KR100328467B1 - 마타리과식물의추출물을함유하는간기능개선및간염치료용의약조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 마타리과(Valerianaceae) 식물의 총추출물 또는 그의 수용성 저분자량 분획을 함유함을 특징으로 하는 간기능 개선 및 간염 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 마타리과 식물의 총추출물 또는 그의 수용성 저분자량 분획은 약물의존성이 매우 낮고 부작용이 거의 없으며, 숙주의 면역기능부전을 회복시키고 간염치료와 손상된 간세포의 재생 및 간장 보호기능을 가지고 있다.

Description

마타리과 식물의 추출물을 함유하는 간기능 개선 및 간염 치료용 의약 조성물
본 발명은 마타리과(Valerianaceae) 식물의 추출물을 함유하는 간기능 개선 및 간염치료용 의약조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 마타리과 식물의 충추출물 또는 그의 수용성 저분자량 분획을 유효성분으로 함유하는 간기능개선 및 간염 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 마타리과 식물의 추출물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
인간의 간장은 큰 장기로서 소화선의 일부라 할 수 있다. 당대사, 지질대사, 그 밖에 핵산 합성, 각종 비타민의 활성화 및 저장, 담즙산, 빌리루빈 대사 및 배설, 해독작용, 혈액응고 인자의 생산, 면역활성, 혈액량의 조절 등 생체의 전대사를 맡고 있는 장기이다. 간장은 예방능과 재생능이 크지만, 면역능이 저하되어 병원성 바이러스의 침입을 방어하지 못했을 경우, 만성간염, 간경변, 간암 등으로 진행되는 경우도 흔하다. 간 질환중에서 비교적 발생빈도가 높은 만성간염은 "6 개월 이상 간장에 염증이 지속 혹은 지속되고 있다고 생각되는 병태" 라고 정의된다. HB 바이러스(HBV:Hepatitis B Virus)에 의한 간염의 특징적인 증세는 간 조직의 손상으로 인해 혈액으로 배출되지 못한 담즙색소가 피부에 침착되어 나타나는 황달이다. HBV 에 감염된 환자의 60 내지 70% 에서 간염은 발병하지 않고 자연치유되지만 2 내지 10% 는 만성질환으로 진행된다. 간 질환의 연구는 고대 문명기에서 부터 장기간의 탐구시대를 거쳐 1963 년 블럼버그(Blumberg)에 의하여 오스트레일리아 원주민의 혈액으로 부터 감염 항원이 발견되었고, 1968 년에는 그것이 HBV 의 표면항원(HBsAg: hepatitis B surface antigen)임이 발견되었다. 1970 년에는 댄(Dane) 등이 HBV 의 구조를 완전히 밝혀내었다. HBV 는 42nm 크기의 이중껍질로 둘러싸인 구조물로서 두께 7nm 의 바깥껍질과 27nm l크기의 내핵으로 이루어져 있다. 내핵은 특징적인 항원(HBcAg)을 포함하고 있는데, 이 항원은 작고 원형인 이중나선 구조의 DNA 분자와 DNA 폴리머라제를 포함하고 있다.
최근에 간염질환은 증가하는 추세이고, 간암으로 진행되어 사망하는 인구의 수도 증가하고 있다. 따라서 간염, B 형 간염의 수직간염, 만성간염, 간암에 이르는 일련의 간질환에 대한 예방 및 대책 등이 다양한 경로로 연구되고 있다. 최근에는 B 형 간염 바이러스 구조를 분자 레벨에서 해명할 수 있게 되었고, 유전공학 등의 생명공학의 발전으로 간염의 진단이나 예방에 생명공학 기법이 이용되고 있다.
병원성 바이러스에 대하여 면역세포들이 비자기(non-self)를 인지 또는 감작(sensitization)하지 못했을 경우에 이것은 바이러스성 만성간염으로 진행된다. 이때 면역계를 자극하는 유도물질(inducer)에 의해 림포카인(lymphokine) 활성인자가 대식세포(macrophage)를 자극하여 인터페론(INF)을 생성하게 된다. 그리고 인터페론 유발물질은 인터페론 생성세포를 자극하여 인터페론 생성 유전자(군)의 활성을 촉진하여 인터페론을 합성하기 위한 m-RNA 가 만들어지고, 이 m-RNA 에 의하여 인터페론이 생성된다. 생산된 인터페론에 의해 자극된 감염세포에서는 유전자 (군)의 활성이 촉진되어 항바이러스 효과를 지닌 분자의 생성이 증가되어 결국 바이러스 증식이나 복제가 억제되는 한편, 그 활성화세포는 다시 인접세포를 자극하여 항바이러스성 기능분자를 생성시킨다.
현재 사용되고 있는 γ-인터페론은 병원성 항원에 대하여 어느 정도 효과가 있으나 일반화되지 않고 있고 간기능 개선이나 바이러스에 의한 만성간염의 치료약물은 아직 나오지 않고 있는 실정이다. 그밖에도 종래에 일반적으로 사용되어 오던 만성간염 치료제로는 주로 예방을 위한 화합물이나, 항바이러스 또는 면역억제제를 단독 또는 병용하여 사용하여 왔고, 이 치료법으로는 약간의 유효성이 있다고도 알려져 있으나, 충분히 효과적인 치료제는 없는 실정이다.
