KR100249584B1 - 친지질성 올리고삭카라이드 항생제 염 조성물 - Google Patents

친지질성 올리고삭카라이드 항생제 염 조성물 Download PDF

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비. 모톤 제임스
에이취. 밀러 죠지
와이. 권 휘원
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둘락 노먼 씨.
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Abstract

친지질성 올리고삭카라이드 항생제(예 : 다음 구조식(Ⅲ)의 에베르니노미신-타입 항생제), 화학량론적양 이상의 염기(예 : NMG), 일정량의 예를 들어, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 임의의 약제학적으로 허용될 수 있는 비-이온성 계면활성제(예 : 트윈-80)를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물; 상기 조성물을 함유하는 약제학적 조성물; 동물, 특히 사람에서 감수성 박테리아성 감염을 치료하고 예방하고 방법; 상기 동물에게 항감염성 양의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제, 예를 들어, 구조식(Ⅲ)의 항생제를 전달하면서 동시에 역반응 증후군을 예방하는 방법; 및 상기의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 조성물의 용도가 기술되어 있다.

Description

[발명의 명칭]
친지질성 올리고삭카라이드 항생제 염 조성물
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
본 발명은 친지질성 올리고삭카라이드 항생제를 포함하는 신규한 조성물, 상기 조성물을 함유하는 약제학적 제형 및 동물, 특히 사람과 같은 포유동물에서 미생물성 감염을 치료하고/하거나 예방하기 위한 상기 약제학적 조성물을 제조하고 이용하는 방법에 관한 것이다.
예를 들어, 에베르니노미신, 쿠라마이신, 아빌라마이신 및 플람바마이신을 포함하는 친지질성 올리고삭카라이드 항생제는 산성 페놀계 수소 하나 이상 및 탄수화물 잔기와 연결된 오르토 에스테르 결합 2개를 함유하는 오르토소마이신족 항생제의 일원이다[참조 : A. K. Ganguly, “Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology”, (1978), Volume 2, pp. 205-209, Third Edition, John Wiley and Sons and W. D. Ollis, et al., Tetrahedron (1979), Volume 35, pp. 105-127]. 이러한 친지질성 올리고삭카라이드 항생제는 다양한 시험관내 분석에서 그람-양성 및 몇몇의 그람-음성 박테리아에 대해 넓은 생물학적 활성 범위를 보여주며 마우스와 같은 동물 모델에서 생체내 활성을 보여주지만, 현재까지 생체내 투여용으로 유용한 상기 항생제의 약제학적으로 허용되는 제형은 획득되지 못했다. 따라서, 이러한 친지질성 올리고삭카라이드 항생제의 주사는 역반응 증후군을 야기시키는 것으로 관찰되어 왔다. 본원에서 사용된 용어 “역반응 증후군”은 친지질성 올리고삭카라이드 항생제를 비경구 투여한 경우, 마우스와 같은 동물에서 관찰되는 하기 타입의 증상을 의미한다 : 협동불능(incoordination), 운동실조(ataxia), 측 횡와(lateral recumbency), 방뇨(urination), 후각 경축(hind leg rigidity), 호흡 곤란(labored breathing) 및 정지(arrest). 따라서, 요약하면, 사람과 같은 포유동물을 포함한 동물에서 효능있는 항생제의 안전하고 효과적인 사용을 위한 친지질성 올리고삭카라이드 항생제의 약제학적으로 허용되는 조성물은 알려진 바가 없다.
사이클로덱스트린은 글루코피라노오즈 단위(unit)로 구성된 변형된 전분이며 6개의 글루코피라노오즈 단위로 구성된 α-사이클로덱스트린, 7개의 글루코피라노오즈 단위로 구성된 β-사이클로덱스트린 및 8개의 글루코피라노오즈 단위로 구성된 γ-사이클로덱스트린을 포함한다. α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린 및 이들의 유도체는 친지질성인 내부 표면 또는 공동과 친수성인 외부 표면을 갖는다. 사이클로덱스트린 및 이의 유도체는 소수성 공동과 친수성 외부 표면이 조합되어 있어 적합한 크기의 많은 소수성 및/또는 불안정성 약물의 분자성 복합화 및 캡슐화를 위해 사용됨으로써, 약물의 용해도, 안정도 및 생이용도(bioavailability)를 개선시킨다. α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린의 유도체, 예를 들어, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린은 문헌[참조 : Jozsef Szejili, Pharmaceutical Technology, June 1991, 36-40]에 기술되어 있다.
α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린, 이들의 혼합물 및 이들의 유도체의 복합체는, 예를 들어, 엔. 보더(N. Bodor)의 미합중국 특허 제4,983,586호에 기술되어 있다. 상기 특허는 주사 부위에서 또는 그 근처에 발생하고/하거나 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 다량, 즉 20 내지 약 50중량% 함유하는 수용액 중의 상기 약물을 비경구적으로 투여함으로써 폐에서 발생하는, 친지질성 또는 수 불안정성 약물의 침전 빈도를 감소시키는 방법에 대해 기술하고 있다.
조셉 피타(Josef Pitha)의 미합중국 특허 제4,727,064호 및 문헌[참조 : The International J. of Pharmaceutics, (1986) 29, 73-82]은 아세트아미노펜, 성 스테로이드, 심장성 글리코사이드(예 : 디곡신) 및 레티노산 및 이의 산 염과 같은 다양한 약물을 가용화시키기 위한 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 농축된, 즉 40 내지 60중량%의 수용액의 용도에 대해 기술하고 있다. 또한, 피타의 미합중국 특허 제4,596,795호는 폴리-β-사이클로덱스트린 또는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린과의 복합체로서 성 호르몬, 테스토스테론, 프로게스테론 및 에스트라디올의 투여에 대해 기술하고 있다.
보더 및 피타의 특허는 페놀 또는 친지질성 올리고삭카라이드 항생제에 대해서는 언급하고 있지 않다.
1985년 7월 4일자 국제특허공보 제 WO85/02767호로 공개된 얀센 파마슈티카엔. 파우.(Janssen Pharmaceutica N. V.)의 국제특허원 제PCT/EP84/00417호는 일반식(β-CD)-OR의 부분적으로 에테르화된 β-사이클로덱스트린(“β-CD”)(여기서, 잔기 R은 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 디하이드록시프로필이고, 잔기 R의 일부는 임의로 알킬 그룹, 특히 메틸 또는 에틸일 수 있다)와, 물중에서 불안정하거나 물에 난용성인 약물과의 복합체를 포함하는 약제학적 조성물에 대해 기술하고 있다.
얀센의 국제 특허공보 제/WO85/02767호는 약물 분자가 염 형성에 의한 수용해도를 증가시키기 위해 사용될 수 있는 염기성 또는 산성 그룹을 갖는 경우, 일반적으로 염 형성이 효능의 감소 또는 화학적 안정성의 손상을 초래하므로 수가용성이 불량한 산성 또는 염기성 화합물을 가용화하기 위한 염 형성은 배제된다고 교시하고 있다. 이 공보에도 본 발명의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제 또는 이의 조성물에 대한 언급은 기술되어 있지 않다.
박테리아의 다양한 균주, 예를 들어, 그람-양성 코커스(coccus)[예 : 스트렙토코커스(streptococcus) 및 엔테로코커스(enterococcus), 및 메티실린-내성 및 메티실린-감수성 스타필로코커스(staphylococcus)]는 시판용 항생제, 예를 들어, 반코마이신에 내성이다.
따라서, 메티실린-내성 및 메티실린-감수성 스타필로코커스 및 반코마이신-내성 박테리아를 포함하는, 박테리아성 감염을 치료하기 위한 약제학적으로 허용되는 조성물에 대한 필요성이 대두되었다. 또한, 넓은 범위의 감수성 그람-양성 및 그람-음성 박테리아성 감염에 대해 활성인 친지질성 올리고삭카라이드 항생제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물, 특히 역반응 증후군이 발생되지 않은 비경구용 약제학적 조성물에 대한 필요성이 대두되었다.
[발명의 간단한 요약]
놀랍게도, 감수성 그람-양성 및/또는 그람-음성 박테리아성 감염에 대해 항균 활성이 우수한 친지질성 올리고삭카라이드 항생제를 감수성 그람-양성 또는 그람-음성 박테리아성 감염을 앓는 동물, 특히 사람과 같은 포유동물에게 전달시키면서 동시에 역반응 증후군의 발생은 배제시키는 효능있는 치료 및/또는 예방을 제공할 수 있음을 밝혀내었다. 이러한 방법은 친지질성 올리고삭카라이드 항생제를 대략 화학량론적 양 이상의 특정 염기를, 동물의 혈청으로 친지질성 올리고삭카라이드 항생제를 효능있게 전달시키면서 동시에 역반응 증후군을 배제시키기에 충분한 양의, 사이클로덱스트린 1분자당 약 2 내지 15개의 하이드록시프로필 그룹을 포함하는 하이드록시프로필-α-, -β- 또는 -γ-사이클로덱스트린과 같은 제제와 배합시킴을 특징으로 한다.
[발명의 요약]
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제(a), 일반식(Ⅰ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제와 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 대략 화학량론적 양 이상의 염기(b), 동물의 혈청으로 친지질성 올리고삭카라이드 항생제를 효능있게 전달시키면서 동시에 역반응 증후군의 발생을 배제시키기에 충분한 양의 디메틸설폭사이드, 글리세롤, 소르비탄 모노-9-옥타데세노에이트 폴리(옥시-1,2-에탄디일)유도체, 덱스트란 및 α-, β- 및 γ- 사이클로덱스트린상의 하이드록시프로필 치환체 수의 평균 범위가 약 2 내지 약 15인 하이드록시프로필-α-, -β- 또는 -γ- 사이클로덱스트린(c) 및 0 내지 6.0중량%[일반식(Ⅰ)의 항생제를 기준으로 함]의 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제(d)를 포함하는 조성물을 제공한다.
