KR100270246B1 - 5'-뉴클레오티드의 제조방법 - Google Patents
5'-뉴클레오티드의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100270246B1 KR100270246B1 KR1019930012540A KR930012540A KR100270246B1 KR 100270246 B1 KR100270246 B1 KR 100270246B1 KR 1019930012540 A KR1019930012540 A KR 1019930012540A KR 930012540 A KR930012540 A KR 930012540A KR 100270246 B1 KR100270246 B1 KR 100270246B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- nucleoside
- phosphorylation
- guanosine
- inosine
- nucleosides
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
- C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
온도로 유기용매중의 뉴클레오시드 현탁액을 20℃ 이상의 온도로 유지하고, 이어서 얻어진 현탁액을 뉴클레오시드의 부인산화하는 것을 특징으로 하는 5'-뉴클레오티드의 제조방법이 개시된다.
본 발명에 따르면, 5'-뉴클레오티드는 단축된 반응시간으로, 고순도 및 고수율으로 뉴클레오시드로부터 5'-뉴클레오티드를 제조할 수 있으며, 뉴클레오티드 정제과정에서 불순물의 제거도 용이하게 수행된다.
Description
본 발명은 개선된 뉴클레오시드 인산화(nucleoside phosphorylation)의 방법에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 유기용매에서 뉴클레오시드를 가열하여, 그의결정형태로 전환시킨 다음, 그의 비보호상태의 히드록실기로서 인산화하는 뉴클레오시드 인산화 방법에 관한 것이다.
본 방법은, 특히 단일물질이거나 이노신산, 구아닐산, 또는 시티딜산을 포함하는 혼합물 또는 기타물질로서 조미료 및 약제에 유용한 5'-뉴클레오티드(또는 그의 혼합물)를 공업적 규모로서 실시할 수 있는, 경제적인 제조방법을 제공한다.
화학적으로 뉴클레오시드류를 인산화하는 퉁상의 방법은 하기 방법들을 들 수 있다.
1)트리알킬 포스페이트에서 뉴클레오시드를 옥시염화인과 반응시키는 방법(USP 3,413,282).
2)구아노신 및 이노신의 혼합결정을 사용하는 방법(일본국특허공개공보 제167599/1984호).
3)이노신 및 구아노신에 혼합 인산화 반응을 사용하는 방법(EPA 453,597).
4)인산화 반응에서 금속화제(metallizing agent)를 사용하는 방법(일본국 특허 공개 공보 제 80694/1984 호).
5)인산화 반응에서 알루미늄화제(aluminizing agent)를 사용하는 방법(일본국특허공개 제163397/1984호).
하기는 본 발명의 목적과 관련된 뉴클레오시드의 화학적 인산화 반응에 관해서 공지된 것이다.
트리에틸 포스페이트의 존재하에 뉴클레오시드, 예컨대 이노신 및 구아노신의 혼합 결정을 옥시염화인으로 인산화시키는 경우, 이노신 및 구아노신의 인산화율이 상호 다르기 때문에, 구체적으로는 구아노신의 인산화율이 이노신의 인산화율의 약 ⅓이기 때문에 원하는 5'-모노뉴클레오티드 혼합물을 수득함에 있어서, 디포스페이트, 히폭산틴, 구아닌 및 기타 부산물이 생성된다.
부산물의 생성을 억제하기 의한 방법으로서 구아노신 및 이노신의 혼합결정은 상기 방법 2)에서와 같은 인산화 반응을 사용한다.
상기 방법 3)에서와 같은 이노신 또는 구아노신의 알칼리 금속염을 인산화하는 다른 방법으로는, 구아노신을 인산화한 다음, 이노신을 첨가하여 연속적인 인산화를 달성하는 것이다.
뉴클레오시드를 인산화하는 기타 다른 방법으로는, 상기 방법 4)및 5)에서와 같이 금속화제 또는 알루미늄화제를 사용하여 뉴클레오시드의 히드록실기를 활성화한 다음, 인산화하는 것이다.
그러나, 공업적 관점에 의한 수율, 부산물의 생성, 조작 및 기타 특징에 관해서, 예컨대 주어진 비율로 이노신 및 구아노신을 함유하는 혼합물 또는 이노신 및 구아노신의 혼합 결정의 화학적 인산화를 기초로 하여, 뉴클레오시드로부터 만족스럽게 뉴클레오티드를 제조하는 방법은 없다. 따라서, 짧은 반응시간내에 고순도, 고수율 및 최소한의 부산물을 갖는 5'-뉴클레오티드의 제조방법을 개발할 필요성이 있는 것이다.
