KR100280971B1 - 9-아미노-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 테트라시클린의 합성을 위해 가치있는 중간체인, 이후에 9-아미노-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린으로 불리는 [4S-(-알파, 12a알파)]-9-아미노-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복사미드의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

Description

9-아미노-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염의 제조 방법
본 발명은 테트라시클린의 합성을 위해 가치있는 중간체인, 이후에 9-아미노 -6-데메틸-6-데옥시테트라시클린으로 불리는 [45-(4-알파,12a알파)]-9-아미노-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시 -1,11-디옥소-2-나프타센카르복사미드의 새로운 제조 방법에 관한 것이다.
9-아미노-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린은 공지되어 있고 치환된 테트라시 클린의 합성을 위한 중간체로서 및 최종 생성물로서 유용하다 [미합중국 특허 3,219,671 및 3,226,436； Journal of the American Chemical Society, 82, 1253 (1960)].
본 발명 이전에 9-아미노-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린은 6-데메틸-6-데 옥시테트라시클린을 질화하고, 이어 촉매 환원시켜 원하는 생성물을 제공하므로써 제조했었다 (Boothe, J.H. 일행, Journal of the American Chemical Society, 82, 1253 (1960). 그러나, 이 방법은 분리하기 어려운 7- 및 9-니트로-6-데메틸-6-데옥 시테트라시클린의 1:1.5 혼합물을 생성한다. 결정화 또는 칼럼 크로마토그래피 같은 통상적인 정제 기술을 사용할 때, 9-니트로-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린을 39% 수율로 얻는다. 그러나, 이들 통상적인 정제 기술도 100% 순도를 갖는 9-니트로-6-데메틸-6-데옥시 테트라시클린을 제공하지는 못한다. 약간의 7-니트로-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린이 여전히 불순물로서 존재한다.
그 다음 그렇게 얻어진 9-니트로를 9-아미노-6-데메틸-6-데옥시테트라시클 린으로 환원시킨다. 그러나, 앞서 서술된 9-니트로-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 으로부터 7-니트로-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 분리의 어려움으로 인하여 약간 의 7-아미노-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린도 또한 생성된다.
이제 9-아미노-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염, 4를, 농축 무기산 에서 6-데메틸-6-데옥시테트라시클린, 1을 할로겐화제와 반응시켜 (미합중국 특허 3,036,129) 단지 소량의 7,9-디할로겐-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 오염물을 갖는 7-할로겐-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염 2를 수득함으로써, 현저한 순도 및 수율로써 제조할 수 있음을 발견했다. 어떤 경우에, 7,9-디할로겐-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린은 결정화에 의해 원하는 7-할로겐-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염, 2로부터 쉽게 분리된다.
그 다음, 7-할로겐-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염, 2를 질화시켜 7-할로겐-9-니트로-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염, 3을 제공한다. 할로 겐이 7-위치를 사용하므로, 상기 질화는 특별한 순도 및 수율을 갖는 7-할로겐-9- 니트로-6-데메틸-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염을 제공한다.
바람직하게, 할로겐화 및 질화는 농축 무기산에서 할로겐화제와 6-데메틸-6-데옥시테트라시클린, 1을 반응시키고 질화제를 첨가하여 실질적으로 순수한 7-할로겐-9-니트로-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염, 3을 제공하므로써 일 단계로써 수행한다.
이어서 7-할로겐-9-니트로-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염, 3을 환원시켜 특히 순수한 9-아미노-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염, 4를 높은 수율로 제공한다. 상기 환원은 할로겐을 절단하고 일단계로 NO2모두를 환원시켜 원하는 9-아미노-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염, 4를 제공한다.
도식 I을 언급하면, 상기 언급된 문헌 절차에 의해 얻어진 6-데메틸-6-데옥시테트라시클린, 1을 농축 무기산 같은 용매에서 할로겐화제, 예컨대 브롬, N-브로 모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 일염화요오드 또는 벤질트리메틸 암모늄 디클로 로요오데이트 (Shoji kajigaeshi 일행, Chem Lett, 2109-2112(1987)의 방법에 의해 제조)로써 처리한다. 이 반응은 반응이 완료될 때까지 0℃ 내지 20℃ 사이의 온도 에서 수행한다. 반응 혼합물을 차가운 디에틸 에테르에 적가하고 수집한다. 조 생성물을 재결정화시켜 임의 7,9-디할로겐 6-데메틸-6-데옥시테트라시클린을 제거하고 순수한 7-할로겐-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염 2을 제공한다. 농축 황산과 같은 차가운 농축 무기산에 용해된 순수한 7-할로겐-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염, 그를 약간 몰 과량의 질화제, 예컨대 “혼합산(mixed acid)” 또는 금속 질산염으로 약 -15℃ 내지 +15℃ 범위의 온도에서 1-2시간동안 처리한다. 반응물을 차가운 디에틸 에테르에 적가하고 수집하여 7-할로겐-9-니트로-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염, 3을 제공한다.
