KR100327762B1 - 짚신나물로부터 분리한 ｂ형 간염바이러스 표면항원생성억제물질과 그 추출방법 및 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 식물 짚신나물(Agrimonia pilosa L.) 전초에서 분리한 B형 간염바이러스의 표면항원 생성을 억제하는 물질과 그 분리방법 및 상기 분리한 B형 간염바이러스 표면항원 생성 억제물질의 간염 및 간암치료제로서의 용도에 관한 것으로, 천연식물인 짚신나물(Agrimonia pilosa L.)을 건조 분쇄한 분쇄물을 증류수에 혼합하여 발효시킨 후 같은 부피의 아세톤, 디메틸포마미드 또는 프로파놀 등의 수용성 용매로 추출할 때의 침전물로 얻은 물질로서 B형 간염 바이러스 유전체를 포함하는 간암세포주 PLC/PRF/5 세포주에서 B형 간염바이러스의 표면항원 생성을 억제하여 B형 간염 바이러스 감염으로 유발된 간염 및 간암을 치료할 수 있는 뛰어난 효과가 있다.
Description
본 발명은 천연식물로부터 분리한 신규한 B형 간염바이러스의 표면항원 생성 억제물질과 그 억제물질 추출방법 및 용도에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 짚신나물(Agrimonia pilosa L.)로부터 분리한 B형 간염바이러스 표면항원(HBsAg) 생성을 억제하는 추출물과 상기 추출물의 간염 및 간암치료제로서의 용도에 관한 것이다.
B형 간염바이러스는 사람의 간세포에 감염하여 간세포의 DNA에 B형 간염바이러스의 유전체가 삽입되어 바이러스에 감염된 간세포를 암세포화하는 것으로 알려져 있다[J Gen Virol. 79(3):591-600, 1998]. 간조직에서 유래된 세포주는 정상적인 간조직에서 유래된 Chang 세포주가 있고 간암조직에서 유래된 HepG2, Hep3B, PLC/PRF-5 등의세포주가 있는데 HepG2 세포는 B형 간염바이러스 유전체를 갖고 있지 않은데 비해 Hep3B와 PLC/PRF-5 세포는 자체의 DNA유전체에 B형 간염바이러스 유전체를 포함하고 있다[DNA cell Biol., 17(5):415-425,1998; Cancer Res. 57(22):5137-5242, 1997; Virology 191(1)31-41, 1992]. 이들 B형 바이러스 유전체를 포함하고 있는 세포주들의 배양액에서 B형 간염 바이러스의 표면항원이 검출된다. 따라서 이러한 세포주들은 간염치료제 개발의 대상으로 사용되고 있다.
현재까지 알려진 간염치료제는 면역활성을 유발하는 면역조절제와 항바이러스제제로 구분할 수 있다. 면역조절제는 인체내에 면역활성을 증가시켜서 간염바이러스의 활성을 억제하는 효과를 가진 특성을 가지는데, 여러 면역조절제중에 알파 인터페론이 간염치료에 가장 큰 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 항바이러스 치료제는 주로 올리고뉴클레오타이드(oligonucleotide)의 유사형체을 이용하는데, Glaxo-Wellcome사에서 발매하는 라미뷰딘[Lamivudine,ara-arabinoside monophosphate, 2',3', dideoxy-cytidine, PNAS 88(19): 8495-8499,1995], L-FMAU [Biochem Pharmacol 55(8):1181-1187, 1998] 등이 알려져 있는데이들은 DNA의 구조와 유사한 형체를 가진 물질로서 바이러스가 증식할 때 바이러스유전자와 경쟁적인 관계를 가짐으로써 바이러스의 증식효과를 억제하는 특성을 가지고 있다. 그러나 이들 간염바이러스제제의 바이러스퇴치률은 매우 낮다. 라미뷰딘과 비슷한 DNA 유사형인 안티센스 올리고뉴클레오타이드[antisense oligonucleotide, 15-S-asON: Yao Z.Q. et al., 1995]를 사용하여 HBsAg의 발현 억제율은 81%으로 나타나 있으나 64.789cpm에서 12.143cpm으로 떨어진 값으로 일반적인 자연 방사선 측정치가 500cpm이상이므로 50cpm의 변화는 B형 간염바이러스 표면항원 생성 억제에 대한 효과가 있다고 할 수 없다(Yao Z.Q. et al., 1995).