본 발명은 약 20℃ 이상의 온도로 유기용매에 뉴클레오시드 현탁액을 유지한 다음, 얻어진 현탁액을 뉴클레오시드 인산화하는 것을 특징으로 하는 5'-뉴클레오티드의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 있어서, 뉴클레오시드는 당이 글루코시드 결합, 구체적으로는 리보뉴클레오시드 또는 데옥시리보뉴클레오시드를 통해 퓨린 염기 또는 피리미딘 염기와 결합된 것으로 정의된다. 리보뉴클레오시드의 예는 이노신, 구아노신, 시티딘, 아데노신 및 우리딘을 들수 있다. 데옥시리보뉴클레오시드의 예는 데옥시이노신, 데옥시구아노신, 데옥시시티딘 및 데옥시우리딘을 들 수 있다. 리보뉴클레오시드는 이노신 및 구아노신을 우선적으로 사용하는 것이 바람직하다.
출발 물질 뉴클레오시드로서, 상기 뉴클레오시드류는 단독 또는 혼합물로서 사용될 수 있다. 뉴클레오시드류는 그의 염으로도 사용될 수 있다. 뉴클레오시드 염의 예는 무기염기(예, 소듐 및 포타슘과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속, 및 암모니아)를 갖는 것, 트리메틸아민 및 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민류, 및 피리딘)를 갖는 것, 무기산(예. 염산, 인산, 브롬화수소산, 황산)을 갖는것 및 유기산(예, 아세트산, 포름산, 프로피온산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말산, 옥살산, 벤조산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산)을 갖는 것을 포함한다.
출발물질 뉴클레오시드로서 이노신 및 구아노신의 혼합 결정을 사용하는 것이 바람직하다. 이 혼합 결정은 공지방법으로서 수득할 수 있다. 예컨대, 이노신 및 구아노신을 함유하는 수용액에서 용질을 결정화함으로써 수득할 수 있는 혼합 결정을 사용할 수 있다(참조, 일본국 특허공고공보 제38199/1972호). 이와 같은 경우, 결정화법은 냉각, 농축, 종결정의 첨가, 뉴클레오시드를 용해하지 않는 친수성 용매(예. 아세톤)의 첨가, pH 조절(뉴클레오시드의 용해도가 높은 경우, pH3이하의 산성범위 또는 pH9이상의 알칼리범위에서 pH3 내지 9까지)또는 상기 과정을 조합함으로써 달성할 수 있다. 바람직하게는, 혼합 뉴클레오시드 결정은 이와 같은 방법으로 뉴클레오시드-함유 용액으로부터 결정화된 다음, 혼합 결정을 흡인, 압역 여과, 원심 분리 또는 원심 침전과 같은 통상 사용하는 방법으로서 분리한 다음, 예컨대 감압 열건조하여 용매(예. 물)를 제거하고, 이어서 인산화를 수행한다.
반응을 방해하지 않는다면, 어떤 유기용매도 본 발명에 사용할 수 있다. 이 유기용매는, 극성 용매, 예컨대 트리메틸 포스페이트 또는 트리에틸 포스페이트와 같은 트리-저급(C1-6)알킬 포스페이트, 트리메톡시에딜 포스페이트 또는 트리에톡시에틸 포스페이트와 같은 트리-저급(C1-6)알콕시 저급((C1-6)알킬 포스페이트, 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드, 또는 디메틸포름아미드 또는 N-디메틸아세타미드와 같은 아미드가 바람직하다. 이와 같은 유기용매는 단독 또는 배합하여 사용될 수 있다. 이들중에서, 트리에틸 포스페이트 및 트리메틸 포스페이트를 우선적으로 하는 트리-저급(C1-6)알킬 포스페이트가 바람직하다.
유기용매의 사용량 그 종류에 따라 변동되지만, 뉴클레오시드 사용량의 약 5내지 약 20배의 범위, 바람직하게는 약 8내지 약 17배의 범위에 걸쳐 적절하게 선택된다.