상기식에서, R1은또는 H이고; X는 NO2, NO, NH2, NHCOCH3, NHOH, NH(C2H5), N(C2H5)2, OH 또는 H이고; R2는 CH3, COCH(CH3)2, COCH3, CO(CH2)3CH3, COCH2CH3또는 H이고; R3는 CH3또는 H이고; R4는 COCH3, CH(OCH3)(CH3), CH(OH)CH3, CHO 또는 H이고; R5는또는 H이고; R6는 CH3또는 H이고; R7은 CH3또는 H이고; R8은 CH3, CH2OH 또는 H이고; R9는 CH3또는 H이고; Y는 OH, CH3또는 H이고; W는 Cl 또는 H이고; Z는 Cl 또는 H이다.
본 발명은 보다 바람직하게는 일반식(Ⅱ)의 화합물(a), 일반식(Ⅱ)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 대략 화학량론적 양 이상의 염기(b), 동물의 혈청으로 친지질성 올리고삭카라이드 항생제를 효능있게 전달시키면서 동시에 역반응 증후군의 발생을 배제시키기에 충분한 양의, α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린상의 하이드록시프로필 치환체 수의 평균 범위가 약 2 내지 약 15인 하이드록시프로필-α-, -β- 또는 -γ-사이클로덱스트린(c) 및 0 내지 6.0중량%[일반식(Ⅱ)의 항생제를 기준으로 함]의 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제(d)를 포함하는 조성물을 제공한다.
상기식에서, X는 NO2, NO, NHOH, NH2, NHCOCH3, NHC2H5, N(C2H5)2, OH 또는 H이고; Y는 OH, CH3또는 H이고; R2는 H 또는 CH3이고; R3은 H이고; R4는 H 또는 CH(OCH3)(CH3)이고; R5는 H 또는이다.
추가로 본 발명은 구조식(Ⅲ)의 항생제 화합물(a), 구조식(Ⅲ)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 약 2당량 이상[구조식(Ⅲ)의 화합물 1몰당]의 염기(b), 동물의 혈청으로 친지질성 올리고삭카라이드 항생제를 효능있게 전달시키면서 동시에 역반응 증후군의 발생을 배제시키기에 충분한 양의 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린 1몰당 약 2 내지 약 15개의 하이드록시프로필 그룹을 갖는 하이드록시프로필-α-, -β- 또는 -γ-사이클로덱스트린(c) 및 0 내지 6.0중량%[구조식(Ⅲ)의 항생제를 기준으로 함]의 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제(d)를 포함하는 조성물을 제공한다.
일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는, 구조식(Ⅲ)의 화합물 및 이들과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 대략 화학량론적 양 이상의 염기 및 일정량의 하이드록시프로필-α-, -β- 또는 -γ-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합함으로써 형성된 약제학적 조성물 및 감수성 그람-양성 및 그람-음성 박테리아성 감염을 앓는 동물, 특히 포유동물에서 감수성 그람-양성 및 그람-음성 박테리아성 감염을 치료하거나 예방하기 위해 상기 약제학적 조성물을 사용하는 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 바람직한 형태로서, 상기 언급된 약제학적 조성물을 비경구 투여, 특히 정맥내(Ⅰ.Ⅴ.) 경로에 의한 사람의 생체내 투여에 특별히 적용할 수 있다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제 또는 구조식(Ⅲ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제의 비경구 주사에 따른 동물에서의 역반응 증후군을 예방하면서 동시에 동물로 항감염성 양의 상기 항생제를 전달시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 상기 목적을 위해 충분한 양의 본 발명의 조성물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 동물에게 비경구적으로 투여함을 포함한다.
추가로 본 발명은 감수성 그람-양성 및 그람-음성 박테리아성 감염을 앓는 동물, 특히 포유동물에서 감수성 그람-양성 및 그람-음성 박테리아성 감염을 치료하거나 예방하기 위한 약제를 제조하기 위한 일반식(Ⅰ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제의 용도를 제공한다.
[도면의 간단한 설명]
제1도는 마이크로모노스포라 카르보나세아 변종 아프리카나(Micromonospora carbonacea var, africana) NRRL 15099, ATCC 39149의 전형적인 발효의 시간에 따른 진행을 도식적으로 나타낸 것이다.
[본 발명의 상세한 설명 및 바람직한 양태의 상세한 설명]
친지질성 올리고삭카라이드 항생제, 예를 들어, 에베르니노미신 항생제는 유용한 시험관내 항균 활성을 보여주지만, 안전하고 효과적인 생체내 투여에 적합한(즉, 역반응 증후군이 발생되지 않는)완전한 수용액을 용이하게 형성하지 못한다. 더욱이, 본 발명에서 유용한 대략 화학양론적 양 이상의 염기[예 : 염기, N-메틸글루카민(“NMG”)]를 혼합하여 형성된 이들 항생제의 염은 유용한 pH 값에서 완전한 수용액을 형성하지 못한다. 상기 염이 유용한 농도의 염으로 물에 첨가되는 경우, 콜로이드성 분산액만이 형성되는 것으로 관찰되었다. 이러한 콜로이드성 부산액은 응집하는 경향이 있으므로 특히 흡수된 이산화탄소의 존재하에서 이들 콜로이드성 분산액의 pH가 약 9.3 미만이 되는 경우에 결국 겔화된다. 완전한 수용액은 NMG대 구조식(Ⅲ)의 화합물의 몰 비를 2:1 또는 3:1에서 12:1로까지 증가시킴으로써 형성되지만 이렇게 12:1의 몰 비로 형성된 용액은 pH가 바람직하지 않게 높으며 고도로 완충되어 있고 자극성이라고 관찰되었다. 따라서, 구조식(Ⅲ)의 화합물 1몰당 NMG 12몰을 함유하는 수성 제형을 랫트 또는 고등 영장류(예 : 원숭이)에게 비경구적으로 주사하는 것은 역반응 증후군[추정컨대 구조식(Ⅲ)의 화합물의 겔화 및 침전에 의해 야기됨]을 초래하지 않는 것으로 관찰되었다. 이 제형은 주사시 자극을 일으키는데, 이러한 자극은 추정컨대 다량의 NMG 염기 및 주사 부위에 초래되는 높은 pH에 의해 야기된다. 그러나, 구조식(Ⅲ)의 화합물 1몰당 NMG 3몰 또는 5몰을 함유하는 조성물을 비경구적으로 투여하면 역반응 증후군이 발생했다. 다양한 사이클로덱스트린 제제가 특이적 약물의 용액을 획득하는데에 도움을 주는 것으로 공지(예를 들어, 상기 언급된 보더 및 피타의 특허에서 처럼)되어 있는 반면, 이러한 부류의 대표적 제제 자체의 사용은 친지질성 올리고삭카라이드 항생제를 위해 목적하는 결과를 달성하지 못했다. 따라서, 예를 들어, 구조식(Ⅲ)의 에베르니노미신-타입 항생제 1몰당 특정 사이클로덱스트린 유도체 및 특정 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 사용은 구조식(Ⅲ)의 에베르니노미신-타입 항생제 1몰당 특정 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 6몰의 비로 사용하는 경우 진정한 수용액을 생성하지 못했다. 놀랍게도, 구조식(Ⅲ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제 화합물, 특정량의 특정 염기(예 : NMG) 및 특정량의 특정 약제(예 : 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린)를 포함하는 조성물은, 약제학적으로 허용되는 담체, 특히 물과 혼합되는 경우, 생체내 투여를 위해 안전하게 그리고 효과적으로 사용될 수 있는 제형을 제공한다는 것을 밝혀내었다. 놀랍게도, 1몰의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제[예 : 구조식(Ⅲ)의 화합물]가 물 중에서 2 내지 약 12몰 이상의 적합한 염기(예 : NMG) 및 6몰의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(예 : β-사이클로덱스트린 1몰당 약 3 내지 7.5개의 하이드록시프로필 그룹을 갖는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린)과 혼합되는 경우, 복합체의 투명한 수용액(광산란 비탁법 및 양성자 NMR에서의 라인 넓이 측정에 의해 측정 ; 실시예 4 참조)이 형성되며 이러한 복합체를 동물에게 비경구적으로 주사하면 높은 용량, 즉 체중 1kg당 상기 복합체 800mg에서 조차도 역반응 증후군을 야기시키지 않음을 밝혀내었다(표 4 참조).
표 1에 요약된 생체내 결과로부터 명백해지는 바와 같이, 염[예 : 구조식(Ⅲ)의 에베르니노미신-타입 항생제의 NMG 염]의 수성 분산액을 마우스 및 원숭이에게 비경구 주사하면 역반응 증후군이 발생한다. 특정 복합화제(예 : β-사이클로덱스트린 1몰당 약 3 내지 7.5개의 하이드록시프로필 그룹을 포함하는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린)를 구조식(Ⅲ)의 에베르니노미신-타입 항생제의 NMG염과 함께 함유하는 본 발명의 조성물 중의 하나의 수용액이 동물에게 주사되는 경우에만, 역반응 증후군의 발생이 전적으로 배제된다.
표 2는 역반응 증후군이 특정 제제, 즉 본 발명의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 구조식(Ⅲ)의 에베르니노미신-타입 항생제의 NMG 염의 투명한 수용액을 마우스에게 비경구 주사함으로써 감소될 수 있거나 완전히 배제될 수 있음을 보여준다.
표 3은 염기 대 구조식(Ⅲ)의 에베르니노미신-타입 항생제의 몰비를 2:1에서 9:1로 증가시켜 마우스에게 비경구 주사시 시험된 모든 농도에서 역반응 증후군의 발생이 전적으로 제거됨을 보여준다.