한편, Interferon를 이용한 HBsAg의 발현 억제실험(Berthillon et al., 1996)에서는 10,000unit를 처리했을 때 본 발명에서 실험에 이용한 PLC/PRF/5세포에서 B형 간염바이러스 표면항원의 생성 억제률이 10,000 단위를 처리했를때에 40%의 생성억제률을 나타내었다.
Lamivudine은 oligonucleotide analog로서 많은 부작용이 노출되고 있으며 interferone도 낮은 치료효과로 상당히 높은 dose(일백만 unit/회)를 투여해야만 치료효과를 나타내나 이에 따른 많은 부작용을 나타내고 있다.
본 발명은 천연식물로부터 얻은 추출물로서 추출방법이 간단하고 그 재배가 매우 손쉬워서 다량의 제제를 기존 간염치료제보다 낮은 가격으로 생산, 판매할 수 있는 장점이 있다. 천연의약품은 개발효과가 높아 개발비용이 적게 소요된다는 점이다. 실제로 화학합성법에 비해 천연의약품 개발비용은 약 40% 수준에 불과하다(생물산업협회, 바이오인더스트리, 1995).
또, 천연 의약품의 상품화 성공률은 임상 Phase Ⅰ에서 합성의약품의 25%보다 훨씬 높은 67%를 보이고 있으며, 임상 Phase Ⅲ에서도 천연 의약품의 성공률은 합성의약품의 성공률 66%를 훨씬 앞지르고 있다.
본 발명 짚신나물 추출물은 천연제제로서 기존 간염치료제로 사용되고 있는 lamivudine이나 interferone보다 저렴한 가격에 생산할 수 있고 치료효과 역시 위의 치료제보다 월등하다고 볼 수 있다. 결국, 본 발명으로 국내 간염치료제 연간 3000억 시장에서 최소 300억 이상의 기대효과를 올릴 수 있을 것으로 추정된다.
따라서, 본 발명의 목적은 짚신나물(Agrimonia pilosa L.)로부터 B형 간염바이러스 표면항원 생성을 억제하는 물질을 추출 분리하는 방법을 제공함에 있다. 본 발명의 다른 목적은 짚신나물로부터 상기 B형 간염바이러스 표면항원 생성을 억제하는 물질을 추출 분리하여 제공함에 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 짚신나물로부터 상기 B형 간염바이러스 표면항원 생성을 억제하는 물질들의 간염 및 간암치료제로서의 용도를 제공함에 있다.
본 발명의 상기 목적은 천연식물 짚신나물(Agrimonia pilosa L.)로부터 추출물을 분리한 후 이 추출물이 PLC/PRF/5 세포에서 B형 간염바이러스 표면항원 생성 억제능을 조사하고 세포에 대한 독성을 조사한 다음 짚신나물 추출물 현탁액에서 비수용성 유기용매로 추출했을 경우 수용성 분획으로 추출되며 이 수용성 분획에서 수용성 유기용매로 추출하여 침전물로 분리되는 물질들임을 확인하고 임상실험을 실시하므로써 달성하였다.
이하, 본 발명의 구체적인 구성 및 작용을 설명한다.
도 1은 본 발명 B형 간염바이러스의 표면항원 생성을 억제하는 물질의 바람직한 추출방법을 나타낸 것이다.
도 2은 본 발명 추출물을 포함한 용액이 PLC/PRF/5 세포주에서 B형 간염바이러스의 표면항원 생성을 억제하는 것을 나타낸 결과이다.