최근에 식물성분중에 간장보호나 간염의 치료에 효과적인 다당류나 당단백 등의 성분들이 포함되어 있다고 보고되고 있다. 식물에 포함되어 있는 다당류나 당단백은 실험적으로 간 장해에 대한 독성을 현저하게 경감시키는 효과가 있으며, 사카로마이세스 세레비지에(Saccharomyces cerevisiae)리로 부터 얻은 글루칸 (glucan)은 대식세포를 자극하여 바이러스에 저항성을 나타낸다고 알려져 있다(참조: Science 208:67-69, 1980). 또한 식물과 같은 천연물의 추출물들은 고대로 부터 한방에서 탕제로 하여 이용되어 왔고, 또한 일반직으로 독성이나 부작용이 적어 이러한 천연물로 부터 간질환에 효과적인 약제를 발견하고자 하는 시도가 각 분야에서 이루어져 왔다.
이러한 관점에서 본 발명자들은 다양한 식물들에 대하여 집중적이고 광범한 연구를 수행하였으며, 그결과 일부의 식물에 대하여 간염치료에 효과가 있는 것으로 추정되고 있는 마타리과 식물에 대하여 과학적으로 연구를 거듭한 결과, 마타리과 식물의 추출물이 월등히 우수한 간기능 개선 및 간염 치료의 효과를 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
마타리과 식물은 일명 패장(敗醬)이라고도 하며, 예를들어 마타리(Patrinia scabiosaefolia Fisch), 뚜갈(白化敗醬:Patrinia villosa Juss.), 돌마타리(石敗醬:Patrinia sibirica Juss.) 등의 종류가 있다. 마타리과 식물은 한국을 비롯한 세계 도처의 산야에서 자생하는 다년생 초본이며, 전초(全草)를 사용하며, 한방에서는 안질, 화상, 단독(丹毒), 부종, 식용(食用), 대하증(帶下症), 소염 등에 이용되어 왔다. 마타리의 열수침출물은 자궁암, 식도암, 위암, 장암, 폐암 등에 대하여 항종양 효과가 있음이 보고된 바가 있다. 또한 마타리는 시험관내에서 황색포도구균, 연쇄구균 등의 발육을 강력하게 억제하며, 또한 간세포의 재생을 촉진하고 변성을 방지하는 것으로 알려져 있다. 중추신경계에도 미치는 영향이 커서 신경을 안정시키며 강한 진통효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.
마타리과 식물의 뿌리에는 정유, 여러가지 사포닌과 탄닌질, 탄수화물 및 쿠마린(cumarin)과 같은 미량의 알칼로이드가 들어 있다. 뿌리의 진피충에는 아세트산, 포름산, 발레린산 등과 카티닌(chatinine)과 발레리아닌(valerianine)과 같은 알갈포이드가 함유되어 있다. 이중 발레린산(valeric acid)은 매우 강력한 진통제로 알려져 있다. 건조된 종자에는 19.4 내지 19.9% 의 단백질과 30 내지 34.4%의 지방이 함유되어 있다. 그러나 아직까지 이러한 마타리과 식물에 대하여 그의 성분이나 약물학적 성질에 대하여 과학적인 연구가 이루어 지지는 않고 있었다.
본 발명에서는 이러한 마타리과 식물을 건조시키고 분말화한 후, 물로 추출하고 추출물에 함유되어 있는 수지, 섬유질 및 단백질 등을 유기용매로 제거한 후에 이화학적 방법에 의해 정제한 추출물이 간염치료 및 다양한 상태에서의 간기능 개선에 효과가 있다는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 첫번째 목적은 마타리과 식물의 총추출물 또는 그외 수용성 저분자량 분획을 함유함을 특징으로 하여 숙주 면역부전을 회복시켜 간염치료효과를 나타내고, 간염에 의해 손상된 간세포의 재생을 촉진시키며, 또한 간세포손상에 대한 방어효과를 나타내는 신규한 간기능 개선 및 간염치료용 의약조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 언급한 바와 같은 마타리과 식물의 총추출물 또는 그의 수용성 저분자량 분획과 다른 면역증강제 또는 간기능 개선제의 배합물을 함유함을 특징으로 하는 간기능개선 및 간염치료, 간장보호 및 면역기능 강화 의약조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 추가의 목적은 마타리과 식물로 부터 본 발명에 따르는 총추출물 또는 그의 수용성 저분자량 분획을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르는 마타리과 식물의 추출물은 약물의존성이 매우 낮고 부작용이 거의 없는 특징을 가진다. 본 발명의 추출물은 숙주의 면역기능 부전을 회복시키고 간염치료와 손상된 간세포의 재생 및 간장 보호기능을 가지고 있다. 본 명세서에서 추출물은 특별히 지정되지 않는한 마타리과 식물의 전초의 총추출물 또는 그의 수용성 저분자량 분획 모두를 의미하는 것이다.
본 발명의 의약조성물에서 유효성분으로 사용되는 마타리과 식물의 총추출물은 마타리과 식물을 물로 추출하고, 수추출물을 여과하여 여액을 증기압(121℃/15파운드/in a2)에 포화시켜 단백질을 응고시켜 침전으로 석출시킨 후에 원심분리하여 제거하고, 용매로 처리하여 섬유질, 수지 및 용매-가용성 불순물을 제거하고, 수출을 정제한 후에 동결건조시킴으로써 제조된다(총추출물).