[비교 실시예]
[표 1]
구조식(Ⅲ)의 화합물 1몰과 HP-β-CD1을 포함하는 NMG 2몰 및 HP-β-CD1을 포함하지 않는 NMG 2몰의 수성 제형을 투여한 후의 역반응 증후군의 발생
표 1에 대한 주
1. HP-β-CD는 β-CD 1분자당 7.4개의 하이드록시프로필 그룹을 함유하는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이다.
2. I.V. 주사(단일 투여량) 후 2분내에 동물에서 관찰되는 역반응 증후군 증상.
3. MPK는 마우스[5 내지 10개 그룹, CF-1, 평균 체중 20g, 18시간 굶긴 할란 스프라그-돌리(Harlan Sprague-Dawley)]의 체중 1kg당 약물의 mg이다.
4. Ⅲ은 구조식(Ⅲ)의 에베르니노미신-타입 항생제 화합물이다.
5. 형성된 복합체. 실시예 3 및 4 참조.
6. MPK는 사이노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey) 체중 1kg당 약물의 mg이다(체중 범위: 2.9 내지 9.6kg, 쉐링 코포레이션 콜로니, 18시간 굶김). 3마리 원숭이가 40MPK, 5NMG 실험에서 사용된다. 2마리 원숭이가 기타 2개의 실험에서 사용된다.
[표 2]
구조식(III)의 화합물 1몰 및 NMG 2몰 및 선택된 부가제의 수성 제형의 투여시 역반응 증후군(ARS)1
표 2에 대한 주
1. I.V. 주사(단일 투여량) 후 2분내에 마우스(5 내지 10개 그룹, CF-1, 평균 체중 20g, 18시간 굶긴 할란 스프라그-돌리)에서 관찰되는 역반응 증후군 증상.
2. MPK는 동물 체중 1kg당 구조식(Ⅲ)의 약물의 mg이다.
3. 트윈은 소르비탄 모노-9-옥타데카노에이트 폴리(옥시-1,2-에탄디일)이거나 아이씨아이 아메리카즈 인코포레이티드(ICI Americas Inc., Wilimington, Delaware)로부터 상품명 트윈 80으로 구입할 수 있는 폴리소르베이트 80이다.
4. DMSO는 디메틸 설폭사이드이다.
5. 덱스트란 40은 시그마 케미칼(Sigma Chemical)로부터 구입할 수 있는 글루코오즈의 고분자량(40,000) 중합체이다.
6. 덱스트란 70은 시그마 케미칼로부터 구입할 수 있는 글루코오즈의 고분자량(70,000) 중합체이다.
7. HPβCD는 CD 1분자당 7.4개의 하이드록시프로필 그룹을 포함하는 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이다.
[표 3]
마우스에서 역반응 증후군1에 대한 친지질성 올리고삭카라이드
항생제 NMG 염의 농도 및 NMG 대 항생제의 몰비의 영향
표 3에 대한 주
1. I.V. 주사(단일 투여량) 후 2분내에 마우스(5 내지 10개 그룹, CF-1, 평균 체중 20G, 18시간 굶긴 할란 스프라그-돌리)에서 관찰되는 역반응 증후군 증상.
2. MPK는 체중 1kg당 구조식(Ⅲ)의 약물의 mg이다.
3. Ⅲ은 구조식(Ⅲ)의 에베르니노미신-타입 항생제 화합물이다.
아마도 더욱 놀랍게도, 구조식(Ⅲ)의 화합물 1몰과 NMG 2몰 또는 3몰의 배합물 중의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(“HPβCD”) 3 내지 6몰의 복합체의, 시험관내 모델에서의 최소 억제 농도(“MIC”) 및 생체내 마우스 보호 모델에서의 50% 보호 투여량(“PD50”)값은 구조식(Ⅲ)의 화합물을 위한 MIC 및 PD50값 및 상기 모델에서 HPβCD를 포함하는 구조식(Ⅲ)의 화합물의 NMG 염을 위한 MIC 및 PD50값과 본질적으로 동일하다는 것이 관찰되었다. HPβCD 6몰과 구조식(Ⅲ)의 화합물당 NMG 2몰 또는 3몰과의 복합체에 대한 단백질 결합값은 96.98%의 결합값을 유지하는데 이것은 NMG 2몰과 구조식(Ⅲ)의 화합물과의 염에 대한 것과 동일하다는 것이 관찰되었다.
따라서, 놀랍게도, 본 발명자들은 일반식(Ⅰ) 및 일반식(Ⅱ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제 및 구조식(Ⅲ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제에 의한 치료에 감수성인 박테리아성 감염을 앓는 동물, 예를 들어, 포유동물, 특히 사람의 혈청으로 상기 항생제가 효능있게 전달되는 친지질성 올리고삭카라이드 항생제를 함유하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 밝혀내었다.
본 발명에서 유용한 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린의 2-하이드록시프로필유도체는 사이클로덱스트린 1분자당 약 2 내지 11개의 하이드록시프로필 그룹을 가지며 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 중의 하나를 제이. 피타(J. Pitha)의 미합중국 특허 제4,727,064호, 뮬러(Muller)의 미합중국 특허 제4,870,060호 또는 문헌[참조 : J. Pitha et al., International Journal of Pharmaceutics(1986), 29. 73-82]에 기술된 바와 같이 다수 성분, 무정형 혼합물을 수득하는 방법으로 염기의 존재하에서 1,2-프로필렌 옥사이드와 반응시킴으로써 용이하게 제조한다. 프로필렌 옥사이드의 자기 축합 생성물은 제거되고 치환도, 즉, 사이클로덱스트린 분자당 하이드록시프로필 그룹의 수는 피타의 미합중국 특허 제4,727,064호 또는 문헌[참조 : International Journal of Pharmaceutics(1986) 29, 73-82; 또는 C. T. Ras, et al. Pharmaceutical Research(1990) 7, (No. 6) 612-615]에 기술된 방법에 따라 양성자 핵 자기 공명법 및/또는 질량 분광법에 의해 통상적으로 측정된다. α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린 1분자당 약 2 내지 15개, 바람직하게는 약 3 내지 9개, 보다 바람직하게는 약 5 내지 7.5개의 하이드록시프로필 그룹을 갖는 2-하이드록시프로필-α-, -β- 및 -γ-사이클로덱스트린은 통상의 방법에 의해 용이하게 제조되며 또한 하기로부터 상업적으로 구입가능하다[참조 : Cyclolab, CHINOIN의 자회사, Pharmaceutical and Chemical Works, Ltd., 1325 Budapest, Hungary; Walker-Chemie GmbH. Division L. Biotechnology Prinzregentenstraβe 22 D-8000, Munchen 22. West Germany; American Maize, Hammond. Indiana : Pharmatec lnc. P. O. Box 730. Alachua FL 32615 and Janssen Biotech N. V. Lammerdries 55. B-2430 Olen. Belgium].
본 발명에 따라 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제 또는 구조식(Ⅲ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제, 화학양론적 양 이상의 선택된 염기 및 특정량의 하이드록시프로필-α-, -β- 또는 -γ-사이클로덱스트린을 함유하는 약제학적 조성물의 주사시 역반응 증후군을 야기시키지 않으면서 동물, 특히 사람의 혈청으로 친지질성 올리고삭카라이드 항생제를 효능있게 전달시키기에 충분한 하이드록시프로필-α-, -β- 및 -γ-사이클로덱스트린의 양은 하기 문단에 기술되어 있다.
하이드록시프로필-α-사이클로덱스트린(“HP-α-CD”)의 상기와 같은 양은 일반식(I)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제 1몰당 HP-α-CD 약 5 내지 15몰이다. 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HP-β-CD)의 이러한 양은 일반식(Ⅱ) 또는 구조식(Ⅲ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제 1몰당 HP-β-CD 약 1 내지 9몰, 바람직하게는 약 2 내지 6몰이고; 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린(“HP-γ-CD”)의 이러한 양은 일반식(Ⅰ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제 1몰당 HP-γ-CD 약 2 내지 8몰, 바람직하게는 약 3 내지 5몰이다. 구조식(Ⅲ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제의 염은 HP-α-CD 또는 HP-β-CD 또는 HP-γ-CD 1몰당 약 2 내지 15개의 하이드록시프로필 그룹을 갖는 넓은 범위의 하이드록시프로필-α-, -β- 및 -γ- 사이클로덱스트린과 물 중에서 완전한 용액을 형성하기에 유일하게 적합하다. 표 4에 나타난 바와 같이, HP-β-CD 분자당 3.9 내지 7.5개의 하이드록시프로필 그룹을 함유하는 넓은 범위의 HP-β-CD는 구조식(Ⅲ)의 화합물 1몰 및 NMG 2몰 및 HP-β-CD 6몰의 복합체를 마우스 모델에게 비경구적으로 주사하는 경우 역반응 증후군을 본질적으로 예방한다.
