ITTO930501A1 - Procedimento di produzione di un nucleotide 5. - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo "Procedimento di produzione di un nucleotide 5'"
DESCRIZIONE DELL-'INVENZIONE 1. Campo dell'invenzione.
La presente invenzione si riferisce ad un procedimento perfezionato per la fosfarilazione di un nucleoside, pi? specificamente ad un procedimento per la fosforilazione di un nucleoside in cui un nucleoside viene riscaldato in un solvente organico, per trasformare la sua forma cristallina, e quindi afosforilato con il suo gruppo ossidrile che rimane non protetto.
Il presente procedimento fornisce una produzione economica, su una scala industriale, di un nucleoli de 5' (o sua miscela), che ? utile in condimenti e-prodotti farmaceutici, particolarmente come una sostanza singola o in una miscela .comprendente acido inosinico, acido guanilico o acido citidllico od altre sostanze
2. Tecnica precedente.
Procedimenti convenzionali per fosforilare chimicamente nucleosidi comprendono i seguenti.
1) Un procedimento di reazione di un nucleoside con un ossicloruro di fosforo in un trial chilfosfato (brevetto statunitense 3.413.282).
2) Un procedimento per utilizzare cristalli misti di guanosina e di inosina (pubblicazione di brevetto giapponese non esaminata n. 167399/1984).
3) Un procedimento per utilizzare la fosforilazio? ne mista di inosina e guanosina (EPA?433.397).
4) Un metodo per utilizzare un agente metallizzante nella fosforilazione (pubblicazione di brevetto giapponese non esaminata n. 80694/1984).
3) Un procedimento per utilizzare un agente alluminizzante nella fosforilazione (pubblicazione di brevetto .giapponese non esaminata n. 163397/1984).
Quanto segue ? noto circa la fosfori lazione chimica di nucleosidi in relazione all'oggetto della presente invenzione.
Quanto un nucleoside, ad esemplo, cristalli misti di inosina e guanosina, sono fosforllati con ossicloruro di fosforo in presenza di trietilfosfa? to, difosfati, ipolentina, guanina, vengono pradot? ti altri sottoprodotti quando si ottiene la miscela desiderata di mononucleotide 5', poich? l'inosina e la guanosina differiscono nelle loro velocit? di f osfarilazione; specificamente, la velocit? di fosfori lazione della guanosina ? circa 1/3 di quella della inosina.
Come mezzo per eliminare questa produzione di sottoprodotti, nella fosfornazione si impiegano cristalli misti di guanosina e inosina, come nel precedente procedimento 2.
In un altro mezzo di fosforilazione di un sale di metallo alcalino di inosina o guanosina, come nel procedimento precedente 3, la fosforilazione di quest'ultimo ? seguita dall'aggiunta del primo per ottenere una fosforilazione sequenziale.
In ancora un altro mezzo di fosforilazione del nucleoside, si impiega un agente metallizzante o un agente alluminizzante per attivare il gruppo idrossile del nucleoside, seguito da fosforilazione, come nei procedimenti precedenti 4 e 5.
Tuttavia, rispetto alia resa, alla produzione dei sottoprodotti, all'esecuzione e alle altre caratter istiche da un punto di vista industriale, non esiste alcun procedimento soddisfacente per la produzione di un nucleotide da un nucleoside basato, ad esempio, sulla fosforilezione chimica di una miscela contenente inosina e guanosina in un dato rapporto oppure cristalli misti di inosina e guano? sina. Esiste perci? la necessit? per lo sviluppo di un procedimento per la produzione di nucleotide 5' con elevata purezza, elevata resa e minimi sottoprodotti, in un tempo di reazione accorciato.
SOMMARIO DELL*INVENZIONE
La presente invenzione ha lo scopo di provvedere un procedimento per la produzione di nucleotidi 5', che consiste nel mantenere una sospensione di nucleoside in un solvente organico ad una temperatura non inferiore a circa 20?C, e nel sottoporre quindi la sospensione risultante ad una fosforilazione del(i) nucleoside(i).
