KR100316376B1 - 염증친화성펩티드및그펩티드를함유한방사성진단제 - Google Patents

염증친화성펩티드및그펩티드를함유한방사성진단제 Download PDF

Info

Publication number
KR100316376B1
KR100316376B1 KR1019940027150A KR19940027150A KR100316376B1 KR 100316376 B1 KR100316376 B1 KR 100316376B1 KR 1019940027150 A KR1019940027150 A KR 1019940027150A KR 19940027150 A KR19940027150 A KR 19940027150A KR 100316376 B1 KR100316376 B1 KR 100316376B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
peptide
inflammatory
radioactive metal
affinity
derivative
Prior art date
Application number
KR1019940027150A
Other languages
English (en)
Other versions
KR950011467A (ko
Inventor
이타야요시토시
하나오카코오이치
시라카미요시후미
Original Assignee
세따 하루오
니혼 메디피직스 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 세따 하루오, 니혼 메디피직스 가부시키가이샤 filed Critical 세따 하루오
Publication of KR950011467A publication Critical patent/KR950011467A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100316376B1 publication Critical patent/KR100316376B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

하기 아미노산배열군으로부터 선택된 아미노산배열을 적어도 1함유하는 염증친화성 펩티드. 단, A, C, E, G, I, K, L, N, P, Q, R, S, T, V 및 Y는 1문자표시의 아미노산을 나타낸다.
LLGGPS,
LLGGPSV,
KEYKAKVSNKALPAPIEKTISK,
KEYKCKVSNKALPAPIEKTISK,
KTKPREQQYNSTYR 및
KTKPREQQYNSTYRVV,
본 발명에서는 염증부위이미징에 유용하고, 제조조작성이 용이하며 투여후 즉시 염증부위에 집적되고, 뇨로의 제거율이 우수한 펩티드, 그 화학수식체, 그 방사성금속표지펩티드, 그 펩티드를 함유하는 방사성진단제가 제공된다. 이미징은 투여 후 수십분내에 가능하다.

Description

염증친화성 펩티드 및 그 펩티드를 함유한 방사성진단제
본 발명은 염증성세포에 친화성을 보유한 펩티드 및 그 유도체 또는 화학수식(修飾)체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그 펩티드의 방사성금속표지체 및 그 펩티드를 함유하는 인간을 포함한 포유동물의 생체내의 염증부위를 진단하는데 유용한 방사성진단제에 관한 것이다.
염증은 감염증 또는 종양주변부에 야기되는 염증을 포함한 염증반응전반에관한 것이다. 염증은 열, 방사에너지, 화학물질, 가계적 외상 등의 물리적 또는 화학적반응에 의해 유발되고, 바이러스, 세균 등의 외래이물질의 생체내로의 침입에 의한 감염증 및 DNA의 돌연변이 등에 의해 발생된 종양의 주변부위에서도 인지된다. 염증은 염증자극을 받은 조직세포반응으로 시작하여 미소순환계에서의 반응, 특히 단백질의 혈관투과로 시작하여 백혈구의 유출, 침윤에 이어 육아형성을 통해 치유에 이르는 일련의 반응이다. 따라서, 염증은 생체내에 침입한 외래이물질을 배제하거나 염증을 일으킨 부위를 정상화시키기 위한 것으로서 숙주의 생체방어반응이다.
감염증 및 종양주면부를 포함한 생체내의 염증이미징검사를 목적으로 한 방사성진단제로서는, 시트르산갈륨-67(타카시 오니시, 핵의학(카쿠 이가쿠), 26, pp1371-9, 1989), 방사성금속표지 폴리클로날 항체(일본 특표소 63-502280호 공보, Rabin. R. H et al 및 Frans. H. M et al. Seminars in Nuclear Medicine, Vol 13, No. 2, April, pp 148-164, 1993) 및 방사성물질표지백혈구(카주오 이토, 핵의학, (카쿠 이가쿠), 24, pp341-51, 1987) 등이 알려져 있다.
시트르산 갈륨-67은, 갈륨-67 자체의 반감기가 3.26일로 길고, 방사성금속표지 폴리클로날항체도, 항체자체의 혈중반감기가 길므로, 양 약제의 경우, 방사성금속이 장시간 체내에 체류하기 때문에, 환자에 무용한 피폭을 준다. 더구나, 양 약제는 이미징촬상에 20시간이상을 필요로하므로 신속한 대처가 필요한 환자에 있어서, 조기에 진단정보를 얻는 것이 불가능하였다.
방사성물질표지 백혈구진단제는 고도의 선진의료로서 이미 임상실험에 사용되어 왔다. 그러나, 이 약제는 조제시에 시술자가 환자혈액을 채취하고, 백혈구만을 분리·정제한 후, 인듐-111 등의 방사성금속으로 표지시켜, 정제한 후 투여하는 고도의 기술을 필요로 하는 복잡한 과정을 필요로 한다. 또, 조제시에 무균실 등의 제조설비를 필요로 하므로 한정된 시설에서만 유효한 약제이어서 범용성에 결함이 있었다. 더구나, 환자가 바이러스성 간염, AIDS 등에 감염된 경우에는 시술자가 감염될 위험성이 있었다.
본 발명은 상기한 종래 화합물 및 그 방사성금속표지물의 환자로의 무용한 피폭, 약제사용시설의 한정, 이미지정보의 조기입수의 곤란, 약제조제시의 복잡한 조작 및 시술자로의 감염위험성 등의 문제점을 해결하기 위해 조제시 조작이 용이하고, 투여후 조속히 염증부위에서 집적되며, 이미지촬상에 적당한 시간동안 유지되고, 뇨중으로의 제거율도 양호한 인간을 포함한 포유동물의 생채내의 염증부위를 이미징하는데 유용한 펩티드 또는 그 화학수식체, 그 펩티드로부터 유도된 방사성금속표지펩티드, 및 그 펩티드를 함유하는 방사성진단제를 제공함과 목적으로 한다.