바람직하게, 6-데메틸-6-데옥시테트라시클린, 1을 일단계로 직접 7-할로겐 -9-니트로-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염, 3으로 전환시킨다. 6-데메틸 -6-데옥시테트라시클린, 1을 농축 무기산 같은 차가운 용매에 용해시키고 할로겐화 제, 예컨대 브롬, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 또는 벤질트리메틸암모 늄 디클로로요오데이트 (Shoji Kajigaeshi 일행의 방법에 의해 제조)로써 처리한다. 반응물 0℃ 내지 20℃ 사이의 온도에서 45분 동안 교반한다. 약간 몰 과량의 고체 금속 질산염 또는 “혼합산”을 첨가하고 -15℃ 내지 +15℃에서 부가적으로 30분 내지 2시간동안 교반을 계속한다. 반응물을 차가운 디에틸 에테르에 적가한다. 결과의 고체를 수집하고, 알콜로 배산하고, 여과하고 여과물을 디에틸 에테르에 첨가한다. 황색 고체를 수집하여 93% 수율로 순수한 7-할로겐-9-니트로-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염, 3을 제공한다.
IN 황산 또는 IN 염산과 2-메톡시에탄올, 메탄올 또는 에탄올 같은 용매 혼합물에 용해된 7-할로겐-9-니트로-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염, 3을 1-40 psi 수소의 대기하에서 실온에서 10-30 중량%의 Ⅷ족 금속 촉매, 그들의 염 또는 귀금속 산화물로써 환원시킨다. 반응물을 여과시키고 천천히 이소프로판올에 첨가하고 수집하여 순수한 9-아미노-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염, 4를 제공한다.
본 발명을 하기 실시예와 함께 보다 상세히 서술될 것이다.
[실시예 1]
[[4S-(4-알파, 12a알파)]-7-브로모-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,1,0,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥시-2-나프타센카르복사미드 황산염]
농축 황산 50 ml에 용해된 1.99 g의 N-브로모숙신이미드 및 상기 서술된 문 헌 절차에 의해 제조된 4.14 g의 6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 용액을 0℃에서 45분 동안 또는 용액이 생성될 때까지 교반한다. 반응 흔합물을 2L의 차가운 디에 틸 에테르에 적가한다. 결과의 침전물을 수집하고 건조시킨다. 고체를 2-메톡시 에탄올에 용해하고, 메탄올로 배산하고, 수집하고, 메탄올 및 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 6.22g의 조 생성물을 제공한다. 고체를 2-메톡시에탄올 및 메탄올로부터 재결정하여 3.1g의 순수한 생성물을 제공한다.
MS(FAB)： m/z 493 (M+H).
1HNMR(CD3SOCD3): d, 4.3 (S, 1H, 4-H), 6.8(d, 1H, 9-H) 및 7.75
[실시예 2]
[[4S-(4-알파, 12a알파)]-7-브로모-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-9-니트로-1,11-디옥소-2-나프타센카르복사미드 황산염]]
차가운 농축 황산 10 ml에 용해된 실시예 1로부터의 생성물 1.1g에 농축 황산내 10% 질산 1.2 ml을 첨가한다. 반응물 0℃에서 1과 1/2시간 동안 교반한 다음 얼음 냉각한 디에틸 에테르 500ml에 적가한다. 결과의 고체를 수집하고, 디에틸 에테르로 3x 세척하고 진공하에 건조하여 1.06g의 원하는 생성물 (90%)을 제공했다.
MS(FAB)： m/z 538 (M+H).
1HNMR(CD3SOCD3): d, 4.3 (S, 1H, 4-H) 및 8.48 (S, 1H, 8-H).