[표 4]
구조식(Ⅲ)의 화합물 1몰 및 NMG 2몰 및 3.9 SOWL 7.5개의 하이드록시프로필 그룹을 갖는 HP-β-CD 6몰의 수용액 복합체의 마우스로의 비경구 주사(800MPK, 1ml당 구조식(Ⅲ)의 화합물 80mg)시 역반응 증후군1
1. I.V. 주사(단일 투여량) 후 2분내에 마우스(10개 그룹 CF-1, 평균 체중 20g, 18시간 굶긴 할란 스프라그-돌리)에서 관찰된 역반응 증후군.
본 발명의 물질의 조성물의 개발 과정에서, 본 발명의 조성물은 친지질성 올리고삭카라이드 항생제, 예를 들어, 구조식(Ⅲ)의 화합물을 화학양론적 양 이상, 예를 들어, 약 2 내지 3몰의 바람직한 염기인 N-메틸 글루카민 및 충분한 양의 디메틸 설폭사이드 또는 글리세롤 또는 소르비탄 모노-9-옥타데세노에이트 폴리(옥시-1,2-에탄디일)유도체, 예를 들어, 폴리소르베이트 80 또는 트윈 80, 또는 덱스트란, 예를 들어, 폴리삭카라이드의 텍스트란 40 또는 70 브랜드[우세하게 α-D(1→6) 연결된 D-글루코오즈 단위의 주쇄를 함유하는 슈크로오즈 기질상에서 성장하는 박테리아의 작용에 의해 생성된]를 첨가함으로써 제조한다. 덱스트란 40 및 70(평균 분자량 각각 40,000 및 70,000)은 슈크로오즈상에서의 엘. 메센테록사이데스(L. mesenteroxides)의 작용에 의해 생성된 폴리삭카라이드이고; 이러한 충분한 양의 디메틸 설폭사이드, 글리세롤, 폴리소르베이트 80 또는 덱스트란은 동물의 혈청으로 상기 친지질성 올리고삭카라이드 항생제를 효능있게 전달시키면서 동시에 역반응 증후군의 발생을 감소시키거나 배제시키는 것으로 밝혀졌다. 표 2의 결과를 참조한다. DMSO 및 글리세롤의 양의 증가[10중량%로]는 역반응 증후군의 발생을 감소시키고; 충분한 양의 DMSO 및 글리세롤은 각각 약 5 내지 10중량% 및 약 10중량%이다. 덱스트란 40 및 70의 양의 증가는 또한 역반응 증후군의 발생을 감소시키고; 충분한 양의 이러한 덱스트란 40 및 70은 각각 약 2 내지 10중량% 및 약 6중량% 이상이다. 약 0.1 내지 약 1중량%의 트윈 80의 양은 역반응 증후군의 발생을 증가시키지만, 1중량%를 초과하는 트윈 80의 양은 역반응 증후군의 발생을 감소시키는 반면, 약 2 내지 약 3중량%의 트윈 80의 양은 대부분 역반응 증후군을 완전히 배제시킨다. 2 내지 약 3중량%의 트윈 80의 양은 충분한 것으로 간주된다(모든 중량%는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다). 그러나, 하이드록실프로필-α-, -β- 또는 -γ-사이클로덱스트린의 사용이 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물을 위해 선호된다(상기 표 2 참조).
본 발명에서 사용하기에 적합한 것으로 밝혀진 염기는 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제 또는 구조식(Ⅲ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하는 염기이며, 적합한 유기 및 무기 염기를 포함한다. 적합한 유기 염기에는 1급, 2급 및 3급 알킬 아민, 알칸올아민, 방향족 아민, 알킬 방향족 아민 및 사이클릭 아민이 포함된다. 유기 아민의 예에는 클로로프로카인, 프로카인, 피페라진, 글루카민, N-메틸글루카민, N,N-디메틸글루카민, 에틸렌디아민, 디에탄올아민, 디이소프로필아민, 디에틸아민, N-벤질-2-페닐에틸아민, N,N′-디벤질에틸렌디아민, 콜린, 클레미졸, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 D-글루코사민으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 염기가 포함된다. 바람직한 유기 염기에는 N-메틸 글루카민(“NMG”), 디에탄올아민 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(“트리스”)이 포함된다. 본 발명에서는 NMG를 사용하는 것이 보다 바람직하다(표 2 및 표 3 참조). 적합한 무기 염기에는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어, 수산화나트륨이 포함된다. 본 발명의 조성물의 제조에 유용한 것으로 밝혀진 염기는 pH가 약 9.3 이상인 수용액을 생성시킨다. 리신은 pH가 9.3 미만인 수용액을 형성시키므로, 리신은 본 발명을 위해 적합한 염기가 아니다. 2가 금속 수산화물, 예를 들어, 알칼리 토금속 수산화물, 수산화칼슘 및 수산화바륨은 pH가 약 9.3 이상인 HP-β-CD 6몰의 존재하에서 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제 또는 구조식(Ⅲ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제의 수용액을 형성시키지 못하므로 본 발명에 사용하기 위한 염기로서 허용되지 않는다.
본 발명에서 유용한 염기에 대하여 본원에서 사용된 용어 “대략 화학량론적 양 이상”은 페놀계 수소 1,2 또는 3개를 함유하는 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제 또는 구조식(Ⅲ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제의 산성 페놀계 수소와의 실질적으로 완전한 반응(즉, 99% 이상의 완전 반응을 초래하는)에 필요한 염기의 양이다[구조식(Ⅲ)의 화합물은 3개의 페놀계 수소를 가지며 이들 중 단지 2개의 산성이다]. R5가 H인 일반식(Ⅰ) 및 일반식(Ⅱ)의 화합물에 대해서는, 분자당 단지 1개의 페놀계 산성 수소가 있으며, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염기의 화학량론적 양은 이러한 염기 약 1 내지 12몰이다.
R5가인 일반식(Ⅰ) 및 일반식(Ⅱ)의 화합물에 대해 그리고 구조식(Ⅲ)의 화합물에 대해서는, 이러한 화합물 1몰당 2개의 산성 페놀계 수소가 있으며, 2개의 산성 페놀계 수소와 완전하게 반응하기 위해 요구되는 화학량론적 양의 염기는 본 발명에서 유용한 약제학적으로 허용되는 염기 2몰 내지 약 12몰이다. R5가인 일반식(Ⅰ) 및 일반식(Ⅱ)의 바람직한 친지질성 올리고삭카라이드 항생제 및 구조식(Ⅲ)의 바람직한 친지질성 올리고삭카라이드 항생제 화합물에 대해서는, 6 내지 12몰의 NMG가 사용되는 경우 용액이 고도로 완충되는 pH가 9.3보다 더 높은 용액에 대항하여 약 9.3으로 수용액의 pH를 유지시키기 위해, NMG와 같은 약제학적으로 허용되는 염기를 바람직하게는 약 2 내지 6몰, 보다 바람직하게는 약 2.0 내지 3.5몰, 가장 바람직하게는 약 2 내지 약 3몰 사용한다.
본원에서 사용된 용어 “친지질성 올리고삭카라이드 항생제”는 오르토소마이신 족의 항생제, 보다 특히는 플람바마이신, 에베르니노미신, 에베르니노미신-타입 항생제, 쿠라마이신 및 아빌라마이신 A-N 항생제의 선택된 친지질성 일원을 의미한다.
스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스(Streptomyces hygroscopicus) DS23230에 의해 생성되며, R1및 R5가 H이고 Y가 OH이고 R2가 COCH(CH3)2이고 R3, R6, R7, R8및 R9가 CH3이고 R4가 COCH3이고 W 및 Z가 C1인 일반식(Ⅰ)의 구조를 갖는 친지질성 올리고삭카라이드 항생제, 플람바마이신은 문헌[참조 : W.D. Ollis Tetrahedron, (1979), 35. 105-127]에 기술되어 있다.
쿠라마이신 A는 R2가 COCH3이고 Y가 H인 것을 제외하고는 R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, W 및 Z가 플람바마이신에 대해 정의된 바와 동일한 일반식(Ⅰ)의 플람바마이신 항생제이다[참조 : O. L. Galamarine et al. Tetrahedron(1961), 15. 76 and V., Deulofer et al., Anales de Quimica (1972), 68, 789].
아빌라마이신 A-N 항생제는 유기체 스트렙토마이세스 비리도크로모제네스(Streptomyces viridochromogenes), NRRL 2860의 배양에 의해 생성된 항생제 복합체로부터 분리된 친지질성 올리고삭카라이드 항생제이다[참조 : J. L. Mertz et al. The Journal of Antibiotics (July 1986) Vol 39(No. 7) 877-887]. 아빌라마이신 A-N 항생제는 R1및 R5가 H이고 Y가 H이고 R2가 COCH(CH3)2, COCH3, CO(CH2)3CH3, COCH2CH3또는 H이고 R3가 CH3이고 R4가 COCH3, CH(OH)CH3또는 CHO이고 R6이 CH3또는 H이고 R7이 CH3또는 H이고 R8이 CH3, CH2OH 또는 H이고 R9가CH3또는 H이고 W가 H 또는 Cl이고 Z가 Cl인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명에서 유용한 에베르니노미신 항생제는 유기체 마이크로모노스포라 카르보나세아 변종 카르보나세아 NRRL 2972 및 이의 다양한 변종, 마이크로모노스포라 카르보나세아 변종 아우란티아카(Micromonospora carbonacea var. aurantiaca) NRRL 2997(미합중국 특허 제3,499,078호에 기술됨)에 의해 생성된 항생제 복합체로부터 분리된 에베르니노미신 B, C 및 D를 포함한다. 에베르니노미신 B. C 및 D에서 니트로 잔기 대신에 니트로소, 하이드록실아민 또는 아미노 잔기를 갖는 에베르니노미신 유도체는 미합중국 특허 제4,006,225호의 방법에 따라 에베르니노미신 B, C 및 D에서 니트로 잔기를 환원시킴으로써 수득될 수 있다. 바람직한 에베르니노미신은 N-아세틸아미노에베르니노미신-D이고 X가 NHCOCH3이고 Y가 H이고 R4가 CH(OCH3)(CH3)이고 R3및 R5가 H이고 R2가 CH3인 일반식(Ⅱ)의 화합물이다. N-아세틸아미노에베르니노미신 D 및 이의 디 N-메틸글루카민 염은 미합중국 특허 제4,129,720호의 방법에 의해 제조될 수 있는데, 상기 특허는 에베르니노미신 B, C 및 D의 니트로 잔기를 환원시켜 아미노 유도체를 생성시키고, 이어서 이것을 N-아실, 예를 들어, N-아세틸, N-알킬[예:NH(C2H5)] 또는 N,N-디알킬[예: N(C2H5)2] 유도체로 전환시키는 방법을 기술하고 있다. N-아실-N-하이드록실아민 에베르니노미신 B. C 및 D 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조가 또한 기술되어 있다. X가 OH이고 Y가 H이고 R4가 CH(OCH3)(CH3)이고 R5가 H이고 R2가 CH3인 일반식(Ⅱ)의 에베르니노미신 7의 제조는 문헌[참조: A.K. Ganguly et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1980. 56-58]에 기술되어 있다.