이렇게 하여 수득된 마타리과 식물의 총추출물은 계속해서 한외여과하여 분자량 50000 미만의 물질을 분획화시켜 회수하여 동결건조시킴으로써 마타리과 식물의 추출물의 수용성 저분자량 분획을 수득한다.
이렇게 하여 수득된 마타리과 식물의 총추출물이나 수용성 저분자량 분획은 모두 상기 언급한 바와 같은 약물학적으로 유용한 간염치료, 간기능 개선, 간장보호 빛 면역기능강화의 효과를 나타낸다.
본 발명에 따르는 마타리과 식물의 추출물 및 그의 수용성 저분자량 분획의 제조방법을 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
우선, 건조된 마타리과 식물을 분쇄하여 수득한 분말을 물, 예를들면 상수 또는 증류수를 사용하여 냉침 또는 온침시킨 후에 여과하고, 여액을 증기압에서 (무엇)으로 (또는 어떻게) 포화시켜 단백질을 응고시키고 원심분리하여 침전물을 제거한 다음에 여과한다. 이 여액에 용매, 예를들면 클로로포름과 헥산을 가하여 여액에 용해된 상태로 존재하는 섬유질, 수지 등을 추출하여 제거한 후에, 수충을 탈크 등을 이용하여 정제하고 동결건조시켜 분말화하여 총추출물을 수득한다.
이차로는 상기에서 수득된 마타리과 식물의 총추출물을 정제하고 분획화시켜 분자량 50000 미만의 물질만을 수득하여 동결건조시킴으로써 수용성 저분자량 분획을 수득한다. 예를들면 총추출물을 냉증류수에 용해시켜 약 5℃ 의 저온에서 하룻밤 정치시키고, 여과한 다음에 여액에 냉에탄올(95%)을 가하여 저온에서 하룻밤 동안 방치한 후에, 이를 다시 여과하고 여액으로 부터 에탄올을 증발시켜 제거하고, 에탄올이 제거된 수용액을 50000 이상과 미만의 분자량을 갖는 물질을 분획화시킬 수 있는 한외여과막에 통과시켜 여과되지 밭은 고분자물질은 제거하고, 막을 통과한 분자량 50000 미만의 물질을 동결건조시켜 마타리과 식물의 추출물의 수용성 저분자량 분획을 수득하였다.
이렇게 하여 수득된 총추출물 또는 그의 수용성 저분자량 분획은 모두 우수한 간염치료, 간세포재생 및 간장 보호효과를 가지고 있다. 그러나, 본 발명의 추출물을 주사제로 투여하고자 하는 경우에는 총추출물중에 존재하는 고분자량의 이종단백에 의한 황달, 발열, 소양감 등과 같은 주사시의 부작용을 경감 또는 제거하기 위해서 분자량 50000 이하의 수용성 저분자량 분획을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따르는 마타리과 식물의 총추출물은 일반적으로 경구로 투여한다.
상기한 바와 같은 방법에 의해 수득된 본 발명에 따르는 마타리과 식물의 총추출물 또는 그의 수용성 저분자량 분획은 치료학적 유효량을 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 적합한 약제학적 조성물의 형태로 제형화하여 경구 또는 비경구로 투여하여 인간의 간염과 손상된 간기능을 개선시킬 수 있다. 또한 본 발명에 따르는 마타리과 식물의 추출물의 유효용량 범위는 추출물이 총 추출물인지, 아니면 수용성 저분자량 분획인지에 따라, 또는 목적하는 효과가 어떠한 것인지에 따라 달라질 수 있으나, 일반적으로는 성인에게 경구투여의 경우에는 체중 kg 당, 1 일 3 내지 30mg, 바람직하게는 5 내지 10mg 의 용량으로 투여할 수 있고, 주사제인 경우에는 성인에게 체중 kg 당 1 일 0.5 내지 3mg, 바람직하게는 1 mg 내지 2mg 의 용량으로 투여할 수 있다. 또한 본 발명에 따르는 추출물은 필요에 따라 면역증강 효과 또는 간기능 개선효과가 있는 다른 약제와 배합하여 사용할 수도 있다.
본 발명에 따르는 조성물에서 배합하여 사용될 수 있는 면역증강제로는 예를들어 인간 면역글로부린, 인터페론, 모노클로날 항체, 면역부활제 등이 있으며, 간기능 개선제로서는 디페닐디메틸 카복실레이트 등이 있다.
본 발명은 이하의 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 이들은 단지 본 발명을 설명하기 위하여 제공된 것이며, 본 발명이 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 : 마타리과 식물의 총추출(TH-1)
건조된 마타리(Patrinia scabiosaefolia Fisch)의 전초를 분쇄기로 분쇄한 후에 수득된 분말중의 100g 을 분취하고, 여기에 증류수 3000㎖ 를 가하여 실온에서 40 내지 50 시간 동안 교반하면서 추출하고 여과하였다. 여액을 증기압(120℃/ 20 파운드/in a2)에 포화시켜 생성된 응고단백질을 포함한 침전물을 원심분리하여 제거한 후에 여과하였다. 여액을 분액깔대기에 넣고 클로로포름 500㎖ 를 가하여 수지 및 섬유질 등을 용출시키고, 클로로포름충을 분리시켜 제거하였다. 잔류 수층에 다시 n-헥산 250㎖ 를 가하여 잔존하는 수지, 섬유질, n-헥산 가용성 물질 등을 용출시킨 후에, 수충을 회수하고 탈크 500g 을 가하여 교반한 후에 여과하여 탈크를 제거하였다. 잔존 탈크는 2 내지 5℃ 에서 48 시간 동안 방치하거나 또는 멤브레인 필터 장치에서 여과하여 제거하고 정제한 여액은 동결건조시켜 분말화하였다. 이 방법에 의하여 마타리과 식물에서 약 6% 의 수율(건조중량 기준)로 총 추출물 (TH-1) 6000mg 을 수득하였다.