본 발명에 있어서, 인산화는 하기와 같이 수행된다. 먼저, 뉴클레오시드 또는 그의 염을 유기용매에 현탁시킨 다음, 얻어진 현탁액을 약 20℃이상의 온도로 유지한다. 이 온도는 약 20내지 약 100℃가 바람직하고, 약 30내지 약 80℃는 더욱 바람직하며, 약 40내지 약 60℃는 가장 바람직하다. 20℃이상의 온도로 현탁액을 유지하는 시간은 상기한 온도, 및 출발 뉴클레오시드의 양에 따라 변동된다. 이 시간은 약 10분 내지 약 120분은 바람직하고, 약 10분 내지 약 60분은 더욱 바람직하며, 약 10분 내지 약 20분이 가장 바람직하다. 통상, 인산화가 뉴클레오시드의 용해에 이은 액체-액체 반응이기 때문에, 반응속도는 반응에 사용하는 뉴클레오시드 결정의 알갱이 크기 및 형태에 따라 변동된다. 뉴클레오시드 결정 알갱이가 미세하면 할수록 표면적이 더욱 증가되기 때문에, 외관상 반응속도는 뉴클레오시드 결정 알갱이 크기를 감축시킴으로써 증진시킬 수 있다. 이 뉴클레오시드 결정 알갱이 크기는 바람직하게는 약 1내지 약 1000㎛, 보다 바람직하게는 약 20내지 약 500㎛이다.
그러나, 본 발명에 있어서, 뉴클레오시드 결정은 20℃이상의 온도로 유기용매에 뉴클레오시드 현탁액이 유지되는 어떤 알갱이 및 형태라도 무방하다. 결정 전이와 유사한 현상으로 인하여 뉴클레오시드 결정이 가열에 의해 외관상 무정형 결정으로 변화되기 때문에, 뉴클레오시도 결정의 표면적이 증가하여 인산화제에 의하여 반응속도는 증가한다.
계속해서, 얻어진 현탁액은 뉴클레오시드(류)인산화를 수행한다. 뉴클레오시드(류)의 인산화는 인산화제를 사용하여 수행된다. 반응온도는 약 -30내지 약 10℃가 바람직하고, 약 0내지 약 10℃는 더욱 바람직하다.
본 발명에 사용되는 인산화제는, 통상 인산화에 사용되는 인산화제이며, 옥시염화인 또는 옥시브롬화인과 같은 옥시할로겐화인이 바람직하다.
인산화에 있어서, 통상 5'-모노뉴클레오티드의 제조용으로 높은 선택도를 제공하면서 2'- 또는 3'-모노포스페이트 및 디포스페이트와 같은 부산물의 생성을 감소시키기 때문에 부분적인 수화물로 전환한 다음, 옥시할로겐화인을 사용하는 것이 바람직하다.
옥시할로겐화인의 수화물을 수득하기 위해서, 옥시할로겐화인을 상기한 바와같은 반응용매에 용해시킨다음, 소량의 물 또는 메탄올, 에탄올 또는 3차 부탄올과 같은 알코올과 반응시킨다.
옥시할로겐화인 사용 몰량은, 통상 뉴클레오시드 몰량의 약 1내지 약 5배이고, 약 1.5내지 약 4배가 바람직하다. 극히 낮은 양은 비반응 뉴클레오시드가 잔류하게 되고, 극히 높은 양은 부생산 디포스페이트가 생성되어 원하는 5'-모노뉴클레오티드의 수율을 저하시키기 때문에, 상기 범위밖의 양은 전형적으로 바람직하지 않다. 통상, 첨가량은 인산화제 또는 용매 및 기타 요인의 유형을 기초로 상기 함량 범위에 걸쳐서 선택된다.
반응시간은 용매의 종류, 반응 촉진재(예, 극히 소량의 수산화나트륨)의 존재 및 부재, 및 기타 요인에 따라 변동되지만, 통상 약 30분 내지 약 10시간이다. 본 방법의 인산화에 있어서, 통상의 인산화에 비해, 반응은 짧은 시간에 종결된다.
수득한 반응 생성물은 냉수(예, 약 10℃이하, 바람직하게는 약 5℃이하)와 혼합하여 통상의 방법으로 비반응 인산화제 및 얻어진 뉴클레오시드 포스포할로게네이트를 가수분해하여 5'-뉴클레오티드를 함유하는 용액(가수분해물)을 수득한다.