본 발명자들의 실험결과, 특정 아미노산 배열을 일부에 함유하는 펩티드가 유용함이 밝혀겼다. 즉, 본 발명은 LLGGPS, LLGGPSV, KEYKAKVSNKALPAPIEKTISK, KEYKCKVSNKALPAPIEKTISK, KTKPREQQYNSTYR 및 KTKPREQQYNSTYRVV의 아미노산 배열군으로부터 선택된 아미노산배열(이하 기본아미노산배열이라 함)을 적어도 하나 함유하는 염증친화성 펩티드 또는 그 유도체, 이들의 방사성금속표자체 및 그 펩티드 및/또는 그 유도체를 함유한 방사성진단제이다. 단, A, C, E, G, I, K, L, N, P,Q, R, S, T, V 및 Y는 1문자표시의 아미노산잔기를 나타낸다. 이하, 아미노산잔기는 1문자표시 또는 3문자표시로 기재한다.
본 발명 펩티드는 어플라이드 바이오시스템즈사제 펩티드합성기를 이용해 Fmoc법에 의한 고상(固相)합성법에 의해 조제된다. 즉, 고체층에 결합된 완성된 펩티드의 동시적인 탈보호 및 수지담체로부터의 분리를 행하고, 그후, 역상계 컬럼을 이용한 고성능액체크로마토그래피법(이하 HPLC법이라 함)에 의해 정제하여 목적 펩티드를 얻는 것이 가능하다. 또, 펩티드는 액상에서 합성되거나 동물등으로부터 채취될 수도 있다.
상기 염증친화성 펩티드의 유도체는 염증성세포로의 집적성 향상을 목적으로 하여 아래와 같은 변성 또는 화학수식이 행해진 것이다. 예를들면, Fmoc-K(Fmoc)를 이용하여 기본아미노산배열 함유하는 펩티드를 병렬로 결합시킨것, 기본아미노산배열 함유하는 펩티드를 수회 세로로 결합시킨것, 기본아미노산배열 함유하는 펩티드에 2관능성가교제를 결합시킨것, 기본아미노산뱅려 함유하는 펩티드에 2관능성가교제와 폴리라이신 또는 키토산 등의 캐리어를 결합시킨것, 이들 펩티드의 N말단 및/ 또는 C말단에 아세틸화, 아미드화 등의 화학수식을 행한것, 아미노산의 일부 또는 전부를 D체로 치환시킨것 등이 열거된다.
상기 2관능성가교제는 본 발명 염증친화성 펩티드를 복수개 결합시켜 펩티드농도를 높이거나 캐리어와 결합하여 캐리어가 보유하는 펩티드의 양을 증대시켜 펩티드 약효를 높이는데 유용하다, 이와같은 2관능성가교제로서는 술포숙신이미딜4-(N-말레이미드메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트(이하 Sulfo-SMCC라 함), 3-말레이미드벤조산N-히드록시숙신이미드에스테르(이하 MBS라 함), N-(ε-말레이미드카프로일옥시)숙신이미드(이하 EMCS라 함) 및 숙신이미딜4-(p-말레이미드페닐)부틸레이트(이하 SMPB라 함) 등 아미노산잔기와 선택적결합성을 보유하는 것이 바람직하며, 특히 Sulfo-SMCC가 더욱 바람직하다.
또, 염증친화성 펩티드를 복수개결합할 수 있는 캐리어로서는 폴리라이신 및 키토산이 바람직하며 그중 키토산이 특히 바람직하다.
본 발명 염증친화성 펩티드 또는 그 유도체에 테크네튬-99m(99mTc), 인듐-111(111In)등의 방사성금속이온으로 표지시키는 것에 의해 염증의 화상진단제로서 유용하게 된다. 이와같은 방사성금속이온의 표지방법으로서는 디에틸렌트리아민5초산(이하 DTPA라 함), 에틸렌디아민4초산(이하 EDTA라 함) 및 1, 4, 7, 10-테트라아자시클로도데칸-1-아미노에틸카르바모일메틸-4, 7, 10-트리스[(R,S)-메틸초산](이하 DO3MA라 함)등의 2관능성배위자가 바람직하게 사용된다. 특히 DTPA가 가장 바람직하게 사용된다.
또, 생리식염수 및 수성완충액 등에 용해시켜 방사성금속과 반응시켜 펩티드 또는 그 유도체를 표지하는 것도 가능하다. 테크네튬-99m의 경우, 그 펩티드에 적당한 산화·환원전위를 보유하는 염화제1주석 등의 환원제를 첨가한 후 과테크네튬산 나트륨용액과 혼합하는 통상적인 방법에 의해 펩티드를 표지하는 것이 가능하다. 인듐-111의 경우, 그 펩티드와 인듐-111 이온을 함유한 약산성수용액을 혼합하는 것에 의해 펩티드를 표지시킬 수 있다. 필요한 경우 HPLC법 등으로 미반응의 과테크네튬산이온 및 인듐-111 이온을 제거하는 것도 가능하다.
더구나, 본 발명 진단제는 키트의 형태로 제공될 수 있다. 이 키트는 약학적으로 수용되는 아스코르브산 또는 p-아미노안식향산 등의 안정화제, 수성완충액 등의 pH조정제, D-만니톨 등의 부형제 및 주석산, 말론산 등의 방사화학적 순도를 개량하는데 유용한 작용제를 포함할 수 있다.
상기 본 발명 방사성금속을 함유하는 펩티드로 구성된 약학적으로 수용가능한 펩티드화합물은 농축괴정맥주사 등의 일반적으로 사용되는 비경구투여 직후부터 효율적으로 염증부위에 집적하고, 방사성물질의 신속한 분포를 달성하며, 투여후 1시간내에 이미징하는데 충분한 표적부위/배경비를 제공하며, 이미징촬상에 적당한시간동안 표적부위에 집적하고, 그후, 신속히 신장으로부터 뇨로 배설되어 진단제로서 바람직한 특성을 보유한다. 따라서, 범용적으로 이용되는 방사선이미징장치를 이용하여 진단이 가능하므로 종래의 문제점을 해결하는 우수한 특성을 보유한다.
본 발명 염증친화성 펩티드를 함유하는 방사성진단제는 농축괴정맥주사 등의 일반적 방법에 따른 비경구수단에 의해 투여가능하고, 그 투여량은 환자의 체중, 면령 및 적당한 방사선이미징장치 등의 제조건을 고려하여 이미징이 가능한 방사선량을 얻을 수 있도록 결정된다. 인간을 대상으로 한 경우, 통상 185∼1110MBq의 범위가 바람직하다.