실시예 2 : 마타리과 식물의 총추출물(TH-2)
건조된 뚜깔(Patrinia villosa Juss.)의 전초를 실온에서 분쇄하여 수득된 분말중의 100g 을 증류수 6000㎖ 로 3 내지 4 시간 동안 90 내지 95℃ 로 가열하면서 추출하였다. 추출물을 실시예 1 에서와 동일한 방법으로 처리하여 총추출물 7500mg 을 수득하였다.
실시예 3 : 수용성 저분자량 분획 분리(TH-3)
실시예 1 에서 수득한 총추출물(TH-1) 1000mg 을 냉증류수 100㎖ 에 용해시키고, 생성된 용액을 약 5℃ 의 저온에서 하룻밤 방치시키고, 여과한 다음에 3 배량(약 3000㎖)의 냉에탄올(95%)을 가하여 다시 저온에서 하룻밤 방치하였다. 이를 여과하여 여액을 원심분리시킨 후, 에탄올을 증발시켜 제거하였다. 에탄올이 제거된 수용액을 분자량 50000 이상과 미만의 물질을 분획화시킬 수 있는 한외여과 막(Prep/ScaleTMTFF Catridge, Millipore, 50K)을 이용하여 여과되지 않고 막위에 잔류하는 고분자물질은 제거하고, 막을 통과한 분자량 50000 미만의 저분자물질을 동결건조시켜 마타리과 식물의 추출물의 수용성 저분자량 분획 80mg을 수득하였다 (TH-3).
실험예 1 : 독성실험(LD 50 )
정상 1CR 마우스(♀, 19±1g) 30 마리를 1 개군에 6 마리씩 5 군으로 나누어 상기 실시예 1 에서 수득된 총추출물 TH-1 을 A 군에게는 5.0g/kg, B 군은 6.5g /kg, C 군은 8.0g/kg, D 군은 10.0g/kg, 그리고 E 군은 13.0g/kg 을 각각 경구투여하고, 급성독성에 의한 치사량을 측정하기 위하여 5 일간 관찰하였다. 또한 상기실시예 3 에 따라 수득된 본 발명에 따르는 수용성 저분자량 분획 TH-3 의 복강내 투여에 의한 급성독성도 측정하기 위하여 TH-1 경구투여군의 경우와 동일한 투여랑 및 동일한 방법으로 실험을 수행하였다.
결과는 다음 표 1 에 기재하였다. 표 1 에 기재된 바와 같이, 본 발명에 따르는 마타리과 식물의 총추출물(TH-1) 13.0g/kg 을 경구투여하고, 본 발명에 따르는 수용성 저분자량 분적(TH-3) 13.0g/kg 을 복강내 투여하여 5 일 동안 급성독성에 의한 사망동물을 관찰한 바, 사망한 동물이 한마리도 발견되지 않았으므로, 본 발명의 생성물의 마우스에 대한 LD50측정량은 위에서 사용한 용량으로는 측정할 수 없었다. 따라서 본 발명의 추출물(TH-1, TH-3)의 LD50은 13.0g/kg 이상일 것으로 추정되었다.
표 1. 본 발명의 총추출물 TH-1 의 경구투여와 수용성 저분자량 분회 TH-3의 복강내 투여에 의한 치사량(LD50)
주) *Z : 2개의 연속되는 용량으로 사망 동물수의 1/2 값
**d : 2 개의 연속되는 용량의 차이
TH-1 의 경구투여 및 TH-3의 복강내투여에 의한 LD50≥ 13.0g/kg
실험예 2 : 화학적 급성 간장해에 대한 병리조직학적 실험
본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)이 급성 간염에 미치는 영향을 확인하기 위하여 D-갈락토스아민(D-galactosamin; D-galN)으로 급성 간염을 유발시킨 랫트에 대하여 병리조직학적으로 다음과 같은 실험을 수행하였다.
SD 랫트 (♂, 200±10g) 15 마리를 1 개군에 5 마리씩 3 개군으로 나누어 A 군은 대조군으로서 생리식염수 10㎖/kg 씩을 복강내 투여하고, B 군은 D-galN 1000mg/kg 씩을 복강내 투여하며, C 군은 D-galN 1000mg/kg 씩을 미리 복강내 투여하고 24 시간 후에 TH-3(100mg/kg)을 복강내 투여하였다. 각군의 동물을 투여 24 시간 후에 도살한 다음, 간장만을 적출하여 10% 포르말린에 고정시킨 후에 병리조직 표본을 만들어 검정하였다.
