용 조성물의 제조방법.
2. 제 1항에 있어서, 조성물 총 중량에 대하여 상기 트리클로산 0.01-3 중량%, 상기 비이온 계면활성제 0.01-3 중량% 및 상기 -CH₃기를 갖는 개질실리카 0.02-0.6 중량%를 포함함을 특징으로 하는 구강용 조성물의 제조방법.
3. 제 1항에 있어서, 상기 (2)단계 전에 상기 (1)단계에 친유성 향료를 녹이는 단계를 더 포함함을 특징으로 하는 구강용 조성물의 제조방법.
4. 제 1항에 있어서, 상기 비이온 계면활성제는 폴리솔베이트, 이소프로필 미리스틱에이트 및 글리세린 트리아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 구강용 조성물의 제조방법.
5. 제 1항에 있어서, 상기 개질 실리카가 실리카/메치콘, 실리카/디메치콘 및실리카/트리메치콘으로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 구강용 조성물의 제조방법.
6. 제 1항의 방법에 의해 제조된 구강용 조성물.