이하에, 상기 본발명 염증친화성 펩티드 및 그 유도체의 예를 표시한다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 실시예의 테크네튬-99m 표지는 WO 92/13572-A호 공보기재의 방법을 이용하며 실시하였지만 본 발명 펩티드가 핵종 또는 표지방법 종류에 관계없이 그 성능을 변화시키지 않고 염증부위의 이미징이 가능한 것을 입증하는 것이 실시예의 목적이다.
실시예 1
KGGPELLGGPSV (펩티드-1)의 합성.
어플라이드 바이오시스템즈사제 펩티드합성기(모델 431A)를 이용해 Fmoc법에 의해 HMP수지를 이용하여 0.25mM 스케일의 조건으로 합성을 행하였다. 펩티드의 절출은 2.5% 에탄디티올(이하 EDT라 함)을 함유한 95% 트리플루오로초산(이하 TFA라 함)수용액에서 2.5시간 반응시켜 행하였다. 정제는 HPLC법에 의해 다음 조건예서 행하였다.
컬럼 : YMC-PackR&D-ODS-5-ST (4.6×150mm)
용출속도 : 6mL/분
용출액A : 0.1% TFA/정제수
용출액B : 0.1% TFA/아세토니트릴
농도구배 : 0분(10% B) → 15분(20% B) → 40분(50% B)
다음에, 워터즈사제 PICO·TAG-TM-워크스테이션을 이용해, 얻어진 주 피크에 대응하는 아미노산조성을 구하였다. 목적펩티드인 것을 확인한 후, 아미노산조성과 일치한 피크를 동결건조하여, 동결건조품 59.6mg을 얻었다. 이하에 얻은 펩티드의 아미노산조성의 분석치(분자당 갯수)를 표시한다. 괄호내에는 목적펩티드의 아미노산조성의 이론치를 표시한다.
Glu : 1.0 (1), Ser : 1.3 (1), Gly : 4.4 (4), Pro : 2.0 (2),
Val : 1.1 (1), Leu : 2.1 (2), Lys : 1.2 (1).
펩티드합성기의 신뢰성을 확인하기 위해, 어플라이드 바이오시스템즈사제 펩티드자동분석장치(모델 477A)를 이용해 상기에서 얻어진 펩티드의 아미노산배열을구하였다. 또한, C말단을 확인하기 위해 C말단분석도 병행하였다. 분석결과, N말단 11번째의 S까지의 배열이 목적배열과 일치하였다. 또 C말단분석결과, C말단은 V이었다. 따라서, 본 펩티드는 KGGPELLGGPSV의 아미노산배열을 가지는 것이 확인되었다.
실시예 2
CGCGGLLGGPSV (펩티드-2)의 합성.
실시예1기재의 방법에 의해 합성을 하였다. 정제는 HPLC법에 의해 다음조건에서 행하였다.
컬럼 : YMC-PackR&D-ODS-5-ST (4.6×150mm)
용출속도 : 1mL/분
용출액A : 0.1% TFA/정제수
용출액B : 0.1% TFA/아세토니트릴
농도구배 : 0분(5% B) → 40분(30% B) → 120분(60% B)
실시예1기재의 방법에 의해 주 피크에 대응하는 아미노산조성을 구하여 목적펩티드인 것을 확인한 후, 얻어진 피크를 동결건조하여 동결건조품 20mg을 얻었다. 이하에 얻은 펩티드의 아미노산조성의 분석치(분자당 갯수)를 표시한다. 괄호내에는 목적펩티드의 아미노산조성의 이론치를 표시한다.
Ser : 1.0 (1), Gly : 4.9 (5), Pro : 1.0 (1), Val : 1.0 (1),
Cys : 0.9 (2), Leu : 2.0 (2).
실시예 3
LLGGPSVC(펩티드-3)의 합성.
실시예1기재의 방법에 의해 LLGGPSVC의 아미노산배열을 가진 펩티드 25㎎을 합성하여 이 펩티드의 아미노산 분석을 행하였다. 이하에 얻은 펩티드의 아미노산조성의 분석치(분자당 갯수)를 표시한다. 괄호내에는 목적펩티드의 아미노산조성의 이론치를 표시한다.
Ser : 0.9 (1), Gly : 2.0 (2), Val : 1.0 (1), Leu : 1.8 (2),
Pro : 1.0 (1), Cys : 1.2 (1).
실시예 4
C(Acm)GC(Acm)GGGKEYKAKVSNKALPAPIEKTISK (펩티드-4)의 합성.
실시예1기재의 방법에 의해 합성을 했다. Acm(아세트아미드 메틸기)는 시스테인의 -SH기의 보호기이다. 펩티드의 절출은 얻어진 화합물의 100㎎을 EDT 0.25㎖, 결정페놀 0.79g, 티오아니솔 0.5㎖, 정제수 0.5㎖ 및 TFA 9.5㎖을 혼합한 수용액의 10㎖에서 2.5시간 반응시켜 행했다. 정제는 HPLC법을 이용해 다음조건에서 행했다.
컬럼 : YMC-PackR&D-ODS-5-ST (20×150mm)
용출속도 : 8mL/분
용출액A : 0.1% TFA/정제수
용출액B : 0.1% TFA/아세토니트릴
농도구배 : 0분(10% B) → 15분(15% B) → 40분(50% B)
실시예1기재의 방법에 의해 주 피크에 대응하는 아미노산조성을 구하여 목적펩티드인 것을 확인한 후, 아미노산조성과 일치한 피크를 동결건조하여 순도 95% 이상의 동결건조품 45㎎을 얻었다. C(Acm)은 PICO·TAG법으로는 확인이 불가능하므로, 테크네튬-99m으로 표지하여 C(Acm)GC(Acm)의 배열존재를 확인했다. 이하에 얻은 펩티드의 아미노산조성의 분석치(분자당 갯수)를 표시한다. 괄호내에는 목적펩티드의 아미노산조성의 이론치를 표시한다.
ASN : 1.1 (1), Glu : 2.0 (2), Ser : 2.3 (2), Gly : 4.4 (4),
Thr : 1.0 (1), Ala : 3.2 (3), Pro : 2.1 (2), Tyr : 0.6 (1),
Val : 0.9 (1), Ile : 2.8 (2), Leu : 1.3 (1), Lys : 5.7 (6),
Cys : - (2).