결과는 제 1 도 내지 제 3 도에 나타내었다. 생리식염수 만을 투여한 A 군(대조군)의 간조직 소견은 제 1 도에서 보는 바와 같이 중심정맥이나 간 쿠퍼 세포가 정상소견을 나타내었으나, B 군(D-galN 투여군)에서는 제 2 도에서 보는 바와 같이 중등도 이상의 염증세포의 침윤과 간세포 괴사현상의 소견을 나타내였다. 이에 반해 D-galN로 급성간염을 유발시킨 후에 본 발명의 수용성 저분자량 분획 TH-3 을 투여한 C 군은 제 3 도에서 보는 바와 같이 B 군(제 2 도)에 비해 염증세포의 침윤이 상당히 경미하며, 쿠퍼세포의 비대 및 간세포의 재생 등이 현저히 개선된 소견을 나타내었다.
실험예 3 : 화학적 급성 간장해에 대한 방어능
본 발명에 따르는 추출물의 수용성 저분자량 분획 TH-3 이 D-galN 에 의한 급성 간장해에 미치는 영향을 확인하기 위하여 D-갈락토스아민(D-galN)으로 급성 간장해를 유발시킨 랫트를 사용하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
위스타(Wistar) 랫트 (♂, 170±10g) 28 마리를 1 개군에 4 마리씩 7 개군으로 나누어 3 개군은 대조군으로 하여, A 군은 정상대조군, B 군은 D-galN 500 mg/kg 만을 투여한 대조군, C 군은 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3) 20mg/kg 만을 투여한 대조군으로 하였다. 나머지 4 개군의 실험군에는 TH-3 을 투여한 후에 D-galN 500mg/kg을 투여하였다. 즉 D 군에는 6mg/kg, E 군에는 12mg/kg, F 군에는 22mg/kg, G 군에는 44mg/kg 씩의 TH-3 을 각각 경구투여하고, 3 시간 후에 각군에게 D-galN 500mg/kg 씩을 복강내 투여하였다. 모든 실험동물에서 24시간 후에 혈청에서 S-GOT 및 S-GPT등을 조사하기 위하여 심장 채혈하였고, 동시에 도살하여 간장 및 신장을 적출하여 10% 포르말린에 고정시킨 후에 병리조직 표본을 만들어 검정하였다.
결과는 다음 표 2 및 제 4 도에 나타내었다. 즉, 본 발명의 수용성 저분자랑 분획(TH-3)만을 투여한 대조군(C 군)이나, TH-3을 투여하고 D-galN 을 투여한 D, E, F 및 G 의 각군은 모두 S-GOT 및 S-GPT 치는 정상대조군(A 군)과 같이 정상범위내에 있었으나, D-galN 만을 투여한 B 군은 간장해에 의해서 S-GOT 및 S-GPT 치가 급격하게 증가하여 급성간염에 상응하게 나타났다. 이 사실은 본 발명의 수용성 저분자량 분획 TH-3 이 급성 간장해 유발에 대한 억제효과를 가지는 것을 의미하는것이다.
표 2. D-갈락토스아민(D-galN)에 의해 유발된 급성 간장해에 대한 TH-3의 방어능
실험예 4 : 화학물질에 의해 유발된 통증 및 발작에 대한 억제효과
아세트산에 의한 통증 발생 및 발작에 대한 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)의 효과를 조사하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
정상 ICR 마우스(♂, 20±1g) 10 마리를 1 개군에 5 마리씩 2 개군으로 나누어 대조군에는 생리식염수(10㎖/kg)를, 실험군에는 TH-3 을 20mg/kg 씩 각각 복강내 투여하고, 60분 후에 0.7% 아세트산 1.0㎖/kg 씩을 각각 복강내 투여하여 통증에 의한 발작운동[불수의운동(involuntary movement) 또는 만곡운동(flexure movement)] 등에 대한 TH-3의 효과를 관찰하였다.
결과는 다음 표 3 에 기재하였다. 표 3 에 기재된 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이 아세트산에 의한 화학적인 발작 횟수가 대조군에서는 10 분 또는 60 분 동안에 27±3 회와 210±15 회인데 비해, 본 발명의 수용성 저분자량 분획 TH-3 투여군은 단지 7±1 회의 발작운동을 나타냈을 뿐이고 10분 이후에는 통증 발작이 완전히 억제된 효과를 나타냈다. 이러한 결과는 본 발명의 추출물의 림포카인 활성화에 의해 신경계 및 내분비계 기능도 강화되어 동통제어의 효과가 나타나는 것으로 생각된다.
표 3. 아세트산에 의한 동통발작에 대한 TH-3의 진통 또는 저항능
실험예 5 : 모르모트(guinea pig)에서의 히스타민 억제효과
생체 각 장기조직의 평활근 및 혈관수축과 말초조직내 미세혈관의 확장등에 대한 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)의 억제효과와 염증발생을 조사하기 위하여 모르모트를 이용하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
모르모트(guinea Pig; ♀, 350±20g) 15 마리를 1 개군에 3 마리씩 5 개군으로 나누어, A 군은 생리식염수(10㎖/kg)를 투여하고, B 군은 히스타민 0.2mg/kg 씩을 복강내 투여하여 대조군으로 하였다. 나머지는 실험군으로서 C 군은 실시예 3 에 따라 수득된 본 발명의 수용성 저분자량 분획 TH-3 100mg/kg, D 군은 200mg/kg, E 군은 300mg/kg 씩을 각각 복강내 투여하고, 60 분주에 C, D, E 각 군에 한하여 히스타민 0.2mg/kg 씩을 복강내 투여하였다. 투여 24 시간 후에 각 군의 히스타민에 의한 염증발생을 조사하기 위하여 심장혈을 채취하여 백혈구(WBC)수를 조사하고, 도살하여 기도, 위장관, 장관 및 자궁 등의 장기조직을 적출하여 병리조직 표본을 만들어 평활근, 혈관 및 미세혈관 등의 수축 또는 확장에 대하여 검경하였다.