[실시예 3]
[[4S-(4-알파, 12a알파)]-7-브로모-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-9-니트로-1,11-디옥시-2-나프타센카르복사미드 황산염]]
0.414g의 6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 및 10ml의 농축 황산의 0℃ 용액에 0.196 g의 N-브로모숙신이미드를 첨가한다. 반응물을 0℃에서 45분 동안 교반 하고 이어서 0.11 g의 고체 질산칼륨을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 500 ㎖의 차가운 디에틸 에테르 내로 붓는다. 고체를 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조하여 0.72 g의 조 생성물을 제공한다. 생성물을 메틸 알콜 및 이소프로필 알콜로 배산하여 정제하고, 여과하고, 여과물을 차가운 디에틸 에테르에 첨가한다. 노란색 고체를 합하여 0.59 g의 원하는 생성물 (93%)을 제공했다.
MS(FAB)： m/z 538 (M+H).
1HNMR(CD3SOCD3): d 4.3 (S, 1H, 4-H) 및 8.48 (S, 1H, 8-H).
[실시예 4]
[[4S-(4-알파, 12a알파)]-9-브로모-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복사미드 황산염]
50 ml의 2-메톡시에탄올 및 10 ml의 IN 황산에 용해된, 실시예 2 또는 3으로부터의 생성물 1.272 g 및 10% 탄소-상 팔라듐 0.30 g의 혼합물을 40 psi에서 1시간 동안 Parr 장치에서 수소첨가한다. 반응물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고 여과물을 500 ml의 이소프로판올 및 디에틸 에테르 (1：4) 내로 천천히 붓는다. 노란색 고체를 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조하여 1.02 g의 원하는 생성 물 (97%)을 제공했다.
MS(FAB)： m/z 430 (M+H)
1HNMR(CD3SOCD3): d 4.3 (S, 1H, 4-H) 6.8 (d, 1H, 7-H) 및 7.45 (d, 1H, 8-H).

Claims (10)

  1. 하기 (a)-(c)로 구성되는, 9-아미노-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염의 제조 방법：(a) 0℃ 내지 20℃의 온도에서, 차가운 농축 무기산 내에서 6-데메틸-6-데옥시테트라시클린을 할로겐화제와 반응시켜 7-할로겐-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염을 회수하고； (b) -15℃ 내지 +15℃의 온도 범위에서, 차가운 농축 무기산 내에서 7-할로겐-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염을 약간 몰 과량의 질화제와 반응시켜 7-할로겐-9-니트로-6-데메틸-6-데옥시 테트라시클린 무기산염을 회수하고； (c) 실온에서, 용매 내에서 7-할로겐-9-니트로-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염을 1 내지 40 psi에서 Ⅷ 족 금속 촉매, 그들의 염 또는 귀금속 산화물로써 환원시키고, 알콜에서 희석하여 생성물을 분리하고, 9-아미노-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염을 회수한다.
  2. 하기 a)-b)로 구성되는, 9-아미노-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염의 제조 방법 : (a) 0℃ 내지 20℃ 온도에서, 차가운 농축 무기산 내에서 6-데메틸-6-데옥시테트라시클린을 할로겐화제와 반응시키고, 이어 -15℃ 내지 +15℃의 온도에서 약간 몰 과량의 고체 금속 질산염 또는 “혼합산”을 첨가하고, 용매로써 희석하여 7-할로겐-9-니트로-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염을 회수하고, (b) 실온에서, 용매 내에서 7-할로겐-9-니트로-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염을 1 내지 40 psi에서 Ⅷ 족 금속 촉매, 그들의 염 또는 귀금속 산화물로써 환원시키고, 알콜로써 생성물을 분리하고, 9-아미노-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염을 회수한다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 할로겐화제가 브롬, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, 일염화요오드 또는 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오데이트를 포함하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 농축 무기산이 농축 황산을 포함하는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 7-할로겐-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염, 7-할로겐-9-니트로-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염 또는 9-아미노-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 무기산염을 여과에 의해 회수하는 방법.
  6. 제1항에 있어서,상기 질화제는 “혼합산” 또는 금속 질산염을 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 “혼합산”이 농축 황산 내 10% 질산 1.1 내지 1.2 당량을 포함하는 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 Ⅷ족 금속 촉매, 그들의 염 또는 회토 산화물이 10-30 중량%의 활성탄 상 Pt, 활성탄 상 Pd, 활성탄 상 로듐, 활성탄상 루테늄 또는 활성탄 상 이리듐을 포함하는 방법.
  9. 제2항에 있어서, 상기 금속 질산염은 10% 몰 과량의 질산 칼륨을 포함하는 방법.
  10. 제2항에 있어서, 상기 “혼합산”이 농축 황산내 10% 질산 1.1 내지 1.2 당량을 포함하는 방법.
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