실시예1기재의 자동분석장치를 이용해 상기에서 얻은 펩티드의 아미노산배열을 구하여 N말단측에서 26잔기까지의 배열이 목적배열과 일치함을 확인했다. 따라서, 본 펩티드는 다음의 아미노산배열을 가짐이 확인됐다.
C(Acm)GC(Acm)GGGKEYKAKVSNKALPAPIEKTISK.
실시예 5
C(Acm)GC(Acm)GGKTKPREQQYNSTYRVV (펩티드-5)의 합성.
실시예1기재의 방법에 의해 합성을 했다. 펩티드의 절출은 얻어진 화합물의 150㎎을 EDT 0.25㎖, 결정페놀 0.75g, 티오아니솔 0.5㎖, 정제수 0.5㎖ 및 TFA 9.5㎖을 혼합한 수용액 10㎖에서 1.5시간 반응시켜 행했다. 정제는 HPLC법을 이용해 다음조건에서 행했다.
컬럼 : YMC-PackR&D-ODS-5-ST (20×150mm)
용출속도 : 8mL/분
용출액A : 0.1% TFA/정제수
용출액B : 0.1% TFA/아세토니트릴
농도구배 : 0분(10% B) → 15분(10% B) → 90분(40% B)
다음에, 실시예1기재의 분석장치를 이용해 얻어진 주 피크에 대응하는 아미노산조성을 구하여 전 배열이 목적배열과 일치하는 것을 확인한 후, 아미노산조성과 일치하는 피크를 동결건조하여 순도 95%이상의 동결건조품 51㎎을 얻었다. 이하에 얻은 펩티드의 아미노산조성의 분석치(분자당 갯수)를 표시한다, 괄호내에는 목적펩티드의 아미노산조성의 이론치를 표시한다.
Asp : 1.1 (1), Glx : 3.1 (3), Ser : 1.0 (1), Gly : 3.3 (3),
Ars : 2.1 (2), Thr : 2.2 (2), Pro : 1.1 (1), Tyr : 1.2 (2),
Val : 1.7 (2), Cys : - (2), Lys : 5.9 (6).
실시예 6
(PELLGGPSV) ×4병렬(K) ×2병렬(KGGC(Acm)GC(Acm))(펩티드-6)의 합성.
실시예1기재의 방법에 의해 합성을 했다. 정제는 HPLC법에 의해 다음 조건에서 행했다.
컬럼 : YMC-PackR&D-ODS-5-ST (20×150mm)
용출속도 : 8mL/분
용출액A : 0.1% TFA/정제수
용출액B : 0.1% TFA/아세토니트릴
농도구배 : 0분(15% B) → 15분(15% B) → 100분(60% B)
다음에, 실시예1기재의 분석장치를 이용해 얻은 주 피크에 대응하는 아미노산조성을 구하여, 목적펩티드인 것을 확인한 후 아미노산조성과 일치한 피크를 동결건조시켜, 동결건조품 22.1㎎을 얻었다. 이하에 얻은 펩티드의 아미노산조성의 분석치(분자당 갯수)를 표시한다. 괄호내에는 목적펩티드의 아미노산조성의 이론치를 표시한다.
Glu : 3.9 (4), Ser : 4.1 (4), Gly : 11.8 (11), Pro : 7.9 (8),
Val : 2.9 (4), Leu : 7.6 (8), Lys : 2.1 (3), Cys : - (2).
실시예 7
C(Acm)GC(Acm)GG〔(PELLGGPSV) ×직렬3회반복〕A(펩티드-7)의 합성.
실시예1기재의 방법에 의해 합성을 했다, 정제는 HPLC법에 의해 다음 조건에서 행했다.
컬럼 : YMC-PackR&D-ODS-5-ST (20×150mm)
용출속도 : 8mL/분
용출액A : 0.1% TFA/정제수
용출액B : 0.1% TFA/아세토니트릴
농도구배 : 0분(15% B) → 15분(15% B) → 100분(60% B)
다음에, 실시예1기재의 분석장치를 이용해 얻은 주 피크에 대응하는 아미노산조성을 구하여, 목적펩티드인 것을 확인한 후 아미노산조성과 일치한 피크를 동결건조시켜, 동결건조품 55.6㎎을 얻었다. 이하에 얻은 펩티드의 아미노산조성의분석치(분자당 갯수)를 표시한다. 괄호내에는 목적펩티드의 아미노산조성의 이론치를 표시한다.
Glu : 3.1 (3), Ser : 3.0 (3), Gly : 9.7 (9), Pro : 6.9 (2),
Val : 2.9 (3), Leu : 6.0 (6), Ala : 2.0 (1).
실시예 8
펩티드-1의 라이신잔기로의 2관능성배위자(DTPA)의 도입.
실시예1에서 얻은 펩티드-1의 5.0μ㏖을 0.1M인산완충액(pH8.0) 3.0㎖에 용해시키고, 상온에서 교반하면서 10배량의 무수DTPA를 첨가하여 30분간 반응시켰다. 혼합액을 검출파장 230nm를 이용해 HPLC법에 의해 분취하여 3개의 피크성분을 얻었다. 목적피크결정을 위해, 각 피크성분에 대해 인듐-111을 표지시켜 아세틸셀룰로오스막을 이용한 전기영동법에 의해 표지율을 구하였다.
각 피크성분의 방사화학적 순도는 피크1 : 96.0%, 피크2 : 98,0%, 피크3 : 38.0%였다. 피크2성분은 표지율이 98.0%로 높으므로, 펩티드에 2관능성배위자가 결합한 목적화합물인 것이 판명되었다. 이 피크2성분을 동결건조하여, DTPA결합 펩티드 7.1㎎을 얻었다.
실시예 9
키토산-5당(CHI-5당)으로의 2관능성배위자(DTPA)의 도입.
CHI-5당의 32.8μ㏖을 0.1M중탄산완충액(pH9.7) 3.0㎖에 용해시켜, 교반하면서 5배량의 무수DTPA를 첨가하여, 상온에서 1시간 반응시켰다. 혼합액은 아사히화학주식회사제 전기투석장치(Micro Acilyzer Sl)을 이용해 진기투석을 2.5시간 행하여 정제하였다. 이 시료에 대해, 미반응 1급아민의 닌히드린반응에 의해 정량하였다. 그 결과, 미반응의 1급아민은 적어도 2개 존재하는 것이 확인되었고, DTPA가 CHI-5당으로 1-3개 도입된 것이 확인되었다.