결과는 다음 표 4 에 기재된 바와 같다. 즉, 히스타민 단독 투여군(B군)은백혈구수가 12,000±1500u/ℓ 의 높은 수치를 나타내는데 비해, 본 발명의 추출물 TH-3 을 투여한 각 군(C, D, E)에서는 6,000±1500u/ℓ 의 정상범위내의 백혈구수를 나타내므로 본 발명의 추출물 TH-3 의 항염효과를 알 수 있었다.
표 4. 히스타민에 의한 백혈구(WBC) 증가에 미치는 TH-3 의 영향
또한 표 5 에서 보는 바와 같이 기도, 위장관, 장관 및 자궁 등 각 장기조직의 평활근, 혈관 및 모세혈관 등의 이상에 대한 병리조직학적인 검사에서 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)의 양이 증가함에 따라 기도, 위장관, 장관,자궁 등의 평활근 이완효과가 뚜렷했으며, 혈관수축 또는 미세관 확장도 정상소견을 보였다.
표 5. TH-3가 히스타민에 의한 모르모트의 각 조직, 평활근, 혈관 및 모세관에 미치는 영향
주) - :정상, ±: 있거나 없음, + : 경미, ++ : 중등도
(각 장기 조직의 평활근 및 혈관의 수축정도, 미세혈관은 확장정도)
실험예 6 : 면역계 세포의 활성효과
본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)이 면역세포 증가에 미치는 영향을 조사하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
정상 ICR 마우스(♀, 20±1g) 18 마리를 선택하여 15 마리에게 실시예 3 에 따라 수득된 본 발명의 수용성 저분자량 분획(TH-3) 100mg/kg 씩을 복강내 투여하고 24 시간, 48 시간, 72 시간, 120 시간, 168 시간 후에 각각 3 마리씩 경추탈골시킨 후에 개복하여 유리 슬라이드를 복강내 장막에 접촉시켜 도말하였다. 채취된 조직을 김사(Giemsa) 염색하여 광학현미경으로 검경하였다. 나머지 3 마리는 대조군으로 하여 TH-3 대신에 생리식염수(10㎖/kg)를 각각 복강내 투여하고 실험군과 동일한 방법으로 처리하여 실험군과 비교하였다.
결과는 제 5 도 내지 제 10 도에 도시된 바와 같다. 즉, 대조군(제 5 도)에서는 림프구가 드물게 나타났으나, TH-3 투여 24 시간 후에는 제 6 도에서와 같이 중등도 이상의 대림프구(B 림프구로 추정)와 함께 현저한 중성백혈구(중성구)가 출현하였고, 투여 48 시간 후에는 제 7 도에서와 같이 중등도의 대림프구 증가와 약간의 중성구가 출현하였다. TH-3 투여 72 시간 후에는 제 8 도에서 보는 바와 같이 대림프구가 현저히 증가하고 집락이 형성되었으며, 120 시간 후에는 제 9 도에서 보는 바와 같이 상당수의 대림프구가 증가하고 집락이 형성되었다. 168 시간 후에는 제 10 도에서 보는 바와 같이 경미한 대림프구의 증가 및 집락형성이 관찰되었다. 이러한 현상으로 부터 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3) 100mg/kg 을 투여한 지 24 시간 후부터 면역계에 작용하여 72 시간 후에 최고에 달해 168 시간까지 면역활성 효과가 지속됨을 알 수 있었다. 중성구는 투여 24 시간 후에 나타나서 72 시간 후에 소실되었다.
실험예 7 : 간조직내 쿠퍼세포(Kupffer cell) 활성효과와 간세포 재생능
본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)이 간조직내 쿠퍼세포의 활성화에 미치는 영향을 조사하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.
정상 ICR 마우스(♀, 20±1g) 18 마리를 1 개군에 9 마리씩 2 개군으로 나누어, 실험군은 실시예 3 에 따라 수득한 본 발명의 수용성 저분자량 분획(TH-3) 100mg/kg 씩을, 대조군은 생리식염수(10㎖/kg)를 각각 복강내 투여하고, 각 군에서 3 마리씩 투여 24 시간, 48 시간, 72 시간, 120시간, 168 시간 후에 각각 도살하여 간장을 적출한 후에 조직표본을 만들어 H&E 염색하고 조직학적으로 면역계 쿠퍼세포 활성도와 간세포 재생능을 검경하였다.