수득한 5'-뉴클레오티드는 통상의 방법으로 정제할 수 있다 :
1)수산화나트륨으로 가수분해물의 pH를 약 1.5로 조절한 다음, 활성탄으로 처리하는 방법,
2)반응용매를 추출하고, 다른 유기용매를 사용하여 분리한 다음, 수산화나트륨과 같은 알칼리로 잔류물을 중화시키고, 이어서 수지 흡착 또는 결정화법으로 정제하는 방법, 및
3)반응용매를 추출하고, 다른 유기용매를 사용하여 분리한 다음, 활성탄으로 잔류물을 처리하는 방법. 이와 같은 정제방법에 따라, 목적 생성물은 통상의 방법으로 디소듐 뉴클레오시드-5'-포스페이트의 혼합 결정으로서 수득할 수 있다.
본 발명에 따르면, 5'-뉴클레오티드는 고순도 및 고수율로서 뉴클레오시드로부터 제조할 수 있으며, 뉴클레오시드 인산화 시간은 단축되고, 뉴클레오티드 정제공정에 있어서, 불순물의 제거도 용이하게 수행된다. 옥시할로겐화인의 양도 통상의 사용량보다 훨씬 적다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 보다 상세하게 기재될 것이다.
하기의 실시예에서, IMPNa2는 디소듐 이노신-5'-모노포스페이트를 나타내고 ; GMPNa2는 디소듐 구아노신-5-모노포스페이트를 나타내며 ; IR은 이노신을 나타내고 ; GR은 구아노신을 나타내며 TEP는 트리에틸포스페이트를 나타내고 ; HLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 나타낸다.
[실시예 1]
이노신-구아노신 혼합 결정의 인산화
이노신 및 구아노신의 혼합 결정성 분말(이노신 85.3g 및 구아노신 103.6g)을 실온(약 18℃)에서 2106.2g의 트리에틸 포스페이트에 현탁시키고 약 5℃로 냉각시킨다음, 얻어진 현탁액은 294.3g의 옥시염화인 및 113g의 물을 3.5시간 가하여 뉴클레오시드를 인산화한다.
분리해서, 상기와 동일한 방법으로 이노신 및 구아노신의 다른 혼합결정성 분말(이노신 85.3g 및 구아노신 103.6g)을 실온(약 18℃)에서 2106g의 트리에틸 포스페이트에 현탁시킨다. 얻어진 현탁액을 50℃로 가열하고 15분간 교반한 다음, 약 5℃로 냉각하면서 옥시염화인 294.3g 및 물 11.3g을 3.5시간동안 가하여 뉴클레오시드를 인산화한다.
이어서 각각의 반응혼합물을 3211g의 물(약 5℃)에 가하여 가수분해 한다. 얻어진 가수분해물을 HLC로서 분석시험한다. 그 결과는 표 1에 제시된다.
HLC에 의한 정량 분석의 조건은 하기와 같다(이하의 실시예에서 동일하게 적용된다).
[표 1]
[실시예 2]
이노신 또는 구아노신 단일 결정의 인산화
실시예 1과 동일한 방법으로 각각 이노신 및 구아노신 결징성 분말(이노신 85.3g 및 구아노신 103.6g)을 실온(약 18℃)으로 트리에틸 포스페이트에 현탁한다. 가열하거나 가열하지 않은 각각의 얻어진 반응혼합물을 HLC로 분석시험한다. 그 결과는 표 2에 제시된다.
[표 2]
[실시예 3]
TEP존재하에 가열 조건(가열 온도)의 비교
이노신 및 구아노신의 혼합 결정성 분말(이노신 85.3g 및 구아노신 103.6g)을 실온(약 18℃)으로 2106.2g의 트리에틸 포스페이트에 현탁시키고, 25, 50 또는 100℃로 15분간 가열한 다음, 얻어진 현탁액을 약 5℃로 냉각하고, 이어서 옥시염화인 294.3g 및 물(약 5℃)11.3g을 3.5시간 가하여 뉴클레오시드를 인산화한다.
계속해서, 각각의 반응을 3211g의 물에 가하여 가수분해시킨다. 얻어진 가수분해물은 HLC로 분석시험한다. 그 결과는 표 3에 제시된다.