실시예 10
펩티드-3-Sulfo-SMCC-CHI-5당-DTPA의 합성.
실시예9에서 얻은 DTPA-CHI-5당의 10n㏖을 50mM의 붕산완충액(pH7.6) 8.0㎖에 용해시켜, 30℃수용액에서 교반하면서 Sulfo-SMCC 50n㏖을 첨가하여 1시간 반응시킨다. 아사히화학주식회사제 전기투석장치를 이용해 전지투석해서 정제하고, 동결건조하여 얻은 화합물의 37.5%를 분취하여 0.1M 트리스염산완충액(pH7.0)에 용해시킨다. 이 혼합물에 실시예3에서 얻은 펩티드-3의 12μ㏖을 첨가하고, 저온실에서 하룻밤동안 반응시킨 후, 이 펩티드함유혼합액을 농축하여 HPLC법으로 정제하여, 215nm의 검출파장에 의해 2개의 피크성분(유지시간 피크1 : 61분, 피크2 : 73분)을 얻었다. 각 피크성분에 대해 인듐-111표지를 행하여 방사화학적순도를 전기영동법에 의해 결정된 결과는 피크1 : 82.6%와 피크2 : 83.4%이었다. CHI에 결합하는 펩티드수가 증가할수록 화합물전체로서의 소수성도 증가하기 때문에, 목적화합물로 생각되는 HPLC법 유지시간이 긴 피크2를 이용하여 이후의 실험을 하였다.
실시예 11
KGGPELLGGPSV (펩티드-1)의 N말단아세틸화.
실시예1에서 얻은 펩티드-1의 8.0μ㏖을 0.3M 인산완충액(pH7.3) 1.0㎖에 용해시키고, 4℃에서 교반하면서 무수초산 20㎕를 첨가하여 12시간 반응시킨다. 반응후, N말단아세틸화를 570nm에서 흡광도를 측정하여 확인하였다. 결과는 N말단아민의 흡광도는 1.734이고 아세틸화후 N말단의 흡광도는 0.249 이어서, 85.7%가 아세틸화되었다. N말단에 아세틸기가 결합할수록 펩티드의 소수성도 증가하여 역상 HPLC의 유지시간이 연장된다. HPLC분석결과, 아세틸화되지 않은 N말단의 유지시간은 13.72분이고, 아세틸화된 N말단은 14.93분이었다. 따라서 약 1분간의 유지시간의 연장이 확인되었고 이는 해당 펩티드의 N말단이 아세틸화된 것을 의미한다.
실시예 12
C(Acm)GC(Acm)GGGKEYKAKVSNKALPAPIEKTISK (펩티드-4)의 C말단아미드화 및 N말단아세틸화.
실시예1기재의 방법에 있어서, HMP수지대신에 밀리포어사제 PAL수지(Peptide Amide Linker)를 이용하여 C말단이 아미드화된 C(Acm)GC(Acm)GGGKEYKAKVSNKALPA-PIEKTISK을 합성한 후, N말단을 N-히드록시벤조트리아졸(HOBt)을 활성화제로서 사용하여 무수초산에 의해 아세틸화시켰다. 펩티드의 검출은 얻어진 화합물의 150㎎을 EDT 0.25㎖, 결정페놀 0.75g, 티오아니솔 0.5㎖, 정제수 0.5㎖ 및 TFA 9.5㎖을 혼합한 수용액 10㎖에서 2시간 반응시켜 행했다. 정제는 HPLC법을 이용해 다음조건에서 행했다.
컬럼 : YMC-PackR&D-ODS-5-ST (20×150mm)
용출속도 : 8mL/분
용출액A : 0.1% TFA/정제수
용출액B : 0.1% TFA/아세토니트릴
농도구배 : 0분(10% B) → 15분(15% B) → 75분(50% B)
다음에, 실시예1기재의 분석장치를 이용해 얻어진 주 피크에 대응하는 아미노산조성을 구하여 전 배열이 목적배열과 일치하는 것을 확인한 후, 아미노산조성과 일치하는 피크를 동결건조하여 순도 95%이상의 동결건조를 32mg을 얻었다. 이하에 얻은 펩티드의 아미노산조성의 분석치(분자당 갯수)를 표시한다. 괄호내에는 목적펩티드의 아미노산조성의 이론치를 표시한다.
Asn : 1.1 (1), Glu : 2.1 (2), Ser : 2.0 (2), Gly : 3.8 (4),
Thr : 1.1 (1), Ala : 3.1 (3), Pro : 2.1 (2), Tyr : 0.6 (1),
Val : 1.0 (1), Cys : - (2), Ile : 2.2 (2), Leu : 1.2 (1),
Lys : 5.9 (6).
실시예 13
C(Acm)GC(Acm)GGKTKPREQQYNSTYRVV (펩티드-5)의 C말단아미드화 및 N말단아세틸화.
실시예1기재의 방법에 있어서, HMP수지대신에 밀리포어사제 PAL수지(Peptide Amide Linker)를 이용하여 C말단이 아미드화된 C(Acm)GC(Acm)GGKTKPREQQYNSTYRVV을 합성한 후, N말단을 N-히드록시벤조트리아졸(HOBt)을 활성화제로서 사용하여 무수초산에 의해 아세틸화시켰다. 펩티드의 절출은 얻어진 화합물의 150mg을 EBT 0.25㎖, 결정페놀 0.75g, 티오아니솔 0.5㎖, 정제수 0.5㎖ 및 TFA 9.5㎖을 혼합한 수용액 10㎖에서 1.5시간 반응시켜 행했다. 정제는 HPLC법을 이용해 다음조건에서 행했다.