도 3은 본 발명 추출물의 건조 무게당 PLC/PRF/5 세포주에서 B형 간염바이러스의 표면항원 생성을 억제하는 것을 나타낸 결과이다.
도 4은 본 발명 추출물의 농도에 따라 PLC/PRF/5 세포주에서 B형 간염바이러스의 표면항원 생성을 억제하는 것을 나타낸 결과이다.
도 5은 본 발명 추출물을 포함한 용액이 세포의 증식에는 영향을 주지 않음을 밝힌 결과이다.
도 6은 본 발명에 따른 짚신나물의 전초를 건조 분쇄하여 증류수에 혼합한 용액을 동량의 여러 비수용성 유기용매로 추출하여 얻은 수용성 분획들이PLC/PRF/5 세포주에서 B형 간염바이러스의 표면항원 생성을 억제한 효과를 나타낸 결과이다
도 7은 본 발명에 따른 짚신나물의 전초를 건조 분쇄하여 증류수에 혼합한 용액을 동량의 여러 수용성 유기용매로 추출하여 얻은 침전물들이 PLC/PRF/5 세포주에서 B형 간염바이러스의 표면항원 생성을 억제한 효과를 나타낸 결과이다.
도 8은 본 발명에 따른 짚신나물에 다닥냉이, 쐐기풀을 첨가하여 혼합 분쇄하여 얻은 추출물이 PLC/PRF/5 세포주에서 B형 간염바이러스의 표면항원 생성을 억제하는 것을 나타낸 결과이다.
도 9은 본 발명 추출물을 복용한 사람의 임상결과(GOT, GPT)를 나타낸 그림이다.
본 발명은 건조시킨 짚신나물(Agrimonia pilosa L.)의 전초를 분쇄한 후 증류수에 현탁시킨 추출물이 B형 간염 바이러스에 감염되어 있는 PLC/PRF/5 세포에서 B형 간염바이러스 표면항원 생성의 억제를 조사하는 단계; 이 추출물을 비수용성 유기용매로 추출하여 수용성 분획으로 얻어지는 단계; 수용성 분획을 수요성 유기용매로 처리하여 침전물로 분리되는 물질들이 B형 간염바이러스 표면항원 생성의 억제능이 있음을 조사하는 단계로 구성된다.
이하, 본 발명의 구체적인 구성 및 작용을 실시예를 통하여 상세히 설명하고자 하지만 본 발명의 권리범위가 이들 실시예에만 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 본 발명 짚신나물 추출물 제조
짚신나물(Agrimonia pilosa L.)의 전초를 건조시킨 후에 분쇄하여 분쇄물 1g 당 증류수 40ml에 가하여 현탁시킨 후 분쇄물액을 고속원심분리하여 불용성분을 제거한 후에 추출액을 건조하여 단위 건조무게를 측정하였다. 이때 추출용액의 1ml의 건조무게는 20mg이었다.
실시예 2 : 짚신나물
(Agrimonia pilosa L.)
의 추출물이 간암세포에서 B형 바이러스 표면항원 생성억제능 효과조사
PLC/PRF/5 세포가 배양되어 있는 96 웰 플레이트에 배양액 100ul에 상기 실시예 1에서 얻은 추출용액 1.25ul, 4ul, 5ul, 6ul, 8ul, 10ul를 각각 48 시간 후에 배양액 100ul을 B형 간염바이러스 표면항원에 대한 항체가 부착되어 있는 마이크로플레이트에 옮기고 37℃에서 1시간 반응하고 퍼옥시데이스 효소가 결합되어 있는 표면항체 용액 25ul을 각 웰에 첨가하고 30분 반응시키고 인산완충용액으로 마이크로플레이트를 5회 세척하고 퍼옥시데이스에 대한 기질용액을 첨가하여 발색시켰다. 발색된 용액은 효소면역측정기로 450nm에서 흡광계수를 측정하였다. 대조군은 추출용액을 가하지 않은 웰의 배양액으로 하였으며 비교군으로 환자의 HBV양성 혈액과 HBV 음성혈액을 사용하였다. 실험결과, 도 2, 3, 4에서 나타낸 바와 같이 추출용액을 가하지 않은 대조군과 추출용액을 가한 실험군을 비교한 결과에서 추출용액를 증가시킴에 따라 배양액내에서 B형 간염바이러스 표면항원 생성억제률이 증가하였으며추출용액 4ul를 첨가한 경우에서 대조군에서의 B형 간염바이러스 표면항원 생성억제률이 50%로 나타났다.