[표 3]
[실시예 4]
TEP존재하에 가열 조건(가열 온도)의 비교
트리에틸 포스페이트의 존재하에서 50℃로 15,30 또는 60분간 가열된다는 점을 제외하고, 실시예 3의 절차를 따른다. 수득한 반응생성물은 HLC에 의해 분석시험한다. 그 결과는 표 4에 제시된다.
[표 4]
[실시예 5]
옥시할로겐화인의 첨가량의 비교
이노신 및 구아노신의 혼합결정분말(이노신 85.3g 및 구아노신 103.6g)을 실온(약 18℃)으로 2106.2g의 트리에틸 포스페이트에 현탁시키고 50℃로 가열하고 15분간 교반한 다음, 얻어진 현탁액을 약 0℃로 냉각하고 이어서 각각 1.4, 1.6, 1.8, 2.0 또는 2.75배 몰량의 옥시염화인 및 각각 5.4, 7.2, 7.2, 9, 11.3g의 물(약 5℃)을 3.5시간 가함으로써 뉴클레오시드를 인산화한다.
이어서 각각의 반응용액을 3211g의 물에 가하여 가수분해한다. 얻어진 가수분해물을 HLC로 분석시험한다. 결과는 표 5에 제시된다.
[표 5]
[실시예 6]
인산화의 조건 비교
이노신 및 구아노신의 혼합결정분말(이노신 85.3g 및 구아노신 103.6g)을 실온(약 18℃)으로 2106.2g의 트리에틸 포스페이트에 현탁시키고, 50℃로 가열하여 15분간 교반한 다음, 얻어진 현탁액을 약 -5,0 또는 5℃로 냉각한 다음, 1.8배 몰량의 옥시염화인 및 7.2g의 물을 3.5시간 가함으로써 뉴클레오시드를 인산화한다.
계속해서, 각각의 반응혼합물을 3211g의 물(약 5℃)에 가하여 가수분해한다. 얻어진 가수분해물을 HLC로 분석시험한다. 그 결과는 표 6에 제시된다.
[표 6]
Claims (8)
- 30내지 80℃의 온도로 10내지 120분간 트리-저급(C1-6)알킬 포스페이트의 유기용매에 뉴클레오티드 현탁액을 유지하고, 이어서 얻어진 현탁액을 -30내지 10℃에서 옥시할로겐화인을 사용하여 뉴클레오시드의 인산화(phosphorylation)하는 것을 특징으로 하는 5'-뉴클레오티드의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 트리-저급(C1-6)알킬 포스페이트는 트리에틸 포스페이트인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 옥시할로겐화인은 옥시염화인인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 옥시할로겐화인은 뉴클레오시드당 1내지 5몰의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 뉴클레오시드는 이노신인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 뉴클레오시드는 구아노신인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 뉴클레오시드는 이노신 및 구아노신의 혼합결정인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 뉴클레오시드는 시티딘인 것을 특징으로 하는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP18114592 | 1992-07-08 | ||
JP92-181145 | 1992-07-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR940005659A KR940005659A (ko) | 1994-03-22 |
KR100270246B1 true KR100270246B1 (ko) | 2000-10-16 |
Family
ID=16095679
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019930012540A KR100270246B1 (ko) | 1992-07-08 | 1993-07-05 | 5'-뉴클레오티드의 제조방법 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5623069A (ko) |
KR (1) | KR100270246B1 (ko) |
CN (1) | CN1033272C (ko) |
CA (1) | CA2100027C (ko) |
ES (1) | ES2055670B1 (ko) |
IT (1) | IT1264061B (ko) |
TW (1) | TW279165B (ko) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101665525B (zh) * | 2009-09-10 | 2013-05-01 | 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 | 一种核苷酸的合成方法 |
CN101891772B (zh) * | 2010-07-16 | 2012-11-28 | 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 | 一种5’-核苷酸二钠的制备方法 |
CN101914125A (zh) * | 2010-08-12 | 2010-12-15 | 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 | 一种5’-鸟苷磷酸化反应液的萃取工艺 |
CN104151383A (zh) * | 2014-07-15 | 2014-11-19 | 南通香地生物有限公司 | 尿苷酸二钠盐的生产方法 |
CN114315934A (zh) * | 2021-12-22 | 2022-04-12 | 成都市海通药业有限公司 | 一种胞磷胆碱重要中间体胞苷酸的合成和精制方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1645896C3 (de) * | 1965-03-17 | 1975-01-02 | Ajinomoto Co., Inc., Tokio | Verfahren zur Herstellung von 5'-Ribonucleotiden nd S'-Desoxyribonucleotiden |
DE1620568A1 (de) * | 1965-10-04 | 1970-08-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur Herstellung von Nucleotiden |
US3433783A (en) * | 1967-07-03 | 1969-03-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for the production of ribonucleoside-5'-phosphate |