“에베르니노미신-타입” 항생제는 X가 NO2, NO, NH2, OH, NHCOCH3, NHC2H5, N(C2H5)2, NHOH 또는 H이고 Y가 OH이고 R2가 CH3또는 H이고 R3이 H이고 R4가 CH(OCH3)(CH3) 또는 H이고 R5가 H 또는인 일반식 친지질성 올리고삭카라이드 항생제이다.
X가 NO2또는 NH2이고 Y가 OH이고 R2, R3및 R4가 H이고 R5가인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 유기체 마이크로모노스포라 카르보나세아 변종 아프리칸자(Micromonospora carbonacea var. africana) NRRL 15099, ATCC 39149의 발효에 의해 생성된 항생제 13-384 복합체로부터 분리된다. 미합중국 특허 제4,597,968호 및 제4,735,903호에 기술된 항생제 성분 1[X가 NO2이고 Y, R2, R3, R4및 R5가 각각 항생제 13-384에 대해 정의한 바와 같은 일반식(Ⅱ)] 및 성분 5[X가 NH2이고 Y, R2, R3, R4및 R5가 항생제 13-384에 대해 정의한 바와 같은 일반식(Ⅱ)]는 문헌[참조 : A. K. Ganguly et al., Heterocycles(1984) Vol. 28(No. 1) p83-88]에 기술된 구조식을 갖는다. X가 H, NHOH 또는 NHCOCH3인 일반식(Ⅱ)의 에베르니노미신-타입 항생제 및 이의 아실 및 알킬 유도체는 미합중국 특허 제4,622,314호 및 제4,767,748호에 기술되어 있다.
본 발명의 바람직한 조성물은 R3이 H이고, X, Y, R4, R5및 R2가 다음과 같은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 포함한다:
가장 바람직한 에베르니노미신-타입 항생제는 실험식이 C70H97NO38Cl2이고 분자량이 1629인 56-데아세틸-57-데메틸-45-0-데(2-메틸-1-옥소프로필)-12-0-(2,3,6-트리데옥시-3-C-메틸-4-0-메틸-3-니트로-α-L-아라비노-헥소피란소일)-플람바마이신 56-(2,4-디하이드록시-6-메틸벤조에이트)로 명명되며 구조식(Ⅲ)으로 나타낸다.
구조식(Ⅲ)의 바람직한 화합물은 마이크로모노스포라 카르보나세아 변종 아프리카나 NRRL 15099, ATCC 39149의 발효에 의해, 보다 바람직하게는 이후에 기술되는 바와 같은 이의 개선된 균주의 발효에 의해 수득될 수 있다.
배양 균주 SCC 1413, NRRL 15099, ATCC 39149를 이용하여 미합중국 특허 제4,597,968호의 실시예 1에 개략적으로 기재되어 있는 방법에 의해 구조식(Ⅲ)의 바람직한 화합물을 적합하게 수득할 수 있다. 상기 방법에 따른 특정 실시예에서, 균주 SCC 1413의 발효를 위한 초기 단계 접종물은 발아 배지 50ml의 동결된 전체 육즙 중 2.5ml를 250ml들이 삼각 플라스크로 전이시킴으로써 제조한다. 발아 배지는 육류 추출물 0.3%, 트립톤 0.5% 덱스트로오즈 0.1%, 감자 전분 2.4%, 효모 추출물 0.5%, 및 탄산칼슘 0.2%로 구성된다. 배지의 pH는 멸균 전에 7.5로 조정한다. 플라스크를 30℃에서 회전 진탕기 상에서 250rpm으로 48시간 동안 항온처리한다. 제2단계 발아를 위해, 동일한 배지 500ml를 함유하는 2ℓ들이 삼각 플라스크에 제1단계 발아물 5용적%를 접종한다. 항온처리의 조건은 상기한 바와 같다. 제3단계의 접종물은 모든 교반된 탱크 발효물을 위해 사용하고 제2단계를 위해 사용한 것과 동일한 조건하에서 배양물을 24시간 항온처리함으로써 제조한다.
10ℓ 발효는 14ℓ 들이 NBS 실험실 발효기 중의 효모 추출물 0.5%, 카제인 가수분해물 0.5%, 세렐로오즈 1%, 가용성 전분 2.0%, 탄산칼슘 0.4% 및 염화코발트 0.24%를 함유하는 발효 배지 중 초기 수행한다. 배지의 pH는 멸균전에 6.7로 조정하고 접종 전에 7.0으로 조정한다. 제3 단계 접종물(2.5%)은 30℃에서 350rpm의 교반으로 0.35vvm의 공기와 함께 수행되는 발효를 개시하기 위해 사용된다.
발효 과정 동안, 항생제 생성물은 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 209P(아가 pH 7.0) 및 에스체리치아 콜라이(Escherichiacoli) ATCC 10536(아가 pH 8.0)에 대한 전체 육즙의 생검정에 의해 24시간 마다 모니터링한다. 생성된 유기체의 성장(팩킹된 세포 용적), pH 및 용해된 산소 수준은 또한 간헐적으로 또는 연속적으로 측정한다. 전형적인 10ℓ들이 탱크 발효의 과정은 제1도에 도시되어 있다.
표준 돌연변이유발제를 사용하여 SCC 1413, NRRL 15099, ATCC 39149로부터 개선된 균주를 개발하였고 구조식(Ⅲ)의 바람직한 에베르니노미신-타입 항생제 화합물의 개선된 수율을 생성시키는 균주를 수득하였다. 특정 실시예에서, 모균주 SCC 1413, NRRL 15099, ATCC 39149는 SCC 1413, ATCC 39149, NRRL 15099의 배양물의 90%를 죽이는데 충분한 양의 돌연변이유발제, N-니트로소구아니딘(NTG)에 노출된다. 1500개의 생존 분리물은 어떤 분리물이 구조식(Ⅲ)의 바람직한 항생제의 개선된 생성을 보여주는지 측정하기 위해 에스. 아우레우스 및 이. 콜라이에 대한 증진된 생물학적 활성에 대해 검사한다. 증진된 활성을 측정하기 위해 사용되는 시험 방법은 하기와 같다: 단일 콜로니 분리물을 미합중국 특허 제4,597,968호의 실시예 1의 발아 배지 10ml를 함유하는 시험관에서 발아시키고 회전 진탕기 상에서 30℃에서 250r.p.m.으로 48시간 동안 진탕시킨다. 발효 연구는 2.5ml의 씨드(seed)를 발효 배지 50ml을 함유하는 250ml들이 삼각 플라스크로 전이시키고 회전진탕기 상에서 250r.p.m.으로 30℃에서 96시간 동안 항온처리함으로써 개시된다. 이어서, 발효에 따라 수득되는 항생제를 에스. 아우레우스 및 이. 콜라이에 대해 활성을 평가함으로써 개선된 항생제 생성에 대해 분석하고 바람직한 항생제의 향상된 수율을 제공하는 분리물이 동정한다. 본원에서 균주 SCC 1631로서 지정된 대표적인 개선된 분리물에 대한 결과는 표 5에 기재되어 있다.
상기 균주 개발 방법은 대표적인 개선된 분리물 SCC 1631을 배양물의 90%를 죽이기에 충분한 양의 NTG에 추가로 노출시킨 다음, 150㎍/㎖의 에베르니노미신 D를 함유하는 아가 평판상에서 분리물을 선별함으로써 반복한다. 바람직한 항생제의 증진된 생성을 제공하는 분리물은 에스. 아우레우스 및 이. 콜라이에 대해 이의 생물학적 활성을 평가함으로써 다시 선별한다. 이어서, 이러한 분리물 중의 하나인 본원에서 지정된 균주 SCC 1756을 구조식(Ⅲ)의 바람직한 항생제를 생성시키기 위해 이용한다.
추가로, SCC 1756의 NTG 돌연변이 유발로 본 발명의 생성 균주 SCC 2146이 수득되었다.
선행 돌연변이 방법에서, 양쪽 연구에 대한 프로토콜은 상기에서 이미 기술하였다. 후자의 2가지 돌연변이 연구에 대해서는, 발효 육즙을, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고 농축물을 클로로포름:메탄올(9:1, v/v)로 구성된 용매 시스템 중 와트만(Whatman) LKGDF 박층 평판상 크로마토그래피한 다음, 항생제 복합체의 모든 성분의 생성을 확인하기 위한 에스. 아우레우스 및 이. 콜라이에 대한 생물학적 자기묘사법으로 측정한다. 구조식(Ⅲ)의 화합물의 증가된 역가를 측정하기 위해, 박층 평판을 시마쭈(Shimadzu) CS-930 TLC 평판 스캐너를 사용하여 검사하고 HPLC를 이용하여 고 생성 추출물을 정량화한다. 합한 역가는 구조식(Ⅲ)의 화합물(항생제 13-384, 미합중국 특허 제4,597,968호의 성분 1)과 상기 성분 1, 즉 항생제 13-384의 니트로소 동족체, 성분 1a와의 합으로서 정의된다.
초기에는 모균주 SCC 1413이 34℃에서 급속히 성장함에도 불구하고 항생제 생성은 온도가 더 낮은 경우 최적인 것으로 관찰되었다. 이러한 현상은 발효 최적화의 수단으로 조사되었다. 온도 연구의 결과는 최적 생성이 24시간의 항온처리후 온도가 34℃에서 30℃로 저하되는 경우 수득된다고 밝혀졌다. 교반된 탱크에서의 모든 후속적인 연구는 34℃에서 24시간 동안 발효물을 항온처리한 다음, 발효를 수행하는 동안 온도를 30℃로 낮추는 프로토콜에 따라 수행되었다.