실시예 3 : 추출물의 세포에 대한 안전성
상기 실시예 2에서 분리한 추출용액 1.25ul, 4ul, 5ul, 6ul, 8ul, 10ul를 배양액에 첨가한 웰에서 배양액을 마이크로플레이트로 옮긴 웰을 인산완충요액으로 2회 세척하고 WST-1(Boeringer Mannheim Co.)을 MEM(minimal essential medium)용액에 희석시킨 용액 100ul를 각 웰에 가하고 2 시간 후에 효소면역측정기로 450nm에서 흡광계수를 측정하였다. WST-1은 Boeringer Mannheim 사에서 발매하는 세포증식을 측정하는 시약이다. 이 실험결과에서 추출물을 첨가한 웰이나 첨가하지 않은 웰의 PLC/PRF/5 세포의 세포증식은 큰 차이가 없었다. 따라서 상기 실시예 1에서 얻은 추출물은 세포의 자체 활성에는 변화없이 B형 간염바이러스의 표면항원 생성을 억제하고 있음을 도 5에 제시하였다.
실시예 4 : 비수용성 유기 용매를 이용한 유기용해 물질의 제거
상기 실시예 1에서 얻은 추출용액 500ul를 동량의 클로르포름(chloroform), 또는 헥산(hexane), 에틸아세테이트(ethyl acetate) 등과 실온에서 10분 간 잘 혼합한 다음 고속원심분리하여 수용성 분획과 클로르포름 용해 분획을 분리하고 각각의 분획을 완전히 건조시키고 MEM용액 500ul에 현탁시킨 다음 상기 실시예 2에서와 같이 실험하였다. PLC/PRF/5 세포가 배양되어 있는 플레이트웰의 배양액 100ul에 10ul의 수용성 분획과 클로르포름 용해 분획용액 10ul를 가하고 48 시간 후에 배양액 100ul을 B형 간염바이러스 표면항원에 대한 항체가 부착되어 있는 마이크로플레이트에 옮기고 37℃에서 1시간 반응하고 퍼옥시데이스 효소가 결합되어 있는 표면항체 용액 25ul을 각 웰에 첨가하고 30분 반응시키고 인산완충용액으로 마이크로플레이트를 5회 세척하고 퍼옥시데이스에 대한 기질용액을 첨가하여 발색시켰다. 발색된 용액은 효소면역측정기로 450nm에서 흡광계수를 측정하였다. 대조군은 추출용액을 가하지 않은 웰의 배양액으로 하였으며 비교군으로 환자의 HBV양성 혈액과 HBV 음성혈액을 사용하였다. 실험결과, 클로르포름을 처리했을 때 수용성 분획에서는 B형 간염바이러스의 표면항원 생성을 억제하였으나 클로르포름 용해분획에서는 B형 간염바이러스의 표면항원 생성을 억제되지 않았다(도 6 ).
실시예 5 : B형 간염바이러스 표면항원 억제물질의 수용성 유기 용매를 이용한 분리방법
상기 실시예 1에서 헥산의 수용성분획액을 동량의 아세톤(acetone)과 혼합하여 잘 섞은 다음 고속원심분리하여 상등액을 제거하고 침전물을 얻은 다음 완전건조시키고 MEM용액에 현탁시킨 다음 상기 실시예 2에서와 같이 실험하였다.