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELLA FORMA DI ATTUAZIONE PREFERITA
Nella presente invenzi?ne, un nucleoside viene definito come uno zucchero legato ad una base di purina o una base di pirimidina tramite un legame glucoside, specificamente ribonucleoside o deossirubonucleoside . Esempi del ribonucleoside comprendano inosina, guanosina, citidina, adenosina e uridina. Esempi del deossiribonucleoslde comprendono deossiinosina, deossiguanasina, deossi citidina e deossiuridina. Viene preferibilmente impiegato un ribonucleoside, dando la maggiore preferenza a inosina e guanosina.
Come materiale di partenza del nucleaside, i precedenti nucleosidi possono essere impiegati singolarmente o in miscela. I nucleosidi possono essere impiegati come loro sali. Gli esempi di sali di nucleosidi comprendono quelli con basi organiche (per esempio metalli alcalini, quali sodio e potassio, metalli alcalino-terrosi, quali calcio e magnesio e ammoniaca), quelli con basi organiche (ad esempio trialchilammine, quali trimetilammina e trietilammina, e piridina), quelli con acidi inorganici (ad esempio acido cloridrico, acido fosforico, acido bromidrico, acida solforico) e quelli con acidi organici (ad esempio acido acetico, acido formico, acido propionico, acido fumarico, acido maleico, acido succinico, acido tartarico, acido citrico, acido malico, acido ossalico, acido benzoico, acido metansolfonl co, acido benzensolfonice).
E' preferibile impiegare cristalli misti di inosina e di guanosina come materiale di partenza di nucleoside. I cristalli misti possono essere ottenuti mediante un procedimento conosciuto. Per esempio, si possono impiegare cristalli misti ottenuti cristallizzando il soluto da una soluzione acquosa contenente inosina e guanasina (vedere la pubblicazione di brevetto giapponese esaminato n.
3S199/197H) . In questo caso, si pub ottenere la cristallizzazione mediante raffreddamento, concentrazione, aggiunta di un cristallo di seme, aggiunta di un solvente idrofilo che non scioglie il nucleoside (ad esempio acetone), regolazione del pH (da un campo acido di pH 3 o inferiore o un campo alcalino di pH 9 o superiore, in cui la solubilit? del nucleoside ? elevata, ad un pH tra 3 e 9), o loro combinazioni. Desiderabilmente, dopo che cristalli misti di nucleoside sono cristallizzati dalla soluzione contenente il nucleoside mediante un tale procedimento, il cristallo misto viene separato con un procedimento utilizzato comunemente, qua? le aspirazione, filtrazione a pressione, centrifugazione o precipitazione centrifuga, seguita, ad esempio, da essiccazione termica a pressione ridotta, per eliminare il solvente (ad esempio acqua), dopo di che questo viene sottoposto a fosforilazio? ne.
Nella presente invenzione si pu? impiegare un qualsiasi solvente organico, purch? questo non interferisca con la reazione? Questo solvente organico ? preferibilmente un solvente polare, ad esempio un tri-(C1-6 )-alchil-fosfato inferiore, quale tri? metil-fosfato o trietil-fosfato, un tri-(C1-6)-alcossi-(C1-6)-alchil-fosfato inferiore, quale trimetossietil-fosfato o trietossletil-fosfato, un solfossido, quale dimetilsolfossido, o una ammide, quale dimetilformammide o N-dimetilacetammlde. Questi solventi organici possono essere impiegati singolarmente o in combinazione. Tra questi sono preferiti i tri-(C1-6,)-alchil-fosfati inferiori, dando la maggiore preferenza al trietil-fosfato e al di? metilfasfato.
Sebbene la quantit? in peso del solvente organico vari a seconda del tipo di questo, questa viene opportunamente scelta nell'intervallo da circa 5 a circa 20 volte, preferibilmente da circa 8 a circa 17 volte, quella del nucleoside.
Nella presente invenzione, la fosforilazione viene effettuata come segue.
