KR100281477B1 - 안토시아노사이드를 함유하는 경구용 약제학적 조성물 - Google Patents
안토시아노사이드를 함유하는 경구용 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 모세혈관 저항성 강화 및 안과 영역의 활성을 갖는 안토시아노사이드 성분의 경구 흡수율을 높인 약제학적 조성물에 관한 것이다. 분획화된 코코넛유 중에 현탁된 고함량, 바람직하게는 80% w/w 보다 높은 함량의 안토시아노사이드를 함유하는 경구용 약제학적 조성물은 수용액 또는 다른 지방친화성 담체 중의 현탁액 보다 높은 생체이용율을 갖는다.
Description
본 발명은 활성 성분으로서 안토시아노사이드(anthocyanosides: HCA)의 고함량 추출물을 함유하는 경구용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
바시니움 미르틸루스(Vaccinium myrtillus), 리베스 니그룸(Ribes nigrum), 비티스 비니페라(Vitis vinifera) 및 삼부쿠스 니그라(Sambucus nigra)와 같은 많은 식물의 열매는, 손상된 미세순환 상태를 치료하고 근시안 및 눈의 피로의 치료를 위하여 안과영역에서 사용하는 안토시아노사이드 함유 추출물의 제조를 위한 출발 물질이다.
상기 추출물의 약물학적 활성은 주로 이들의 안토시아노사이드 함량에 기인한다. 예를 들어, V.미르틸루스 열매에서는 시아니딘(cyanidin), 델피니딘(delphinidin), 페투니딘(petunidin), 페오니딘(peonidin) 및 말비딘(malvidin) 아글리콘(aglycone)의 3-0-갈락토사이드 및 3-0-아라비노사이드가 한정된 비율로 존재한다. 시판되는 V.미르틸루스 추출물에서 안토시아노사이드 함량은 2 내지 40%의 범위이다.
현재의 경향은 일반적으로 표준화되고 정상화된 고함량 추출물, 즉 50%(w/w)보다 많은 양 및 바람직하게는 80%(w/w)보다 많을 양의 안토시아노사이드를 함유하는 추출물을 제조하는 것이다. 이러한 목적을 가지고, 열매 또는 저함량 추출물로부터 출발하여 천연 비율에서 고함량(＞80%) 안토시아노사이드 추출물(HCA)을 제조하는 방법이 개발되었다(EP 0412300 A2).
그러나, 동물에 있어서 HCA 수성용액의 경구 투여 시험은, 양호한 수용성에도 불구하고 생체이용율이 낮은 플라빌리움염 구조를 갖는 이들 활성 성분의 낮은 흡수를 보여주었다. 이들의 경구 흡수를 개선하기 위하여, 낙화생유, 대두유와 같은 식물유(즉, 긴사슬 지방산 트리글리세라이드 혼합물), 분획화된 코코넛유와 같은 반합성 식물유(즉, 중간 길이 사슬 지방산 트리글리세리드 혼합물), 불포화 폴리글리콜화된 글리세라이드(GPGI) 및 유동 파라핀과 같은 광유를 포함하는, 지방친화성 담체중에 현탁된 HCA의 투여가 연구되었다.
놀라웁게도 인용된 것 중에서 분획화된 코코넛유가 현탁매체로서 사용될 때 HCA의 경구 흡수를 현저하게 개선시킬 수 있는 유일한 담체라는 것이 발견되었다.
본 발명은 이에 따라 분획화된 코코넛유 중에 현탁된, 고함량, 특히 50%보다 높은 함량이고 바림직하게는 80%(w/w) 보다 높은 안토시아노사이드(HCA)를 함유하는 약제학적 조성물과 관련되는데, 상기 조성물은 활성 성분의 경구 흡수를 실질적으로 개선시킨다.
이 현탁액은 미세화된 HCA를 분획화된 코코넛유 중에 실온에서 터어빈 교반기를 사용하여 현탁시키는 것에 의하여 제조된다. HCA는 2% 내지 10% w/w, 바람직하게는 4 내지 8% 범위로 지방 친화성 담체 중에 현탁된다. HCA 분말의 양호한 습윤성을 확인하기 위하여 콩레시틴과 같은 통상적인 계면활성제를 첨가할 수 있으며, 또한 현탁의 물리적 안정성을 최적화하기 위하여 통상적인 유동학적 변성제가 첨가될 수도 있다.