결과는 제 11 도 내지 제 16도에 도시하였다. 즉, 대조군(제 11 도)에서는 쿠퍼세포가 드물게 나타나 있으나, 본 발명의 수용성 저분자량 분획(TH-3) 투여 24시간 후(제 12도)에는 간조직에서 중심정맥과 간소엽구조는 보존이 잘 되어 있으며, 쿠퍼세포는 중등도 이상으로 현저하게 중식하였다. TH-3 투여 48 시간 후(제 13 도)에는 쿠퍼세포가 계속 증식하고 약간의 간세포가 재생되었다. 72 시간 후에는 제 14 도에서 보는 바와 같이 현저한 쿠퍼세포 증식과 간세포의 재생이 활발하게 일어났다. 120 시간 후에는 제 15 도에서 보는 바와 같이 쿠퍼세포는 계속적으로 활성화된 상태를 유지하였고, 간세포의 상태도 정상화되었다. 168 시간 후에는 제 16 도에서와 같이 쿠퍼세포나 간세포 모두 정상수준으로 회복되었다.
실험예 8 : B 형 간염에 대한 간 기능개선 및 항원 소실효과
B 형 간염에 대한 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)의 간기능 개선효과와 항원 소실효과를 조사하기 위하여 다음과 같이 기초실험을 수행하였다.
B 형 간염증에 환자 12명 에게 실시예 3 에 따라 수득한 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3) 10mg/kg씩을 경구적으로 매일 투여하면서 투여 전의 여러 상태와 치료중의 효과와의 관련성을 검토하였다. 즉, 검사는 주기적 또는 경시적으로 S-GOT, S-GPT, AL-P, γ-GTP 및 항원 소실에 대해서 행하였다.
결과는 S-GOT(제 17 도), S-GPT(제 18 도), AL-P(제 19 도) 및 γ-GTP (제 20 도)에 대한 개선효과는 투여 4 내지 12 주에 뚜렷이 나타나 거의 정상치 범위를 나타냈고, B 형 간염에 대한 항원소실은 제 21 도에서 보는 바와 같이 12 내지 16주에서 항원, 항체가 간섭반응(interference)이 나타난 후에 시일의 경과와 함께 점진적으로 그의 항전 소실과 항체 양성반응이, 또한 항원, 항체가 동시에 소실되는 효과도 나타내었다.
상기의 모든 실험결과로 부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명에 따르는 마타리과 식물의 추출물은 숙주의 둔화된 면역계세포를 자극하여 그의 면역활성을 높여, 간염치료효과, 간기능 개선 및 병원성 항원의 소실 효과가 있는 유용한 약물학적 활성물질이다.
제 1 도는 중심정맥, 간세포, 쿠퍼세포 등의 정상조직상(실험예 2, 대조군, 간조직 표본, H&E 염색)을 나타낸 사진이다 [A: x10, B: x40].
제 2 도는 D-갈락토스아민 (D-galN)에 의해 유발된 급성 간장해시의 중심정맥과 간내 담관 주위에 중등도 이상의 염증세포 침윤 및 간세포 괴사 등의 병리조직상(실험예 2, 투여 24 시간 후, 1000mg/kg, 간조직 표본, H&E 염색)을 나타낸 것이다 [A: x0, B: x4O0.: 염증세포 침윤.: 간세포 괴사].
제 3 도는 D-갈락토스아민(D-galN)에 의해 급성 간장해가 유발된 랫트에게 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)을 투여한 후에 간조직내에서 산발적이며 경미한 염증세포의 침윤, 간세포 재생 및 쿠퍼세포 비대의 개선된 조직상을 나타낸 것이다(실험예, D-갈락토스아민(D-galN) 1000mg/kg투여 24시간 후, 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3) 100mg/kg, 간조직 표본, H&E 염색) [A: x10, B: x40, C: x40,: 간세포 재생,: 쿠퍼세포 비대].
제 4 도는 D-갈락토스아민(D-galN)에 의해 유발되는 급성 간장해에 대한 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)의 방어효과를 나타낸 그래프이다(실험예 3).
제 5 도는 생리식염수 투여에 의한 경미한 대림프구 출현 및 집락형성을 나타낸 사진이다(실험예 6, 대조군, 복강내 장막 도말 표본, 김사(Giemsa) 염색)[A: x4, B: x40, C: x100].
제 6 도는 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)의 투여후에 경미한 대림프구 증가와 집락형성 및 현저한 중성구 출현을 나타낸 사진이다(실험예 6, 투여 24 시간 후, 복강내 장막 도말표본, 김사(Giemsa) 염색)[A: x4, B: x40, C: 100,: 중성구,: 림프구].
제 7 도는 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)의 투여후에 중등도로 분리된 대림프구 증가 및 경미한 중성구 출현을 나타낸 사진이다(실험예 6, 투여 48 시간 후, 복강내 장막 도발 표본, 김사(Giemsa) 염색) [A: x4, B: x40, C: x100,:중성구,: 림프구].
제 8 도는 본 발명의 추물물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)의 투여후에 현저한 대림프구 증가 및 집락형성을 나타낸 사진이다(실험예 6, 투여 72 시간 후, 복강내 장막 도발 표본, 김사(Giemsa) 염색) [A: x4, B: x40, C: x100,:림프구,: 집락형성].
제 9 도는 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)의 투여후에 중등도로 집락이 형성된 대림프구 증가를 나타낸 사진이다(실험예 6, 투여 120 시간 후, 복강내 장막 도발 표본, 김사(Giemsa) 염색) [A: x4, B: x40, C: x100,: 림프구].