Dapprima, un nucleoside o un suo sale viene sospeso in un solvente organico e successivamente la sospensione ottenuta viene mantenuta ad una temperatura non inferiore a circa 20?C. La temperatura ? preferibilmente da circa 20 a circa 100?C, pi? pre? feribilmente da circa 30 a circa 80*C, nel modo maggiormente preferibile da circa 40 a circa 60?C. Il tempo per mantenere la sospensione ad una temperatura non Inferiore a 20?C varia a seconda della temperatura, della quantit? del nucleoside di partenza descritto sopra. Il tempo ? preferibilmente da circa 10 a circa 120 minuti, pi? preferibilmente da circa 10 a circa 60 minuti, nel modo maggiormente preferibile da circa 10 a circa 20 minuti. Generalmente, poich? la fosforilezione ? una reazione liquido-liquido dopo la dissoluzione di un nucleoside, la velocit? di reazione varia a secondo della dimensione del grano e della forma del cristallo di nucleoside impiegato per la reazione. Poich? quanto pi? fini sono i grani di cristallo di nucleoside, tanto maggiore ? l'area superficiale, la velocit? di reazione apparente pub essere aumentata rlducen? do la dimensione dei grani dei cristalli di nucleo? sidi .
. La dimensione del grano del cristallo di nucleoside ? preferibilmente da circa 1 a circa 1000 ???, pi? preferibilmente da circa 20 a circa 500 ???.
Tuttavia, nella presente invenzione, un cristallo di nucleoside pub avere una qualsiasi dimensione e forma del grano atta a mantenere una so? spensione di nucleoside in un solvente organico ad una temperatura non inferiore a 20?C. Poich? il cristallo di nucleoside cambia ad un cristallo apparentemente amorfa con il riscaldamento, a causa di un fenomeno che assomiglia alla transizione cristallina, l'area superficiale del cristallo di nucleoside aumenta e la velocit? di reazione con l'agente di fosforilazione aumenta.
Successivamente, la sospensione risultante viene sottoposta ad una fosforilazione del nucleoside. La fosforilazione del nucleoside viene effettuata impiegando un agente di fosforilazione. La temperatura di reazione ? preferibilmente da circa -30 a circa 10?C, pi? preferibilmente da circa O a circa 10?C.
L'agente di fosforilazione impiegato per la presente invenzione ? un agente di fosforilazione comunemente impiegato per la fosforilazione, preferibilmente un assialogenuro di fosforo, quale ossicloruro di fosforo o ossibromuro di fosforo.
Nella fosforilazione, ? preferibile impiegare l 'assialogenuro di fosforo dopo conversione con il lata parziale, anzich? tal quale, poich? ci? fornisce una maggiore selettivit? per la produzione di mononucleotide 5' e riduce la produzione di sotto? prodotti, quali 2' - o 3'-monofosfato e difosfati. Per ottenere un idrato di ossialogenuro di fosforo, l'ossialogenuro d? fosforo viene sciolto in un solvente di reazione come descritto sopra e quindi fatto reagire con una piccola quantit? di acqua o con un alcool, quale metanolo, etanolo o ter-fautanolo.
La quantit? molare di ossialogenuro di fosforo impiegato ? normalmente da circa 1 a circa 5 volte, preferibilmente da circa 1,5 a circa 4 volte quella del nucleoside. Quantit? al di fuori di questo intervallo sono tipicamente indesiderabili, poich? quantit? estremamente minori portano alla pe?rmanen? za di un nucleoside che non ha reagito, e quantit? estremamente maggiori portano alla produzione di difosfati come sottoprodotti e a una resa ridotta del mononucleotide 5' desiderato. Generalmente, la quantit? di addizione viene scelta opportunamente entro il precedente intervallo di contenuto in base al tipo di agente di fosforilazione o di solvente e di altri fattori.
Sebbene il tempo di reazione vari a seconda del tipo di solvente, della presenza o assenza di un accelerante di reazione (ad esempio quantit? estremamente inferiori di idrossido di sodio etc.) e di altri fattori, questo generalmente ? da circa 30 minuti a circa 10 ore. Nel presente procedimento di fosforiIazione, la reazione procede a completamento in un tempo pi? breve, rispetto ai procedimenti convenzionali di fosforilazlone.
Il prodotto di reazione cosi ottenuto viene mescolato con acqua fredda (ad esempio a temperatura non superiore a circa 10?C, preferibilmente non superiore a circa 5*0 mediante un procedimento convenzionale per idrolizzare l'agente di fosforilazione che non ha reagito e il risultante nucleoside fosfoalogenato per fornire una soluzione (idrolizzata) contenente nucleotide 5?.