배지 연구는 개선된 생성 균주의 분리와 함께 수행한다. 탄소 및 질소 공급원 대체물뿐만 아니라 무기질 및 기자 복합 영양소의 첨가도 함께 조사한다. 육류 또는 어류 펩톤에 의한 카제인 가수분해물의 대체 및 가용성 전분의 감자 덱스트린(PDP 650)으로의 치환은 균주 SCC 1413 및 SCC 1631을 사용한 항생제 생성을 증가시켰다. 구조식(Ⅲ)의 화합물의 생성에서의 후속적인 증진이 균주 SCC 1756을 사용한 연구에서 옥수수 담금액 및 염화니켈(Ⅱ)의 첨가시에 관찰되었다. 구조식(Ⅲ)의 화합물에 대해 최적화된 본 생성 발효 배지(4I+1/2 Ni)는 글루코오즈2.2중량%, pdp 650 덱스트린 4.0중량%, 효모 추출물 0.5중량%, 육류 펩톤 0.6중량%, 옥수수 담금액 0.5용적%, 염화니켈 2.5×10-6M 및 탄산칼슘 0.4중량%를 함유한다. 배지의 pH는 탄산칼슘을 첨가하기 전에 6.7로 조정된다. 표 6은 진탕 플라스크 연구(250ml들이 삼각 플라스크 중 본 생성 배지 50ml, 30℃에서 96시간 동안 300r.p.m에서)에서 수득된 균주 SCC 1413, SCC 1631, SCC 1756 ALC SCC 2146에 대한 역가의 비교를 나타낸다. 역가의 두드러진 증진(원래의 모균주 SCC 1413에 대해 15배)이 명백히 입증된다. 555 내지 750㎍/ml의 역가[구조식(Ⅲ)의 화합물과 이의 니트로소 유도체와의 합]는 본 발명자들의 최상의 생성 균주 SCC 2146을 함유한 본 생성 배지를 사용하여 100ℓ발효물에서 달성되었다(표 7).
[표 5]
아가 평판 위에서 억제 영역(mm)을 나타내는 발효물 중 균주 SCC 1413과 SCC1631의 비교1
1. 경우에 따라 중복 측정함.
2. 투명한 영역
3. 흐린 영역
[표 6]
마이크로모노스포라 카르보나세아 변종 아프리카나 NRRL 15099, ATCC 3914의 SCC 1413, 1631, 1756 및 2146 균주의 플라스크 비교
구조식(Ⅲ)의 화합물 및 이의 니트로소 동족체(1A)의 역가(㎍/ml)
[표 7]
SCC 2146의 100ℓ 발효물
구조식(III) 및 이의 NO 동족체(1A)의 역가(μg/ml)
표 7에 대한 주
1. 구조식(Ⅲ)의 에베르니노미신-타입 항생제
2. 구조식(Ⅲ)의 항생제의 니트로소 동족체
3. 니켈 농도(1/2Ni)=2.5×10-6M
4. 니켈 농도 Ni=5×10-6M
구조식(Ⅲ)의 화합물 및 이의 니트로소 동족체를 함유하는 친지질성 올리고삭카라이드 항생제 복합체의 분리는 미합중국 특허 제4,597,968호의 실시예 1C의 방법을 사용하여 달성된다. 발효 육즙은 pH를 7로 조정하고 발효 육즙 용적의 2배의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 농축시키고 구조식(Ⅲ)의 화합물 및 이의 니트로소 동족체의 양을 HPLC로 측정한다. 니트로소 동족체는 실온에서 비양성자성 유기 용매에 용해된 바나딜 아세틸아세토네이트와 함께 산화제[예 : 3급 부틸 하이드로퍼옥사이드(t-BuO2H)]를 사용하여 구조식(Ⅲ)의 니트로 화합물로 전환시킨다. 반응 경로는, 예를 들어, HPLC로 모니터링한다. 반응 혼합물은 트리알킬포스파이트로 급냉시키고 조 생성물을 표준 크로마토그래피 기술, 예를 들어, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세톤/CH2Cl2)나 폴리하이드록시비닐 중합체, 예를 들어, 시판용 프락토겔(Fractogel; 「Toyo Pearl」, Toyo Haas, Philadelphia, Pennsylvania)을 함유하는 컬럼으로 정제한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 항생제 또는 구조식(Ⅲ)의 항생제(a); 상기 항생제의 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 염기(b); 특정량의, 예를 들어, 사이클로덱스트린 1분자당 2 내지 15개의 하이드록시프로필 그룹을 갖는 하이드록시프로필-α-, -β- 또는 -γ-사이클로덱스트린(c)이외에, 약 0 내지 약 6.0중량%[일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 항생제 또는 구조식(Ⅲ)의 항생제를 기준으로 함]의 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 사용되는 경우, 바람직한 약제학적으로 허용될 수 있는 비이온성 계면활성제는 소르비탄 모노-9-옥타데세노에이트 폴리(옥시-1,2-에탄디일)유도체, 예를 들어, 트윈 80이지만 약제학적으로 허용되는 조성물, 즉, 약제학적으로 허용되는 담체에 용해되는 경우 표준 분석 기술, 예를 들어, 비탁법에 의해 측정되는 불투명, 흐림 및 입자 물질이 실질적으로 없는 조성물을 생성시키는 기타 비이온성 계면활성제이다. 특히 바람직한 본 발명의 조성물은 2.85 내지 5.70중량%의 트윈 80 및 구조식(Ⅲ)의 항생제 화합물을 함유한다.
[생물학적 활성]
놀랍게도 본 발명자들은 구조식(Ⅲ)의 화합물 1몰, NMG 2몰 및 β-사이클로덱스트린 1분자당 7.4개의 하이드록시프로필 그룹을 갖는 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 6몰을 포함하는 본 발명의 바람직한 조성물이, 다양한 박테리아에 대해 게놈성 평균 MIC(GMM)가 실질적으로 동일하고 구조식(Ⅲ)의 화합물 자체와 혈청 단백질 결합값이 실질적으로 동일하다는 것을 발견하였다. 본 발명의 모든 조성물은 모두 유사할 것으로 예측된다.
뮐러-힌톤(Mueller-Hinton) 아가 중에서 통상적인 아가 희석법으로 시험관내 항박테리아 활성을 시험한다. 본 발명의 상기 나열한 바람직한 조성물 및 구조식(Ⅲ)의 화합물에 대한 GMM을 여러 가지 박테리아, 예를 들어, 그람-양성 및 그람-음성 박테리아에 대해 측정한다. “감수성 그람-양성 및 그람-음성 박테리아 감염”이란 용어는, 광범위한 그람-양성 박테리아 감염, 예를 들어, 메티실린-내성 및 메티실린-감수성 포도상구균, 다양한 연쇄상구균 및 장내구균 균주 및 일부의 그람-음성 박테리아 감염, 예를 들어, 이. 콜라이, 클렙시엘라(Klebsiella), 살모넬라(Salmonella) 및 슈도모나스(Pseudomonas) 감염을 나타낸다. 구조식(Ⅲ)의 화합물은 메틸실린-내성 포도상구균(GMM, 0.1㎍/ml) 및 메티실린-감수성 포도상구균(GMM, 0.5㎍/ml) 모두에 대해 탁월한 활성(반코마이신에 비해 10배 이상)을 갖는다. 구조식(Ⅲ)의 화합물은 또한 엔테로코커스 페칼리스(Enterococcus faecalis)(GMM, 0.49㎍/ml)에 대해 양호한 활성(반코마이신에 비해 2배)을 갖고 반코마이신에 내성인 연쇄상구균 및 장내구균의 여러 가지 균주(MIC, ≥128㎍/ml)에 대해 우수한 활성(MIC, ≤0.5㎍/ml)와 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila) 및 엘. 롱비치애(L. longbeacheae; MIC, 2.5㎍/ml)에 대해 대단히 활성이나 그람-음성 박테리아(GMM, ≥760㎍/ml), 트리코모나스 바지날리스(Trichomonas vaginalis; MIC, ≥192㎍/ml) 및 마이코플라즈마 종(Mycoplasma sp., MIC, 200㎍/ml)에 대해서는 약간 활성일뿐이다. 다른 항생제와의 어떠한 교차 내성도 관찰된 바 없다.
구조식(Ⅲ)의 화합물은 포도상구균의 여러 가지 실험실 균주와 임상 균주에 대해 적당한 박테리아성 활성을 갖는다. 구조식(Ⅲ)의 화합물의 포도상구균 및 장내구균에 대한 박테리아성 활성은 반코마이신의 경우와 유사하다. 구조식(Ⅲ)의 화합물은 반코마이신(PD50범위 0.7 내지 28.5㎎/㎏)과 유사하게, 마우스에서 포도상구균에 대해 우수한 활성(PD50범위 0.5 내지 25.0㎎/㎏)을 갖는다.
구조식(Ⅲ)의 화합물과 2몰의 NMG를 I.V. 투여(30㎎/㎏)한 후, 랫트에서 혈청 β 반감기가 길고 혈청 수준(피크 약 90㎍/ml)이 높은 것으로 관찰되었다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 상기 나열한 감수성 박테리아 뿐만아니라 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum)을 포함하는 파상균, 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile)을 포함하는 혐기성 세균 뿐만 아니라 뉴모시스티스(Pneumocystis), 톡소플라즈마(Toxoplasma), 원생동물 및 선충류에 대해서도 활성인 것으로 예측된다.
보렐리아 버그도르페리 및 레지오넬라 뉴모필라 및 엘. 롱비치애에 대한 구조식(Ⅲ)의 화합물의 활성에 근거하여, 본 발명자들은 구조식(Ⅲ)의 화합물을 함유하는 조성물이 라임(Lyme) 질환 및 재향군인병에 대한 사람 모델에서 활성을 나타낼 것으로 추측하였다.