컬럼 : YMC-PackR&D-ODS-5-ST (20×150mm)
용출속도 : 8mL/분
용출액A : 0.1% TFA/정제수
용출액B : 0.1% TFA/아세토니트릴
농도구배 : 0분(10% B) → 15분(10% B) → 75분(50% B)
다음에, 실시예1기재의 분석장치를 이용해 얻어진 주 피크에 대응하는 아미노산조성을 구하여 전 배열이 목적배열과 일치하는 것을 확인한 후, 아미노산조성과 일치하는 피크를 동결건조하여 순도 95%이상의 동결건조품 23㎎을 얻었다. 이하에 얻은 펩티드의 아미노산조성의 분석치(분자당 갯수)를 표시한다. 괄호내에는 목적펩티드의 아미노산조성의 이론치를 표시한다.
Asp : 1.1 (1), Glx : 3.2 (3), Ser : 0.9 (1), Gly : 3.1 (3),
Ars : 2.2 (2), Thr : 2.2 (2), Pro : 1.1 (1), Tyr : 1.3 (2),
Val : 1.6 (2), Cys : - (2), Lys : 5.9 (6).
실시예 14
인듐-111 표지 펩티드의 조제.
실시예8에서 얻은 펩티드-1-DTPA의 100-200n㏖을 0.1M시트르산완충액으로 pH5.7로 조절한 후, 염화인듐(111In)의 37-74MBq를 첨가하고, 교반시킨 후 15분간 방치한다. 그 일부용액을 채취해 전기영동법으로 표지율을 확인하였다. 목적화합물의 방사화학적순도는 98%이었다. 또, 실시예10에서 얻은 펩티드-3-Sulfo-SMCC-CHI-DTPA도 같은 방법으로 In-111표지를 행하였다. 목적화합물의 방사화학적순도는 90%이었다.
실시예15
CGC배열을 포함하는 펩티드의 테크네튬-99m표지.
실시예2에서 얻은 펩티드-2를 각 바이알에 240-300nmol씩 넣고, 0.1M인산완충액(pH8.0)으로 전량을 300μmol로 하고, 바이알내를 아르곤으로 치환했다. 여기에, 디티오트레이톨 180-300nmol을 첨가하고, 상온에서 1시간 반응시켰다. 다음에, 염화제1주석 120nmol과 테크네튬산나트륨 740-1110MBq를 첨가하여 약하게 교반하면서, 1시간방치하여 테크네튬-99m표지펩티드-2를 얻었다. 방사화학적순도는 적어도 90%이상이었다.
실시예16
테크네튬-99m표지 글루코헵타네이트의 조제.
글루코헵탄산 20.4μmol을 0.1M 인산완충액(pH8.0)에 용해시켜, 전체량을 450㎕로 하고, 바이알내를 아르곤으로 치환시킨후 염화제1주석 120μmol 및과 테크네튬산나트륨 1.5-2.2GBq를 첨가하고, 약하게 30분간 교반하여 테크네튬-99m표지글루코헵타네이트를 얻었다.
실시예17
C(Acm)GC(Acm)배열을 포함하는 펩티드의 테크네듐-99m표지.
실시예4-7에서 얻은 펩티드 0.2-1.0μmol을 각 바이알에 넣고, 0.1M인산완충액(pH8.0)으로 전량을 500㎕로 하며, 바이알내를 아르곤으로 치환했다. 다음에, 실시예16에서 얻은 테크네튬-99m표지 글루코헵타네이트 1.5-2.2GBq의 500㎕를 각 바이알에 첨가하여, 신속히 교반한 후 비등수욕중에서 20분간 반응시켰다. 냉각 후, TLC에 의한 표지율은 90-95%이었다.
실시예18
인듐-111표지펩티드를 이용한 염증부위의 이미징.
체중 약 220g의 SD계 래트(Sparague-Davley Rats)의 우대퇴부피하에 테레인유 100㎕를 투여하고, 24시간 후, 명확히 염증이 인지된 시점에서 라보날마취를 실시하여 실시예14에서 얻은 펩티드-1-DTPA-인듐-111 및 펩티드-3-Sulfo-CHI-DTPA-인듐-111의 각 3.7-7.4MBq를 미(尾)정맥에 투여하고, 1시간, 3시간 및 6시간 후에 감마카메라에 의해 이미지를 촬상했다. 이미지상에 관심영역을 설정하여, 염증부위의 총카운트(T)와 반대편 다리의 건강한 대응부위의 총카운트(B)의 비([T]/[B])를 구했다. 투여후, 1시간에서의 [T]/[B]비는 펩티드-1-DTPA-인듐-111표지체가 2.63, 펩티드-3-DTPA-인듐-111표지체가 2.09이어서 명확히 염증부위가 이미징됨이 확인되었다. 표1은 각 펩티드의 래트에 대한 [T]/[B]비(평균치 ±표준오차)의 시간경과를나타낸다.
실시예19
테크네튬-99m 표지펩티드를 이응한 염증부위의 이미징.
실시예18기재의 모델래트에 라보날마취를 시킨후, 실시예15에서 얻은 테크네튬-99m 표지펩티드-2 및 실시예17에서 얻은 펩티드-4,5,6,7의 37-74MBq를 미정맥에 투여하고, 30분, 1시간, 3시간 및 6시간후에 감마카메라를 이용하여 이미지의 촬성을 하였다. 이미지상에 관심영역을 설정하여 [T]/[B]비를 구하였다. 투여후 1시간의 [T]/[B]비는 펩티드-2가 3.35, 펩티드-6가 4.98, 펩티드-7이 3.36, 펩티드-4가 4.27, 펩티드-5가 4.41이어서 명확히 염증부위의 이미지가 확인되었다. 표2는 각펩티드의 래트에 대한 [T]/[B]비(평균치±표준오차)의 시간경과를 나타낸다.
실시예20
감염증래트모델의 테크네튬-99m 표지 펩티드를 이용한 이미징.
스타필로코카스·아우레우스(Staphylococcus aureus) 108개의 생균을 생리식염수 1.0㎕에 현탁시키고, 그중 100㎕를 체중약 220g의 SD계 래트의 우대퇴부에 근육내투여하며, 24시간 경과후, 명확히 염증이 인지된 모델래트에 라보날마취를 하고, 실시예8에서 얻은 테크네튬-99m 표지펩티드-6의 37-74MBq를 미정맥에 투여하여 1시간, 3시간 및 6시간 경과후에 감마카메라에 의해 이미지를 촬상하였다. 이미지상에 관심영역을 설정하여 [T]/[B]비를 구하였다. 투여후 1시간의 [T]/[B]비는 1.92이어서 명확히 염증부위의 이미징이 가능함을 확인했다. 표3는 본 펩티드의[T]/[B]비(평균치±표준오차)의 시간경과를 나타낸다.