다음에는 생성되는 오일성 현탁액을 젤라틴 캅셀에 직접 분배하거나, 또는 콜로이드성 이산화규소, 전분 또는 만니톨과 같은 적절한 부형제에 흡착시킨다. 이러한 두번째 예에서는 반죽이 얻어지는데, 이는 과립화하어 새쉬 안에 분배하거나 정제 제조를 위하여 사용한다.
다른 지방친화성 담체 내에 현탁된 HCA의 경구 흡수를 그의 수용액과 비교하였다. 이러한 목적을 가지고, 시험 전날 저녁부터 절식시킨 수컷 래트(스프라그-돌리, 180-220g) 그룹을 다음과 같이 조제된 4% HCA 현탁액 또는 용액의 1회 용량을 위내 튜브로 투여하였다:
A - 낙화생유 중의 현탁액
B - 85:15의 낙화생유:GPGI*혼합물 중의 현탁액
C - 대두유 중의 현탁액
D - 유동 파라핀 중의 현탁액
E - 분획화된 코코넛유 중의 현탁액
F - 85:15의 분획화된 코코넛유:GPGI*혼합물 중의 현탁액
G - GPGI*중의 현탁액
H - 수성 현탁액
*GPGI = 불포화 폴리글리콜화된 글리세라이드
미리-설정된 시간(0, 15, 30, 60, 120, 240, 360, 480분)에 약한 에테르 만취하에서 래트의 안와후방 정맥동으로부터 혈액샘플(300㎕)을 채취하었다. 다음에는 대조 혈장의 안토시아노사이드(HCA)의 표준비율을 참고로 사용하여, 분광학적 방법에 의해 원심분리로 얻은 혈장에서 그의 안토시아노사이드 함량을 분석하였다(피. 모라쪼니 등, Arzneim. Forsch./Drug Res., 41, 128-131, 1991).
다음에는 현탁액 A-G 대 수용액 H의 Cmax, 곡선하 면적(AUC) 및 상대적 생체이용율(R.B.)을 다음의 식에 따라 계산하였다:
놀라웁게도, 다른 제제에서 발견되는 것보다 현저하게 높은 안토시아노사이드 혈장 농도는 단지 제제 E(분획화된 코코넛유중의 HCA 현탁액)에서만 얻어졌다. 특히, 수용액 H에 대한 현탁액 E의 상대적 생체이용율(R. B.)은 8.77로 밝혀졌다.
현저한 생체이용율의 증가는 항상 분획화된 코코넛유 중 6%(R. B. = 10.8) 및 8%(R. B. = 7.8) HCA 현탁액의 투여에 의하여 유지되거나 또는 개선되기조차 한다.
모세혈관 취약성 시험에 있어서 약물학적 활성의 증가는 생체이용율 증가를 따른다. 감소된 모세혈관 저항성을 갖는 동물을 얻기 위하여 체중 약 250g의 수컷 기니아-피그를 2주 동안 저함량의 비타인C 식이(10mg/kg)로 사육하였다. 모세혈관 저항성 측정은 Charlier vacuometer에 의하여 수행하였고, 이것은 동물 피부에 적용되어 적어도 3-4 점상 출혈이 나타나도록 하는 압력(cmHg)으로 정의된(알. 샤를리에 등, Arch. Int. Physiol. Biochim. 71, 1, 1963). 동물에는 연속 3일 동안 하루에 한번 물에 용해하거나 분획화된 코코넛유 중에 현탁시킨 HCA를 경구투여하였다.
표 2에 보고된 결과는 분획화된 코코넛유 중의 현탁액이 수용액 보다 활성이 있다는 것을 보여준다. 마지막 투여 4시간후에 계산된 역가 비율은 약 3.5 였다.
얻어진 악물 동력학적 및 약물학적 데이타로부터, 분획화된 코코넛유 중의 HCA 현탁액은 수용액 또는 다른 식물유 또는 광유중의 현탁액 보다 현저하고 놀라웁게도 생체이용율이 높은 것을 입증한다.
수 불용성이고 지방친화성인 약물의 생체이용율은 이들을 적절한 유성 담체 중에 제형화함으로서 증진될 수 있다는 것이 알려져 있다(에이치. 드 니지스, Acta Pharm. Technol., 33(4), 163-168, 1987).