PLC/PRF/5 세포가 배양되어 있는 플레이트웰의 배양액 100ul에 10ul의 아세톤 추출침전현탁용액 10ul를 가하고 48시간 후에 배양액 100ul을 B형 간염바이러스 표면항원에 대한 항체가 부착되어 있는 마이크로플레이트에 옮기고 37℃에서 1시간 반응하고 퍼옥시데이스 효소가 결합되어 있는 표면항체 용액 25ul을 각 웰에 첨가하고 30분 반응시키고 인산완충용액으로 마이크로플레이트를 5회 세척하고 퍼옥시데이스에 대한 기질용액을 첨가하여 발색시켰다. 발색된 용액은 효소면역측정기로 450nm에서 흡광계수를 측정하였다. 대조군은 추출용액을 가하지 않은 웰의 배양액으로 하였으며 비교군으로 환자의 HBV양성 혈액과 HBV 음성혈액을 사용하였다. 실험결과, 도 3에서 아세톤 추출침전물은 세포의 자체 활성에는 변화없이 B형 간염바이러스의 표면항원 생성을 억제하고 있음을 알 수 있다.
실시예 6 : 짚신나물에 다닥냉이, 쐐기풀을 첨가하여 혼합 분쇄하여 얻은 추출물에 대한 B형 간염바이러스의 표면항원 생성을 억제효과
상기 실시예 1에서 얻은 짚신나물 분쇄물에 다닥냉이(Lepidium aspatum L.)과 쐐기풀(Urtica dioca L.) 분쇄물을 첨가하여 상기예 1에서처럼 추출물을 만든다음 상기 실시예와 동일한 방법으로 실험하였다. PLC/PRF/5 세포가 배양되어 있는 플레이트웰의 배양액 100ul에 10ul의 아세톤 추출침전현탁용액 10ul를 가하고 48 시간 후에 배양액 100ul을 B형 간염바이러스 표면항원에 대한 항체가 부착되어 있는 마이크로플레이트에 옮기고 37℃에서 1시간 반응하고 퍼옥시데이스 효소가 결합되어 있는 표면항체 용액 25ul을 각 웰에 첨가하고 30분 반응시키고 인산완출용액으로 마이크로플레이트를 5회 세척하고 퍼옥시데이스에 대한 기질용액을 첨가하여 발색시켰다. 발색된 용액은 효소면역측정기로 450nm에서 흡광계수를 측정하였다.
대조군은 추출용액을 가하지 않은 웰의 배양액으로 하였으며 비교군으로 환자의 HBV양성 혈액과 HBV 음성혈액을 사용하였다. 실험결과, 도 8에서 짚신나물, 다닥냉이, 쐐기풀의 혼합 분쇄물에서 추출한 물질도 B형 간염바이러스의 표면항원 생성을 억제하고 있음을 알 수 있다.
실시예 7 : 짚신나물 추출물의 임상시험
만 38세인 성인 남자(서기돈, 주민등록번호 560915-1051125)에게 상기예 1에서 분리한 짚신나물 추출물이 포함된 용액 10ml을 2 개월간 복용한 결과, 혈중 GOT수치가 230IU/ml에서 50IU/ml 이하로, GPT수치가 388IU/ml에서 역시 50IU/ml 이하로 떨어졌으며, 처음 측정당시(1995년 3월) HBeAg이 양성에서 2개월 후에는 음성으로 바뀌었다(도 9 및 표 1 참조).