실시예21
펩티드의 안전성.
인간의 임상투여량을 1.0mg/60kg이라고 가정하면, 래트1g당 8.3㎍의 펩티드-1,4,5 및 대조군으로서 생리식염수를 미정액에 농축괴로 투여하였다. 투여후 즉시 관찰을 개시하여 0분, 10분, 3시간, 6시간, 1일, 2일, 3일, 4일 및 5일까지 래트의 동태를 관찰했다. 그 결과, 펩티드투여 직후부터의 침흘림, 구토, 안구돌출, 행동이상등의 증상은 인지되지 않았다. 더구나, 5일후까지의 체중변화를 관찰한 결과, 극단적인 증감은 인지되지 않았다. 5일째 체중측정한 후, 래트를 해부하여 육안으로 조직이상을 검사했다. 그 결과, 어느조직에 있어서도 울혈, 색소침착, 변색등의 이상은 인지되지 않았다. 이상의 결과에 따라, 본 펩티드는 임상예정투여량의 1,000배량이상 투여하여도 안전함이 추정된다.
본 발명에 의해 환자로의 무용한 피폭, 약제사용시설의 한정, 시술자로의 감염위험성, 조기진단정보입수의 곤란성 및 약제조제시의 조작성의 번잡성과 숙련을 필요로 하지 않아서, 투여후 신속하게 염증부위에 집적하고, 이미징촬상에 적당한 시간동안 유지되며, 신장에서 뇨로의 제거율이 양호한 인간을 포함한 포유동물의 염증부위를 이미징하는데 유용한 펩티드 및 그 화학수식체, 그 펩티드 및 그 화학수식체로부터 유도된 방사성금속표지펩티드 및 이들 펩티드를 함유하는 방사성진단제의 제공이 가능하다. 또, 본발명에 의하면, 투여후 수십분내에 이미징이 가능하다.
제1도는 염증모델래트를 이용한 방사성금속 표지펩티드-4의 투여후 1시간의 전신 신티그램.
제2도는 염증모델래트를 이용한 방사성금속 표지펩티드-5의 투여후 1시간의 전신 신티그램.
제3도는 염증모델래트를 이용한 방사성금속 표지펩티드-6의 투여후 1시간의 전신 신티그램.
제4도는 감염증모델래트를 이용한 방사성금속 표지펩티드-6의 투여후 1시간의 전신 신티그램.

Claims (22)

  1. 하기 아미노산배열 중 하나 이상을 포함하여 구성된 염증친화성 펩티드.
    LLGGPS,
    LLGGPSV,
    KEYKAKVSNKALPAPIEKTISK,
    KEYKCKVSNKALPAPIEKTISK,
    TKPREQQYNSTYR 및
    TKPREQQYNSTYRVV,
    단, A, C, E, G, I, K, L, N, P, Q, R, S, T, V 및 Y는 1문자표시의 아미노산 잔기를 표시한다.
  2. 제1항에 기재된 염증친화성 펩티드에 2관능성(bifunctional)가 교제가 결합되어 구성된 염증친화성 펩티드유도체.
  3. 제1항에 기재된 염증친화성 펩티드에 2관능성(bifunctional) 배위자가 결합되어 구성된 염증친화성 펩티드유도체.
  4. 제2항에 기재된 염증친화성 펩티드에 2관능성가교제를 통해 캐리어가 결합되어 있는 염증친화성 펩티드유도체.
  5. 제4항에 있어서, 2관능성배위자가 상기 캐리어에 결합되어 있는 염증친화성 펩티드유도체.
  6. 제2항에 있어서, 상기 2관능성가교제가 술포숙신이미딜4-(N-말레이드미메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트, 3-말레이미드벤조산N-히드록시숙신이미드에스테르, N-(ε-말레이미드카프로일옥시)숙신이미드 및 숙신이미딜4-(p-말레이미드페닐)부틸레이트 중 하나인 염증친화성 펩티드유도체.
  7. 제3항에 있어서, 상기 2관능성배위자가 디에틸렌트리아민 5초산, 에틸렌디아민 4초산 및 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-아미노에틸카르바모일메틸-4,7,10-트리스[(R,S)-메틸초산] 중 하나인 염증친화성 펩티드유도체.
  8. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 캐리어가 폴리라이신 또는 키토산인 염증친화성 펩티드유도체.
  9. 제1항에 기재된 염증친화성 펩티드 또는 그 유도체에 방사성금속이온이 배위된 방사성금속표지펩티드.
  10. 제9항에 있어서, 상기 방사성금속이온이 테크네튬-99m 또는 인듐-111인 방사성금속표지펩티드.
  11. 제9항에 기재된 방사성금속 표지 펩티드를 함유하는 방사성진단제.
  12. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 2관능성가교제가 술포숙신이미딜4-(N-말레이드미메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트, 3-말레이미드벤조산N-히드록시숙신이미드에스테르, N-(ε-말레이미드카프로일옥시)숙신이미드 및 숙신이미딜4-(p-말레이미드페닐)부틸레이트 중 하나인 염증친화성 펩티드유도체.
  13. 제5항에 있어서, 상기 2관능성배위자가 디에틸렌트리아민 5초산, 에틸렌디아민 4초산 및 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1-아미노에틸카르바모일메틸-4,7,10-트리스[(R,S)-메틸초산] 중 하나인 염증친화성 펩티드유도체.
  14. 제3항에 기재된 염증친화성 펩티드 또는 그 유도체에 방사성금속이온이 배위된 방사성금속표지펩티드.
  15. 제5항에 기재된 염증친화성 펩티드 또는 그 유도체에 방사성금속이온이 배위된 방사성금속표지펩티드.
  16. 제14항에 있어서, 상기 방사성금속이온이 테크네튬-99m 또는 인듐-111인 방사성금속표지펩티드.
  17. 제15항에 있어서, 상기 방사성금속이온이 테크네튬-99m 또는 인듐-111인 방사성금속표지펩티드.
  18. 제14항에 기재된 방사성금속 표지 펩티드를 함유하는 방사성진단제.