본 발명은 본 발명의 조성물 및 약제학적으로 허용되는 이의 담체의 약제학적 조성물의 양을 동물, 특히 감염되기 쉬운 사람에게 투여함으로써 동물에서 감수성 그람-양성 및 그람-음성 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 어떠한 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 멸균수, 수성 에탄올, 식물성 오일, 또는 폴리올, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜과 혼합할 수 있으며 다양한 제형으로 경구, 비경구 또는 국소 투여한다. 담체로서 멸균수 사용이 바람직하다. 이 멸균수는 임의로 약제학적으로 허용되는 물질, 예를 들어, 염화나트륨, 질산칼륨, 글루코즈, 만니톨, 덱스트로즈, 소르비톨, 크실리톨 또는 완충액, 예를 들어, 인산염, 아세테이트 또는 시트레이트 및 방부제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제 또는 구조식(Ⅲ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제를 물과 같은 적합한 용매 중에서 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성할 수 있는 화학량론적 양이상의 염기 및 사이클로덱스트린 1분자당 약 2 내지 15개의 하이드록시프로필 그룹을 갖는 특정량의, 예를 들어, 하이드록시프로필-α, -β- 또는 -γ-사이클로덱스트린과 혼합하여 제조할 수 있다. 혼합하는순서가 중요하지는 않으나, 바람직하게는 특정의 사이클로덱스트린의 수용액을 염기와 혼합하거나 달리는 염기를 친지질성 올리고삭카라이드 항생제와 혼합한 후 가할 수도 있다. 수용액은 약 15 내지 35℃ 사이의 온도에서 형성시킬 수 있다. 이렇게 형성된 수용액을 여과하여 복합체의 투명한 수용액을 제조하고 이를 증발시키거나 또는 바람직하게는 동결-건조시켜 동결건조 분말 형태의 본 발명의 조성물을 형성시키며 이는 물과 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 가함으로써 용이하게 재조성시킬 수 있다. 예를 들어, 트윈 80과 같은 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제를 사용할 경우, 이는 여과 및 동결건조 전에 수용액에 가한다. 달리는, 수용액을 동결시키고 해빙시킨 다음, 이후 I.V. 제형으로서 사용하기 전에 여과한다. 본 발명의 약제학적 조성물이 수용액을 형성하는 경우, 기껏해야 약 20중량% 미만, 바람직하게는 10중량% 미만, 보다 바람직하게는 약 1.0 내지 5.0중량% 미만의 양의 하이드록시프로필-α-, -β- 또는 -γ-사이클로덱스트린을 함유한다는 것이 본 발명의 특징적인 면이다. 감수성 박테리아성 감염, 특히 감수성 그람-양성 및 그람-음성 박테리아성 감염 동물의 혈청에 친지질성 올리고삭카라이드 항생제를 안전하고 효과적으로 전달하는데 유용한 약제학적 조성물을, 예를 들어, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 20중량% 미만을 사용하여 제조할 수 있다는 발견은, 약물의 겔화 또는 침전을 방지하기 위해, 20 내지 50중량%의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 사용한 보더의 미합중국 특허 제4,983,586호의 교시 입장에서 및 레티노산의 염을 포함하는 여러 가지 약물을 가용화시키기 위해 40 내지 60중량%의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 사용한 피타의 미합중국 특허 제4,727,064호의 교시내용으로 볼 때 특히 놀랄만한 것이다.
경구투여를 위해, 본 발명의 조성물을 정제, 캡슐제, 엘릭서제 또는 기타의 형태로 조제할 수 있다. 정제 및 캡슐제는 전분 또는 락토즈와 같은 부형제를 함유할 수 있으며 액체 형태는 착색제 또는 풍미제를 함유할 수 있다. 국소용 제제는 크림, 소수성 또는 친수성 연고 또는 수성, 비수성 또는 에멀젼 타입 로션 및 페서리 또는 산제 형태일 수 있다. 이같은 제형의 전형적인 담체는 물, 오일, 그리스, 폴리에스테르 및 폴리올이다. 비경구용 제형, 예를 들어, 주사용 투여 형태는 일반적으로, 전형적 담체인 증류수 또는 생리 염 용액과의 용액 또는 현탁액과 같은 액제이다. 비경구용 제형이 바람직하다. 정맥내(I.V.) 제형이 보다 바람직하다.
어떤 특정 투여 형태로 투여되는 투여량은 치료해야 할 동물, 특히 포유 동물, 예를 들어, 사람의 체중, 연령 및 성별, 친지질성 올리고삭카라이드 항생제에 대한 감염 유기체의 감수성, 감염의 단계 및 중증도에 따라 결정한다. 일반적으로, 투여될 일반식(Ⅰ) 또는 일반식(Ⅱ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제 또는 구조식(Ⅲ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제의 투여량은 분할 투여량으로 1일 체중 1kg당 약 1.0 내지 약 15㎎, 바람직하게는 약 5㎎이며, 특정한 투여 방법은 투여자의 처방에 달려있으나 I.V. 투여가 바람직하다.
본 발명의 조성물로 특정 환자를 치료할 때, 동일 투여량 단위내에 다른 약제학적 활성 성분을 포함시킬 수 있다.
[실시예]
[실시예 1]
A. 상기에서 기술된 바와 같이 개선된, 마이크로모노스포라 카르보나세아 변종 아프리카나 NRRL 15099, ATCC 39149의 균주 SCC 2146의 100ℓ발효는 하기의 생성 배지(4I+1/2Ni)를 사용하고 발효를 34℃에서 24시간 수행한 후 발효시키는 동안, 즉, 72시간 동안 30℃로 온도를 낮추어 수행(총 발효시간 96시간) 하는 것을 제외하고는 미합중국 특허 제4,597,968호의 실시예 1B의 방법에 따라 수행한다. 통기율 및 교반 속도는 각각 0.35vvm 및 350rpm이다.
글루코오즈 2.2%(중량)
PDP 650 덱스트린 4.0%(중량)
효모 추출물 0.5%(중량)
육류 펩톤 0.6%(중량)
옥수수 담금액 0.5%(용적)
염화니켈 2.5×10-6M
탄산칼슘 0.4%(중량)
수돗물 적당량을 가하여 1000ml
B. 분리
실시예 1A의 발효 육즙을 200ℓ의 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 합하고 농축시켜 구조식(Ⅲ)의 화합물과 이의 니트로소 동족체와의 혼합물을 함유하는 농축된 항생제 복합체를 수득한다(HPLC로 측정됨).
[실시예 2]
A. 실시예 1에서 기술한 바와 같이 생성되고 에틸 아세테이트 4.6ℓ에 용해된 구조식(Ⅲ)의 화합물 1몰과 니트로소 동족체 3.4몰과의 혼합물 294g(32%)을 함유하는 항생제 복합체 919g에 2,2,4-트리메틸펜탄[알트리히(Aldrich), 0.06당량]중 NaHCO368.8g 및 3M 바나딜 아세틸아세토네이트 2.98g을 가하고, 1/2시간 후에 이렇게 형성된 혼합물에 3M t-부틸하이드로퍼옥사이드 394ml를 가한다. 여기에 바나딜 아세틸아세토네이트 1.45g(0.03당량)을 가하여 이를 0시간으로 하고, 이로부터 1½시간, 2½시간, 3½시간 및 4시간 후에 각각 0.15당량의 바나딜 아세틸아세토네이트를 4시간에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 빙욕 중에 함침시키고 여기에 트리에틸포스파이트[(C2H50)3P] 203ml(0.5당량)를 가한다. 이렇게 형성된 반응 혼합물을 반응 혼합물의 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 등량의 에틸 아세테이트로 희석한다. 희석된 에틸 아세테이트 반응 혼합물은 물로 2회 세척한다. 수성층을 염화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고 여과하고 농축시킨다. 이렇게 형성된 잔사를 최소량의 아세톤에 용해시키고 1:9(v/v)의 에틸 에테르/헥산 7ℓ로 침전시킨다. 잔사를 여과하고 헥산으로 세척한 다음, 진공하에서 건조시키고 가열하여 구조식(Ⅲ)의 니트로 화합물 30%(278g)를 함유하는 928g을 수득한다.
B. 실시예 2A의 잔사를 컬럼 속의 5kg의 실리카겔 상에서 정제한다. 컬럼을 연속적으로 10%, 20%, 25%, 30%, 35%(v/v)의 아세톤을 함유하는 CH2Cl212ℓ로 용출시킨다. 적당한 분획을 합하고 35℃ 이하에서 농축시킨다. 이렇게 형성된 잔사를 아세톤에 용해시키고 10% 에테르/헥산 10부에 침전시킨다. 생성물을 여과하고 가열하지 않으면서 진공하에서 건조시킨다. 주 분획은 구조식(Ⅲ)의 화합물 147.5g을 함유한다(순도 : 98.7%). 조 생성물을 함유하는 기타 분획은 순도가 96 내지 98% 이상인 생성물이 수득될 때까지 실리카겔 크로마토그래피를 반복 수행한다. 구조를 NMR 및 MS로 측정하면 구조식(Ⅲ)의 구조와 일치하는 것으로 밝혀진다.
[실시예 3A]
N-메틸 글루카민(“NMG”) 23.97mg 및 1개의 분자당 하이드록시프로필 그룹 7.4개를 갖는 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(“HPβCD”) 570.90mg을 함유하는 수용액을 물 5ml 중에 제조한다.
이 용액에 구조식(Ⅲ)의 화합물 100mg을 가한다. 온화한 교반 후, 1ml당 구조식(Ⅲ)의 화합물 20mg을 함유하는 균질한 복합체를 형성시킨다. 3가지 성분의 몰 비는 구조식(Ⅲ)의 화합물 1몰:“NMG” 2몰:HPβCD 6몰이다. 이렇게 형성된 용액을 0.45㎛ 막을 통해 여과하고, 동결건조시킨 다음, 수분이 없는 환경에서 저장한다. 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 물과 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 가한다. β-사이클로덱스트린 1몰당 하이드록시프로필 그룹 3.9 내지 7.5개를 갖는 HPβCD를 사용하여 유사한 결과를 수득한다.