| Time | GOT | GPT | GTP | HBeAg | HBsAg |
| 95.3.17 | 222 | 388 | 111 | positive | + |
| 0.5 month | 151 | 311 | 119 | positive | + |
| 0.7 month | 118 | 239 | 108 | negative | + |
| 1.7 month | 44 | 75 | negative | + | |
| 2.0 month | 38 | 49 | negative | + | |
| 2.5 month | 37 | 49 | 32 | negative | + |
| 13.0 month | 26 | 40 | 40 | negative | + |
| 15.8 month | 23 | 24 | negative | + | |
| 19.7 month | 16 | 17 | negative | + | |
| 25.7 month | 20 | 15 | negative | + | |
| 현 재 | - | - | - | negative | + |
| [주] : 서기돈, 주민등록번호 560915-1051125Date : 95YNation : R.O.KoreaSex : MaleAge : 40Diagnosis : Chronic HBV(활동성) |
상기 실시예와 실험예를 통하여 설명한 바와 같이 본 발명 식물 짚신나물(Agrimonia pilosa L.)에서 분리한 짚신나물 추출물은 B형 간염 바이러스에 감염되어 있는 PLC/PRF/5 세포에서 B형 간염바이러스 표면항원의 생성을 억제하는 효과를 나타냄으로 B형 바이러스에 감염되어 유발된 간염 및 간암에 대한 치료제로서 뛰어난 효과가 있으므로 생물의약산업상 매우 유용한 발명인 것이다.
Claims (8)
- B형 간염바이러스의 표면항원 생성억제능이 있는 천연식물 짚신나물 (Agrimonia pilosa L.)로부터 분리한 짚신나물 추출물.
- 짚신나물(Agrimonia pilosa L.)의 전초를 건조시킨 후 분쇄한 분쇄물을 증류수에 혼합하고 추출용액과 동량의 클로르포름을 반응시킨 다음 클로르포름 용해분획과 수용성 분획으로 분리한 다음 수용성 분획을 동량의 알콜로 추출하여 침전물을 얻는 것을 특징으로 하는 짚신나물 추출물의 제조방법.
- 짚신나물(Agrimonia pilosa L.)의 전초를 건조시킨 후 분쇄한 분쇄물을 증류수에 혼합하고 추출용액과 동량의 클로르포름을 반응시킨 다음 클로르포름 용해분획과 수용성 분획으로 분리한 다음 수용성 분획을 동량의 케톤계 유기용매로 추출하여 침전물을 얻는 것을 특징으로 하는 짚신나물 추출물의 제조방법.
- 짚신나물(Agrimonia pilosa L.)의 전초를 건조시킨 후 분쇄한 분쇄물을 증류수에 혼합하고 추출용액과 동량의 비수용성 유기용매를 반응시킨 다음 클로르포름용해분획과 수용성 분획으로 분리한 다음 수용성 분획을 동량의 디 메틸 포마미드 등의 수용성 유기용매로 추출하여 침전물을 얻는 것을 특징으로 하는 짚신나물 추출물의 제조방법.
- 짚신나물(Agrimonia pilosa L.)의 전초를 건조시킨 후 분쇄한 분쇄물을 증류수에 혼합하고 추출용액과 동량의 알콜을 반응시킨 다음 원심분리하여 침전물을 얻는 것을 특징으로 하는 짚신나물 추출물의 제조방법.
- 짚신나물(Agrimonia pilosa L.), 다닥냉이(Lepidium aspatum L.), 쐐기풀(Urtica dioca L.)의 전초를 건조시킨 후 분쇄한 분쇄물을 증류수에 혼합하여 얻은 추출용액과 동량의 비수용성 유기용매를 처리하고 유기용매 용해분획과 수용성 분획으로 분리한 다음 수용성 분획을 얻는 것을 특징으로 하는 짚신나물 추출물의 제조방법.
- 제2항, 제3항, 제4항, 제5항 및 제6항에 기재된 어느 하나의 방법에 의하여 제조된 추출물을 유효성분으로 하는 B형 간염 바이러스 감염에 의해 유발된 간염 및/또는 간암 등 간질환 치료제 조성물.
- 제2항, 제3항, 제4항, 제5항 및 제6항에 기재된 추출물을 유효성분으로 하는 식품 및/또는 식품첨가제 조성물.
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| WO2021095921A1 (ko) | 2019-11-13 | 2021-05-20 | 주식회사 비티씨 | 아그리모니 추출물의 제조방법 및 그 추출물을 포함하는 간기능 개선용 또는 간질환 치료용 조성물 |
Also Published As
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