Il nucleotide 5' cos? attenuto pu? essere purificato con procedimenti convenzionali:
1) un procedimento in cui l'idrolizzato viene portato ad un pH di circa 1,5 con idrossido di sodio e quindi trattato con carbone attivo,
2) un procedimento in cui il solvente di reazione viene estratto e separato impiegando un altro solvente organico, dopo di che il residuo viene neutralizzato con un alcali, quale idrossido di sodio, e quindi purificato mediante adsorbimento su resina o cristallizzazione, e
3) un procedimento in cui il solvente di reazione viene estratto e separato impiegando un altro solvente organico, dopo di che il residuo viene trattato con carbone attivo. Dopo uno qualsiasi di questi procedimenti di purificazione, il prodotto desiderato pub essere ottenuto come cristalli misti di nucleoside-5'-fosfato disodico mediante un procedimento convenzionale.
Secondo la presente invenzione, un nucleotide 5' pu? essere prodotto da nucleoside ad elevata purezza ed elevata resa, il tempo di fosforilazione del nucleoside ? abbreviato, e la rimozione delle impurezze nel procedimento di purificazione del nucleotide viene realizzato facilmente. La quantit? di assialogenuro di fosforo ? molto minore che non nel suo impiego usuale.
ESEMPI
La presente invenzione viene descritta in se? guito in maggiore dettaglio mediante i seguenti esempi di lavoro.
Nei seguenti esempi, IMPNa2 rappresenta ino? sin-5'-monofosfato disodico; GMPNa2, guano? sin-5'-monofosfato disodico; IR, inoslna; GR, gua? nosina; TEP, trietilfasfata; Hl.C, cromatografia liquida ad elevata prestazione.
Esempi di attuazione 1
Fosforilazione di cristallo misto di inosina? guanosina.
Una polvere cristallina mista di inosina e guanosina (85,3 g di inosina e 103,6 g di guanosi? na) viene sospesa in 3106,2 g di trietil-fosfato a temperatura ambiente (circa 18*0 e raffreddata a circa 5?C, dopodich? la sospensione risultante viene sottoposta ad una fosforilazione dei nucleosidi aggiungendo 294,3 g di ossicloruro di fosforo e 11,3 g di acqua per 3,5 ore.
Separatamente, un'altra polvere cristallina mista di inosina e guanosina (85,3 g di inosina e 103,6 g di guanosina) viene sospesa in 2106 g di trieti l-fosfato a temperatura ambiente (circa 18*0 nello stesso modo di sopra. La risultante sospensione viene riscaldata a 50*C e agitata per 15 minuti, dopodich? viene sottoposta ad una fosforilazione del nucleosidi mediante aggiunta di 294,3 g di ossicloruro di fosforo e 11,3 g di acqua per 3,5 ore con raffredriamento a circa 5*C.
Successivamente, ogni miscela di reazione viene aggiunta a 3211 g di acqua (a circa 5*0 e idrolizzata. Gli idrolizzati risultanti vengono saggiati mediante HLC. 1 risultati sono forniti nella tabella 1.
Le condizioni dell'analisi qualitativa mediante HLC sono le seguenti (lo stesso vale per gli esempi successivi ).
1) Analisi quantitativa di IMPNa2 e GMPNa2
2) Analisi quantitativa di IR che non ha reagito e di GR che non ha reagito
(TABELLA 1)
Esempi di attuazione 2 Fosforilazione di un cristallo semplice di inosina e guanosina.
Una polvere cristallina di ognuno di inosina e guanosina (85,3 g di inosina e 103*6 g di guanosina) viene sospesa in trieti1-fosfato a temperatura ambiente (circa 18*0 nello stesso modo dell'esempio 1. Ogni miscela di reazione risultante, con o senza riscaldamento, viene saggiata mediante HLC. 1 risultati sono forniti nella tabella 2
(TABELLA 2)
Esempio di attuazione 3 Confronto delle condizioni di riscaldamento (temperatura di riscaldamento) in presenza di TEP
Una polvere cristallina mista di inosina e guanosina (85,3 g di inosina e 103,6 g di guanosina) viene sospesa in 2106,2 g di trietil?fosfato a temperatura ambiente (circa 18*0 .e riscaldata a 25, 50 o 100*C per 15 minuti, dopodich? la sospensione risultante viene raffreddata a circa 5"C e quindi sottoposta ad una fosforilazione dei nucleosidi aggiungendo 294,3 g di ossicloruro di fosforo e 11,3 g di acqua per 3,3 ore.