JPS5980694A (ja) * | 1982-10-30 | 1984-05-10 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | リン酸化合物の製造方法 |
JPS59163397A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | リン酸化合物の製造方法 |
JPS59167599A (ja) * | 1983-03-11 | 1984-09-21 | Takeda Chem Ind Ltd | イノシンおよびグアノシンの化学的リン酸化法 |
JP2671446B2 (ja) * | 1988-10-25 | 1997-10-29 | 味の素株式会社 | イノシン及びグアノシンの混合リン酸化方法 |
-
1993
- 1993-06-29 TW TW082105155A patent/TW279165B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-07-05 KR KR1019930012540A patent/KR100270246B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-07 ES ES09301524A patent/ES2055670B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-07 CA CA002100027A patent/CA2100027C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-07 IT ITTO930501A patent/IT1264061B/it active IP Right Grant
- 1993-07-08 CN CN93108510A patent/CN1033272C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-10 US US08/437,984 patent/US5623069A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2055670A1 (es) | 1994-08-16 |
ITTO930501A1 (it) | 1995-01-07 |
CN1033272C (zh) | 1996-11-13 |
KR940005659A (ko) | 1994-03-22 |
CA2100027A1 (en) | 1994-01-09 |
ES2055670B1 (es) | 1995-02-16 |
ITTO930501A0 (it) | 1993-07-07 |
TW279165B (ko) | 1996-06-21 |
CA2100027C (en) | 2003-10-07 |
CN1086219A (zh) | 1994-05-04 |
US5623069A (en) | 1997-04-22 |
IT1264061B (it) | 1996-09-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU676874B2 (en) | Process for the preparation of fludarabine phosphate from guanosine | |
CN102311472B (zh) | 2-氯-9-(2’-脱氧-2’-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-腺嘌呤的制备 | |
JP4593917B2 (ja) | プリンヌクレオシドを調製する方法 | |
HU208149B (en) | Process for producing deoxyfluoronucleoside derivatives | |
KR100270246B1 (ko) | 5'-뉴클레오티드의 제조방법 | |
EP0519464B1 (en) | Nucleoside derivatives and production thereof | |
US5466793A (en) | Process for preparing 2', 3'- dideoxyinosine | |
EP0638586B1 (en) | Nucleoside derivatives and methods for producing them | |
KR910005658B1 (ko) | 누클레오티드와 누클레오시드의 상호 분리방법 | |
US3201388A (en) | Method of preparing 5'-ribonucleotides | |
US5290927A (en) | Process for preparing 2',3'-dideoxyadenosine | |
EP1556400A2 (en) | Method for the preparation of 2-halo-2 -deoxyadenosine compounds from 2 -deoxyguanosine | |
JP4156678B2 (ja) | 5´−ヌクレオチドの製造法 | |
EP0582157B1 (en) | Method of purifying nucleoside derivatives | |
US20090286971A1 (en) | Process for preparing purine nucleosides | |
IE920106A1 (en) | Process for the preparation of 3'-fluoropyrimidine¹nucleosides | |
JP5599078B2 (ja) | アデノシンテトラホスフェート化合物の製造法 | |
US5106962A (en) | Process for preparing 2',3'-dideoxy nucleoside derivatives | |
JPH0375560B2 (ko) | ||
JP3123238B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体の精製法 | |
JP3123239B2 (ja) | ヌクレオシド誘導体の樹脂精製法 | |
JP2014506593A (ja) | Flgの合成 | |
JPH0692396B2 (ja) | ジデオキシヌクレオシド類の製造方法 | |
WO2002012264A1 (fr) | Procede de production de 2'-o-alkylguanosine | |
WO1995025115A1 (fr) | Procede de production de derive d'acide sialique et nouveau derive d'acide sialique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20120604 Year of fee payment: 13 |
|
EXPY | Expiration of term |