제 10 도는 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)의 투여후에 경미한 대림프구의 증가 및 집락형성을 나타내는 사진이다(실험예 6, 투여 168 시간 후, 복강내 장막 도말 표본, 김사(Giemsa) 염색) [A: x4, B: x40, C: x100,: 림프구].
제 11 도는 생리식염수를 투여한 대조군의 간조직 표본을 나타낸 사진이다(실험예 7, H&E 염색) [A: x10, B: x40,: 정상 쿠퍼세포,: 정상 간세포].
제 12 도는 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)의 투여후에 쿠퍼세포의 과중식을 나타낸 사진이다(실험예 7, 투여 24시간 후, 간조직 표본, H&E 염색) [A: x10, B: x40,: 과증식 쿠퍼세포,: 간세포].
제 13 도는 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)의 투여후에 쿠퍼세포의 과증식과 간세포분열(재생)의 시작을 나타내는 사진이다(실험예 7, 투여 48 시간 후, 간조직 표본, H&E 염색) [A: x10, B : x140,: 과증식된 쿠퍼세포,: 재생 간세포].
제 14 도는 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)의 투여후예 쿠퍼세포의 과증식과 중등도 이상의 간세포분열(재생)의 시작을 나타내는 사진이다(실험예 7, 투여 72시간 후, 간조직 표본, H&E 염색) [A: x10, B: x40,:과증식 쿠퍼세포,: 간세포 재생].
제 15 도는 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)의 투여후에 쿠퍼세포의 정상화를 나타내는 사진이다(실험예 7, 투여 120시간 후, 간조직 표본, H&E 염색) [A: x10, B: x40,: 정상화 쿠퍼세포,: 간세포].
제 16 도는 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)의 투여후의 정상 간세포 및 쿠퍼세포가 정상으로 회복되는 것을 나타내는 사진이다(실험예 7, 투여 168시간 후, 간조직 표본, H&E 염색) [A: x10, B: x40,: 정상 쿠퍼세포,: 정상 간세포].
제 17 도는 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)의 B 형 간염에서의 간기능 개선효과(S-GOT)를 나타내는 그래프이다(실험예 8).
제 18 도는 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)의 B 형 간염에서의 간기능 개선효과(S-GPT)를 나타내는 그래프이다(실험예 8).
제 19 도는 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)의 B 형 간염에서의 간기능 개선효과(AL-P)를 나타내는 그래프이다(실험예 8).
제 20 도는 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)의 B 형 간염에서의 간기능 개선효과(γ-GTP)를 나타내는 그래프이다(실험예 8).
제 21 도는 본 발명의 추출물의 수용성 저분자량 분획(TH-3)의 B 형 간염 항원 소실효과를 나타낸 그래프이다(실험예 8).

Claims (8)

  1. 마타리 식물을 물로 추출하고, 수추출물로부터, 단백질, 섬유질, 수지 및 유기용매-가용성 불순물을 제거한 다음, 수층을 정제하여 믿어진 총추출물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 간기능 개선 및 간염치료용 의약 조성물.
  2. 제 1 항에 정의된 총추출물을 추가로 한외여과하여 수득된 분자량 50000 미만의 수용성 저분자량 분획을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 간기능 개선 및 간염치료용 의약 조성물.
  3. 제 1 항 또는 2항에 있어서, 인간 면역글로부린, 인터페론, 모노클로날항체, 면역부활제 및 디페닐디메틸 카복실레이트로 구성된 그룹중에서 선택된 면역증강제 또는 간기능 개선제를 추가로 함유함을 특징으로 하는 간기능 개선 및 간염치료용 의약 조성물.
  4. 마타리 식물을 물로 추출하고, 수추출물을 여과하여 여액을 증기압(121℃/15파운드/in a2)에 포화시켜 단백질을 응고시켜 침전으로 석출시킨 후에 원심분리하여 제거하고, 용매로 처리하여 섬유질, 수지 및 용매-가용성 불순물을 제거하고, 수층을 정제한 후에 동결건조시킴을 특징으로 하여 마타리 식물의 총 추출물을 제조하는 방법.
  5. 마타리 식물을 물로 추출하고, 수추출물을 여과하여 여액을 증기압(121℃/15파운드/in a2)에 포화시켜 단백질을 응고시켜 침전으로 석출시킨 후에 원심분리하여 제거하고, 용매로 처리하여 섬유질, 수지 및 용매-가용성 불순물을 제거하고, 수층을 정제한 후에, 계속해서 수층에 에탄올을 가하여 여과하고, 여액을 중화시키고 한외여과하여 여과된 분자량 50000 미만의 분획을 회수하여 동결건조시킴을 특징으로 하여 마타리 식물의 추출물의 수용성 저분자량 분획을 제조하는 방법.
  6. 제4항의 방법에 따라 마타리 식물의 총추출물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 간기능 개선 및 간염치료용 의약 조성물.
  7. 제5항의 방법에 따라 마타리 식물의 수용성 저분자량 분획을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 간기능 개선 및 간염치료용 의약 조성물.
  8. 제6항 또는 7항에 있어서, 인간 면역글로부린, 인터페론, 모노클로날 항체, 면역부활제 및 디페닐디메틸 카복실레이트로 구성된 그룹중에서 선택된 면역증강제 또는 간기능 개선제 추가로 함유함을 특징으로 하는 간기능 개선 및 간염치료용 의약 조성물.
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