본 제형에 따르면, 수용성이고 지방 친화성이 적은 HCA가 분획화된 코코넛유 중에서 유성 현탁액으로 제제화되었을 때 보다 잘 흡수된다.
다음의 실시예는 본 발명을 더욱 예시한다.
[실시예 1]
V. 미르틸루스 안토시아노사이드 25mg을 함유하는 젤라틴 캅셀.
1 캅셀은 다음을 함유한다:
HCA 27.8g을 분획화된 코코넛유 472g 중에 터빈 교반기로 실온에서 분산시켜 균질한 현탁액을 얻어, 진공 하에서 탈기시키고 캅셀 중에 500mg/캅셀 용량으로 분배한다.
[실시예 2]
V. 미르틸루스 안토시아노사이드 30mg을 함유하는 과립의 새쉬.
1 새쉬는 다음을 함유한다:
HCA 31.6g을 분획화된 코코넛유 500g 중에 터빈 교반기로 실온에서 분산시킨다. 만니톨 468.4g, 콜로이드성 이산화규소 420g 및 전젤라틴화된 전분 210g을 혼합하고 분획화된 코코넛유 중의 HCA 현탁액을 고속 혼합기 중에서 반죽하면서 서서히 가한다. 알코올 600g중의 플리비닐피롤리돈 용액 200g을 혼합물에 서서히 가하고 다음에는 30메쉬 체를 통하여 과립화하고 진공 중에서 건조한다. 과립을 유동 베드에서 폴리에틸렌 글리콜 6000, 트리에틸 시트레이트, 시메티콘 에멀젼, 탈크 및 매타크릴산 코폴리머를 함유하는 수성 현탁액으로 코팅한다. 코팅된 과립에 교미제, 사카린 나트륨을 가하고 새쉬중에 2g/새쉬 용량으로 분배한다.
[실시예 3]
R. 니그룸 안토시아노사이드 15mg을 함유하는 정제.
1 정은 다음을 함유한다:
HCA 18.8g을 분뵉화된 코코넛유 250g 중에 터빈 교반기로 실온에서 분산시킨다. 만니톨 231.lg 콜로이드성 이산화규소 210g 및 전젤라틴화된 전분 105g을 혼합하고 분획화된 코코넛유 중의 HCA 현탁액을 고속 혼합기 중에서 반죽하면서 서서히 가한다. 알코올 300g중의 폴리비닐피롤리돈 용액 100g을 혼합물에 서서히 가하고 다음에는 30메쉬 체를 통하여 과립화하고 진공 중에서 건조한다. 과립을 유동 베드에서 폴리에틸렌 글리콜 6000, 트리에틸 시트레이트, 시메티콘 에멀젼, 탈크 및 메타크릴산 코폴리머를 함유하는 수성 현탁액으로 코팅한다. 코팅된 과립에 소르비톨, 교차결합된 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아린산 마그네슘륨을 가하고 큐브 혼합기중에서 혼합하여 1.1g/정 용량으로 타정한다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
Claims (7)
- 중간 사슬 지방산 트리글리세라이드 혼합물 중에 현탁된 바시니움 미르틸루스(Vaccinnium mytillus), 리베스 니그룸(Ribes nigrum), 비티스 비니페라(Vitis vinifera) 및 삼부쿠스 니그라(Sambucus nigra)의 열매에서 수득된 40%(w/w) 보다 많은 함량의 안토시아노사이드 추출물(HCA)을 활성성분으로서 함유하는 경구용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 안토시아노사이드 추출물이 분획화된 코코넛유 중에 현탁된 약제학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 안토시아노사이드 추출물이 분획화된 코코넛유 중에 2 내지 10% w/w의 범위로 현탁된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 안토시아노사이드 추출물이 분획화된 코코넛유 중에 4 내지 8% w/w의 범위로 현탁된 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 고함량 안토시아노사이드 추출물이 50%(W/W) 보다 많은 안토시아노사이드를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 고함량 안토시아노사이드 추출물이 80%(w/w)보다 많은 안토시아노사이드를 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항, 제5항 또는 제6항중 어느 한 항에 있어서, 캅셀, 새쉬 또는 정제의 형태인 약제학적 조성물.
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