Successivamente, ogni miscela di reazione viene aggiunta a 3211 g di acqua (a circa 3*0 e idrolizzata. 1 risultanti idrolizzati vengono saggiati mediante HLC. 1 risultati sono forniti nella tabella 3.
(TABELLA 3)
Confronto delle temperature di riscaldamento in presenza di TEP (Tempo di risc.aldemento 13 minuti)
Esemplo di attuazione 4 Confronto delle condizioni di riscaldamento (tempo di riscaldamento) in presenza di TEP
Si segue il procedimento dell'Esempio 3, ma il riscaldamento in presenza di trietil-fosfato viene effettuato a 50*C per 15, 30 a 60 minuti. La miscela di reazione ottenuta viene saggiata mediante HLC. I risultati vengono forniti nella tabella 6.
(TABELLA 41
Confronto dei tempi di riscaldamento in presenza di TEP (Temperatura di riscalriamento 50*0
Esempio di attuazione 5 Confronto di una quantit? di aggiunta di assialogenuro di fosforo.
Una polvere cristallina mista di Inasina e guanasina (85,3 g di inosina e 103,6 g di guanosi? na) viene sospesa in 2106,2 g di trieti1?fosfato a temperatura ambiente (circa 18*0 e riscaldata a 30?C e agitata per 15 minuti, dopodich? la sospen? sione risultante viene raffreddata a circa 0*C e quindi sottoposta ad una fosforilazione dei nucleo? sidi aggiungendo 1,4, 1,6, 1,8, Z,0 o 2,75 volte la quantit? molare di ossicloruro di fosfuro e 5,4, 7,2, 7,2, 9, 11,3 g di acqua per 3,5 ore.
Successivamente, ogni miscela di reazione viene aggiunta a 3211 g (a circa 5*0 di acqua e idrolizzata. Gli idrolizzati risultanti vengono saggiati mediante HLC. I risultati vengono forniti nella tabella 5
(TABELLA 5)
Esempio di attuazione 6 Confronto delle condizioni nella fosforilazione
Una polvere cristallina mista di inoslna e guanosina (63,3 g di inasina e 103,6 g di guanosina) viene sospesa in 2106,2 g di trietil-fosfato a temperatura ambiente (circa 18*0 e riscaldata a 50*C e agitata per 15 minuti, dopodich? la sospensione risultante viene raffreddata a circa -5,0 o 5"C e quindi sottoposta ad una fosforilazione dei nucleasldi aggiungendo 1,8 volte la quantit? molare di ossicloruro di fosforo e 7,8 g di acqua per 3,5 ore.
Successivamente, ogni miscela di reazione viene aggiunta a 3811 g di acqua (a circa 5*0 e idrolizzata. Gli idrolizzati risultanti vengono saggiati mediante HLC. 1 risultati vengono forniti nella tabella 6.
(TABELLA 6)
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la produzione di un nucleotide 3', che consiste nel mantenere una sospensione di nucleoside in un solvente organica ad una temperatura non inferiore a circa 20?C e nel sottoporre quindi la sospensione risultante ad una fosforila? zione del(l) nucleoside(i).
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la sospensione di nucleoside in un solvente organico viene mantenuta tra circa 30 e circa 80?C.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la sospensione di nucleoside in un solvente organico viene mantenuta ad una temperatura non inferiore a circa 20?C per da circa 10 a circa 120 minuti .
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la fosforilezione viene effettuata da circa -30 a cairca 10*C.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui il solvente organico ? un tri-(C1-6)-alchil-fosfato inferiore.
- 6. Procedimento secondo ?la rivendicazione 5, in cui il tri-(C1-6 )-alchil-fosfato inferiore ? un trietil fosfato.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la fosforilazione viene effettuata impiegando un ossilogenuro di fosforo.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui l'ossialogenuro di fosforo ? un ossicloruro di fosforo .
- 9. Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui l'ossialogenuro di fosforo viene impiegato in una quantit? da circa 1 a circa 5 moli per nucleoside.
- 10. Procedimento seconda la rivendicazione 1, in cui il nucleoside A inosina.
- 11. Procedimento secondo la rivendicazione 1r in cui il nucleoside A guanosina.
- 12. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui il nucleoside A un cristallo misto di inosina e guanosina.
- 13. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui il inucleoside A citidina.
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