JP2614407B2 - 親油性オリゴ糖抗生物質塩組成物 - Google Patents

親油性オリゴ糖抗生物質塩組成物

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、親油性オリゴ糖抗生物質を含む物質の新規
の組成物、このような物質組成物を含む製剤並びに動
物、特に、人間などの哺乳動物において微生物感染を治
療するおよび／または予防するためのこのような薬剤組
成物の製造法および使用法に関する。
エバーニノミシン（everninomicins）、キュラマイシ
ン（curamycins）、アビラマイシン（avilamycins）お
よびフランバマイシン（flambamycins）などを含む親油
性オリゴ糖抗生物質は、少なくとも１個の酸性フェノー
ル性水素および、炭水化物基と結合した２個のオルトエ
ステル結合を有するオルトソマイシン系の抗生物質のメ
ンバーである。例えば、A.K.ガングリー（Ganguly）、
「カーク・オスマー科学技術百科事典（Kirk−Othmer,E
nCyclopedia of Chemical Technology）」，（197
8）,2巻,205〜209頁，第３版，ジョン・ウィリー・アン
ド・サンズ（John Wiley and Sons）およびW.D.オリ
ス（Ollis）ら、Tetrahedron（1979）,35巻,105〜127頁
を参照されたい。これらの親油性オリゴ糖抗生物質は、
種々のインビトロ検定でのグラム陽性および若干のグラ
ム陰性細菌に対する広域生物学的活性およびマウスなど
の動物モデルでのインビボ活性を示すが、インビボ投与
に有用なこの種の抗生物質の薬学的に許容しうる製剤が
利用されたことはこれまでなかった。例えば、本発明者
は、これらの親油性オリゴ糖抗生物質の注射が副作用症
候群を引起こすことを発見した。本明細書中で用いられ
る「副作用症候群」という用語は、マウスなどの動物に
おいて親油性オリゴ糖抗生物質を非経口投与した際に観
察された以下の種類の症状、すなわち、協調不能、運動
失調、横臥、放尿、後脚硬直、苦しい呼吸および停止を
意味する。したがって、要約すると、人間などの哺乳動
物を含む動物においてこれらの効力のある抗生物質を安
全且つ有効に使用するためのこれらの親油性オリゴ糖抗
生物質の薬学的に許容しうる組成物は知られていない。
シクロデキストリンは、グルコピラノース単位から製
造された修飾デンプンであり、６個のグルコピラノース
単位から成るα−シクロデキストリン、７個のグルコピ
ラノース単位から成るβ−シクロデキストリンおよび８
個のグルコピラノース単位から成るγ−シクロデキスト
リンがある。α−、β−およびγ−シクロデキストリン
並びにそれらの誘導体は、親油性である内面すなわち空
洞および親水性である外面を有する。疎水性空洞および
親水性外面のこの組合せは、適当な寸法を有する多数の
疎水性および／または不安定な薬剤を分子錯体形成また
は封入するためのシクロデストリンおよびそれらの誘導
体の利用をもたらし、それによってこのような薬剤の溶
解性、安定性および生物学的利用能が改良される。α
−、β−およびγ−シクロデキストリンの誘導体、例え
ば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、
ジョゼフ・セチュリ（Jozef Szejtli）によってPharma
ceutical Technology,1991年６月,36〜40に開示されて
いる。
α−、β−およびγ−シクロデキストリンの錯体、そ
れらの混合物並びに誘導体は、例えば、N.ボドー（Bodo
r）の米国特許第4,983,586号明細書に開示されている。
ボドーの米国特許第4,983,586号明細書は、親油性また
は水不安定性薬剤の非経口投与後の注射部位または付近
でおよび／または肺において生じる沈降反応の発生率
を、多量の、すなわち、20〜約50重量％のヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む水溶液中の該薬
剤を非経口投与することによって減少させる方法を開示
している。
ジョセフ・ピサ（Fosef Pitha）は、米国特許第4,72
7,064号明細書およびThe International J.of Pharm
aceutics，（1989）29,73〜82において、ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンの濃厚な、すなわち、
40〜60重量％水溶液を用いて、種々の薬剤、例えば、ア
セトラミノフェン、性ステロイド、強心性配糖体、例え
ば、ジゴキシン、更には、レチン酸およびそれらの酸塩
を可溶化することを開示している。ポリ−β−シクロデ
キストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリンとの錯体として性ホルモン、テストテロン、プ
ロゲステロンおよびエストラジオールの投与を開示して
いるピサの米国特許第4,596,795号明細書も参照された
い。
ボドーおよびピサの参考文献は、フェノールまたは親
油性オリゴ糖抗生物質を言及していない。
1985年７月４日に国際公開第WO85/02767号として公開
されたジャンセン・ファーマソイティカ（Janssen Pha
rmaceutica）N.V.国際特許出願第PCT/EP84/00417号明細
書は、水中に不安定または僅かのみ可溶性である薬剤
と、式（β−CD）−OR（式中、残基Ｒは、ヒドロキシエ
チル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシプロピルであ
り、残基Ｒの一部分は、場合によりアルキル基、特に、
メチルまたはエチルであってよい）を有する部分的にエ
ーテル化されたβ−シクロデキストリン（「β−CD」）
との錯体を含む薬剤組成物を開示している。
薬剤分子が、おそらく塩生成によって水への溶解度を
増大させるのに用いることができる塩基性基または酸性
基を有する場合、ジャンセンの国際公開第WO85/02767号
明細書は、塩生成が、概して、有効性を減少させまたは
化学的安定性を損ない、したがって、水溶性に乏しい酸
性および塩基性化合物を可溶化するための塩生成は好ま
しくないと教示する。親油性オリゴ糖抗生物質または本
発明の組成物は開示されていない。
細菌の種々の菌株、例えば、グラム陽性球菌、例え
ば、連鎖球菌および陽球菌並びに耐メチシリン性および
メチシリン感受性ブドウ球菌は、商業的に入手可能な抗
生物質、例えば、バンコマイシンに対して耐性となっ
た。
したがって、耐メチシリン性およびメチシリン感受性
ブドウ球菌並びに耐バンコマイシン性細菌を含む細菌感
染を処置するための薬学的に許容しうる組成物が必要と
されている。更に、広範囲の感受性グラム陽性およびグ
ラム陰性細菌感染に対して活性な親油性オリゴ糖抗生物
質を含む薬学的に許容しうる組成物、特に、副作用症候
群の発症を避ける非経口使用に適応した薬剤組成物が必
要とされている。
発明の簡単な概要 意外にも、本発明者は、感受性グラム陽性および／ま
たはグラム陰性細菌感染に対する十分な抗細菌活性を有
する親油性オリゴ糖抗生物質を、感受性グラム陽性また
はグラム陰性細菌感染に苦しむ動物、特にヒトなどの哺
乳動物に対して供給して、それらの有効な治療および／
または予防を提供し、同時に、副作用症候群の発症を回
避する手段を開示した。この手段は、親油性オリゴ糖抗
生物質を、少なくともほぼ化学量論的量の指定された塩
基および、動物の血清に対する親油性オリゴ糖抗生物質
の有効な供給を達成し、同時に、副作用症候群を回避す
るのに十分な量の薬剤、例えば、シクロデキストリン分
子当り２〜15個のヒドロキシプロピル基を有するヒドロ
キシプロピル−α−、−β−または−γ−シクロデキス
トリンと混合することを含む。
発明の概要 本発明は、 （ａ）式Ｉ （式中、 またはＨであり； Ｘ＝NO2、NO、NH2、NHCOCH3、NHOH、NH（C2、H5）、Ｎ
（C2、H5）２、OHまたはＨであり； R2＝CH3、COCH（CH3）２、COCH3、CO（CH2）3CH3、COCH
2CH3またはＨであり； R3＝CH3またはＨであり； R4＝COCH3、CH（OCH3）（CH3）、CH（OH）CH3、CHOまた
はＨであり； またはＨであり； R6＝CH3またはＨであり； R7＝CH3またはＨであり； R8＝CH3、CH2OHまたはＨであり； R9＝CH3またはＨであり； Ｙ＝OH、CH3またはＨであり； Ｗ＝ClまたはＨであり；そして Ｚ＝ClまたはＨである） によって表わされる親油性オリゴ糖抗生物質； （ｂ）式Ｉを有する親油性オリゴ糖抗生物質と一緒に薬
学的に許容しうる塩を生成しうる少なくともほぼ化学量
論的量の塩基； （ｃ）一定量のジメチルスルホキシド、グリセロール、
ソルビタン−モノ−９−オクタデセノエート−ポリ（オ
キシ−1,2−エタンジイル）誘導体、デキストラン、ヒ
ドロキシプロピル−α−、−β−または−γ−シクロデ
キストリン、そこにおいて該α−、β−およびγ−シク
ロデキストリン上のヒドロキシプロピル置換基の平均数
は約２個〜約15個の範囲内であり、そして該量は、動物
の血清に対する該親油性オリゴ糖抗生物質の有効な供給
を達成し、同時に、副作用症候群を回避するのに十分で
ある；および （ｄ）薬学的に許容しうる非イオン界面活性剤０〜6.0
重量％（基準、式Ｉを有する該抗生物質） を含む物質組成物を提供する。
更に好ましくは、本発明は、 （ａ）式II （式中、 Ｘ＝NO2、NO、NHOH、NH2、NHCOCH3、NHC2H5、Ｎ（C
2H5）２、OHまたはＨであり； Ｙ＝OH、CH3またはＨであり； R2＝ＨまたはCH3であり； R3＝Ｈであり； R4＝ＨまたはCH（OCH3）（CH3）であり；そして である） によって表わされる化合物； （ｂ）式IIを有する親油性オリゴ糖抗生物質と一緒に薬
学的に許容しうる塩を生成しうる少なくともほぼ化学量
論的量の塩基； （ｃ）一定量のヒドロキシプロピル−α−、−β−また
は−γ−シクロデキストリン、そこにおいて該α−、β
−またはγ−シクロデキストリン上のヒドロキシプロピ
ル置換基の平均数は約２個〜約15個の範囲内であり、そ
して該量は、動物の血清に対する該親油性オリゴ糖抗生
物質の有効な供給を達成し、同時に、副作用症候群の発
症を回避するのに十分である；および （ｄ）薬学的に許容しうる非イオン界面活性剤０〜6.0
重量％（基準、式IIを有する該抗生物質） を含む物質組成物を提供する。
本発明は、更に、 （ａ）式III によって表わされる抗生物質化合物； （ｂ）式IIIを有する化合物の薬学的に許容しうる塩を
生成しうる少なくとも約２当量の塩基（式IIIの化合物
のモル当り）；（ｃ）ヒドロキシプロピル−α−、−β
−または−γ−シクロデキストリンの分子当り約２個〜
約15個のヒドロキシプロピル基を有する一定量のヒドロ
キシプロピル−α−、−β−または−γ−シクロデキス
トリン、そこにおいて該シクロデキストリンノ該量は、
動物の血清に対する該親油性オリゴ糖抗生物質の有効な
供給を達成し、同時に、副作用症候群の発症を回避する
のに十分である；および（ｄ）薬学的に許容しうる非イ
オン界面活性剤０〜6.0重量％（基準、式IIIを有する該
抗生物質）を含む物質組成物を提供する。
更に、式Ｉ、IIまたはIIIによって表わされる化合物
と、その薬学的に許容しうる塩を生成しうる少なくとも
ほぼ化学量論的量の塩基と、一定量のヒドロキシプロピ
ル−α−、−β−または−γ−シクロデキストリンとを
含む物質組成物を薬学的に許容しうる担体と混合するこ
とによって生成される薬剤組成物並びに感受性グラム陽
性およびグラム陰性細菌感染の治療または予防を必要と
している動物、特に、哺乳動物におけるこのような治療
または予防に関するこのような薬剤組成物の使用法を提
供する。
本発明の好ましい態様として、前述の薬剤組成物は、
非経口投与、特に、静脈内（IV）経路による人間に対す
るインビボ投与に特に適用できる。
更に、本発明は、式Ｉ、IIまたはIIIによって表わさ
れる親油性オリゴ糖抗生物質の非経口注射後の動物にお
いて副作用症候群を予防し、同時に、抗感染性量の該抗
生物質を動物に対して供給する方法であって、該動物に
対してこのような目的に十分な一定量の本発明の物質組
成物を薬学的に許容しうる担体と一緒に非経口投与する
ことを含む上記方法を提供する。
本発明は、更に、感受性グラム陽性およびグラム陰性
細菌感染の治療または予防を必要としている動物、特
に、哺乳動物において、このような治療または予防用の
薬剤の製造に関する式Ｉによって表わされる親油性オリ
ゴ糖抗生物質の使用を提供する。
図面の簡単な説明 図１は、ミクロモノスポラ・カルボネシア変種アフリ
カーナ（Micromonospora carbonacea.var.africana）,
NRRL15099,ATCC39149の典型的な発酵の時間による進行
をグラフによって図示する。
本発明の詳細な説明および好ましい実施態様 親油性オリゴ糖抗生物質、例えば、エバーニノミシン
抗生物質は有用なインビトロ抗細菌活性を示すが、安全
且つ有効なインビボ投与（すなわち、副作用症候群の発
症を伴わない）に適当な完全な水溶液を容易に生成しな
い。更に、少なくともほぼ化学量論的量の本発明におい
て有用な塩基、例えば、塩基Ｎ−メチルグルカミン
（「NMC」）を混合することによって生成されるこれら
の抗生物質の塩は、有用なpH値で完全な水溶液を生成し
ない。該塩を有用な塩濃度で水に加えた場合、本発明
は、コロイド分散系のみが生成されたことを観察した。
これらのコロイド分散系は、特に、吸収二酸化炭素の存
在下においておよびこのようなコロイド分散系のpHが約
9.3未満である場合に凝集しがちであり、最後にはゲル
化した。本発明者は、NMG対式IIIの化合物にモル比を2:
1または3:1〜最大12:1まで増加させることによって完全
な水溶液を生成したが、このようにして生成されたモル
比12:1の溶液は、望ましくない高pHを有し、高度に緩衝
化され、そして刺激性であったことを観察した。したが
って、本発明者は、式IIIの化合物１モル当り12モルのN
MGを含む水性製剤をラットまたは高等な霊長類、例え
ば、サルに非経口注射した結果、（おそらくは、式III
の化合物のゲル化および沈殿によって引起こされる）副
作用症候群が引起こされなかったことを観察した。製剤
は注射の際に刺激を生じたが、その刺激は、おそらく、
多量のNMG塩基および注射部位で得られた高pHによって
引起こされる。しかしながら、式IIIの化合物のモル当
り３または５モルのNMGを含む組成物の非経口投与は、
副作用症候群を引起こす。種々のデキストリン剤は具体
的な薬剤溶液を得るのを助けることが知られているが
（例えば、前述のボドーおよびピサの参考文献のよう
に）、この種類の典型的な薬剤自体の使用は、親油性オ
リゴ糖抗生物質に関する望ましい結果を達成できなかっ
た。したがって、例えば、式IIIのエバーニノミシン類
抗生物質のモル当りの具体的なシクロデキストリン誘導
体および具体的なヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリンの使用は、式IIIのエバーニノミシン類抗生物
質のモル当り６モルの比率で具体的なヒドロキシプロピ
ル−β−シクロデキストリンを用いる場合、真の水溶液
を生じることができなかった。意外にも、本発明者は、
式IIIの親油性オリゴ糖抗生物質と、規定量の具体的な
塩基、例えば、NMGと、具体的な薬剤、例えば、規定量
でのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとを
含む物質組成物が、薬学的に許容しうる担体、特に、水
と一緒に混合された場合に、インビボ投与に安全に且つ
効果的に用いることができる製剤を提供することを発見
した。意外にも、本発明者は、親油性オリゴ糖抗生物
質、例えば、式IIIの化合物１モルを、少なくとも２〜
約12モルの適当な塩基、例えば、NMGと一緒に水中で、
および６モルのヒドロキシプロピル−β−シクロデキス
トリン、例えば、β−シクロデキストリン分子当り約３
〜7.5個のヒドロキシプロピル基を有するものと一緒に
混合した場合、錯体の透明な水溶液（光散乱比濁分析お
よびプロトンNMR中の線幅測定値によって測定される；
実施例４を参照されたい）が生成され、そして動物中へ
のこのような錯体の比経口注射は、このような錯体の高
用量、すなわち、800mg/kg（体重）でも、副作用症候群
を引起こさなかった。表４を参照されたい。
表１に要約したインビボ結果から明らかであるよう
に、式IIIのエバーニノミシン類抗生物質の塩、例え
ば、NMG塩の水性分散系をマウスおよびサルに非経口注
射することにより、副作用症候群が生じた。本発明の物
質組成物の１種類、例えば、具体的な錯体化剤、例え
ば、β−シクロデキストリン分子当り約３〜7.5個のヒ
ドロキシプロピル基を有するヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリンを含むものの水溶液を式III塩のNMG
エバーニノミシン類抗生物質と一緒に動物に注射した場
合にのみ、副作用症候群の発症が完全に回避された。
表２は、式IIIのエバーニノミシン類抗生物質のNMG塩
の透明水溶液を、具体的な、例えば、本発明のヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリン剤と一緒にマウス
に非経口注射することによって、副作用症候群を減少さ
せるかまたは完全に回避することができることを示す。
表３は、塩基対式IIIのエバーニノミシン類抗生物質
のモル非を2:1〜9:1まで増加させることにより、マウス
への非経口注射によって試験された全濃度で副作用症候
群の発症が完全に排除されることを例証する。
表１の脚注 1.HP−β−CDは、β−CD分子当り7.4個のヒドロキシプ
ロピル基を有するヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリンである。
2.副作用症候群症状は、被験動物においてIV注射（単一
用量）後２分間以内に観察された。
3.MPKは、マウス（５〜10匹の群、CF−１、平均体重20
g、ハーラン・スプラーク・ドーリー（Harlan Spraque
−Dawley）、18時間絶食させた）の体重kg当りの薬剤mg
である。
4.IIIは、式IIIによって表わされるエバーニノミシン類
抗生物質化合物である。
5.生成された錯体。実施例３および４を参照されたい。
6.MPKは、シノマルガスモンキー（体重範囲2.9〜6kg、
シャーリング・コーポレーション・コロニー（Schering
Corporation Colony）、18時間絶食させた）の体重k
g当りの薬剤mgである。３頭のサルを40MPK、5NMG実験で
用い;2頭のサルを他の二つの実験で用いた。
表２の脚注 １ マウス（５〜10匹の群、CF−１、平均体重20g、ハ
ーラン・スプラーク・ドーリー、18時間絶食させた）に
おいてIV注射（単一用量）後２分間以内に観察された副
作用症候群症状。
２ MPKは被験動物の体重kg当りの式IIIの薬剤物質mgで
ある。
３ トゥイーン（Tween）は、ソルバタン−モノ−９−
オクタデカノエートポリ（オキシ−1,2−エタンジイ
ル）であるかまたはICIアメリカンズ・インコーポレー
テッド（Americans Inc.）、ウィルミントン、デラウ
ェア州から商品名トゥイーン80として入手可能なポリソ
ルベート（Polysorbate）80としてである。
４ DMSOはジメチルスルホキシドである。
５ デキストラン（Dextran）40は、シグマ・ケミカル
（Sigma Chemical）から入手可能なグルコースの高分
子量（40,000）ポリマーである。
６ デキストラン70は、シグマ・ケミカルから入手可能
なグリコースの高分子量（70,000）ポリマーである。
７ HPβCDは、CD分子当り7.4個のヒドロキシプロピル
基を有するヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ンである。
表３の脚注 １ マウス（５〜10匹の群、CF−１、平均体重20g、ハ
ーラン・スプラーク・ドーリー、18時間絶食させた）に
おいてIV注射（単一用量）後２分間以内に観察された副
作用症候群症状。
２ MPKは、体重kg当りの式IIIの薬剤mgである。
３ IIIは、式IIIによって表わされるエバーニノミン類
抗生物質化合物である。
おそらくなお一層意外なことに、本発明者は、式III
の化合物１モルおよび２または３モルのNMGとの組合せ
での３〜６モルのヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリンの錯体のインビトロモデルにおける最小限阻害
濃度（「MIC」）およびインビボマウス防御モデルにお
ける50％防御用量（「PD50」）値が、該モデルにおける
式IIIの化合物に関するMICおよびPD50値並びに式IIIの
化合物とHPβCDとのNMG塩に関するそれらの本質的に同
一であることを観察した。式IIIの化合物当り２または
３モルのNMGの６モルHPβCDとの錯体に関するタンパク
質結合値は、本発明者が式IIIの化合物と２モルNMGとの
塩で観察した結合値の96〜98％のままであった。
したがって、本発明者は、式Ｉ、IIおよびIIIの親油
性オリゴ糖抗生物質による治療に感受性の細菌感染に苦
しむ動物、例えば哺乳動物、特にヒトの血清に対して該
抗生物質を有効に供給することを可能にする該親油性オ
リゴ糖抗生物質を含む薬学的に許容しうる物質組成物を
発見した。
本発明において有用なα−、β−およびγ−シクロデ
キストリンの２ヒドロキシプロピル誘導体は、シクロデ
キストリン分子当り約２個〜11個のヒドロキシプロピル
基を有し、そしてJ.ピサによる米国特許第4,727,064号
明細書、J.ピサら、International Journal of Phar
maceutics（1986）,29,73〜82またはミュラー（Mulle
r）による米国特許第4,870,060号明細書に記載されたよ
うな多成分非晶質混合物を生成する方法で、α−、β−
またはγ−シクロデキストリンの１種類と1,2−プロピ
レンオキシドとを塩基存在下で反応させることによって
容易に製造される。プロピレンオキシドの自己縮合生成
物を除去し、そして置換の程度、すなわち、シクロデキ
ストリン分子当りのヒドロキシプロピル基の数を、便宜
上、ピサによる米国特許第4,727,064号明細書およびInt
ernational Journal ofPharmaceutics（1986）,29,73
〜82またはC.T.ラス（Ras）ら、Pharmaceutical Resea
rch（1990）,7,（６号）612〜615に記載された方法にし
たがって、プロトン核磁気共鳴および／または質量分光
分析法によって決定する。α−、β−およびγ−シクロ
デキストリンの分子当り約２個〜約15個、好ましくは、
約３個〜約９個、更に好ましくは、約５個〜約7.5個の
ヒドロキシプロピル基を有する２−ヒドロキシプロピル
−α−、−β−および−γ−シクロデキストリンは、従
来の方法によって容易に製造され、そして更に、チノイ
ン薬品化学工業有限会社（CHINOIN,Pharmaceutical an
d Chemical Works.Ltd.）、ブダペスト1325、ハンガ
リーの完全所有子会社であるシクロラブ（Cyclolab）；
ウォーカー・ケミー有限会社、生物工学研究部門（Walk
er−Chemie GmbH,Division L.Biotechnology）、プリ
ンツレーゲンテンシュトラーセ22D−8000、ミュンヘン2
2、西ドイツ；アメリカン・メイズ（American Maiz
e）、ハモンド、インディアナ州；ファーマテク・イン
コーポレーテッド（Pharmec Inc.）、私書箱730、アラ
チュアFL32615およびジャンセン・バイオテク（Jansse
n,Biotec）N.V.ラマードリース55、Ｂ−2430オーレン、
ベルギーから商業的に入手可能である。
本発明による式、Ｉ、IIまたはIIIの親油性オリゴ糖
抗生物質と、少なくとも化学量論的量の選択された塩基
と、一定量のヒドロキシプロピル−α−、−β−または
−γ−シクロデキストリンとを含む薬剤組成物の注射に
よって副作用症候群を引起こすことなく、動物、特に、
人間の血清に対する親油性オリゴ糖抗生物質の有効な供
給を達成するのに十分なこのようなヒドロキシプロピル
−α−、−β−および−γ−シクロデキストリンの量を
以下の段落に記載する。
このようなヒドロキシプロピル−α−シクロデキスト
リン（「HP−α−CD」）の量は、式Ｉの親油性オリゴ糖
抗生物質のモル当りHP−α−CD約５〜15モルである。こ
のようなヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
（「HP−β−CD」）の量は、式IIまたはIIIの親油性オ
リゴ糖抗生物質のモル当りHP−β−CD約１〜９モル、好
ましくは、約２〜６モルであり；このようなヒドロキシ
プロピル−γ−シクロデキストリン（「HP−γ−CD」）
の量は、式Ｉの親油性オリゴ糖抗生物質のモル当りHP−
γ−CD約２〜８モル、好ましくは、約３〜５モルであ
る。式IIIによって表わされる親油性オリゴ糖抗生物質
の塩は、HP−α−CDまたはHP−β−CDまたはHP−γ−CD
の分子当り約２個〜15個のヒドロキシプロピル基を有す
る広範囲のヒドロキシプロピル−α−、−β−および−
γ−シクロデキストリンと完全な水中溶液を生成するの
に唯一適当である。表４に示したように、HP−β−CD分
子当り3.9個〜7.5個のヒドロキシプロピル基を有する広
範囲のHP−β−CDは、式IIIの化合物１モルと、NMG2モ
ルと、HP−β−CD6モルとの錯体をマウスモデルに非経
口注射した際の副作用症候群を本質的に予防した。
１ マウス（10匹の群、CF−１、平均体重20g、ハーラ
ン・スプラーク・ドーリー、18時間絶食させた）におい
てIV注射（単一用量）後２分間以内に観察された副作用
症候群。
本発明の物質組成物の開発過程において、本発明者
は、親油性オリゴ糖抗生物質、例えば、式IIIによって
表わされる化合物を、少なくとも化学量論的量の、例え
ば、約２〜３モルの好ましい塩、Ｎ−メチルグルカミン
および十分な量のジメチルスルホキシドまたはグリセロ
ールまたはソルビタン−モノ−９−オクタデセノエート
−ポリ（オキシ1,2−エタンジイル）誘導体、例えば、
ポリソルベート80若しくはトゥイーン80、或いはデキス
トラン、例えば、多糖の商標デキストラン40または70
［主としてα−Ｄ（１→６）結合したＤ−グルコース単
位の主鎖を有するスクロース基質上での細菌増殖作用に
よって生産された］に対して加えることによってこのよ
うな組成物を製造した。デキストラン40および70（それ
ぞれの平均分子量40,000および70,000）は、スクロース
上のL.メセンテロキデス（mesenteroxides）の作用によ
って生産された多糖であり；このような十分な量のジメ
チルスルホキシド、グリセロール、ポリソルベート80ま
たはデキストランは、動物の血清に対する該親油性オリ
ゴ糖抗生物質の有効な供給を達成し、同時に、副作用症
候群の発症を減少させるかまたは回避させることが分か
った。表２の結果を論及する。DMSOおよびグリセロール
の量の増加［10重量％まで］は副作用症候群の発症を減
少させたが；そのDMSOおよびグリセロールの十分な量
は、それぞれ、約５〜10重量％および約10重量％であ
る。デキストラン40および70の量の増加も副作用症候群
の発症を減少させたが；このようなデキストラン40およ
びデキストラン70の十分な量は、それぞれ、約２〜10重
量％および少なくとも約６重量％である。約0.1重量％
〜約１重量％の量のトゥイーン80は副作用症候群の発症
を増加させたが、１重量％より大の量のトゥイーン80は
副作用症候群の発症を減少させ、そして約２〜約３重量
％の量のトゥイーン80はほぼ完全に副作用症候群の発症
を回避させた。２〜約３重量％より大のトゥイーン80の
量は十分であると考えられる（重量％はいずれも組成物
の全重量に基いている）。しかしながら、ヒドロキシプ
ロピル−α−、−β−または−γ−シクロデキストリン
の使用は、本発明の薬学的に許容しうる組成物に好適で
ある。本明細書中前記の表２を参照されたい。
本発明において用いるのに適していることが分かった
塩基は、式Ｉ、IIまたはIIIの親油性オリゴ糖抗生物質
の薬学的に許容しうる塩を生成するものであり、適当な
有機塩基および無機塩基がある。適当な有機塩基として
は、第一、第二および第三アルキルアミン、アルカノー
ルアミン、芳香族アミン、アルキル芳香族アミンおよび
環状アミンがある。典型的な有機アミンとしては、クロ
ロプロカイン、プロカイン、ピペラジン、グルカミン、
Ｎ−メチルグルカミン、N,N−ジメチルグルカミン、エ
チレンジアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロピル
アミン、ジエチルアミン、Ｎ−ベンジル−２−フェニル
エチルアミン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、
コリン、クレミゾール、トリス（ヒドロキシメチル）ア
ミノメタンまたはＤ−グルコサミンがある。好ましい有
機塩基としては、Ｎ−メチルグルカミン（「NMG」）、
ジエタノールアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）
アミノメタン（「TRIS」）がある。本発明のおけるNMG
の使用は更に好適である。表２および３を参照された
い。適当な無機塩基としては、アルカリ金属水酸化物、
例えば、水酸化ナトリウムがある。本発明の物質組成物
の製造において有用であることが分かった塩基は、pHが
少なくとも約9.3である水溶液を生じる。リシンはpHが
9.3未満の水溶液を生成するので、リシンは本発明に適
当な塩基ではない。二価の金属水酸化物、例えば、アル
カリ土類水酸化物、水酸化カルシウムおよび水酸化バリ
ウムは、pHが少なくとも約9.3である６モルのHP−β−C
Dの存在下において式Ｉ、IIまたはIIIの親油性オリゴ糖
抗生物質の水溶液を生成しなかったし、本発明において
用いるための塩基として許容されなかった。
本発明において有用な塩基に関して本明細書中で用い
られる「少なくともほぼ化学量論的量」という用語は、
１個または２個または３個のフェノール性水素を有する
式Ｉ、IIまたはIIIの親油性オリゴ糖抗生物質の酸性フ
ェノール性水素と実質的に完全に反応する（すなわち、
99％を越える完全な反応を生じる）のに必要とされる塩
基の量を意味する。（式IIIの化合物は３個のフェノー
ル性水素を有し、その２個だけが酸性である。式Ｉおよ
びII（式中、R5＝Ｈである）を有する化合物に関して、
フェノール性酸性水素は分子当り１個だけ存在し、本発
明の薬学的に許容しうる塩基の化学量論的量は、このよ
うな塩基を少なくとも約１モルからこのような塩基を最
大12モルまでである。式ＩまたはII（式中、 である）によって表わされる化合物並びに式IIIを有す
る化合物に関して、このような化合物のモル当り２個の
酸性フェノール性水素が存在し、その２個の酸性フェノ
ール性水素と完全に反応するのに必要とされる塩基の化
学量論的量は、本発明において有用な薬学的に許容しう
る塩基を少なくとも２〜最大約12モルまでである。式Ｉ
およびII（式中、 を有する好ましい親油性オリゴ糖抗生物質並びに式III
を有するものに関して、薬学的に許容しうる塩基、例え
ば、NMGの水溶液のpHを、より高いpHを有し且つ６〜12
モルのNMGを用いた場合に溶液が高度に緩衝化された溶
液に対立するものとして約9.3の値で維持するには、そ
れを約２〜６モル用いるのが好ましく、約2.0〜3.5モル
用いるのが更に好ましく、そして約２〜約３モル用いる
のが最も好ましい。
本明細書中で用いられる「親油性オリゴ糖抗生物質」
という用語は、オルトソマイシン系の抗生物質、更に詳
しくはフランバマイシン、エバーニノミシン、エバーニ
ノミシン類抗生物質、キュラマイシンおよびアビラマイ
シンＡ−Ｎ−抗生物質の選択された親油性メンバーを意
味する。
ストレプトミセス・ハイグロスコピクス（Streptomyc
es hygroscopicus）DS23230によって生産された親油性
オリゴ糖抗生物質であるフランバマイシンは、その構造
式は式Ｉ（式中、R1＝R5＝Ｈ、Ｙ＝OH、R2＝COCH（C
H3）２、R3＝R6＝R7＝R8＝R9＝CH3、R4＝COCH3およびＷ
＝Ｚ＝C1である）を有するものであり、W.D.オリス（Ol
lis）によってTetrahedron，（1979），35,105〜127に
開示されている。
キュラマイシンＡは、［式Ｉ（式中、R1、R3、R4、
R5、R6、R7、R8、R9、ＷおよびＺは、R2＝COCH3および
Ｙ＝Ｈを除いてフランバマイシンの場合と同じである）
によって表わされる構造式を有する］フランバマイシン
抗生物質である。O.L.ガラマリン（Galamarine）ら、Te
trahedron，（1961），15,76およびV.デューロファー
（Deulofer）ら、Anales de Quimica（1982），68,78
9を参照されたい。
アビラマイシンＡ−Ｎ抗生物質は、微生物ストレプト
ミセス・、ビリドクロモジェネス（Streptomyces viri
dochrmogenes）,NRRL2860の培養によって生産された抗
生物質錯体から単離された親油性オリゴ糖抗生物質であ
る。J.L.メルツ（Mertz）ら、The Journal of Antib
iotics（1986年７月）39巻（７号）877〜887を参照され
たい。アビラマイシンＡ−Ｎ抗生物質の構造式は、式Ｉ
（式中、R1＝R5＝Ｈ、Ｙ＝Ｈ、R2＝COCH（CH3）２、COC
H3、CO（CH2）3CH3、COCH2CH3またはＨ、R3＝CH3、R4＝
COCH3、CH（OH）CH3またはCHO、R6＝CH3またはH;R7＝CH
3またはH;R8＝CH3、CH2OHまたはH;R9＝CH3またはＨ、Ｗ
＝ＨまたはClそしてＺ＝Clである）によって表わされ
る。
本発明において有用なエバーニノミシン抗生物質とし
ては、米国特許第3,499,078号明細書に記載の、微生物
ミクロモノスポラ・カルボネシア変動カルボネシア（Mi
cromonospora carbonacea var.carbonacea）NRRL2972
およびその変動M.カルボネシア変種アウランティアカ
（aurantiaca）NRRL2997によって生産された抗性物質錯
体から単離されたエバーニノミシンＢ、ＣおよびＤがあ
る。エバーニノミシンＢ、ＣおよびＤ中のニトロ部分の
代わりに、ニトロソ、ヒドロキシルアミノまたはアミノ
部分を有するエバーニノミシン誘導体は、米国特許第4,
006,225号明細書の方法にしたがってエバーニノミシン
Ｂ、ＣおよびＤ中のニトロ部分を還元することによって
得ることができる。好ましいエバーニノミシンＮ−アセ
チルアミノエバーニノミシン−Ｄであり且つ式II（式
中、Ｘ＝NHCOCH3、Ｙ＝H;R4＝CH（OCH3）（CH3）;R3＝R
5＝ＨおよびR2＝CH3である）によって表わされる。Ｎ−
アセチルアミノエバーニノミシンＤおよびそのＮ−メチ
ルグルカミン塩は、エバーニノミシンＢ、ＣおよびＤの
ニトロ部分を還元してアミノ誘導体を製造した後に、そ
れをＮ−アシル、例えば、Ｎ−アセチル、Ｎ−アルキ
ル，例えば、NH（C2H5）またはN,N−ジアルキル、例え
ば、Ｎ（C2H5）２誘導体に変換することを開示している
米国特許第4,129,720号明細書の方法によって製造する
ことができる。Ｎ−アシル−Ｎ−ヒドロキシルアミノエ
バーニノミシンＢ、ＣおよびＤ誘導体並びに薬学的に許
容しうるそれらの塩の製法も記載されている。式II（式
中、Ｘ＝OH、Ｙ＝Ｈ、R4＝CH（OCH3）（CH3）、R5＝Ｈ
およびR2＝CH3である）によって表わされるエバーニノ
ミシ７の製法は、A.K.ガングリーらによってJ.Chem,So
c,Chem.Comm.,1980,56〜58に開示されている。
「エバーニノミシン類」抗生物質は、式II（式中、Ｘ
＝NO2、NO、NH2、OH、NHCOCH3、NHC2H5、Ｎ（C
2H5）２、NHOHまたはＨ、Ｙ＝OH、R2＝CH3またはH;R3＝
Ｈ、R4＝CH（OCH3）（CH3）またはＨおよびR5＝Ｈまた
は である）によって表わされるこのような親油性オリゴ糖
抗生物質である。
式II（式中、Ｘ＝NO2またはNH2、Ｙ＝OH、R2＝R3＝R4
＝ＨおよびR5＝ である）を有する化合物は、微生物ミクロモノスポラ・
カルボネシア変種アフリカーナNRRL15099,ATCC39149の
発酵によって生産された抗生物質13−384錯体から単離
される。米国特許第4,597,968号明細書および同第4,73
5,903号明細書に開示された抗生物質成分１（式II、Ｘ
＝NO2であり、Ｙ、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ、抗
生物質13−384に関する前記と同様に定義される）およ
び５（式II、Ｘ＝NH2であり、Ｙ、R2、R3、R4およびR5
は、抗生物質13−384に関して前記に定義された通りで
ある）は、A.K.ガングリーらによってHeterocycles（19
84）28巻（１号）83〜88頁に開示された構造式を有す
る。式II（式中、Ｘ＝Ｈ、NHOH、NHCOCH3およびアシル
並びにそれらのアルキル誘導体である）を有するエバー
ニノミシン類抗生物質は、米国特許第4,622,314号明細
書および同第4,767,748号明細書に記載されている。
本発明の好ましい物質組成物としては、式II（式中、
R3＝Ｈであり、 である）を有する化合物がある。
最も好ましいエバーニノミシン類抗生物質は、56−デ
アセチル−57−デメチル−45−Ｏ−デ（２−メチル−１
−オキソプロピル）−12−Ｏ−（2,3,6−トリデオキシ
−３−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−３−ニトロ−α−
Ｌ−アラビノ−ヘキソピランソイル）−フランバマイシ
ン56−（2,4−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾエー
ト）と命名され、分子式C70H97NO38Cl2および分子量162
9を有し、そして式IIIによって表わされる。
式IIIを有する好ましい化合物は、ミクロモノスポラ
・カルボネシア変種アフリカーナNRRL15099,ATCC39149
の発酵によってまたは、更に好ましくは、以下に記載し
たように得られたその改良菌株によって得られる。
培養物NRRL15099,ATCC39149の菌株SCC1413を用いる
と、式IIIを有する好ましい化合物を、米国特許第4,59
7,968号明細書の実施例１に概説された方法によって適
切に得ることができる。具体的な実施例において、本方
法により、菌株SCC1413の発酵の初期段階接種材料は、2
50mlのエレンマイヤーフラスコ中の増殖培地50mlから凍
結全ブイヨン2.5mlを移すことによって調製された。増
殖培地は、ビーフエキス0.3％；トリプトン0.5％；デキ
スロース0.1％；ジャガイモデンプン2.4％；酵母エキス
0.5％；および炭酸カルシウム0.2％から成った。培地の
pHは、滅菌する前に7.5に調整された。フラスコを250r.
p.m.での回転シェーカー上において30℃で48時間インキ
ュベートした。第二段階増殖用に、同培地500mlが入っ
ている２リットルエメンマイヤーフラスコに５％容量の
第一段階増殖物を接種した。インキュベーション条件は
前と同様であった。第三接種材料段階は全攪拌槽発酵用
に用いられ且つ第二段階に用いたのと同一条件下で培養
物を24時間インキュベーションすることによって製造さ
れた。
最初に、14リットルNBS実験室発酵槽中において、酵
母エキス0.5％；カゼイン加水分解産物0.5％；セレロー
ス１％；可溶性デンプン2.0％；炭酸カルシウム0.4％；
および塩化コバルト0.24mg％を含む発酵培地中で10リッ
トルの発酵を実施した。培地のpHは滅菌前に6.7に調整
され、そして接種前に7.0に調整される。第三段階接種
材料（2.5％）は、空気0.35vvmおよび350rpm攪拌を用い
て30℃で行なわれた発酵を開始するのに用いられた。
発酵の経過中に、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus
aureus）209P（寒天のpH7.0）および大腸菌（Escherich
ia coli）ATCC10536（寒天のpH8.0）に対する全ブイヨ
ンの生物検定によって抗生物質生産を24時間毎に監視し
た。生産性微生物の成長（充填された細胞容積）、pHお
よび溶解酸素量を、更に、継続的にかまたは連続的に測
定した。典型的な10リットル槽発酵の経過を図１に図示
する。
本発明者は、SCC1413、NRRL15099、ATCC39149から、
標準的な突然変異誘発剤を用いて改良菌株を発生させ、
式IIIを有する好ましいエバーニノミシン類抗生物質を
改良され収量で生産する菌株を得た。具体的な実施例に
おいて、親菌株SCC1413、NRRL15099、ATCC39149を、SCC
1413、ATCC39149、NRRL15099の培養物の90％を死滅させ
るのに十分な量の突然変異誘発剤であるＮ−ニトロソグ
アニジン（NTG）に対して暴露した。1500個の生存単離
物の黄色ブドウ球菌および大腸菌に対する増大した生物
学的活性を検査して、それらの単離物が式IIIの望まし
い抗生物質の改良された生産を示すことを確認した。増
大した活性を測定するのに用いられた試験法は以下の通
りである。すなわち、単一コロニー単離物を、米国特許
第4,597,968号明細書の実施例１の増殖培地10mlが入っ
ている試験管中で増殖させ且つ回転シェーカー上で250
r.p.m.において30℃で48時間振とうした。発酵実験は、
発酵培地50mlが入っている250mlのエレンマイヤーフラ
スコに種を2.5ml移し且つ回転シェーカー上で250r.p.m.
において30℃で96時間インキュベートすることによって
開始された。次に、黄色ブドウ球菌および大腸菌に対す
る活性を評価することによって発酵後に得られた抗生物
質の改良された抗生物質生産を検定し、そして望ましい
抗生物質の改良された収量を与える単離物を識別した。
本明細書中においてSCC1631菌株と称する典型的な改良
された単離物に関する結果を表５に記載する。
前述の菌株発生手順を、典型的な改良された単離物SC
C1631に再度培養物の90％を死滅させるのに十分な量のN
TGに対する暴露を更に行なった後、エバーニノミシンD1
50μg/ml含有寒天プレート上の単離物を選択することに
よって繰り返した。望ましい抗生物質の増大した生産を
与える単離物を、黄色ブドウ球菌および大腸菌に対する
それらの生物学的活性を評価することによって再度選択
した。次に、本明細書中においてSCC1756菌株と称する
このような単離物の１種類を用いて、式IIIを有する好
ましい抗生物質を生産した。
更に、SCC1756のNTG突然変異誘発により、本発明の生
産菌株SCC2146を生じた。
前述の突然変異操作において、両方の実験のプロトコ
ルは、予め前記に記載したとおりであった。最後の二つ
の突然変異実験に関して、発酵ブイヨンを酢酸エチルで
抽出し、そして濃縮物をクロロホルム：メタノール（9:
1v/v）から成る溶媒系においてワットマン（Whatman）L
KGDF薄層プレート上でクロマトグラフィーによって分離
した後、黄色ブドウ球菌および大腸菌に対するバイオオ
ートグラフィーを行なって、抗性物質錯体の全成分の生
産を確実にした。式IIIの化合物の増加した力価を追跡
するために、シマズ（Shimadzu）CS−930TLCプレートス
キャナーを用いることによって薄層プレートを検査し、
そしてHPLCを用いることによって一層高い生産性抽出物
を定量した。混合力価は、式IIIの化合物（米国特許第
4,597,968号明細書の抗生物質13−384、成分１）および
前記成分１のニトロソ類似体、すなわち、抗性物質13−
384、成分1aの和として定義される。
初期の観察により、親菌株SCC1413は34℃で速やかに
成長したが、温度が更に低い場合に抗生物質生産は最適
であったことが示された。この現象を発酵最適化の手段
として研究した。温度実験の結果は、インキュベーショ
ンの24時間後に温度を34℃〜30℃まで低下させた場合に
最適生産が得られたことを示した。攪拌槽中の以後の作
業は全て、発酵を34℃で24時間インキュベートするプロ
トコルに続いて、温度を発酵実験期間中に30℃まで低下
させることによって行なった。
培地実験は、改良された生産菌株の単離物と組合せて
行なった。炭素および窒素源置換並びに鉱物および他の
複合栄養素の添加を研究した。カゼイン加水分解産物を
肉かまたは魚ペプトンで置き換え且つジャガイモデキス
トリン（PDP650）を可溶性デンプンに置き換えること
は、菌株SCC1413およびSCC1631の抗生物質生産を増大さ
せた。式IIIの化合物の生産における引続きの増大は、
菌株SCC1756を用いる実験においてトウモロコシ浸漬液
および塩化ニッケル（II）を加えることによって観察さ
れた。式IIIの化合物用に最適化された本生産発酵培地
（4I＋1/2Ni）は、グルコース2.5重量％;PDP650デキス
トリン4.0重量％；酵母エキス0.5重量％；肉ペプトン0.
6重量％；トウモロコシ浸漬液0.5％容量、塩化ニッケル
2.5x10-6M;および炭酸カルシウム0.4重量％を含む。培
地のpHは、炭酸カルシウムを加える前に6.7に調整され
た。表６は、振とうフラスコ実験（250mlエレンマイヤ
ーフラスコ中に本培地50ml、300r.p.m.において30℃96
時間）で得られた菌株SCC1413,SCC1631、SCC1756および
SCC2146の力価の比較を示す。顕著な力価改良（元の親
であるSCC1413の15倍）が明らかに実証された。力価555
〜750μg/ml（式IIIの化合物およびそのニトロソ誘導体
の和）は、100リットルの発酵において本生産培地を本
最良の生産菌株SCC2146と一緒に用いて達成された（表
７）。
表７の脚注 1.式IIIのエバーニノミシン類抗生物質。
2.式IIIの抗生物質のニトロソ類似体。
3.ニッケル濃度（1/2Ni）＝2.5x10-6M。
4.ニッケル濃度Ni＝5x10-6M。
式IIIの化合物およびニトロソ類似体を含む親油性オ
リゴ糖抗生物質錯体の単離は、米国特許第4,597,968号
明細書の実施例1Cの方法を用いることによって達成され
た。発酵ブイヨンをpH7に調整し且つ発酵ブイヨン容量
の２倍の容量の酢酸エチル２回抽出した。混合した酢酸
エチル抽出物を濃縮し、そして式IIIの化合物およびそ
のニトロソ類似体の量をHPLCによって決定した。ニトロ
ソ類似体は、第三ブチルヒドロペルオキシド（ｔ−BuO2
H）などの酸化剤と、非プロトン性有機溶媒中に室温で
溶解したアセチルアセトン酸バナジルとを用いることに
よって式IIIを有するニトロ化合物に変換された。反応
経過を、例えば、HPLCによって監視した。反応混合物を
亜リン酸トリアルキルで急冷し、そして粗生成物を標準
的なクロマトグラフィー技術、例えば、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（アセトン/CH2Cl2）または、フ
ラクトゲル（Fractogel）（トーヨー・パール（Toyo P
earl））としてトーヨー・ハース（Toyo Haas）、フィ
ラデルフィア、ペンシルバニア州から入手可能なポリヒ
ドロキシビニルポリマー含有カラムによって精製した。
本発明の薬学的に許容しうる物質組成物は、（ａ）式
Ｉ、II、IIIを有する抗生物質、（ｂ）該抗生物質の薬
学的に許容しうる塩を生成しうる塩基および（ｃ）規定
量の、例えば、シクロデキストリン分子当り２〜15個の
ヒドロキシプロピル基を有するヒドロキシプロピル−α
−、−β−または−γ−シクロデキストリンに加えて、
薬学的に許容しうる非イオン界面活性剤を約０〜約6.0
重量％（式Ｉ、II、IIIの抗生物質基準）含むことがで
きる。好ましい薬学的に許容しうる非イオン界面活性剤
は、用いられる場合、ソルビタン−モノ−９−オクタデ
セノエート−ポリ（オキシ−1,2−エタンジイル）誘導
体、例えば、トゥイーン80であるが、薬学的に許容しう
る組成物、すなわち、薬学的に許容しうる担体中に溶解
した場合に、標準的な分析技術、例えば、比濁分析によ
って測定されるかすみ、曇りおよび粒状物質を実質的に
含まない組成物を生成する何等かの他の非イオン界面活
性剤である。本発明の特に好ましい物質組成物は、2.85
〜5.70重量％のトゥイーン80をおよび式IIIの抗生物質
化合物を含む。
生物学的活性 本発明者は、意外にも、式IIIで表わされる化合物１
モル、NMGを２モルおよびβ−シクロデキストリン分子
当り7.4個のヒドロキシプロピル基を有する２−ヒドロ
キシプロピル−β−シクロデキストリン６モルを含む本
発明の好ましい物質組成物が、種々の細菌に対してほぼ
同一の幾何平均MIC（GMM）および式IIIの化合物自体と
ほぼ同一の血清タンパク質結合値を有することを発見し
た。本発明の物質組成物はいずれも同様に挙動すると予
想される。
インビトロ抗細菌活性試験を、ミュラー・ヒントン
（Mueller−Hinton）寒天での従来の寒天希釈法によっ
て実施した。上記に挙げた本発明の好ましい物質組成物
に関するおよび式IIIの化合物に関するGMMを、種々の細
菌、例えば、グラム陽性およびグラム陰性細菌に対して
決定した。「感受性グラム陽性およびグラム陰性細菌感
染」という用語は、耐メチシリン性およびメチシリン感
受性ブドウ球菌、連鎖球菌および腸球菌の種々の菌株な
どの広範囲のグラム陽性細菌感染並びに大腸菌、クレブ
シエラ属（Klebsiella）、サルモネラ層（Salmonella）
およびシュードモナス属（Pseudomonas）などの若干の
グラム陰性細菌感染を意味する。式IIIの化合物は、耐
メチシリン性ブドウ球菌（GMM、0.1μg/ml）およびメチ
シリン感受性ブドウ球菌（GMM、0.5μg/ml）双方に対し
て優れた活性を有した。式IIIの化合物は、更に、エン
テロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）
（GMM、0.49μg/ml）に対する十分な活性（バンコマイ
シンよりも２倍以上強力）および耐バンコマイシン性の
連鎖球菌および腸球菌の種々の菌株（MIC128μg/ml）
に対する十分な活性（MIC0.5μg/ml）を有した。式II
Iの化合物は、ボレリア・バーグドルフェリ（Borrelia
burgdorferi）（MIC0.49μg/ml）並びにレジェネラ
・ニユーモフィラ（Legionella pneumophila）および
レジェネラ・ロングビーチエー（L.longbeacheae）（MI
C2.5μg/ml）に対して極めて活性であったが、グラム陰
性細菌（GMM、760μg/ml）、膣トリコモナス（Tricho
monas vaginalis）（MIC192μg/ml）およびマイコプ
ラズマ種（Mycoplasma sp.）（MIC200μg/ml）に対し
ては僅かのみ活性であった。他の抗生物質との公差耐性
は観察されなかった。
式IIIの化合物は、ブドウ球菌の種々の臨床室および
実験室菌株に対して中程度の殺細菌活性を有した。ブド
ウ球菌および腸球菌に対する式IIIの化合物の殺細菌活
性は、バンコマイシンのそれと同様であった。式IIIの
化合物のマウス中のブドウ球菌に対する活性（PD50は0.
5〜25.0mg/kgである）は、バンコマイシンのそれ（0.7
〜28.5mg/kg）と同様に十分であった。
式IIIの化合物およびNMG2分子のIV投与（30mg/kg）の
後に、長血清ベータ半減期を有するラットにおいて高血
清濃度（ピーク約90μg/ml）が観察された。
本発明の薬学的に許容しうる物質組成物は、上記に挙
げた感受性細菌に対して、更には、梅毒トレポネーマ
（Treponema pallidum）を含むスピロヘータ、クロス
トリジウム・ディフィシル（Clostirdium difficile）
を含む嫌気性菌に対して並びにニューモシスティス（Pn
eumocystis）、トキソプラズマ（Toxoplasma）、原生動
物および蠕虫に対しても活性であると予想される。
ボレリア・バーグドルフェリおよびレジュネラ・ニユ
ーモフィラおよびレジュネラ・ロングビーチエーに対す
る式IIIの化合物の活性に基いて、本発明者は、式IIIの
化合物を含む物質組成物がライム病および在郷軍人状病
に対してヒトモデルにおいて活性を示すと予想してい
る。
本発明は、感受性グラム陽性およびグラム陰性細菌感
染に苦しむ動物、特にヒトに対して、本発明の物質組成
物および薬学的に許容しうる担体を有する一定量の薬剤
組成物を投与することによって動物においてこのような
感染を治療するまたは予防する方法を提供する。
本発明の物質組成物ほ、薬学的に許容しうる担体、例
えば、滅菌水、水性エタノール、植物油またはポリオー
ル、例えば、ポリエチレングリコールおよびプロピレン
グリコールと混合することができ、しかも、種々の製剤
において経口によって、非経口によってまたは局所的に
投与することができる。滅菌水を担体として用いるのが
好適である。滅菌水は、場合により、薬学的に許容しう
る物質、例えば、塩化ナトリウム、硝酸カリウム、グル
コース、マンニトール、デキストロース、ソルビトー
ル、キシリトールまたは緩衝剤、例えば、リン酸塩、酢
酸塩若しくはクエン酸塩並びに防腐剤を含むことができ
る。
本発明の物質組成物は、式Ｉ、IIまたはIIIを有する
親油性オリゴ糖抗生物質を、水などの適当な溶媒中でそ
の薬学的に許容しうる塩を生成することができる少なく
ともほぼ科学量論的量の塩基および規定量の、例えば、
シクロデキストリン分子当り約２個〜15個のヒドロキシ
プロピル基を有するヒドロキシプロピル−α−、−β−
または−γ−シクロデキストリンと混合することによっ
て製造される。混合する順序は重要ではないが、好まし
くは、特定のシクロデキストリン水溶液を塩基と混合す
るか、或いは、塩基を親油性オリゴ糖抗生物質と混合し
た後にそれを加えてよい。水溶液の生成は15℃〜35℃の
温度で起こりうる。そのように生成された水溶液を濾過
して透明な錯体水溶液を製造し、それを蒸発させるかま
たは、好ましくは、凍結乾燥させて、水などの一定量の
薬学的に許容しうる担体を加えることによって容易に還
元される凍結乾燥末の形で本発明の物質組成物を生成す
ることができる。薬学的に許容しうる非イオン界面活性
剤、例えば、トゥイーン80は、用いられる場合、濾過お
よび凍結乾燥の前に水溶液に加えられるあろう。或い
は、使用前に、例えば、IV用製剤として本溶液を凍結
し、解凍した後、濾過することができる。本発明の特徴
は、本発明の薬剤組成物か水溶液を生成し、更に、一定
量のヒドロキシプロピル−α−、−β−または−γ−シ
クロデキストリンを約20重量％未満、好ましくは10重量
％未満、更に好ましくは約1.0〜5.0重量％含むことであ
る。感受性細菌感染、特に、感受性グラム陽性およびグ
ラム陰性細菌感染に苦しむ動物の血清に対して親油性オ
リゴ糖抗生物質を安全且つ有効に供給するのに有用な薬
剤組成物を、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリンを20重量％未満用いることによって製造す
ることができたという発見は、ピドロキシプロピル−β
−シクロデキストリンを20〜50重量％を用いて薬剤のゲ
ラ化または沈殿を防止するボドーの米国特許第4,963,58
6号明細書の内容およびビドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリンを40〜60重量％用いて、レチン酸の塩を
含む種々の薬剤を可溶化するピサの米国特許第4,727,06
4号明細書の内容を考えると特に意外である。
経口投与用に、本発明の組成物を錠剤、カプセル剤、
エリキシル剤等の形で配合することができる。錠剤およ
びカプセル剤はデンプンまたはラクトーなどの賦形剤を
含むことができ、液体は着色剤または着香剤を含むこと
ができる。局所用製剤は、クリーム剤、疎水性および親
水性軟膏剤または水性、非水性若しくはエマルジョン型
ローション剤並びに膣坐剤または散剤の形であってよ
い。このような製剤の典型的な担体は、水、油、グリー
ス、ポリエステルおよびポリオールである。非経口製
剤、例えば、注射用剤形は、通常、液剤または懸濁剤な
どの液体であり、典型的な担体は蒸溜水および生理食塩
液である。非経口製剤が好適である。静脈内（IV）製剤
は更に好適である。
何等かの特定の剤形で投与するための用量は、様々な
因子、例えば、治療される動物、特に、人間などの哺乳
動物の体重、年齢および性別、親油性オリゴ糖抗生物質
に対する感染性微生物の感受性並びに感染の程度および
苛酷さに依る。概して、投与される式Ｉ、IIまたはIII
の親油性オリゴ糖抗生物質の投薬量は、分割量において
約1.0mg〜約15mg/キログラム（体重）、好ましくは約5m
g〜キログラム（体重）／日であり、具体的な投薬量は
開業医の裁量に委ねられており;IV投与が好ましい。
ある種の患者の本発明の組成物による治療において、
他の薬学的に活性な成分を同一投薬量単位中に含むこと
が可能である。
実施例 実施例１ 本明細書中前記に記載したように改良されたミクロモ
ノスポラ・カルボネシア変種アフリカーナNRRL15099、A
TCC39149の菌株SCC2146の100リットル発酵は、下記の生
産培地（4I＋1/2Ni）を用いたことおよび発酵を34℃で2
4時間行なった後に温度を30℃まで発酵実験期間中、す
なわち、更に72時間（全発酵時間96時間）低下させたこ
とを除き、米国特許第4,597,968号明細書の実施例1Bの
方法にしたがって行なった。通気および攪拌速度は、そ
れぞれ0.35vvmおよび350rpmであった。
グルコース 2.2％（重量） PDP650デキストリン 4.0％（重量） 酵母エキス 0.5％（重量） 肉ペプトン 0.6％（重量） トウモロコシ浸漬液 0.5％（容量） 塩化ニッケル 2.5x10-6M 炭酸カルシウム 0.4％（重量で） 水道水 1000mlになるまで十分に B.単離 実施例1Aの発酵ブイヨンを酢酸エチル200リットルで
２回抽出する。酢酸エチル抽出物を混合し且つ濃縮し
て、式IIIの化合物およびそのニトロソ類似体（HPLCに
よって決定される）の混合物を含む農厚抗生物質錯体を
提供する。
実施例２ （Ａ）実施例１に記載したように製造され且つ式IIIの
化合物１モルに対してニトロソ類似体3.4モルの混合物2
94g（32％）を含む抗生物差躯体919gに対して、酢酸エ
チル4.6リットル中においてNaHCO368.8gおよびアリドリ
ッチ（Aldrich）から入手可能な2,2,4−トリメチルペン
タン中のアセチルアセトン酸バナジル3M（0.06当量）2.
98gを溶解させ；そのように生成された混合物に対して3
M ｔ−ブチルヒドロペルオキシド394mLを1/2時間後に
加えた。アセチルアセトン酸バナジル1.45g（0.03当
量）の一部分をそれに対して０時間に並びに１時間後、
1/2時間後、2 1/2時間後、3 1/2時間後および４時間後
に加えることによって、0.15当量のアセチルアセトン酸
バナジルを４時間にわたって加えた。反応混合物を氷浴
中に浸漬し、そして亜リン酸トリエチル（C2H5O）3Pを2
03mL（0.5当量）それに対して加えた。そのように生成
された反応混合物を等量の酢酸エチルで希釈し、同時
に、反応混合物の温度を30℃で保持した。希釈した酢
酸エチル反応混合物を水で２回洗浄した。水性層に塩を
加え、それを酢酸エチルで抽出した。混合した有機抽出
物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。そ
のように生成された残留物を最小量のアセトン中に溶解
させ且つ1:9（v/v）のエチルエーテル／ヘキサン７リッ
トル中に沈殿させた。残留物を濾過し且つ真空下で乾燥
したヘキサンで洗浄し、そして加熱して、式IIIを有す
るニトロ化合物を30％（278g）含む928gを得た。
（Ｂ）実施例2Aの残留物をカラム中のシリカゲル5kgで
精製した。カラムは、順次に10％、20％、25％、30％、
35％（v/v）のアセトンを含むCH2Cl2の12リットルで溶
離した。適当な画分を混合し且つ35℃で濃縮した。そ
のように生成された残留物をアセトン中に溶解させ、そ
して10％エチルエーテル／ヘキサン10部中に沈殿させ
た。生成物を濾過し、そして加熱することなく真空下で
乾燥させた。主要画分は式IIIの化合物を147.5g含んで
いた（98.7％純粋）。他の画分は粗生成物を含んでお
り、少なくとも96〜98％純粋な生成物が得られるまで反
復シリカゲルクロマトグラフィーに供した。構造はNMR
およびMSによって決定され、式IIIの構造と一致するこ
とが分かった。
実施例3A Ｎ−メチルグルカミン（「NMG」）23.97mgおよび、２
−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（「HP
βCD」）の分子当り7.4個のヒドロキシプロピル基をす
るHPβCD570.9mgを含む水溶液を水5mL中で製造した。
この溶液に対して、式IIIの化合物を100mg加えた。穏
やかに攪拌後、式IIIの化合物20mg/mLを含む均一な錯体
が生成された。３種類の成分のモル比は、式IIIの化合
物１モル対「NMG」２モル対HPβCD6モルであった。その
ように生成された溶液を0.45μｍの膜を介して濾過し且
つ凍結乾燥させ、そして水分不含環境において貯蔵し
た。薬剤組成物の製法には、水などの薬学的に許容しう
る担体を加えた。同様の結果が、β−シクロデキストリ
ンのモル当り、3.9個〜7.5個のヒドロキシプロピル基を
有するHPβCDを用いて得られた。
この実施例のこれらの手順にしたがって製造された均
一な錯体の透明な水溶液の生成は、標準的な技法、すな
わち、光散乱比濁分析およびプロトンNMRにおける線幅
測定値によって確証される。本発明の方法によって製造
された均一な錯体の透明な水溶液の薬剤組成物の安全且
つ有効な投与は、表１〜４に報告されているような種々
のインビボ動物モデルにおいて検査された。
実施例3B 分子当り7.4個のヒドロキシプロピル基を有するHPβC
Dの1750mgをNMG126mgおよび式IIIの化合物350mgに対し
て加えることを除き、実施例3Aの手順を行なう。そのよ
うに生成された均一溶液中の３種類の成分のモル比は、
式IIIの化合物１モル対NMG3モル対HPβCD5モルであっ
た。この溶液に対して、粒状マンニトール、米国薬局方
等級500mgおよびポリソルベート80（トゥイーン80）国
民医薬品集10mgを加えた。トゥイーン80の重量％は、式
IIIの化合物基準で2.85％である。そのように生成され
た溶液を、実施例3Aに記載したように濾過し且つ凍結乾
燥させた。
凍結乾燥組成物は、水分不含環境においてバイアル中
に貯蔵される。静脈内投与に適当な薬剤組成物の製法に
は滅菌水20mlを加える。
実施例４ 以下の実施例は、式IIIの化合物のNMG塩の2,4−ジヒ
ドロキシ−６−メチルフェニル環（非クロロ芳香族）お
よび3,5−ジクロロ−２−メトキシ−４−ヒドロキシ−
６−メチルフェニル環（ジクロロ芳香族環）と、HPβCD
のモル当り7.4個および3.4個のヒドロキシプロピル基を
有すう２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン（HPβCD）およびHPγCDのモル当り4.4個のヒドロキ
シプロピル基を有する２−ヒドロキシプロピル−γ−シ
クロデキストリン（「HPγCD」）との錯体形成に関する
平衡定数の決定にNMR化学微量滴定技術を用いるこを示
す。測定はバリアン（Varan）XL400を用いて20℃におい
て400Hzで行なった。
A.式IIIの化合物10mg/ml（D2O）および３当量のＮ−メ
チルグルカミン（「NMG」）をむ溶液を製造した。この
溶液に対して、HPβCDの分子当り7.4個のヒドロキシプ
ロピル基を有するHPβCDの一部分mgを加えた。式IIIの6
8メチル基および式IIIの54メチレンプロトンの化学シフ
トの変化を、増加量のHPβCDを加えなから測定した。錯
体形成50％に関する平衡定数は、標準的な技法を用いて
計算された。双方の芳香族環において90％の錯体形成ま
たは結合を達成するのに必要とされるHPβCDのモルを更
に決定した。双方の芳香族部分において90％の錯体形成
を達成するのに必要とされるHPβCDのモルは、6.6であ
り;50％の錯体形成を達成するには、HPβCD2モルが必要
とされた。平衡定数は下記の表８に報告されている。
B.HPβCDのモル当り3.4個のヒドロキシプロピル基を有
するHPβCDを用いることを除き、実施例4Aの手順を行な
った。結果を下記の表８に報告する。双方の芳香族部分
において90％の錯体形成を達成するのに必要とされるHP
βCDのモルは6.6であった。
C.HPγCDのモル当り4.4個のヒドロキシプロピル基を有
するHPγCDを用いることを除き、実施例4Cの手順を行な
った。双方の部分において90％の錯体形成を達成するの
に必要とされるHPγCDのモルは4.0であり;50％の錯体形
成を達成するには1.4モルが必要とされた。結果を下記
の表８に報告する。
NMR化学微量滴定技術を用いることによって、式IIIの
抗生物質の3:1NMG塩１モルに必要とされるHPβCDの分子
当り7.4個のヒドロキシプロピル基を有するHPβCDの錯
体形成量は、（式III中の双方の芳香族基において）90
％の錯体形成を達成する6.6モルであり且つ式III中の双
方の芳香族基において50％の錯体形成を達成する２モル
であると決定された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハレー，ロベルタ アメリカ合衆国ニュージャージー州 07933，ジレット，カルソン・ロード 27 (72)発明者 ローベンバーグ，デヴィッド アメリカ合衆国ニューヨーク州10952, モンジー，シルヴァン・ロード 10 (72)発明者 モートン，ジェームズ・ビー アメリカ合衆国ニュージャージー州 07109，ベルヴィル，ホルムズ・アベニ ュー141 (72)発明者 ミラー，ジョージ・エイチ アメリカ合衆国ニュージャージー州 07045，モンヴィル，タラ・レーン 25 (72)発明者 ウォン，ヒーウォン・ワイ アメリカ合衆国ニュージャージー州 08820，エディソン，パーム・コート 11

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）式Ｉ （式中、 またはＨであり： Ｘ＝NO2、NO、NH2、NHCOCH3、NHOH、NH（C2、H5）、Ｎ
    （C2、H5）２、OHまたはＨであり； R2＝CH3、COCH（CH3）２、COCH3、CO（CH2）3CH3、COCH
    2CH3またはＨであり； R3＝CH3またはＨであり； R4＝COCH3、CH（OCH3）（CH3）、CH（OH）CH3、CHOまた
    はＨであり； またはＨであり； R6＝CH3またはＨであり； R7＝CH3またはＨであり； R8＝CH3、CH2OHまたはＨであり； R9＝CH3またはＨであり； Ｙ＝OH、ＨまたはCH3であり； Ｗ＝ClまたはＨであり；そして Ｚ＝ClまたはＨである） によって表わされる親油性オリゴ糖抗生物質； （ｂ）式Ｉを有する親油性オリゴ糖抗生物質と一緒に薬
    学的に許容しうる塩を生成しうる少なくともほぼ化学量
    論的量の塩基； （ｃ）一定量のジメチルスルホキシド、グリセロール、
    ソルビタン−モノ−９−オクタデセノエート−ポリ（オ
    キシ−1,2−エタンジイル）誘導体、デキストラン、ヒ
    ドロキシプロピル−α−、−β−または−γ−シクロデ
    キストリン、そこにおいて該α−、β−およびγ−シク
    ロデキストリン上のヒドロキシプロピル置換基の平均数
    は約２個〜約15個の範囲内であり、そして該量は、動物
    の血清に対する該親油性オリゴ糖抗生物質の有効な供給
    を達成し、同時に、副作用症候群を回避するのに十分で
    ある；および （ｄ）薬学的に許容しうる非イオン界面活性剤０〜6.0
    重量％（式Ｉを有する抗生物質基準） を含む、感受性グラム陽性および／またはグラム陰性細
    菌感染に対する十分な抗細菌活性を有する薬剤組成物。
  2. 【請求項２】（ａ）式II （式中、 Ｘ＝NO2、NO、NHOH、NH2、NHCOCH3、NHC2H5、Ｎ（C
    2H5）２、OHまたはＨであり； Ｙ＝OH、ＨまたはCH3であり； R2＝ＨまたはCH3であり； R3＝Ｈであり； R4＝ＨまたはCH（OCH3）（CH3）であり；そして R5＝Ｈまたは である） によって表わされる化合物； （ｂ）式IIを有する親油性オリゴ糖抗生物質と一緒に薬
    学的に許容しうる塩を生成しうる少なくともほぼ化学量
    論的量の塩基； （ｃ）一定量のヒドロキシプロピル−α−、−β−また
    は−γ−シクロデキストリン、そこにおいて該α−、β
    −またはγ−シクロデキストリン上のヒドロキシプロピ
    ル置換基の平均数は約２個〜約15個の範囲内であり、そ
    して該量は、動物の血清に対する該親油性オリゴ糖抗生
    物質の有効な供給を達成し、同時に、副作用症候群の発
    症を回避するのに十分である；および （ｄ）薬学的に許容しうる非イオン界面活性剤０〜6.0
    重量％（式IIを有する化合物基準） を含む、感受性グラム陽性および／またはグラム陰性細
    菌感染に対する十分な抗細菌活性を有する薬剤組成物。
  3. 【請求項３】（ａ）式III によって表わされる組成物； （ｂ）式IIIを有する化合物の薬学的に許容しうる塩を
    生成しうる少なくとも約２当量の塩基（式IIIの化合物
    のモル当り）； （ｃ）ヒドロキシプロピル−α−、−β−または−γ−
    シクロデキストリンの分子当り約２個〜約15個のヒドロ
    キシプロピル基を有する一定量のヒドロキシプロピル−
    α−、−β−または−γ−シクロデキストリン、そこに
    おいて該量は、動物の血清に対する該親油性オリゴ糖抗
    生物質の有効な供給を達成し、同時に、副作用症候群の
    発症を回避するのに十分である；および （ｄ）薬学的に許容しうる非イオン界面活性剤０〜6.0
    重量％（式IIIを有する化合物基準） を含む、感受性グラム陽性および／またはグラム陰性細
    菌感染に対する十分な抗細菌活性を有する薬剤組成物。
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