본 실시예의 이러한 방법에 따라 제조된 균질한 복합체의 투명한 수용액의 형성은 표준 기술, 즉 광산란 비탁법 및 양성자 NMR에서의 길이·넓이 측정법의 사용에 의해 입증한다. 본 발명의 방법에 따라 제조된 균질한 복합체의 투명한 수용액의 약제학적 조성물의 안전하고 효과적인 투여는 표 1 내지 표 4에 기재한 바와 같은 다양한 생체내 동물 모델로 시험한다.
[실시예 3B]
실시예 3A의 방법을 1분자당 하이드록시프로필 그룹 7.4개를 함유하는 HPβ-CD 1750mg을 NMG 126mg과 구조식(Ⅲ)의 화합물 350mg과의 수용액에 첨가하는 것을 제외하고는 동일하게 수행한다. 이렇게 형성된 균질한 용액의 3가지 성분의 몰비는 구조식(Ⅲ)의 화합물 1몰:NMG 3몰:HPβCD 5몰이다. 이 용액에 USP 등급의 과립상만니톨 500mg 및 폴리소르베이트 80(트윈 80)NF 10mg을 가한다. 트윈 80의 중량%는 구조식(Ⅲ)의 화합물을 기준으로 하여 2.85%이다. 이렇게 형성된 용액을 실시예 3A에 기술된 바와 같이 여과하고 동결건조시킨다.
동결건조된 조성물을 수분이 없는 환경하에서 바이알에 저장한다. 멸균수 20ml를 가해 정맥내 투여용으로 적합한 약제학적 조성물을 제조한다.
[실시예 4]
하기 실시예는 1몰당 하이드록시프로필 그룹이 7.4개 및 3.4개인 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD) 및 1몰당 하이드록시프로필 그룹을 4.4개 갖는 2-하이드록시-γ-사이클로덱스트린(“HPγCD”)와 2,4-디하이드록시-6-메틸페닐환(비-클로로 방향족) 및 구조식(Ⅲ)의 화합물의 NMG 염의 3,5-디클로로-2-메톡시-4-하이드록시-6-메틸페닐 환(디클로로 방향족 환)의 복합화를 위한 평형 상수를 측정하기 위한 NMR 화학적 미소역가 기술의 사용을 나타낸 것이다. 측정은 20℃, 400mHz에서 배리안(Varian) XL 400을 사용하여 수행한다.
A. D2O 1ml당 구조식(Ⅲ)의 화합물 10mg 및 N-메틸 글루카민(“NMG”) 3당량을 함유하는 용액을 제조한다. 이 용액에 1분자당 하이드록시프로필 그룹이 7.4개인 HPβCD 분량(mg)을 가한다. 구조식(Ⅲ)의 68 메틸 그룹 및 구조식(Ⅲ)의 54메틸렌 양성자의 화학적 시프트(shift)에서의 변화는 첨가되는 HPβCD의 양을 증가시킴으로써 측정한다. 50% 복합화를 위한 평형 상수를 표준 기술을 사용하여 계산한다. 양쪽 방향족 환에서 90% 복합화 또는 결합을 달성하기 위해 필요한 HPβCD의 몰을 또한 측정한다. 양쪽 방향족 부위에서 90% 복합화를 달성하기 위해 필요한 HPβCD는 6.6몰이고; 50% 복합화를 달성하는데 필요한 HPβCD는 2몰이다. 평형 상수는 하기 표 8에 기재되어 있다.
B. 실시예 4A의 방법은 1몰당 하이드록시프로필 그룹이 3.4개인 HPβCD가 사용되는 것을 제외하고는 동일하게 수행한다. 결과는 하기 표 8에 기재되어 있다. 양쪽 방향족 부위에서 90% 복합화를 달성하기 위해 필요한 HPβCD는 6.6몰이다.
C. 실시예 4A의 방법은 1몰당 하이드록시프로필 그룹이 4.4개인 HPγCD를 사용하는 것을 제외하고는 동일하게 수행한다. 양쪽 부위에서 90% 복합화를 달성하기 위해 필요한 HPγCD는 4.0몰이고; 50% 복합화를 달성하기 위해서는 HPγCD 1.4몰이 필요하다. 결과는 하기 표 8에 기재되어 있다.
[표 8]
HP βCD 및 HP γCD를 사용한 화합물(III) 1몰:
NMG 3몰의 복합화에 대한 평형 상수(ℓ/몰)
1. n은 HPβCD 1분자당 하이드록시프로필 그룹의 수를 의미한다.
2. n은 HPγCD 1분자당 하이드록시프로필 그룹의 수를 의미한다.
3. Ⅲ에서 비-클로로방향족 환3은이다.
4. Ⅲ에서 디클로로방향족 환4은이다.
NMR 화학적 미소역가 기술을 사용하여, 구조식(Ⅲ)의 항생제의 3:1 NMG염 1몰을 위해 필요한, HPβCD 1분자당 하이드록시프로필 그룹이 7.4개인 HPβCD의 복합화량은 90% 복합화(구조식(Ⅲ)의 양쪽 방향족 그룹에서)를 달성하기 위해 6.6몰인 것으로 측정되며 구조식(Ⅲ)의 양쪽 방향족 그룹에서 50% 복합화를 달성하기 위해 2몰인 것으로 측정된다.

Claims (14)

  1. 일반식(Ⅰ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제(a), 일반식(Ⅰ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제와 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 대략 화학량론적 양 이상의 염기(b), 동물의 혈청으로 친지질성 올리고삭카라이드 항생제를 효능있게 전달시키면서 동시에 역반응 증후군의 발생을 배제시키기에 충분한 양의, α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린상의 하이드록시프로필 치환체 수의 평균 범위가 약 2 내지 약 15인 하이드록시프로필-α-, -β- 또는 -γ-사이클로덱스트린(c) 및 0 내지 6.0중량%[일반식(Ⅰ)의 항생제를 기준으로 함]의 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제(d)를 포함하는 조성물.
    상기식에서, R1은또는 H이고; X는 NO2, NO, NH2, NHCOCH3, NHOH, NH(C2H5), N(C2H5)2, OH 또는 H이고; R2는 CH3, COCH(CH3)2, COCH3, CO(CH2)3CH3, COCH2CH3또는 H이고; R3는 CH3또는 H이고; R4는 COCH3, CH(OCH3)(CH3), CH(OH)CH3, CHO 또는 H이고; R5는또는 H이고; R6는 CH3또는 H이고; R7은 CH3또는 H이고; R8은 CH3, CH2OH 또는 H이고; R9는 CH3또는 H이고; Y는 OH, CH3또는 H이고; W는 Cl 또는 H이고; Z는 Cl 또는 H이다.
  2. 일반식(Ⅱ)의 화합물(a), 일반식(Ⅱ)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 대략 화학량론적 양 이상의 염기(b), 동물의 혈청으로 친지질성 올리고삭카라이드 항생제를 효능있게 전달시키면서 동시에 역반응 증후군의 발생을 배제시키기에 충분한 양의, α-, β- 및 γ- 사이클로덱스트린상의 하이드록시프로필 치환체 수의 평균 범위가 약 2 내지 약 15인 하이드록시프로필-α-, -β- 또는 -γ- 사이클로덱스트린(c) 및 0 내지 6.0중량%[일반식(Ⅱ)의 화합물을 기준으로 함]의 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제(d)를 포함하는 조성물.
    상기식에서, X는 NO2, NO, NHOH, NH2, NHCOCH3, NHC2H5, N(C2H5)2, OH 또는 H이고; Y는 OH, H 또는 CH3이고; R2는 H 또는 CH3이고; R3은 H이고; R4는 H 또는 CH(OCH3)(CH3)이고; R5는 H 또는이다.
  3. 구조식(Ⅲ)의 화합물(a), 구조식(Ⅲ)의 화합물과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있는 약 2당량 이상[구조식(Ⅲ)의 화합물 1몰당]의 염기(b), 동물의 혈청으로 친지질성 올리고삭카라이드 항생제를 효능있게 전달시키면서 동시에 역반응 증후군의 발생을 배제시키기에 충분한 양의, α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린 1몰당 약 2 내지 약 15개의 하이드록시프로필 그룹을 갖는 하이드록시프로필-α-, -β- 또는 -γ-사이클로덱스트린(c) 및 0 내지 6.0중량%[구조식(Ⅲ)의 화합물을 기준으로 함]의 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제(d)를 포함하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 친지질성 올리고삭카라이드 항생제가 플람바마이신, 에베르니노미신, 에베르니노미신-타입 항생제, 쿠라마이신 및 아빌라마이신 A-N 항생제 중에서 선택되는 조성물.
  5. 항감염성 양의 제3항에 따르는 조성물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 감수성 그람-양성 박테리아성 감염, 그람-음성 박테리아성 감염 또는 이들 둘 다를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, (a):(b):(c)의 몰 비가 1:2 내지 3:1 내지 6인 약제학적 조성물.
  7. 항감염성 양의 제1항에 따르는 조성물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 감수성 그람-양성 박테리아성 감염, 그람-음성 박테리아성 감염 또는 이들 둘 다를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  8. 항감염성 양의 제2항에 따르는 조성물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 감수성 그람-양성 박테리아성 감염, 그람-음성 박테리아성 감염 또는 이들 둘 다를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 염기가 클로로프로카인, 프로카인, 피페라진, 글루카민, N-메틸글루카민, N,N′-디메틸글루카민, 에틸렌디아민, 디에탄올아민, 디이소프로필아민, 디에틸아민, N-벤질-2-페닐에틸아민, N,N′-디벤질 에틸레디아민, 콜린, 클레미졸, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, D-글루코사민 또는 수산화나트륨 중에서 선택되는 조성물.
  10. 제5항에 있어서, 염기가 N-메틸글루카민인 조성물.
  11. 제5항에 있어서, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이 사용된 조성물.
  12. 제5항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제가 소르비탄 모노-9-옥타데세노에이트 폴리(옥시-1,2-에탄디일) 유도체인 조성물.
  14. 제5항에 있어서, 만니톨을 추가로 포함하는 조성물.
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