  19. 제15항에 기재된 방사성금속 표지 펩티드를 함유하는 방사성진단제.
  20. 제10항에 기재된 방사성금속 표지 펩티드를 함유하는 방사성진단제.
  21. 제16항에 기재된 방사성금속 표지 펩티드를 함유하는 방사성진단제.
  22. 제17항에 기재된 방사성금속 표지 펩티드를 함유하는 방사성진단제.
KR1019940027150A 1993-10-22 1994-10-22 염증친화성펩티드및그펩티드를함유한방사성진단제 KR100316376B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP93-287752 1993-10-22
JP28775293 1993-10-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR950011467A KR950011467A (ko) 1995-05-15
KR100316376B1 true KR100316376B1 (ko) 2002-02-19

Family

ID=17721307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019940027150A KR100316376B1 (ko) 1993-10-22 1994-10-22 염증친화성펩티드및그펩티드를함유한방사성진단제

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5821330A (ko)
EP (1) EP0649857B1 (ko)
KR (1) KR100316376B1 (ko)
AT (1) ATE175976T1 (ko)
AU (1) AU675166B2 (ko)
CA (1) CA2134051A1 (ko)
DE (1) DE69416078T2 (ko)
DK (1) DK0649857T3 (ko)
ES (1) ES2126695T3 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07504902A (ja) * 1992-03-13 1995-06-01 ダイアタイド・インコーポレイテッド 炎症造影用のテクネチウム−９９ｍ標識ペプチド
US5989519A (en) * 1992-03-13 1999-11-23 Diatide, Inc. Technetium-99m labeled peptides for imaging inflammation
CA2165228A1 (en) * 1994-12-27 1996-06-28 Yoshitoshi Itaya Metal chelate forming peptides and use thereof
DE19514088A1 (de) * 1995-04-13 1996-10-17 Deutsches Krebsforsch Konjugat zur Behandlung von Entzünduns-, Infektions- und/oder Hauterkrankungen
AU757554B2 (en) * 1998-02-11 2003-02-27 Bracco International B.V. Angiogenesis targeting molecules
AU2001234478A1 (en) * 2000-01-21 2001-07-31 Mallinckrodt, Inc. Chelating agents and method for their use as tandem metal chelators and hydrophilic spacers for medical diagnosis and therapy
WO2001052898A1 (en) * 2000-01-21 2001-07-26 Mallinckrodt Inc. Methods for incorporating metal chelators at carboxyl-terminal site of peptides
WO2001052900A2 (en) * 2000-01-21 2001-07-26 Mallinckrodt Inc. Novel orthogonally protected amino acid chelators for biomedical applications
US8263739B2 (en) 2000-06-02 2012-09-11 Bracco Suisse Sa Compounds for targeting endothelial cells, compositions containing the same and methods for their use
EP1289565B1 (en) 2000-06-02 2015-04-22 Bracco Suisse SA Compounds for targeting endothelial cells
KR100882751B1 (ko) * 2002-05-08 2009-02-09 재단법인서울대학교산학협력재단 키토산에 특이적으로 부착하는 올리고 펩타이드
TW200505934A (en) * 2003-03-26 2005-02-16 Nihon Mediphysics Co Ltd Compound having affinity with calcified tissue

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62153300A (ja) * 1985-12-26 1987-07-08 Teijin Ltd ヒト免疫グロブリンＧＦｃ領域蛋白質およびその製造方法
US4926869A (en) * 1986-01-16 1990-05-22 The General Hospital Corporation Method for the diagnosis and treatment of inflammation
JP2515357B2 (ja) * 1986-01-16 1996-07-10 ザ・ジェネラル・ホスピタル・コ−ポレ−ション 炎症の診断方法および治療方法
DK172629B1 (da) * 1986-02-14 1999-03-22 Nihon Mediphysics Co Ltd Reaktive højmolekylære forbindelser med mindst én fri aminogruppe, højmolekylære forbindelser kombineret med et fysiologisk
EP0584421A1 (en) * 1992-08-21 1994-03-02 Cécile Casterman Immunoglobulins devoid of light chains

Also Published As

Publication number Publication date
AU7597994A (en) 1995-05-11
CA2134051A1 (en) 1995-04-23
DK0649857T3 (da) 1999-09-13
DE69416078T2 (de) 1999-05-27
EP0649857A1 (en) 1995-04-26
AU675166B2 (en) 1997-01-23
KR950011467A (ko) 1995-05-15
US5821330A (en) 1998-10-13
DE69416078D1 (de) 1999-03-04
ES2126695T3 (es) 1999-04-01
EP0649857B1 (en) 1999-01-20
ATE175976T1 (de) 1999-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5837218A (en) Non-receptor cell mediated imaging agents
EP0662843B1 (en) Labelled monocyte chemoattractant protein material and medical uses thereof
AU700772B2 (en) Peptide derived radionuclide chelators
US5371184A (en) Radiolabelled peptide compounds
KR100316376B1 (ko) 염증친화성펩티드및그펩티드를함유한방사성진단제
JPH04500823A (ja) ポリペプチド誘導体
DE69434384T2 (de) Metalkomplexbildner
EP3783016A1 (en) Modified antibody and radioactive metal-labelled antibody
KR100385340B1 (ko) 금속킬레이트형성펩티드및그의용도
JPH06508357A (ja) 標識ポリペプチド、その製造法および使用
JP4279781B2 (ja) 白血球結合性化合物およびその標識化合物を有効成分とする医薬組成物
EP0700930B1 (en) Tumor affinity peptide, and radioactive diagnostic agent and radioactive therapeutic agent containing the peptide
JPH07206895A (ja) 炎症親和性ペプチド及び該ペプチドを含有してなる放射性診断剤
JP4759508B2 (ja) ペプチドの水溶性及び金属標識効率を改善した医療用組成物及び該ペプチドが金属標識された医療用製剤
JP3866317B2 (ja) 金属キレート形成性ペプチド、その用途及びその製造方法
Nicodemus et al. In vivo Leukocytes Labeling Using a Platelet Factor 4–Derived Heparin Binding Peptide Technetium Complex
JPH0853494A (ja) 腫瘍親和性ペプチド、該ペプチドを含有してなる放射性診断剤および放射性治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee